KR20120090401A - 잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제의 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제의 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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신경민
권성학
오다원
안아라
노현정
박지은
김청주
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Abstract

본 발명은 서방층과 속방층을 동시에 포함하고, 상기 서방층은 잘토프로펜, 장용성 고분자, 수가용성 첨가제 및 활택제를 포함하고 상기 속방층은 잘토프로펜, 붕해제, 희석제 및 활택제를 포함하는 잘토프로펜 서방성 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 속방출성 층에 속한 활성약물의 방출과 장용성 고분자가 함유된 서방출성 층에 속한 활성약물의 방출에 의해 장시간 치료적으로 유용한 혈중농도를 유지시킬 수 있는 제어방출성 제제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제의 조성물 및 그의 제조방법{ Compositions for controlled release formulation containing zaltoprofen and process for the preparation thereof}
본 발명은 잘토프로펜을 함유한 제어방출성 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 잘토프로펜을 함유하는 속방성과 서방성을 갖는 이중정의 제조방법에 관한 것이다.
잘토프로펜은 COX-2를 저해할 뿐만 아니라 염증부위에서 PGE2의 생산을 억제하는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서, 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 요통증, 견관절 주위염 뿐만 아니라 수술, 외상, 발치후의 염증에 대해서도 탁월한 효과를 갖는다. 또한, 잘토프로펜은 통상 성인의 경우 1회 80 mg의 용량으로 1일 3회 투여하며, 단회투여 시 1회 80 mg 내지 160 mg을 투여한다.
이러한 반복투여는 초기의 혈중농도의 증가와 이후의 급격한 감소를 반복하게 만들어 환자의 약물에 대한 자극의 증대, 약물에 대한 감수성의 감소 및 부작용의 위험 증대 등의 문제를 초래한다. 이러한 문제점을 극복하기 위해서는 초기에 유효한 혈중농도에 도달하고 이것을 지속시킬 수 있는 혈중농도 패턴을 갖는 제제를 개발하는 것이 필요하다. 따라서 1회 투여용량을 기존 80 mg에서 240 mg으로 증량하여 약물의 복용횟수를 감소기키고 환자의 복약순응도를 증가시키는 1일 1회 제형이 바람직하다.
약물의 혈중유효농도를 지속적으로 유지하기 위한 지속화 방법으로는 방출제어형, 흡수과정 제어형, 표적지향형 등의 다양한 방법들이 있는데 통상적으로 경구용 지속성 제제의 경우는 방출제어형을 사용하고 있다. 약물의 방출을 제어하는 방출제어형은 다시 고분자 중합체를 이용한 매트릭스형, 방출제어막형, 이온교환형 및 삼투압형으로 나누어지는데 정제의 경우 매트릭스형을 주로 사용하고 있다.
또한, 약물의 활성성분은 매트릭스의 분해와 활성성분의 확산에 의해 위장관 내에서 서서히 방출되며 이러한 서방성 약물방출을 위해 매트릭스형 고분자 중합체를 포함하는 압축 정제가 제조된다.
그러나 단일 매트릭스형 서방제의 경우 초기에 신속하게 유효혈중농도에 도달하지 못하는 단점이 있어 활성성분이 즉시 방출될 수 있는 속방성도 아울러 포함하는 제어방출형 제제가 필요하다. 특히 잘토프로펜과 같은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)의 경우에는 약물의 특성상 제어방출을 통해 초기 유효혈중농도 도달시간을 빠르게 해야 한다.
이에, 본 발명자는 프로피온산계 비스테로이드성 약물인 잘토프로펜을 함유하는 속방출성 층과 서방출성 층을 동시에 포함하는 제제를 연구한 결과, 유당과 붕해제를 포함하는 속방성 제1층과 장용성 고분자 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate)와 수가용성 첨가제 등을 포함하는 서방성 제2층의 이중층 정제를 제조함으로써 장시간 치료적으로 유용한 혈중농도를 유지시킬 수 있고, 1일 1회 경구투여를 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 잘토프로펜을 1일 1회 용법으로 제제화하기 위하여 속방성과 서방성을 동시에 갖는 이중정 형태의 제어방출형 제제의 조성물 및 그의 제조방법을 제공하기 위한 것으로, 속방출성 층과 서방출성 층에 속한 활성약물의 방출에 의해 장시간 치료적으로 유용한 혈중농도를 유지시킬 수 있고, 1일 1회 경구투여가 가능한 제어방출형 제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하나의 양태로서, 서방층과 상기 서방층을 둘러싸는 속방층을 포함하고, 상기 서방층은 잘토프로펜, 장용성 고분자, 수가용성 첨가제 및 활택제를 포함하고 상기 속방층은 잘토프로펜, 붕해제, 희석제 및 활택제를 포함하는 잘토프로펜 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 잘토프로펜 제어방출성 정제는 속방층과 서방층의 이중구조를 가짐으로써 경구 투여 초기에 속방성을, 활성약물의 속방 단계가 지나면 서방성을 갖는 특징이 있다. 상기 속방층은 활성성분인 잘토프로펜과 약제학적으로 허용되는 담체를 균일하게 혼합한 후, 건식과립법 등으로 조립한 후 타정하거나 직타법으로 타정하여 제조한다.
