WO2020130450A1 - 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 - Google Patents

잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2020130450A1
WO2020130450A1 PCT/KR2019/017317 KR2019017317W WO2020130450A1 WO 2020130450 A1 WO2020130450 A1 WO 2020130450A1 KR 2019017317 W KR2019017317 W KR 2019017317W WO 2020130450 A1 WO2020130450 A1 WO 2020130450A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sustained
pharmaceutically acceptable
zaltoprofen
granules
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/017317
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
오기범
김현수
Original Assignee
(주)유케이케미팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)유케이케미팜 filed Critical (주)유케이케미팜
Priority to JP2021536063A priority Critical patent/JP2022514686A/ja
Priority to CN201980085116.0A priority patent/CN113260354A/zh
Priority to EP19898822.2A priority patent/EP3900708A4/en
Publication of WO2020130450A1 publication Critical patent/WO2020130450A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition containing zaltoprofen and a method for manufacturing the same.
  • Zaltoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), and is prescribed as an anti-inflammatory drug for arthritis and low back pain, or as an anti-inflammatory drug after surgery or after trauma.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • Zaltoprofen is currently manufactured and sold in immediate release, and is intended to be orally administered 80 mg once a day, three times a day.
  • drugs that need to be administered three times a day are inconvenient for patients to take.
  • the sustained-release formulation for zaltoprofen has not been developed yet, and therefore it is necessary to urgently develop the zaltoprofen sustained-release formulation.
  • Patent Document 1 U.S. Patent No. 4,247,706
  • the present invention is to provide a sustained release pharmaceutical composition containing zaltoprofen.
  • the present invention is to provide a method for preparing a sustained-release pharmaceutical composition containing zaltoprofen.
  • the immediate release portion containing zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive provides a pharmaceutical composition comprising a sustained-release portion containing zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a sustained release base and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the present invention comprises the steps of preparing an immediate release portion containing zaltoprofen and a pharmaceutically acceptable additive (a); (B) preparing a sustained-release portion containing zaltoprofen, a sustained-release base, and a pharmaceutically acceptable additive; And it provides a method for producing a pharmaceutical composition containing zaltoprofen comprising the step (c) of preparing a composition containing the immediate release portion of step (a) and the sustained portion of step (b).
  • composition containing zaltoprofen according to the present invention is capable of sustained release, it is possible to significantly improve the patient's medication compliance as a sustained release pharmaceutical composition.
  • release of the immediate release portion is not inhibited by the western portion, the drug quickly reaches an effective blood concentration at the time of taking so that the effect of the drug can be rapidly expressed.
  • 1 is a graph showing the dissolution test results for an example of a pharmaceutical composition according to the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the dissolution test results for a commercially available tablet containing zaltoprofen as a control.
  • the present invention is an immediate release portion containing zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And a sustained release portion containing zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a sustained release base, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the sustained release is preferably in the form of granules containing zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a sustained release base and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the western portion may be granulated by a dry granulation method.
  • the granules of the granulated sustained portion are coated with a sustained release base.
  • a sustained-release portion in the form of granules containing zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a sustained release base, and a pharmaceutically acceptable additive may be additionally coated with a fluidized bed coating method with a coating solution containing a sustained release base.
  • a polymethylmethacrylate derivative or a cellulose derivative may be used as a sustained release base used in the sustained release (a sustained release base present in granules or a sustained release base coating granules).
  • polymethyl methacrylate derivative for example, ammonio methacrylate copolymer (such as Eudragit RS or Eudragit RL), ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer (such as Eudragit NE), Methacrylic acid copolymers (Eudragit L, Eudragit S, etc.), amino methacrylates (Eudragit E, etc.) can be used.
  • cellulose derivative for example, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and the like can be used.
  • an ammonio methacrylate copolymer such as Eudragit RS or Eudragit RL
  • hydroxypropylmethylcellulose is used as a sustained release base.
  • the immediate release portion contains zaltoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive, and may be used in the form of powder or granulated granules thereof.
  • the immediate release portion is granulated by a dry granulation method or the like.
  • the immediate release portion includes at least one disintegrant selected from crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium, so that the immediate release portion disintegrates rapidly in the body.
