KR20200077911A - 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 - Google Patents

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zaltoprofen
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오기범
김현수
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(주)유케이케미팜
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Abstract

잘토프로펜 서방화 제형을 개시한다.

Description

잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 {A pharmaceutical composition of sustained-release comprising zaltoprofen}
본 발명은 잘토프로펜을 함유하는 서방성 의약 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
잘토프로펜(zaltoprofen)은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서, 관절염이나 요통 등에 대한 소염진통제 또는 수술후나 외상후의 소염진통제로 처방되고 있다.
잘토프로펜의 구조식은 하기 화학식 1과 같다:
Figure pat00001
잘토프로펜은 현재 속방정으로 제조 및 판매되고 있으며, 잘토프로펜으로서 1회 80mg을 1일 3회 경구투여하도록 되어 있다. 그러나, 1일 3회 투여하여야 하는 약물은 환자들이 복용하기에 불편하다.
따라서, 잘토프로펜 투여시 복약순응도를 향상시키고 약효가 지속적으로 나타나도록 하기 위해서는 잘토프로펜 제형을 서방화하는 것이 바람직하다. 하지만, 잘토프로펜에 대한 서방성 제형은 아직 개발되지 아니하였으며, 때문에 잘토프로펜 서방성 제형을 시급히 개발할 필요가 있다.
미국 등록특허 제4,247,706호
본 발명은 잘토프로펜을 함유하는 서방성 의약 조성물을 제공하기 위한 것이다. 또한, 본 발명은 잘토프로펜을 함유하는 서방정 의약 조성물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부; 및 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 잘토프로펜 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부를 제조하는 단계(a); 잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 제조하는 단계(b); 및 상기 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 함유하는 조성물을 제조하는 단계(c)를 포함하는 잘토프로펜 함유 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 잘토프로펜 함유 조성물은 지속적인 방출이 가능하므로, 서방성 약제학적 조성물로서 환자의 복약순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 또한, 서방부로 인하여 속방부의 방출이 저해되지 아니하므로 복용시 초기에 약물이 신속하게 유효 혈중 농도에 도달하여 약물의 효과가 신속하게 발현될 수 있도록 한다.
도 1은 본 발명에 따른 의약 조성물의 일례에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 대조군으로서 시판 중인 잘토프로펜 함유 정제에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
본 발명은 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부; 및 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 서방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 서방부는 건식과립법에 의하여 과립화될 수 있다.
이와 같이 과립화된 서방부의 과립은 추가로 서방화 기제의 의하여 코팅되어 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태의 서방부를 추가로 서방화 기제를 함유하는 코팅액으로 유동층 코팅법으로 코팅할 수 있다.
본 발명에서 서방부에 사용되는 서방화 기제(과립 내에 존재하는 서방화 기제 또는 과립을 코팅하는 서방화기제)로는 폴리메틸메타크릴레이트 유도체 또는 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있다.
폴리메틸메타크릴레이트 유도체로는 예를 들어, 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 등), 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE 등), 메타크릴산 코폴리머(유드라짓 L, 유드라짓 S 등), 아미노 메타크릴레이트(유드라짓 E 등) 등이 사용될 수 있다. 셀룰로오스 유도체로는 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에칠셀룰로오스 등이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 서방화 기제로서 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 등) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한다.
본 발명에서, 상기 속방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하며, 분말 형태로 또는 이를 과립화한 과립 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 속방부는 건식과립법 등에 의하여 과립화하여 사용한다.
상기 속방부는 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하도록 하여 상기 속방부가 체내에서 신속히 붕해되도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 첨가제로서, 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 상기 속방부 및 서방부가 혼합된 단층 정제로 제조되거나; 상기 속방부 및 서방부가 구획되어 있는 다층 정제 또는 유핵정으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 속방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제; 및 서방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제를 포함하는 캡슐제로 제조될 수 있다.
본 발명에서 속방부에 존재하는 잘토프로펜과 서방부에 존재하는 잘토프로펜의 함량비는 필요에 따라 조정할 수 있으며, 바람직하게는 1:2 내지 1:4 로 제조한다.
