KR100878667B1 - 고흡수성 고형 제제 - Google Patents

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Abstract

중성 부근에서 수용성이 불량한 퀴놀론 화합물, 특히 시타플록사신을 활성성분으로서 고용량으로 함유하는 고형 제제에 있어서, 유기산, 특히 타르타르산을 함유시킨다. 이에 의해 고형 제제의 경구 흡수성 및 흡수성의 변동이 개선된다.

Description

고흡수성 고형 제제{HIGHLY ABSORPTIVE SOLID PREPARATION}
본원 발명은 중성 부근의 pH에서는 물에 난용성인 활성 성분을 함유하는 고형 제제에 관한 것이다. 더 상세하게는, 중성 부근의 pH에서는 물에 난용성의 활성 성분의 소화관으로부터의 흡수를 개선한 고형 제제 및 해당 활성 성분의 소화관으로부터의 흡수성의 개선방법에 관한 것이다.
시타플록사신[본 명세서에 있어서는 국제 일반명(INN: International Nonproprietary Names)에 기초로 한 명칭을 사용한다.]은 다음의 화학 구조:
Figure 112003000406546-pct00001
를 가지는 화합물이다(일본국 등록 특허 제 2714597호). 상기 화합물은 매우 높은 항균 활성을 가짐과 동시에 안전성도 높고, 우수한 퀴놀론계 합성 항균약으로 서 기대되어 개발중이다. 시타플록사신은 일본의 의약품의 일반적 명칭(Japanese Accepted Name; JAN)에서는 3/2수화물로서 등록되어 있다. 본원 발명의 고형 제제를 조제하기 위한 시타플록사신 원료로서는 이 3/2 수화물을 사용하면 좋지만, 무수물이어도 좋고, 또한, 이들의 산부가염이나 카르복실산염 등으로도 사용할 수 있다.
근년, 경구 고형 제제의 복용에 대해서는 복용 회수를 줄여 환자의 편리를 개선하는 것이 요망되고 있으며, 실제로 약물의 1일량을 1회의 복용으로 끝내는 투여법이 행하여지고 있다. 또한, 해외, 특히 구미에서는 인종에 따라서는 체격(체중)이 크기 때문에, 고용량의 활성성분을 함유한 고형 제제가 필요하다. 이들의 것으로부터, 1단위당의 제제에 고함유량의 활성성분을 포함한 제제가 필요로 된다. 그러나, 활성성분의 함량이 적은 고형 제제이면 당해 성분의 흡수성에 문제가 생기지 않아도, 고용량의 활성성분을 함유하는 제제에서는 소화관으로부터의 흡수가 불량하게 되거나 혈중농도가 광범위하게 변화하는 등의 문제점이 발생하는 일이 있는 것이 판명되었다. 예를 들면, 시타플록사신에서는 이 경향이 확인되어 고용량의 시타플록사신을 함유시킨 종래의 고형 제제에서는 상기와 같은 경구 흡수성(소화관으로부터의 흡수)에 문제가 생기는 복용자가 있는 것이 밝혀졌다.
소화관으로부터의 흡수성을 개선하는 방책으로서는 붕괴성이 우수한 제제를 제조하는 것으로 개선하는 것이 가능하다. 그러나, 시타플록사신의 경우는 고형 제제이어도 붕괴성 자체에는 특별한 문제가 생기지 않고, 또한 소망의 붕괴성을 가진 고형 제제를 제조할 수 있는 것이 확인되고 있으며, 고형 제제의 붕괴성이 불량하기 때문에 소화관 흡수성이 악화되는 것은 아닌 것이 판명되어 있다.
소화관으로부터의 흡수성을 높이는 이외의 수법으로서 활성성분에 가공하여 약물의 용해성을 개선하는 방법이 있다. 예를 들면, 활성성분을 분쇄하는 방법, 고분자 화합물과의 고체 분산체를 이용하는 방법, 그리고 시클로덱스트린과의 포접 화합물을 만드는 방법 등이 있다.
더욱이, β-락탐계의 항생물질에서는 시트르산이나 시클로덱스트린을 이용하여 흡수성을 개선시키는 방법이 있다.
그러나, 시타플록사신의 경우, 시트르산 첨가는 시타플록사신과의 상용성에 문제가 있을 수 있으며, 시클로덱스트린을 배합하는 방법은 시타플록사신에서는 포접체를 형성시키기 위해서 다량의 시클로덱스트린을 필요로 하여 현실적인 것은 아니다.
따라서 본원 발명의 목적은 고용량의 활성성분을 함유하는 고형 제제이어도, 흡수 불량 등에 의한 활성성분의 이용률 저하나, 활성성분의 혈중농도가 광범위하게 변화하지 않으며, 소화관으로부터의 흡수성에 문제가 없는 고형 제제를 제공하는 것이다.
이와 같은 상황 하에서 본원 발명자가 예의 연구한 결과, 고형 제제중에 산성성분을 함유시키면 고용량의 활성성분이어도 소화관에서 흡수성이 개선되는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명에 의해, (a) 퀴놀론 화합물, 그의 염 및 이들의 수화물로부터 선택된 1종이상 및 (b) 타르타르산을 함유함을 특징으로 하는 고형 제제가 제공된다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
상기 퀴놀론 화합물은 유리체이거나, 염이거나 또는 이 유리체 또는 염의 수화물이어도 좋다.
상기 퀴놀론 화합물, 그 염 또는 그의 수화물은 중성 부근의 pH (pH 약 7.0)에서는 물에 난용성의 퀴놀론 화합물인 것이 바람직하다.