  • diluents As a pharmaceutically acceptable additive in the present invention, diluents, binders, disintegrants, lubricants, etc., which are well known in the art to which the present invention pertains, may be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared as a single-layer tablet mixed with the immediate-release portion and the sustained-release portion;
  • the immediate-release portion and the sustained-release portion may be manufactured as a multi-layer tablet or nucleated tablet.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises particles, granules, pellets or microtablets comprising the immediate release portion; And it may be made of capsules containing particles, granules, pellets or microtablets consisting of a sustained portion.
  • the content ratio of the zaltoprofen present in the immediate-release portion and the zaltoprofen present in the western portion can be adjusted as necessary, and is preferably 1:2 to 1:4.
  • the present invention comprises the steps of preparing an immediate release portion containing zaltoprofen and a pharmaceutically acceptable additive (a); (B) preparing a sustained-release portion containing zaltoprofen, a sustained-release base, and a pharmaceutically acceptable additive; And it relates to a method for producing a pharmaceutical composition containing zaltoprofen comprising the step (c) of preparing a composition containing the immediate release portion of step (a) and the sustained portion of step (b).
  • the step (b) comprises the steps of granulating the zaltoprofen, sustained release base and pharmaceutically acceptable additives by a dry granulation method (b1); And it is preferable to further include the step (b2) of coating the granules prepared in step (b1) with, for example, a fluidized bed coating method with a sustained release base.
  • the step (c) comprises the step of tableting into a monolayer tablet by mixing the immediate portion of step (a) and the western portion of step (b); It may include the step of tableting the inner portion of step (a) and the western portion of step (b) with a multi-layered tablet or a nuclear tablet.
  • the step (c) may include an immediate release portion in the form of particles, granules, pellets, or microtablets; And it may include the step of preparing a capsule containing a sustained release in the form of particles, granules, pellets or microtablets.
  • Ingredients of the immediate part division Ingredient name Content (g) chief ingredient Zaltoprofen 250 additive Silicate microcrystalline cellulose 225 additive Polyvinylpyrrolidone 25 additive Magnesium stearate 1.25 Sum 501.25
  • magnesium stearate of the contents of Table 1 is further mixed therein.
  • the mixture is granulated by dry granulation in a roller compactor. After sieving the granules prepared in this way, they are sized and sieved again to prepare granules in the immediate part.
  • Example 2-1 Preparation of granules constituting the western part
  • a sustained-release portion containing zaltoprofen with the ingredients shown in Table 2 is prepared by the following method:
  • Ingredients of western granules division Ingredient name Content (g) Granule chief ingredient Zaltoprofen 300 Westernization mechanism Eudragit RS PO 75 additive Calcium dihydrogen phosphate dihydrate 121.5 additive Magnesium stearate 3.5 Sum 500
  • the mixture is granulated by dry granulation in a roller compactor. After sieving the granules prepared in this way, they are erected and sieved again to prepare granules to be used in the western part.
  • Example 2-2 Coating of granules constituting western part
  • Example 3 To prepare a coating solution having the composition shown in Table 3, the granules prepared in Example 2-1 were coated by the following method:
  • composition of western coating solution division Ingredient name Content (g) Coating layer solvent Purified water 117 additive Triethyl citrate 5.25 Westernization mechanism Eudragit RS 30D 87 additive Silicon dioxide 3.5 additive Riboflavin 1.45 Sum 214.2
  • Triethyl citrate, Eudranet RS 30D, silicon dioxide and riboflavin (vitamin B2) were dissolved in purified water to the content of Table 3 to prepare a coating solution, and sprayed with the coating solution in a fluid bed granulator to prepare in Example 2-1. The granules are coated.
  • the granules thus coated are used as granules in the western region.
  • the mixture is compressed on a tableting machine to prepare a monolayer tablet (A).
  • the mixture is compressed in a tableting machine to prepare a monolayer tablet (B).
  • the mixture is compressed in a tableting machine to prepare a monolayer tablet (C).
  • the dissolution test was conducted using the second solution (pH 6.8 phosphate buffer/water mixture (1: 1)) in accordance with the second method (paddle method) of the dissolution test method prescribed in the general test method of the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia.
  • Dissolution test results Tablet A) Tablet (B) Tablet (C) Hour (minute) Dissolution rate Hour (minute) Dissolution rate Hour (minute) Dissolution rate 0 0 0 0 0 One 4 One 2.3 One 4 3 7.7 3 4.6 3 7.7 5 9.7 5 5.7 5 9.5 10 12.6 10 7.8 10 13.1 20 15.1 20 11.2 20 18.8 30 16.8 36 21.3 34 21.9 60 20.3 61 27.5 60 26.2 120 25.7 120 36.6 120 31.8 180 29.3 176 43.8 174 36.1 240 33 355 55.4 335 44.6 300 35.1 515 63.8 515 54.6 360 37.9 1383 81.1 1381 72.9 422 40.7 1440 80.9 1440 72.2 488 43 552 46.5 586 47.8 1362 67.9 1440 68.7
  • Dissolution test was performed using a phosphate buffer/water mixture (1: 1).
  • Dissolution test results time 0 5 10 15 30 45 60 90 Average 0 51.7 82.7 93.8 98.5 100.2 102.2 104.7
  • composition of the present invention is suitable as a sustained release formulation by continuously releasing the drug.
  • composition of the present invention can be easily used as a sustained-release tablet of zaltoprofen.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

잘토프로펜 서방화 제형을 개시한다.