또한, 본 발명은 잘토프로펜 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부를 제조하는 단계(a); 잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 제조하는 단계(b); 및 상기 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 함유하는 조성물을 제조하는 단계(c)를 포함하는 잘토프로펜 함유 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
여기에서, 상기 단계(b)는 잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 건식과립화 방법으로 과립화하는 단계(b1); 및 상기 단계(b1)에서 제조된 과립을 추가로 서방화 기제로 예를 들어 유동층 코팅법으로 코팅하는 단계(b2)를 포함하는 것이 바람직하다..
본 발명에서, 상기 단계 (c)는 단계 (a)의 속방부 및 단계 (b)의 서방부를 혼합하여 단층 정제로 타정하는 단계를 포함하거나; 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 다층정 또는 핵정으로 타정하는 단계를 포함할 수 있다. 또는, 본 발명에서 상기 단계(c)는 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제 형태의 속방부; 및 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제 형태의 서방부를 포함하는 캡슐제로 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 속방부를 구성하는 혼합물의 제조
하기 표 1과 같은 성분으로 잘토프로펜을 함유하는 속방부를 아래 방법으로 제조한다:
속방부의 성분
구분 성분명 함량(g)
주성분 잘토프로펜 250
첨가제 규산화 미결정 셀룰로오스 225
첨가제 폴리비닐피롤리돈 25
첨가제 스테아르산 마그네슘 1.25
합계 501.25
상기 표 1의 함량으로 잘토프로펜, 규산화 미결정 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합한 후, 여기에 상기 표 1의 함량의 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한다.
상기 혼합물을 롤러 압축기에서 건식과립법으로 과립화한다. 이와 같이 제조된 과립을 체과한 후, 정립하고, 다시 체과하여 속방부의 과립을 제조한다.
실시예 2-1: 서방부를 구성하는 과립의 제조
하기 표 2와 같은 성분으로 잘토프로펜을 함유하는 서방부를 아래 방법으로 제조한다:
서방부 과립의 성분
구분 성분명 함량(g)
과립 주성분 잘토프로펜 300
서방화 기제 유드라짓 RS PO 75
첨가제 인산이수소칼슘 2수화물 121.5
첨가제 스테아르산 마그네슘 3.5
합계 500
상기 표 2의 함량으로 잘토프로펜, 유드라짓 RS PO 및 인산이수소칼슘 2수화물을 혼합한 후, 여기에 상기 표 2의 함량의 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한다.
상기 혼합물을 롤러 압축기에서 건식과립법으로 과립화한다. 이와 같이 제조된 과립을 체과한 후, 정립하고, 다시 체과하여 서방부에 사용될 과립을 제조한다.
실시예 2-2: 서방부를 구성하는 과립의 코팅
하기 표 3과 같은 조성의 코팅액을 제조하여, 상기 실시예 2-1에서 제조된 과립을 아래 방법으로 코팅한다:
서방부 코팅액의 조성
구분 성분명 함량(g)
코팅층 용제 정제수 117
첨가제 시트르산 트리에틸 5.25
서방화 기제 유드라짓 RS 30D 87
첨가제 이산화규소 3.5
첨가제 리보플라빈 1.45
합계 214.2
상기 표 3의 함량으로 시트르산 트리에틸, 유드라닛 RS 30D, 이산화규소 및 리보플라빈(비타민 B2)를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하고, 이 코팅액으로 유동층 조립기에서 분무하여 상기 실시예 2-1에서 제조한 과립을 코팅한다.
이와 같이 코팅된 과립을 서방부의 과립으로 사용한다.
실시예 3: 정제의 제조
가. 속방과립과 서방과립의 잘토프로펜 함량이 50mg:200mg 인 정제의 제조
속방성 과립 100.2mg 및 서방성 과립 333.3mg을 칭량하여 혼합한다(이 때 속방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 50mg이고, 서방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 200mg이다).
이 혼합물을 타정기에서 압축하여 단층의 정제(A)를 제조한다.
나. 속방과립과 서방과립의 잘토프로펜 함량이 60mg:200mg 인 정제의 제조
속방성 과립 120.3mg 및 서방성 과립 333.3mg을 칭량하여 혼합한다(이 때 속방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 60mg이고, 서방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 200mg이다).
