KR20220000093A - 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법 - Google Patents

날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법을 개시한다.
본 발명의 단층정 복합제제는 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제를 혼합하고 단층정으로 타정하여 얻어지는 것으로, 삼중정 제제 등 다층정 제제에 비해 제조가 용이하고 단위 용량이 작으며, 활성성분인 날트렉손나 부프로피온의 고함량 제제를 제조하기 용이한 효과를 가진다.

Description

날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법{Single-layer-tablet combined preparation of naltrexone sustained-release matrix formulation of bupropion sustained-release matrix formulation and the preparing method thereof}
본 발명은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법에 관한 것이다.
비만은 몸에 과다한 체지방을 가진 상태로 일반적으로 체질량지수(BMI, body mass index)가 25이상인 경우를 말한다. 현재 임상적으로 사용 중인 비만치료제 대부분은 향정성신성의약품으로 분류되어 있는 약물을 포함하는 식욕억제제가 주로 사용되고 있다.
복합제제는 질병의 치료 과정에서 새로운 증상의 발현, 질병의 악화 등에 따라 추가적인 약제 성분의 투여가 필요할 때, 환자의 복약순응도 상승을 위해 하나의 제형에 2개 이상의 약리 성분을 포함하는 제형을 말한다. 그러나, 복합제제의 제제화 과정에서 서방형 매트릭스가 포함된 서방성 제제를 제형화 할 경우 다른 성분의 용출 양상이 변경될 수 있어 제형화 과정에서 많은 어려움을 겪고 있다. 따라서, 복합제제를 제형화 하는 단계에서는 일반적으로 약리성분들의 상호작용에 의한 안정성의 저하, 용출 양상의 변화 등을 최소화 하기 위해 다층정(multiple layer tablet) 제형을 많이 선택한다.
대한민국 특허등록 제10-1167579호는 비만을 치료하는 약물로 향정신성의약품이 아닌 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 복합제제 용도를 게시하고 있다.
대한민국 특허등록 제10-1479324호는 삼중정의 제형을 갖는 비만치료 서방형 복합제제를 기술하고 있다. 제1약제학적 층은 날트렉손 및 조니사미드 중 적어도 하나를 포함하고, 제2약제학적 층은 부프로피온을 포함하고, 중간층(제 1층 및 제2층의 사이)에는 주성분을 함유하지 않은 위약층으로 구성되어 있다. 이 제형은 제1약제학적층과 제2약제학적 층이 다른 속도로 방출되는 서방출형 제형으로 각 층의 영향을 받지 않도록 설계된 것을 장점으로 개시하고 있다.
그러나, 위의 발명은 불필요한 위약 층이 포함되어 정제의 크기가 매우 커져서 복약순응도가 낮아질 수 있고, 총 중량이 증가됨에 따라 환자의 투여 용량 증가에 필요한 고함량 제제를 제조하기 어렵다는 한계를 가질 수 밖에 없다.
따라서 날트렉손과 부프로피온을 동시에 포함하면서 고함량 제제의 제조가 가능하고 또 크기가 축소된 복합제제의 개발이 여전히 필요하다 할 수 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 특허등록 제10-1167579호(특허문헌 1)
대한민국 특허등록 제10-1479324호(특허문헌 2)
본 발명의 목적은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 복합제제의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 여타의 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제를 제조하고자, 날트렉손을, 소수성 방출 제어 기제와 친수성 방출 제어 기제 등과 혼합하여 날트렉손 서방형 매트릭스 과립물을 제조하고, 이와 별도로 부프로피온을 친수성 방출 제어 기제 등과 혼합하여 부프로피온 서방형 매트릭스 과립물을 제조한 후, 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 과립물과 상기 부프로피온 서방형 매트릭스 과립물을 혼합하고 타정하여 단층정 복합제제를 제조하고, 이 단층정 복합제제의 용출률을, 용출 시험액으로 0.1N-염산 용액을 사용하여 대한민국약전 용출시험 제2법(패들법)에 따라, 대조약인 날트렉손염산염과 부프로피온염산염을 함유하는 시중의 콘트라브서방정((주)광동제약)과 비교·평가하였을 때, 대조약과 동등한 용출 패턴을 보임을 확인하였다. 상기 대조약인 콘트라브서방정은 수입 의약품으로 상기 대한민국 특허등록 제10-1479324호에 따른 서방형 삼중정 제제 의약품이다.