본 발명에서 잘토프로펜 제어방출 정제의 서방층은 잘토프로펜, 장용성 고분자, 수가용성 첨가제 및 활택제를 포함한다.
또한, 본 발명에서 상기 서방층은 상기 서방층에 포함되는 잘토프로펜 100 중량부에 대하여 장용성 고분자 25 내지 300 중량부, 수가용성 첨가제 1 내지 30 중량부를 함유할 수 있다.
상기 장용성 고분자는 매트릭스를 형성하여 약물의 방출을 지연시키기 위해 사용되는 물질로, 약제학적으로 허용가능한 고분자라면 제한되지 않는다. 상기 장용성 고분자는 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose Acetate Succinate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropylmethylcellulose Phthalate), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxymethylethylcellulose Phthalate), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(Celluloseacetate Phthalate), 셀룰로오스아세테이트숙시네이트(Celluloseacetate Succinate), 셀룰로오스아세테이트말레이트(Celluloseacetate Maleate), 메틸셀룰로오스프탈레이트(Methylcellulose Phthalate), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(Carboxymethylethylcellulose), 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트(Ethylhydroxyethylcellulose Phthalate), 메틸히드록시에틸셀룰로오스(Methylhydroxyethylcellulose), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 히드록시메틸셀룰로오스 (Hydroxymethylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 소듐 카르복실메틸셀룰로오스(Sodium Carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체, 프로필렌옥사이드(Propylene oxide) 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)류, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(Polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트의 중합체(상업적으로는 Eudragit), 폴리메타크릴레이트의 유도체(대표적으로 카보머), 글리세롤모노스테아레이트(Glycerolmonostearate) 및 폴록사머(Poloxamer)를 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 장용성 고분자는 유드라짓 L30D-55, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 L12,5, 유드라짓 S100, 유드라짓 S12,5, 유드라짓 FS30D, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이며, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이다. 또한, 상기 장용성 고분자는 잘토프로펜 100 중량부에 대해 25 내지 300 중량부, 바람직하게는 50 내지 200 중량부로 함유될 수 있다.
상기 수가용성 첨가제는 KH2PO4, Na2HPO4, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 젤라틴(Gelatin), 검(Gum)류, 탄화수소류, 셀룰로오스(Cellulose) 및 이의 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드(Propylene oxide) 및 이의 유도체, 폴리비닐 알코올(Polyvinyl alcohol), 폴록사머(Poloxamer), 폴리메틸아크릴레이트(Polymethylacrylate) 및 무기질로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 KH2PO4, Na2HPO4를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 수가용성 첨가제는 제제의 수분 흡수성을 향상시켜 서방층에 속한 약물의 방출률을 적절한 수준으로 증대시키는 기능을 한다. 또한, 상기 수가용성 첨가제는 서방층에 속한 잘토프로펜 100 중량부에 대해 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 3 내지 15 중량부로 함유될 수 있다.
상기 활택제는 경규용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되며, 그 예들로는 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(흄드 실리카(fumed silica)로서 상품명 Aerosil) 및 탈크(talc)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에서 잘토프로펜 제어방출 정제의 속방층은 잘토프로펜, 붕해제, 희석제 및 활택제를 포함한다.
또한, 본 발명에서 상기 속방층은 잘토프로펜 100 중량부에 대하여 희석제 30 내지 500 중량부, 붕해제 5 내지 100 중량부를 함유할 수 있다.
상기 희석제는 속방층 중에 균일하게 분산되어 존재할 수 있다. 상기 희석제로는 약제학적으로 허용되는 것이면 제한되지 않는다. 예를 들어 락토스(Lactose), 덱스트린(Dextrin), 전분(Starch), 만니톨(Mannitol), 사카로스(Saccharose), 글루코스(Glucose), 소르비톨(Sorbitol), 무수인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 미결정 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 젤라틴(Gelatin), 자일리톨(Xylitol)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 이러한 희석제는 잘토프로펜 100 중량부에 대해 30 내지 500 중량부, 바람직하게는 50 내지 300 중량부로 함유될 수 있다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 잘토프로펜의 용출을 촉진시키기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제 중 속방층에 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate), 전호화전분(Pregelatinized starch)(Starch 1500 또는 Premojel), 크로스포비돈(Crospovidon), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(Carboxymethylcellulose Calcium), 콜로이드성 이산화규소(Colloidal silica), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminum silicate), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, Low substituted), 구아 검(Guar gum), 메틸 셀룰로오스(Methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(Starch) 및 알긴산 나트륨(Sodium alginate)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 상기 붕해제는 잘토프로펜 100 중량부에 대해 5 내지 100 중량부, 바람직하게는 10 내지 70 중량부로 함유될 수 있다.