이 혼합물을 타정기에서 압축하여 단층의 정제(B)를 제조한다.
다. 속방과립과 서방과립의 잘토프로펜 함량이 60mg:180mg 인 정제의 제조
속방성 과립 120.3mg 및 서방성 과립 300mg을 칭량하여 혼합한다(이 때 속방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 60mg이고, 서방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 180mg이다).
이 혼합물을 타정기에서 압축하여 단층의 정제(C)를 제조한다.
실험예 1: 실시예의 정제에 대한 용출 시험
상기 실시예 3에서 제조한 정제(A), 정제(B) 및 정제(C)를 대상으로 하여,
대한민국약전 제11개정의 일반시험법에서 규정하고 있는 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 제2액(pH 6.8 인산염 완충액·물 혼합액(1 : 1))을 사용하여 용출시험하였다.
용출시험 결과는 하기 표 4와 같고, 이를 도 1에 그래프로 도시하였다.
용출 시험 결과
정제 (A) 정제 (B) 정제 (C)
시간(분) 용출률 시간(분) 용출률 시간(분) 용출률
0 0 0 0 0 0
1 4 1 2.3 1 4
3 7.7 3 4.6 3 7.7
5 9.7 5 5.7 5 9.5
10 12.6 10 7.8 10 13.1
20 15.1 20 11.2 20 18.8
30 16.8 36 21.3 34 21.9
60 20.3 61 27.5 60 26.2
120 25.7 120 36.6 120 31.8
180 29.3 176 43.8 174 36.1
240 33 355 55.4 335 44.6
300 35.1 515 63.8 515 54.6
360 37.9 1383 81.1 1381 72.9
422 40.7 1440 80.9 1440 72.2
488 43
552 46.5
586 47.8
1362 67.9
1440 68.7
위 용출 시험에 의하면 초기에 속방부에 의하여 신속하게 방출되고, 이후 서방부에 의하여 약물이 24시간(1440분간) 지속적으로 방출됨을 알 수 있다.
실험예 2: 시판 중인 속방정에 대한 용출 시험
대조약으로서 현재 시판중인 속방정을 대상으로 상기 실험예 1과 동일하게 대한민국약전 제11개정의 일반시험법에서 규정하고 있는 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 제2액(pH 6.8 인산염 완충액·물 혼합액(1 : 1))을 사용하여 용출시험하였다
용출시험 결과는 하기 표 5와 같고, 이를 도 2에 그래프로 도시하였다.
용출 시험 결과
시간 0 5 10 15 30 45 60 90
평균 0 51.7 82.7 93.8 98.5 100.2 102.2 104.7
위 용출 시험에 의하면 시판 중인 잘토프로펜 정제는 시험 초기 약 15분만에 90% 이상 용출됨을 알 수 있다.
위 결과와 대비하면, 본 발명의 조성물은 약물을 지속적으로 방출하여 서방성 제형으로 적합하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 조성물은 잘토프로펜 서방정으로 용이하게 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부; 및
    잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방화 기제는 폴리메틸메타크릴레이트 유도체 또는 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 서방화 기제는 폴리암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 서방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 서방부의 과립은 건식과립법에 의하여 과립화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 서방부의 과립은 추가로 서방화 기제의 의하여 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 서방부의 과립은 유동층 코팅법에 의하여 코팅되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 속방부는 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 속방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 속방부 및 서방부가 혼합된 단층 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 속방부 및 서방부가 구획되어 있는 다층 정제 또는 유핵정인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 속방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제; 및 서방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제를 포함하는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 잘토프로펜 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부를 제조하는 단계(a);
    잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 제조하는 단계(b); 및
    상기 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 함유하는 조성물을 제조하는 단계(c)를 포함하는 잘토프로펜 함유 약제학적 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계(b)는
    잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 건식과립화 방법으로 과립화하는 단계(b1);
    상기 단계(b1)에서 제조된 과립을 추가로 서방화 기제로 코팅하는 단계(b2)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계(b2)는 유동층 코팅에 의하여 코팅되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 단계 (c)는 단계 (a)의 속방부 및 단계 (b)의 서방부를 혼합하여 단층 정제로 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 단계 (c)는 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 다층정 또는 핵정으로 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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