본 발명은 이러한 실험 결과에 기초하여 제공되는 것으로, 본 발명의 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제는, 활성성분인 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염, 소수성 방출 제어 기제 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 (b) 활성성분인 부프로피온 또는 그 약학적 허용 염 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 조성물(즉 (a) 제제와 (b) 제제의 균일한 혼합물임)의 단층정 복합제제로 파악될 수 있다.
본 발명에서, 활성성분인 날트렉손이나 부프로피온은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 적합한 유기산 또는 무기산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 본 발명에서의 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 날트렉손이나 부프로피온을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. 특히 활성성분인 상기 날트렉손이나 부프로피온의 약학적 허용 염은 날트렉손염산염이나 부프로피온염산염인 것이 바람직하다. 약학적 허용 염과 관련하여 더 구체적인 것은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)] 등을 참조할 수 있다. 본 문헌은 본 명세서에서 인용되는 다른 모든 문헌들과 마찬가지로 본 명세서의 일부로서 간주된다.
또 본 발명에서, 활성성분인 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염으로서 날트렉손염산염이 사용될 경우 그 함량은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량 기준 5 중량% 내지 15 중량% 범위, 바람직하게는 8 중량% 내지 12 중량%의 범위, 특히 10 중량%의 범위로 포함될 수 있다. 실제 중량으로 환산될 경우 날트렉손 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량이 80mg일 경우 날트렉손염산염은 4mg 내지 12mg 범위, 바람직하게는 6.4mg 내지 9.6mg, 특히 아래의 실시예에서와 같이 8mg로 포함될 수 있으며, 날트렉손 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량이 160mg일 경우는 날트렉손염산염은 8mg 내지 24mg 범위, 바람직하게는 12.8mg 내지 19.2mg, 특히 아래의 실시예에서와 같이 16mg로 포함될 수 있다. 이러한 범위를 벗어나 포함될 경우 의도한 약리효과가 나타나지 않거나 예상하지 못한 부작용이 나타날 수 있다. 활성성분으로 날트렉손 자체가 사용되거나 날트렉손염산염 이외의 다른 날트렉손염이 사용될 경우 상기 범위는 날트렉손염산염의 분자량 대비 날트렉손이나 다른 날트렉손염의 분자량을 고려하여 환산된 값의 범위가 될 것이다.
또 본 발명에서, 활성성분인 부프로피온 또는 그 약학적 허용 염으로서 부프로피온염산염이 사용될 경우 그 함량은 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량 기준 35 중량% 내지 55 중량% 범위, 바람직하게는 40 중량% 내지 50 중량%의 범위, 특히 45 중량%로 포함될 수 있다. 실제 중량으로 환산될 경우 부프로피온 서방형 매트릭스 제제 전체 중량이 200mg일 경우 부프로피온염산염은 70mg 내지 110mg 범위, 바람직하게는 80mg 내지 100mg, 특히 아래의 실시예에서와 같이 90mg로 포함될 수 있으며, 또 부프로피온 서방형 매트릭스 제제 전체 중량이 400mg일 경우는 부프로피온염산염은 140mg 내지 220mg 범위, 바람직하게는 160mg 내지 200mg, 특히 아래의 실시예에서와 같이 180mg로 포함될 수 있다. 이러한 범위를 벗어나 포함될 경우, 상기 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염에서와 마찬가지로 의도한 약리효과가 나타나지 않거나 예상하지 못한 부작용이 나타날 수 있다. 여기서도 활성성분으로 부프로피온 자체가 사용되거나 부프로피온염산염 이외의 다른 부프로피온염이 사용될 경우 상기 범위는 부프로피온염산염의 분자량 대비 부프로피온이나 그 부프로피온염의 분자량을 고려하여 환산된 값의 범위가 될 것이다.