본 발명에서 상기 속방층에 포함되는 활택제는 서방층에 함유되는 활택제와 동일하다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 활성성분으로서 잘토프로펜, 붕해제, 희석제 및 활택제를 포함하는 속방층과 잘토프로펜, 장용성 고분자, 수가용성 첨가제 및 활택제를 포함하는 서방층으로 구성된 잘토프로펜 서방정 제제를 제공한다.
본 발명의 잘토프로펜 제어방출성 경구용 제제는 정제 등의 형태로 제형화할 수 있다. 이러한 속방층과 서방층을 동시에 포함하는 제어방출성 경구용 정제는 통상적으로 구입하여 사용할 수 있는 이중정 타정기 등을 이용하여 제조할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 잘토프로펜과 장용성 고분자를 혼합하고 건식과립법 또는 직타법으로 타정하여 서방층을 제조하는 단계; 잘토프로펜과 희석제 및 붕해제를 혼합하고 건식과립법, 습식과립법 및 직타법 중 어느 하나 이상의 방법으로 상기 서방층상에 타정하여 속방층을 제조하는 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 정제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서 잘토프로펜 제어방출성 경구용 제제의 제조방법 중 혼합물 및 과립물 제조과정은, (1) 약리활성성분인 잘토프로펜을 서방출성을 위해 기대되는 장용성 고분자와 수가용성 첨가제 등과 혼합하는 단계; (2) 약리활성성분인 잘토프로펜을 붕해제와 희석제 등과 혼합하는 단계; (3) 상기 (1)과 (2)의 혼합물을 건식과립법 또는 습식과립법으로 각각 조립하는 단계로 이루어진다.
또한, 상기 혼합물 (1), (2) 및 상기 과립물 (3)은 일반 정제기로 타정하여 정제로 성형할 수 있다. 특히 본 발명에 따라 하나 이상의 혼합물을 단순한 타정에 의해 정제 등으로 성형할 수 있을 뿐만 아니라, 이중정 타정기를 이용하여 기존의 혼합기, 분쇄기 등의 제제설비를 이용하여 간단하고 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비비용이 요구되지 않고 정제 등으로 제형화할 수 있다는 장점이 있다.
상기의 혼합물을 가지고 이중정 타정기를 이용하여 속방층과 서방층을 분리하여 타정할 경우 더욱 확실한 발명의 효과를 가져올 수 있으나, 이들에 발명이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 잘토프로펜을 함유하는 속방층과 서방층의 조합을 통하여 약물의 신속한 초기용출과 지속적인 유효혈중농도 유지를 위한 제어방출성 정제를 제조함으로써 장시간 치료적으로 유용한 혈중농도를 유지시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 잘토프로펜을 함유하는 제어방출성 제제는 단일제제로 되어 있어 간편하게 생산하여 사용할 수 있고, 1일 1회 경구투여를 가능하게 하여 환자의 복약순응성과 편리성을 개선할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 제제와 대조약의 시간에 따른 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2에서 제조한 제제와 대조약의 시간에 따른 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
이하，본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐，실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 서방층 정제의 제조
속방층을 제외하고 서방층으로만 정제를 제조하였다. 서방층에는 활성성분으로 잘토프로펜 300 mg, 희석제로 Comprecel M102 70 mg을 먼저 골고루 혼합하여 분말의 유동성을 증가시켰다. 상기 혼합물에 서방성 고분자 기제로 Methocel K100LV 120 mg, 장용성 고분자로 Eudragit S100 30 mg 및 활택제로 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate) 5 mg을 넣어 균일하게 혼합한 후 타정하여 서방층으로만 된 정제를 제조하였다.
실시예 2 : 이중정 제형의 제조
속방층과 서방층으로 이루어진 이중정 제형을 제조하였다. 이중정에 포함되는 서방층 제조에 있어서, 활성성분으로 잘토프로펜 205 mg, 장용성 고분자인 HPMC AS(Hydroxypropylmethylcellulose Acetate Succinate) 205 mg, 수가용성 첨가제로 KH2PO4 3 mg, Na2HPO4 15 mg및 활택제로 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate) 4 mg을 혼합한 후, 30 mesh로 체과하고 정제기를 사용하여 서방층을 제조하였다.