Description

잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물
본 발명은 잘토프로펜을 함유하는 서방성 의약 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
잘토프로펜(zaltoprofen)은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서, 관절염이나 요통 등에 대한 소염진통제 또는 수술후나 외상후의 소염진통제로 처방되고 있다.
잘토프로펜의 구조식은 하기 화학식 1과 같다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019017317-appb-I000001
잘토프로펜은 현재 속방정으로 제조 및 판매되고 있으며, 잘토프로펜으로서 1회 80mg을 1일 3회 경구투여하도록 되어 있다. 그러나, 1일 3회 투여하여야 하는 약물은 환자들이 복용하기에 불편하다.
따라서, 잘토프로펜 투여시 복약순응도를 향상시키고 약효가 지속적으로 나타나도록 하기 위해서는 잘토프로펜 제형을 서방화하는 것이 바람직하다. 하지만, 잘토프로펜에 대한 서방성 제형은 아직 개발되지 아니하였으며, 때문에 잘토프로펜 서방성 제형을 시급히 개발할 필요가 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국 등록특허 제4,247,706호
본 발명은 잘토프로펜을 함유하는 서방성 의약 조성물을 제공하기 위한 것이다. 또한, 본 발명은 잘토프로펜을 함유하는 서방정 의약 조성물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부; 및 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 잘토프로펜 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부를 제조하는 단계(a); 잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 제조하는 단계(b); 및 상기 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 함유하는 조성물을 제조하는 단계(c)를 포함하는 잘토프로펜 함유 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 잘토프로펜 함유 조성물은 지속적인 방출이 가능하므로, 서방성 약제학적 조성물로서 환자의 복약순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 또한, 서방부로 인하여 속방부의 방출이 저해되지 아니하므로 복용시 초기에 약물이 신속하게 유효 혈중 농도에 도달하여 약물의 효과가 신속하게 발현될 수 있도록 한다.
도 1은 본 발명에 따른 의약 조성물의 일례에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 대조군으로서 시판 중인 잘토프로펜 함유 정제에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
본 발명은 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부; 및 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 서방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 서방부는 건식과립법에 의하여 과립화될 수 있다.
이와 같이 과립화된 서방부의 과립은 추가로 서방화 기제의 의하여 코팅되어 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태의 서방부를 추가로 서방화 기제를 함유하는 코팅액으로 유동층 코팅법으로 코팅할 수 있다.
본 발명에서 서방부에 사용되는 서방화 기제(과립 내에 존재하는 서방화 기제 또는 과립을 코팅하는 서방화기제)로는 폴리메틸메타크릴레이트 유도체 또는 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있다.
폴리메틸메타크릴레이트 유도체로는 예를 들어, 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 등), 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE 등), 메타크릴산 코폴리머(유드라짓 L, 유드라짓 S 등), 아미노 메타크릴레이트(유드라짓 E 등) 등이 사용될 수 있다. 셀룰로오스 유도체로는 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에칠셀룰로오스 등이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 서방화 기제로서 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL 등) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한다.
본 발명에서, 상기 속방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하며, 분말 형태로 또는 이를 과립화한 과립 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 속방부는 건식과립법 등에 의하여 과립화하여 사용한다.
상기 속방부는 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하도록 하여 상기 속방부가 체내에서 신속히 붕해되도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 첨가제로서, 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 상기 속방부 및 서방부가 혼합된 단층 정제로 제조되거나; 상기 속방부 및 서방부가 구획되어 있는 다층 정제 또는 유핵정으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 속방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제; 및 서방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제를 포함하는 캡슐제로 제조될 수 있다.
본 발명에서 속방부에 존재하는 잘토프로펜과 서방부에 존재하는 잘토프로펜의 함량비는 필요에 따라 조정할 수 있으며, 바람직하게는 1:2 내지 1:4 로 제조한다.