또 본 발명에서, 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에 사용될 수 있는 소수성 방출 제어 기제는 당업계에 공지된 임의의 소수성 방출 제어 기제가 사용될 수 있다.
이러한 소수성 방출 제어 기제는 C8 ~ C26의 지방산, C8 ~ C50의 지방산에스테르, C6 ~ C30의 고급 알코올, 수소화된 식물유, 경화피마자유, 왁스 등이 단독으로 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있으며, 특히 글리세릴베헤네이트, 소르비탄모노스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴모노스테아레이트, 폴리옥시글리세라이드로 등이 단독으로 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는 아래 실시예에서와 같이 글리세릴베헤네이트(분자식: C25H50O4)를 사용하는 경우이다.
소수성 방출 제어 기제는 본 발명의 날트렉손 서방형 매트릭스 제제 전체 중량 기준 5 내지 15 중량%의 범위로 포함될 수 있으나, 아래의 실시예를 고려할 때, 특히 바람직하게는 8 내지 12 중량%의 범위로 포함될 수 있다. 이러한 범위를 벗어나 사용될 경우 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염의 의도한 용출 속도를 얻을 수 없다.
또 본 발명에서, 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에 사용될 수 있는 친수성 방출 제어 기제도 당업계에 공지된 임의의 것을 사용할 수 있는데, 구체적으로 히프로멜로스(hypromellose, hydroxy propyl methyl cellulose라고도 함), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy propylcellulose), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose) 등의 셀룰로오스 유도체, 에틸렌옥사이드(ethylene oxide) 또는 그 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, 분자량 90, 상품명 포비돈 K-90), 폴리에틸렌 글라이콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)류, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트의 중합체(상업적으로 Eudragit), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴레이트의 유도체(대표적으로 카보머), 글리세롤모노스테아레이트, 폴록사머 또는 이들의 2종 이상의 혼합물이 사용할 수 있다. 바람직하게는 아래 실시예에서와 같이 히프로멜로스를 사용하는 경우이다.
친수성 방출 제어 기제로서 셀룰로오스 계열의 히프로멜로스를 사용할 경우 의도한 용출률 등을 고려할 때, 4,000 cps 이상 것 중 임의의 것을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 점도가 4,000 내지 20,000 cps의 것을 사용할 수 있다. 점도가 상기 범위보다 낮으면 많은 양의 친수성 고분자가 필요해 정제의 크기가 커지고 제조 단가가 높아질 수 있으며, 점도가 상기 범위보다 크면 활성성분과의 균일한 혼합이 어려워 활성성분의 불균일한 용출률을 초래할 수 있다. 이러한 히프로멜로스는 시중에 판매되는 유니바솔루션즈 사(Univar Solutions company)의 메톨셀TM(MethocelTM) F4M, E4M, K4M, K15M, K100M 시리즈 등 상업적으로 시판되는 것을 구입하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
특히 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에 친수성 방출 제어 기제로 히프로멜로스를 사용할 경우 아래의 실시예에서 사용된 메톨셀TM(MethocelTM) K4M을 사용하거나, 메톨셀TM(MethocelTM) K4M에 대응하는 분자량과 물성을 가지는 히프로멜로스, 특히 점도가 4,000 내지 5,000 cps 범위의 히프로멜로스를 사용할 수 있으며, 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에 친수성 방출 제어 기제로 히프로멜로스를 사용할 경우에는 아래의 실시예에서 사용된 메톨셀TM(MethocelTM) K15M을 사용하거나, 메톨셀TM(MethocelTM) K15M에 대응하는 분자량과 물성을 가지는 히프로멜로스, 특히 점도가 15,000 내지 20,000 cps 범위의 히프로멜로스를 사용할 수 있다.