서방층 제조 후, 활성성분으로 잘토프로펜 35 mg, 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium) 5 mg, 희석제로 락토스(Lactose) 75 mg 및 활택제로 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate) 1 mg을 혼합한 후, 30 mesh로 체과하고 단발 정제기를 사용하여 속방층을 제조하였다. 이때 속방층 혼합물은 서방층 타정물 위에 위치한 상태에서 타정하여 속방성과 서방성을 함유하는 이중정을 제조하였다.
실험예 1 : 서방층 정제의 혈중농도 측정 시험
상기 실시예 1에서 제조된 서방층 정제의 혈중농도를 측정하기 위해 비글견 12마리를 대상으로 6마리씩 A그룹과 B그룹으로 나누어 상기 서방층 정제 300 mg 및 대조약 Soleton IR(tid) 80 mg을 식후에 투여한 후, 일정 시간 간격으로 24시간 동안 채혈하여 각각의 혈중농도를 측정하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실험은 Cross over로 진행되었고, 혈중농도 측정은 시세이도 나노스페이스 SI-2 HPLC 시스템(SHISEIDO NANOSPACE SI-2 HPLC SYSTEM)을 사용하여 하기의 분석조건 하에서 수행하였다.
［분석조건］
컬럼: Capcell Pak C18 UG120 S5 1.5*250 mm
이동상: 25 mM KH2PO4(pH 2.36)/아세토니트릴=65:35
유속: 120 ㎕/min
검출: UV 205 nm
온도: 40℃
Soleton IR TID 실시예1 제제
T1 /2(hr) 5.93±2.31 7.55±2.43
Tmax (hr) (5hr까지) 1.58±1.18 3.42±1.66
Cmax (mg/mL) (5hr 까지) 28.76±9.27 35.04±21.05
AUC0 -t (mg.hr/mL) 369.48±85.18 (TID합계) 286.51±146.43
실험예 2 : 이중정 제형의 혈중농도 측정 시험
상기 실시예 2에서 제조된 이중정 제형의 혈중농도를 측정하기 위해 비글견 12마리를 대상으로 6마리씩 A그룹과 B그룹으로 나누어 상기 이중정 제제 240 mg 및 대조약 Soleton IR(tid) 80 mg을 식후에 투여한 후, 일정 시간 간격으로 24시간 동안 채혈하여 각각의 혈중농도를 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 상기 실험방법과 분석조건은 실험예 1과 동일하다.
Soleton IR TID 실시예2 제제
T1 /2(hr) 1.93±0.91 (5hr까지) 5.81±1.14
Tmax (hr) 0.92±0.20 (5hr까지) 10.33±6.41
Cmax (mg/mL) 27.22±11.44 (5hr 까지) 37.75±21.12
AUC0 -t (mg.hr/mL) 285.51±98.66 (TID합계) 284.43±133.74
상기 표 1, 2와 도 1, 2에 따른 혈중농도 패턴을 분석한 결과, 장용성 코팅기제 및 서방화 고분자로 활성성분을 지속적으로 방출하는 특성을 확인할 수 있었다. 또한 상기 표 2에 기재된 Cmax와 AUC에 따르면 실시예 2 제제와 대조약의 Log ratio(90% CI)는 각각 119%와 97%로서 생물학적 동등성을 확보했음을 의미한다.
도 2에 나타나 있는 것처럼 본 발명에 따른 실시예 2 제제는 처음 5시간까지는 속방출성의 패턴을 나타낸 후, 그 이후로는 서방출성의 패턴을 보이는데 이로써 지속적인 치료효과를 기대할 수 있다.

Claims (6)

  1. 서방층과 상기 서방층을 둘러싸는 속방층을 포함하고,
    상기 서방층은 잘토프로펜, 장용성 고분자, 수가용성 첨가제 및 활택제를 포함하고,
    상기 속방층은 잘토프로펜, 붕해제, 희석제 및 활택제를 포함하는 잘토프로펜 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방층은 상기 서방층에 포함하는 잘토프로펜 100 중량부에 대하여 장용성 고분자 25 내지 300 중량부 및 수가용성 첨가제 1 내지 30 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 속방층은 상기 속방층에 포함하는 잘토프로펜 100 중량부에 대하여 희석제 30 내지 500 중량부 및 붕해제 5 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수가용성 첨가제가 KH2PO4, Na2HPO4, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 검류, 탄화수소류,셀룰로오스 및 이의 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이의 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴록사머, 폴리메틸아크릴레이트 및 무기질로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  6. 잘토프로펜과 장용성 고분자를 혼합하고 건식과립법 또는 직타법으로 타정하여 서방층을 제조하는 단계; 잘토프로펜과 희석제 및 붕해제를 혼합하고 건식과립법, 습식과립법 및 직타법 중 어느 하나 이상의 방법으로 상기 서방층상에 타정하여 속방층을 제조하는 단계를 포함하는 제어방출성 경구용 정제의 제조방법.
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