또한, 본 발명은 잘토프로펜 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부를 제조하는 단계(a); 잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 제조하는 단계(b); 및 상기 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 함유하는 조성물을 제조하는 단계(c)를 포함하는 잘토프로펜 함유 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
여기에서, 상기 단계(b)는 잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 건식과립화 방법으로 과립화하는 단계(b1); 및 상기 단계(b1)에서 제조된 과립을 추가로 서방화 기제로 예를 들어 유동층 코팅법으로 코팅하는 단계(b2)를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 단계 (c)는 단계 (a)의 속방부 및 단계 (b)의 서방부를 혼합하여 단층 정제로 타정하는 단계를 포함하거나; 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 다층정 또는 핵정으로 타정하는 단계를 포함할 수 있다. 또는, 본 발명에서 상기 단계(c)는 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제 형태의 속방부; 및 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제 형태의 서방부를 포함하는 캡슐제로 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 속방부를 구성하는 혼합물의 제조
하기 표 1과 같은 성분으로 잘토프로펜을 함유하는 속방부를 아래 방법으로 제조한다:
속방부의 성분
구분 성분명 함량(g)
주성분 잘토프로펜 250
첨가제 규산화 미결정 셀룰로오스 225
첨가제 폴리비닐피롤리돈 25
첨가제 스테아르산 마그네슘 1.25
합계 501.25
상기 표 1의 함량으로 잘토프로펜, 규산화 미결정 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합한 후, 여기에 상기 표 1의 함량의 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한다.
상기 혼합물을 롤러 압축기에서 건식과립법으로 과립화한다. 이와 같이 제조된 과립을 체과한 후, 정립하고, 다시 체과하여 속방부의 과립을 제조한다.
실시예 2-1: 서방부를 구성하는 과립의 제조
하기 표 2와 같은 성분으로 잘토프로펜을 함유하는 서방부를 아래 방법으로 제조한다:
서방부 과립의 성분
구분 성분명 함량(g)
과립 주성분 잘토프로펜 300
서방화 기제 유드라짓 RS PO 75
첨가제 인산이수소칼슘 2수화물 121.5
첨가제 스테아르산 마그네슘 3.5
합계 500
상기 표 2의 함량으로 잘토프로펜, 유드라짓 RS PO 및 인산이수소칼슘 2수화물을 혼합한 후, 여기에 상기 표 2의 함량의 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한다.
상기 혼합물을 롤러 압축기에서 건식과립법으로 과립화한다. 이와 같이 제조된 과립을 체과한 후, 정립하고, 다시 체과하여 서방부에 사용될 과립을 제조한다.
실시예 2-2: 서방부를 구성하는 과립의 코팅
하기 표 3과 같은 조성의 코팅액을 제조하여, 상기 실시예 2-1에서 제조된 과립을 아래 방법으로 코팅한다:
서방부 코팅액의 조성
구분 성분명 함량(g)
코팅층 용제 정제수 117
첨가제 시트르산 트리에틸 5.25
서방화 기제 유드라짓 RS 30D 87
첨가제 이산화규소 3.5
첨가제 리보플라빈 1.45
합계 214.2
상기 표 3의 함량으로 시트르산 트리에틸, 유드라닛 RS 30D, 이산화규소 및 리보플라빈(비타민 B2)를 정제수에 녹여 코팅액을 제조하고, 이 코팅액으로 유동층 조립기에서 분무하여 상기 실시예 2-1에서 제조한 과립을 코팅한다.
이와 같이 코팅된 과립을 서방부의 과립으로 사용한다.
실시예 3: 정제의 제조
가. 속방과립과 서방과립의 잘토프로펜 함량이 50mg:200mg 인 정제의 제조
속방성 과립 100.2mg 및 서방성 과립 333.3mg을 칭량하여 혼합한다(이 때 속방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 50mg이고, 서방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 200mg이다).
이 혼합물을 타정기에서 압축하여 단층의 정제(A)를 제조한다.
나. 속방과립과 서방과립의 잘토프로펜 함량이 60mg:200mg 인 정제의 제조
속방성 과립 120.3mg 및 서방성 과립 333.3mg을 칭량하여 혼합한다(이 때 속방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 60mg이고, 서방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 200mg이다).
이 혼합물을 타정기에서 압축하여 단층의 정제(B)를 제조한다.
다. 속방과립과 서방과립의 잘토프로펜 함량이 60mg:180mg 인 정제의 제조
속방성 과립 120.3mg 및 서방성 과립 300mg을 칭량하여 혼합한다(이 때 속방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 60mg이고, 서방성 과립 내의 잘토프로펜은 약 180mg이다).
이 혼합물을 타정기에서 압축하여 단층의 정제(C)를 제조한다.
실험예 1: 실시예의 정제에 대한 용출 시험
상기 실시예 3에서 제조한 정제(A), 정제(B) 및 정제(C)를 대상으로 하여,
대한민국약전 제11개정의 일반시험법에서 규정하고 있는 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 제2액(pH 6.8 인산염 완충액·물 혼합액(1 : 1))을 사용하여 용출시험하였다.
용출시험 결과는 하기 표 4와 같고, 이를 도 1에 그래프로 도시하였다.
용출 시험 결과
정제 (A) 정제 (B) 정제 (C)
시간(분) 용출률 시간(분) 용출률 시간(분) 용출률
0 0 0 0 0 0
1 4 1 2.3 1 4
3 7.7 3 4.6 3 7.7
5 9.7 5 5.7 5 9.5
10 12.6 10 7.8 10 13.1