의도한 용출 속도를 고려할 때, 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에서 상기 친수성 방출 제어 기제는 그 제제 전체 중량 기준 30 중량% 내지 45 중량% 범위, 바람직하게는 35 중량% 내지 40 중량% 범위로 사용될 수 있으며, 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에서 상기 친수성 방출 제어 기제는 그 제제 전체 중량 기준 20 중량% 내지 40 중량% 범위, 바람직하게는 25 중량% 내지 35 중량% 범위로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제는 상기 소수성 방출 제어 기제나 친수성 방출 제어 기제 이외에도, 약학적 안전성이 입증된 의약품 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
그러한 의약품 첨가제로서는 의약품 증량의 목적으로 사용되는 부형제(충진제), 액상의 흐름에 영향을 주는 유동화제, 용액 중의 이온을 흡착, 결합하기 위한 킬레이트화제, 의약품 원료에 결합력을 주어 정제 등 의약품의 제조를 용이하게 하기 위한 결합제, 의약품 원료의 빛이나 산소 등에 대해 물리적, 화학적 안정성을 부여하기 위한 안정화제 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 부형제로서는 미결정셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 난용성 부형제나 유당이나 소르비톨, 만니톨, 탄산칼슘 등의 탄산염 등의 수용성 부형제를 사용할 수 있다. 수용성 부형제를 사용할 경우 용출 속도가 난용성 부형제를 그와 동일량 사용하는 경우에 비하여 훨씬 빠르기 때문에 수용성 부형제를 사용하여 의도한 서방성 용출 속도를 얻기 위해서는 난용성 부형제에 비해 훨씬 많은 양의 부형제를 사용하거나 많은 양의 방출 제어 기제를 사용해야 하는데, 이는 의약품 단위 용량을 증가시키는 원인이 된다. 따라서 난용성 부형제를 사용하는 것이 바람직하며 특히 난용성 부형제 중에서 미결정셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하다.
부형제로 난용성 부형제를 사용할 경우 의도한 용출 속도를 고려할 때, 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에서는 그 제제 전체 중량 기준 30 중량% 내지 45 중량% 범위, 바람직하게는 35 중량%에서 40 중량% 범위로 사용할 수 있고, 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에서는 그 제제 전체 중량 기준 20 중량% 내지 40 중량% 범위, 바람직하게는 25 중량% 내지 35 중량% 범위로 사용될 수 있다.
킬레이트화제로서는 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨(Edetate Disodium) 등을 포함하여 에덴트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피틴산의 알카리금속염 또는 이의 수화물 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에데트산나트륨을 사용할 수 있다. 킬레이트화제도 그 사용 목적을 달성할 수 있는 적량(0.0001 중량% 내지 0.5 중량%)으로 사용할 수 있는데, 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에 킬레이트화제로 에데트산나트륨을 사용할 경우, 0.001 중량% 내지 0.002 중량% 범위로 사용할 수 있다.
결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈(폴리비닐피롤리돈, K-14, K-30, K-60, K-90), 메틸셀룰로오스, 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 이 결합제도 그 사용 목적을 달성할 수 있는 적량(1 중량% 내지 10 중량%)으로 사용할 수 있는데, 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에서 결합제로서 포비돈을 사용할 경우 그 제제 전체 중량 기준 1 중량% 내지 4 중량% 범위, 바람직하게는 2 중량% 내지 3 중량% 범위로 사용할 수 있다.