20 15.1 20 11.2 20 18.8
30 16.8 36 21.3 34 21.9
60 20.3 61 27.5 60 26.2
120 25.7 120 36.6 120 31.8
180 29.3 176 43.8 174 36.1
240 33 355 55.4 335 44.6
300 35.1 515 63.8 515 54.6
360 37.9 1383 81.1 1381 72.9
422 40.7 1440 80.9 1440 72.2
488 43
552 46.5
586 47.8
1362 67.9
1440 68.7
위 용출 시험에 의하면 초기에 속방부에 의하여 신속하게 방출되고, 이후 서방부에 의하여 약물이 24시간(1440분간) 지속적으로 방출됨을 알 수 있다.
실험예 2: 시판 중인 속방정에 대한 용출 시험
대조약으로서 현재 시판중인 속방정을 대상으로 상기 실험예 1과 동일하게 대한민국약전 제11개정의 일반시험법에서 규정하고 있는 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 제2액(pH 6.8 인산염 완충액·물 혼합액(1 : 1))을 사용하여 용출시험하였다.
용출시험 결과는 하기 표 5와 같고, 이를 도 2에 그래프로 도시하였다.
용출 시험 결과
시간 0 5 10 15 30 45 60 90
평균 0 51.7 82.7 93.8 98.5 100.2 102.2 104.7
위 용출 시험에 의하면 시판 중인 잘토프로펜 정제는 시험 초기 약 15분만에 90% 이상 용출됨을 알 수 있다.
위 결과와 대비하면, 본 발명의 조성물은 약물을 지속적으로 방출하여 서방성 제형으로 적합하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 조성물은 잘토프로펜 서방정으로 용이하게 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부; 및
    잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방화 기제는 폴리메틸메타크릴레이트 유도체 또는 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 서방화 기제는 폴리암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 서방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 서방화 기제 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 서방부의 과립은 건식과립법에 의하여 과립화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 서방부의 과립은 추가로 서방화 기제의 의하여 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 서방부의 과립은 유동층 코팅법에 의하여 코팅되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 속방부는 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨으로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 속방부는 잘토프로펜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 속방부 및 서방부가 혼합된 단층 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 속방부 및 서방부가 구획되어 있는 다층 정제 또는 유핵정인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 속방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제; 및 서방부로 이루어진 입자, 과립, 펠렛 또는 미세정제를 포함하는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 잘토프로펜 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 속방부를 제조하는 단계(a);
    잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 서방부를 제조하는 단계(b); 및
    상기 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 함유하는 조성물을 제조하는 단계(c)를 포함하는 잘토프로펜 함유 약제학적 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계(b)는
    잘토프로펜, 서방화 기제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 건식과립화 방법으로 과립화하는 단계(b1);
    상기 단계(b1)에서 제조된 과립을 추가로 서방화 기제로 코팅하는 단계(b2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계(b2)는 유동층 코팅에 의하여 코팅되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 단계 (c)는 단계 (a)의 속방부 및 단계 (b)의 서방부를 혼합하여 단층 정제로 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 단계 (c)는 단계(a)의 속방부 및 단계(b)의 서방부를 다층정 또는 핵정으로 타정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
PCT/KR2019/017317 2018-12-21 2019-12-09 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물 WO2020130450A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021536063A JP2022514686A (ja) 2018-12-21 2019-12-09 ザルトプロフェン含有徐放性医薬組成物
CN201980085116.0A CN113260354A (zh) 2018-12-21 2019-12-09 含有扎托洛芬的缓释药用组合物
EP19898822.2A EP3900708A4 (en) 2018-12-21 2019-12-09 DELAYED-RELEASE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING ZALTOPROFEN

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0167283 2018-12-21
KR1020180167283A KR20200077911A (ko) 2018-12-21 2018-12-21 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020130450A1 true WO2020130450A1 (ko) 2020-06-25

Family

ID=71101861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/017317 WO2020130450A1 (ko) 2018-12-21 2019-12-09 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP3900708A4 (ko)
JP (1) JP2022514686A (ko)
KR (1) KR20200077911A (ko)
CN (1) CN113260354A (ko)
WO (1) WO2020130450A1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247706A (en) 1978-10-17 1981-01-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
KR20070078625A (ko) * 2006-01-27 2007-08-01 씨제이 주식회사 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
KR20070118444A (ko) * 2006-06-12 2007-12-17 신풍제약주식회사 록소프로펜 또는 잘토프로펜 함유 제어방출성 제제 및 그의제조방법
KR20120033557A (ko) * 2010-09-30 2012-04-09 현대약품 주식회사 레보드로프로피진을 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR20120090401A (ko) * 2011-02-07 2012-08-17 씨제이제일제당 (주) 잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제의 조성물 및 그의 제조방법
KR20170061219A (ko) * 2015-11-25 2017-06-05 한국유나이티드제약 주식회사 방출제어형 경질캡슐 제제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100753480B1 (ko) * 2006-01-27 2007-08-31 씨제이 주식회사 잘토프로펜 함유 서방성 정제 및 그 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247706A (en) 1978-10-17 1981-01-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
KR20070078625A (ko) * 2006-01-27 2007-08-01 씨제이 주식회사 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
KR20070118444A (ko) * 2006-06-12 2007-12-17 신풍제약주식회사 록소프로펜 또는 잘토프로펜 함유 제어방출성 제제 및 그의제조방법
KR20120033557A (ko) * 2010-09-30 2012-04-09 현대약품 주식회사 레보드로프로피진을 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR20120090401A (ko) * 2011-02-07 2012-08-17 씨제이제일제당 (주) 잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제의 조성물 및 그의 제조방법
KR20170061219A (ko) * 2015-11-25 2017-06-05 한국유나이티드제약 주식회사 방출제어형 경질캡슐 제제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Korean Pharmacopoeia"
See also references of EP3900708A4

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200077911A (ko) 2020-07-01
JP2022514686A (ja) 2022-02-14
EP3900708A4 (en) 2022-11-16
CN113260354A (zh) 2021-08-13
EP3900708A1 (en) 2021-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3699122B2 (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
EP0747050B1 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
JP5739080B2 (ja) レベチラセタムの徐放性製剤
WO2010053337A2 (ko) 서방성 미립자 및 이의 제조방법
WO2012005500A2 (ko) 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물
HU226670B1 (en) Method for producing orally administered, solid pharmaceutical products with controlled release of the active substance
KR20030023879A (ko) 알렌드로네이트 및/또는 기타 비스-포스포네이트의 지연형위 방출을 위한 조성물 및 제형
IL105403A (en) Pharmaceutical preparation containing dichloromethylene bisphosphonic acid and process for its manufacture
WO2011053003A2 (en) Gastric-retentive sustained release formulation containing pregabalin, polyethyleneoxide and pva-peg graft copolymer
WO2020138791A2 (ko) 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 서방성 제제 및 그의 제조방법
WO2018021772A1 (ko) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
WO2022050670A1 (en) Pharmaceutical compositions in a tablet form comprising omeprazole, esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same
WO2019066555A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MULTI-UNIT SPHEREOIDAL TABLET CONTAINING ESOMEPRAZOLE AND PHARMACEUTICAL QUALITY SALT THEREOF, AND PROCESS FOR PREPARING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2010024576A2 (ko) 체내 흡수가 증진된 탈니플루메이트 함유 서방정
US20070154550A1 (en) Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
EP3513784A1 (en) Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor
WO2020130450A1 (ko) 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물
WO2019107859A1 (ko) 두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2015108392A1 (ko) 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제
US20100285119A1 (en) Multiparticulate Extended Release Pharmaceutical Composition Of Carbamazepine And Process For Manufacturing The Same
US20100272794A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
WO2013032206A1 (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
AU2014295098B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
KR102104507B1 (ko) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법
WO2016137266A2 (ko) 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19898822

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021536063

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019898822

Country of ref document: EP

Effective date: 20210721