안정화제로서는 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 시트르산수화물, 에리소르빈산 또는 그 염, 푸마르산 또는 그 염, 하이포아인산 또는 그 염, 락토비온산 또는 그 염, 말산 또는 그 염, 시스테인산 또는 그 염, 메티오닌, 프로피온산, 갈산프로필, 레이스메타이오닌, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 포름알데하이드나트륨 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화제일주석, 이산화황, 티몰, 토코페롤, 비타민 E 등을 사용할 수 있으며, 마찬가지로 그 사용 목적을 달성할 수 있는 적량(1 중량% 내지 10 중량%)으로 사용할 수 있다. 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에서 안정화로서 시스테인산염산염을 사용할 경우 그 제제 전체 중량 기준 1 중량% 내지 4 중량% 범위, 바람직하게는 2 중량% 내지 3 중량% 범위로 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제는 활성성분, 방출 제어 기제, 앞서 예시한 부형제, 유동화제 등의 의약품 첨가제 이외에도 약학적으로 허용되는 안전성이 입증된 여타의 의약품 첨가제를 또한 추가로 포함할 수 있으며, 그러한 첨가제로서 활성성분의 방출을 돕는 붕해제, 약학 조성물 성분들의 마찰을 감소시켜 그 제조를 용이하게 하기 위해서 사용되는 활택제 등을 들 수 있다.
붕해제로서 글리콘산 전분 나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 예비 젤라틴화 전분 등의 전분이나 변성 전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨, 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
또 활택제로서는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 등의 글리세린 지방산 유도체, 폴리에틸렌글리콜 4000, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제는 필요에 따라 전술한 바의 의약품 첨가제 이외에도 제제나 활성성분의 유효성을 저해하거나 품질 관리상 지장을 주지 않는 한 착색제, 향료 등 약학적으로 허용 가능한 기타의 첨가제를 추가로 포함할 수도 있다. 이들 첨가제는 「대한민국약전」이나 기타 제외국의 공정서 등에 수재되어 있어 의약품 첨가제로서 당업계에 안전성과 기능성이 공인된 것 중 임의의 것을 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
전술한 바의 첨가제들은 본 발명의 조성물에 그 첨가 목적에 따라 적량으로 포함될 것이다.
한편 본 발명의 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제는 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제를 포함하는 조성물이 타정되어 얻어진 단층정 복합제제로, 이 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 조성물은 정제의 제조를 용이하게 하기 위해 유동화제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이 경우도 유동화제, 활택제는 사용 목적을 달성할 수 있는 적량(상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 조성물 100 중량부 기준 1 중량부 내지 5 중량부)으로 포함할 수 있는데, 이러한 유동화제, 활택제로서는 앞서 예시한 바의 것들을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 유동화제로 콜로이드성 이산화규소를 사용하고, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 사용하는 경우이다. 이러한 정제 제조를 위해 사용될 수 있는 의약품 첨가제와 관련하여 더 구체적인 것은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients(RC Rowe, et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, Fifth Edition, 2006]을 참조할 수 있다.
날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 조성물을 단층정으로 제조하는 것은 당업계에 공지된 임의의 타정 방법이나 타정 기기를 사용하여 이루어질 수 있다. 정제 제조 방법과 관련해서 구체적인 것은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Twenty-first Edition, 2005] 등을 참조할 수 있다.
본 발명의 단층정 복합제제는 그 단층정에 당업계에 공지된 적절한 코팅제(즉 피복제)로 코팅되어 질 수 있다. 사용될 수 있는 코팅제로서는 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 기반(hydroxypropyl methylcellulose-based) 수용성 코팅제나 폴리비닐알코올 기반(polyvinyl alcohol-based) 수용성 코팅제 등을 들 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 기반 수용성 코팅제로서는 시중에서 판매되고 있는 오파드라이™ 03B28796(Opadray™ 03B28796, Colorcon, Inc, USA), 오파드라이™ 03K192290(Opadray™ 03K192290, Colorcon, Inc, USA) 등을 사용할 수 있고, 폴리비닐알코올 기반 수용성 코팅제로서는 시중에 판매되는 오파드라이™ 엘로우 85F92177(Opadray™ Yellow 85F92177, Colorcon, Inc, USA), 수용성 오파드라이™ 88A620001(Opadray™ 88A620001, Colorcon, Inc, USA) 등을 사용할 수 있다.
이러한 코팅제는 단층정 복합제제 100 중량부 기준 3 중량부 내지 7 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에서, “히드록시프로필 메틸셀룰로오스 기반(hydroxypropyl methylcellulose-based) 수용성 코팅제”는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하고 있는 코팅제로서, 상업적으로 판매되는 친수성 매트릭스 시스템인 오파드라이 TM 03B28796 (Opadray TM 03B28796, Colorcon, Inc, USA), 오파드라이 TM 03K192290(Opadray TM 03K192290, Colorcon, Inc, USA) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서, “폴리비닐알코올 기반(polyvinyl alcohol-based) 수용성 코팅제”는 폴리비닐 알코올을 함유하고 있는 코팅제로서, 예를 들어 상업적으로 판매되는 오파드라이 TM Yellow 85F92177 (Opadray TM Yellow 85F92177, Colorcon, Inc, USA), 수용성 오파드라이 TM 88A620001(Opadray TM 88A620001, Colorcon, Inc, USA) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제는 콘트라브® 서방정과 마찬가지의 효능·효과, 구체적으로 체중 저하의 용도 즉 비만 치료 용도를 가진다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법은 (a) 활성성분인 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염, 소수성 방출 제어 기제 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 날트렉손 서방형 매트릭스 제제를 제조하는 단계, (b) 활성성분인 부프로피온 또는 그 약학적 허용 염 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 부프로피온 서방형 매트릭스 제제를 제조하는 단계, (c) 상기 (a) 단계의 매트릭스 제제와 (b) 단계의 매트릭스 제제의 조성물을 제조하는 단계, 및 (d) 상기 조성물을 타정하는 단계를 포함한다.
상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제는 과립물 형태일 수 있다.
상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제나 부프로피온 서방형 매트릭스 제제는 전술한 바의 의약품 첨가제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또 상기 (c) 단계의 조성물은 정제의 제조를 용이하게 하기 위해 유동화제, 활택제 등 정제 제조를 위한 의약품 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에는 타정 후 코팅제로 코팅하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
기타 본 발명의 방법에서, 활성성분의 바람직한 함량, 바람직한 소수성 방출 제어 기제나 친수성 방출 제어 기제 또는 그 함량 등에 대해서는 전술한 바를 참조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제와 그 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 단층정 복합제제는 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제를 혼합하고 단층정으로 타정하여 얻어지는 것으로, 삼중정 제제 등 다층정 제제에 비해 제조가 용이하고 단위 용량이 작으며, 활성성분인 날트렉손나 부프로피온의 고함량 제제를 제조하기 용이한 효과를 가진다.
도 1은 본 발명의 단층정 복합제제와 대조약에서 날트렉손염산염 성분의 비교 용출 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 단층정 복합제제와 대조약에서 부프로피온염산염 성분의 비교 용출 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제의 제조
[제1과립 제조]
약효성분인 날트렉손염산염, 소수성 방출 제어 기제인 글리세릴베헤네이트, 친수성 방출 제어 기제인 히프로멜로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스, 유동화제인 콜로이드성이산화규소를 35호체로 체과한 후 혼합하였다. 별도로 정제수에 킬레이트화제인 에데트산나트륨을 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액으로 상기 혼합물을 연합한 후, 60℃ 이하에서 건조 감량이 2%(v/v)가 되도록 건조한 후 정립하여 제1과립을 제조하였다.
[제2과립 제조]
약효성분인 부프로피온염산염, 친수성 방출 제어 기제인 히프로멜로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스을 35호체로 체과한 후 혼합하였다. 별도로 결합제인 포비돈 K-30, 안정화제인 시스테인염산염을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이 결합액으로 혼합물을 연합한 후, 건조 감량이 2%(v/v)가 되도록 건조한 후 정립하여 제1과립을 제조하였다.
[단층정제의 제조]
제 1과립물, 제2과립물을 혼합하고, 유동화제인 콜로이드성이산화규소, 활택제인 스테아르산마그네슘을 35호체로 체과한 후, 상기 혼합물에 투입하여 균질하게 혼합한 다음, 타정하고, 수용성 코팅제인 오파드라이 TM 03B28796로 코팅하였다.
성분 함량(mg)
구분 배합목적 성분 실시예 1 실시예 2
제 1과립 주성분 날트렉손염산염 8.0 16.0
소수성첨가제 글리세릴베헤네이트 8.0 16.0
서방성첨가제 히프로멜로오스(K4M, MW=4,000) 30.0 60.0
부형제 미결정셀룰로오스 29.9 59.8
유동화제 콜로이드성이산화규소 4.0 8
킬레이트화제 에데트산나트륨 0.1 0.2
제 2과립 주성분 부프로피온염산염 90.0 180.0
서방성첨가제 히프로멜로오스
(K15M, MW=15,000)		 60.0 120.0
부형제 미결정셀룰로오스 40.0 80.0
결합제 포비돈 K-30 5.0 10.0
안정화제 시스테인염산염 5.0 10.0
단층정 제조 유동화제 콜로이드성이산화규소 10.0 20.0
활택제 스테아르산마그네슘 10.0 20.0
코팅층 코팅기제 오파드라이 흰색 03B28796 15.0 30.0
합계 315.0 630.0
[실험예 1] 용출시험
상기 실시예 1 및 2에 따라 얻어진 서방형 단층정 복합제제에 대해서, 콘트라브서방정(날트렉손염산염 8mg과 부프로피온염산염 90mg 함유 삼중정 제제, 광동제약)과의 동등성을 확인하기 위하여 0.1N-염산용액 조건으로 아래와 같이 비교용출시험을 실시하였고, 그 결과를 표 2와 표 3 그리고 도 1 및 도 2에 나타내었다.
[비교용출시험 조건]
-검체: 실시예 1 및 2의 제제, 콘트라브서방정 각 6정
-용출 시험액: 0.1N-염산 900mL
-시험 온도: 37±0.5℃
-용출 방법: 대한민국약전 용출시험 제2법(패들법), 50rpm
다음 용출시험시료 1 mL를 취하여 0.2㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하였다.
날트렉손 농도의 정량은 아래의 검출 조건 하에서 액체크로마토그래피-UV분석법으로 측정하였다.
이동상 : 완충액 :아세토니트릴 = (90:10)
*완충액 : 옥타데실설폰산 나트륨을 1.1g/L 농도로 녹인 후, 인산으로 pH 2.3이 되도록 적정하여 사용한다.
검출기 : UV230nm
컬럼 : 4.6mm× 15Cm, 5μm packing C18
유속 : 1.2mL/min.
주입량 : 20μL
부프로피온의 농도의 정량은 아래의 검출 조건 하에서 액체크로마토그래피-UV분석법으로 측정하였다.
이동상 : 메탄올: 테트라하이드로 퓨란 : 완충액 = (39:11:50)
*완충액 : 인산이수소 칼륨 3.4g/L 농도로 녹인 후, 1N-수산화나트륨으로 pH 7.0이 되도록 적정하여 사용한다.
검출기 : UV250nm
컬럼 : 3.9mm× 15Cm, 5μm packing L7
유속 : 1.1mL/min.
주입량 : 20μL
표 2와 표 3 그리고 도 1 및 도 2를 참조하여 보면, 본 발명에 따라 제조된 비만치료용 서방형 매트릭스 복합 제제는 12시간 동안 대조약과 유사한 용출 패턴을 나타냈으며, 배수 함량 제제도 저함량 제제와 마찬가지로 대조약과도 동등한 용출 결과를 나타내었다.
날트렉손염산염 용출률
용출률
(%)		 0 0.5시간 1시간 2시간 3시간 4시간 6시간 8시간 10시간 12시간
비교예(대조약) 0 6.5 13.5 31.5 48.5 61.5 78.6 85.6 94.8 98.4
실시예1 0 3.5 15.2 29.6 45.6 63.5 80.4 91.6 98.5 99.1
실시예2 0 4.9 17.6 32.6 48.1 65.1 81.2 91.7 99.1 99.6
부프로피온염산염 용출률
용출률
(%)		 0 0.5시간 1시간 2시간 3시간 4시간 6시간 8시간 10시간 12시간
비교예(대조약) 0 1.7 13.2 21.1 40.6 56.8 80.8 93.4 97.9 99.1
실시예1 0 2.4 9.5 19.3 39.8 50.1 72.6 86.4 94.3 98.9
실시예2 0 2.6 10.5 22.5 43.6 54.4 78.8 89.1 97.2 99.8

Claims (14)

  1. (a) 활성성분인 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염, 소수성 방출 제어 기제 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 (b) 활성성분인 부프로피온 또는 그 약학적 허용 염 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 조성물의 단층정 복합제제인,
    날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 날트렉손의 약학적 허용 염은 날트렉손염산염이고,
    상기 부프로피온의 약학적 허용 염은 부프로피온염산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 날트렉손염산염은 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량 기준 5 중량% 내지 15 중량% 범위로 포함되고,
    상기 부프로피온염산염은 상기 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량 기준 35 중량% 내지 55 중량% 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 날트렉손염산염은 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량 기준 8 중량% 내지 12 중량% 범위로 포함되고,
    상기 부프로피온염산염은 상기 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 전체 중량 기준 40 중량% 내지 50 중량% 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 날트렉손염산염은 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에 4mg 내지 24mg 범위로 포함되고,
    상기 부프로피온염산염은 상기 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에 70mg 내지 200mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 방출 제어 기제는 글리세릴베헤네이트이고, 상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에 그 제제 전체 중량 기준 5 내지 15 중량%의 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 친수성 방출 제어 기제는 히프로멜로스이고,
    상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제에 점도가 4,000 내지 5,000 cps 범위의 히프로멜로스가 그 제제 전체 중량 기준 30 중량% 내지 45 중량% 범위로 포함되고,
    상기 부프로피온 서방형 매트릭스 제제에 점도가 15,000 내지 20,000 cps 범위의 히프로멜로스가 그 제제 전체 중량 기준 20 중량% 내지 40 중량% 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 날트렉손 서방형 매트릭스 제제는 그 제제 전체 중량 기준 20 중량% 내지 40 중량%의 부형제, 3 중량% 내지 7 중량%의 유동화제 및 0.001 중량% 내지 0.002 중량%의 킬레이트제를 추가로 포함하고,
    상기 부프로피온 서방형 매트릭스 제제는 그 제제 전체 중량 기준 20 중량% 내지 40 중량%의 부형제, 1 중량% 내지 4 중량%의 결합제 및 1 중량% 내지 4 중량%의 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 부형제는 미결정셀룰로오스이고, 상기 유동화제는 콜로이드성 이산화규소이며, 상기 킬레이트제는 에데트산나트륨 또는 에데트산이나트륨이고, 상기 결합제는 포비돈이고, 상기 안정화제는 시스테인염산염인 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 그 조성물 전체 중량 기준 1 중량% 내지 7 중량%의 유동화제 및 1 중량% 내지 7 중량%의 안정화제의 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 유동화제는 콜로이드성 이산화규소이고, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는 제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 단층정 제제는 코팅제로 코팅된 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 코팅제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 기반 수용성 코팅제이고, 상기 단층정 제제 전체 중량 기준 3 중량% 내지 7 중량%로 사용된 것을 특징으로 하는 제제.
  14. (a) 활성성분인 날트렉손 또는 그 약학적 허용 염, 소수성 방출 제어 기제 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 날트렉손 서방형 매트릭스 제제를 제조하는 단계,
    (b) 활성성분인 부프로피온 또는 그 약학적 허용 염 및 친수성 방출 제어 기제를 포함하는 부프로피온 서방형 매트릭스 제제를 제조하는 단계,
    (c) 상기 (a) 단계의 매트릭스 제제와 (b) 단계의 매트릭스 제제의 조성물을 제조하는 단계, 및
    (d) 상기 조성물을 타정하는 단계를 포함하는
    날트렉손 서방형 매트릭스 제제와 부프로피온 서방형 매트릭스 제제의 단층정 복합제제의 제조방법.


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