본원 발명의 고형 제제는 고형 제제의 구성성분으로서 타르타르산을 함유시켜 활성성분의 소화관에서의 흡수를 개선하는 것이지만, 본원의 방법은 중성(pH 7.0) 부근에서 난용성인 것에 기인하여 소화관으로부터의 흡수가 불량하게 되는 약제, 특히 난용성 퀴놀론 화합물의 흡수 개선 제제의 제조에 적용할 수 있다. 여기서, "난용성"약제란 일본약국방의 통칙에 정의된 의미로 해석하면 좋다. 예를 들면 통칙에 기재되어 있는 "지극히 용해하기 어렵다" 및 "거의 녹지 않는다"라고 한 정의가 적용되는 약제를 말한다. 이와 같은 약제는 유리체이거나, 염이거나 또는 이들의 수화물의 어느 것이어도 좋다.
바람직한 난용성의 퀴놀론 화합물로서 하기 식:
Figure 112003000406546-pct00002
으로 표시되는 화학 구조의 시타플록사신(즉, (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산), 그의 염 또는 이들의 (유리체 또는 염)의 수화물을 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 태양은 활성성분으로서의 시타플록사신, 그의 염, 이들의 수화물(이하, 시타플록사신의 유리체, 염 및 수화물을 총칭하여“시타플록사신류"라고도 말한다)의 적어도 1종과 타르타르산을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제이다.
시타플록사신의 염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 메탄술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 푸말산염, 마레인산염 등을 들 수 있다.
시타플록사신 또는 그의 염의 수화물로서는 3/2 수화물을 들 수 있는 이외에 무수물이어도 좋다. 3/2 수화물이 통상 사용된다.
중성 부근에서 물에 난용성의 퀴놀론 화합물로서는 상기 시타플록사신 이외에 스파르플록사신(sparfloxacin), 염산염이 아닌 시프로플록사신 등을 들 수 있 다. 상기 고형 제제는 정제 또는 캅셀제일 수 있으며, 바람직하기로는 캅셀제이다.
중성역에서의 용해도가 낮고, 용해성이 pH가 7이하 또는 7 이상이 되는 것에 따라 용해성이 상승하는 성질을 나타내는 활성성분에 유기산(특히, 타르타르산)을 첨가한 본원 발명의 고형 제제에서는 활성성분의 흡수성이 향상하고, 혈중농도의 불안정성의 발생이 경감된다.
사용되는 타르타르산은 d-타르타르산, L-(+)-타르타르산 및 라세미 타르타르산 등의 이성체를 사용하여도 좋으나, d-타르타르산이 바람직하다. 또한 일본 약국방품을 사용하는 것이 바람직하다.
시타플록사신의 용해를 촉진시키는 효과는 500mg(무수물로서)의 시타플록사신류에 대해서, 타르타르산 0.1배몰(18.3mg)을 공존시킴으로써 상당한 개선 효과가 인정된다. 최대의 효과는 500mg의 시타플록사신류에 대해서 0.5배몰(92mg)의 타르타르산을 공존시킴으로써 달성되는 것이 밝혀졌다. 따라서, 배합량의 바람직한 범위로서는 1몰의 퀴놀론 화합물, 특히 시타플록사신류에 대해서 0.1∼1몰, 바람직하기로는 1/6몰∼0.7몰의 범위이고, 보다 바람직하기로는 0.25몰∼0.5몰, 특히, 약 0.5몰이다.
본원의 타르타르산 함유의 시타플록사신 고형 제제는 이것들 이외의 성분으로서 통상 사용되는 제제 첨가물을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면,
부형제: 락토오즈, 콘스타치, 만니톨, 제２인산칼슘 등;
붕괴제: 결정 셀루로오즈, 크로스카르멜로오즈 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀루로오즈, 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘, 카르복시메틸셀루로오즈, 카르복시메 틸셀루로오즈 나트륨 등 ;
활택제: 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산나트륨, 푸말산 등, 경화유 등;
코팅제: 마크로골류, 산화티탄 등;
결합제: 히드록시프로필셀루로오즈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀루로오즈 등;
유동화제: 탈크 등;
이다. 실제로는 이들을 적당히 조합하여, 통상의 방법에 따라 고형 제제를 제조하면 좋다.
캅셀제의 제조는 부형제, 활성성분, 붕괴제, 활택제 및 유동화제에 타르타르산을 혼합하여 충전하는 분말 충전법; 또는 부형제, 활성성분, 결합제로부터 일단 과립을 제조한 후(이 과립은 코팅되어도 좋다.), 붕괴제, 활택제 및 유동화제와 타르타르산을 가하여 혼합하여 충전하는 과립충전법을 적용할 수가 있다. 이 경우, 타르타르산을 별도 과립제로서 조립하고, 다시 이것에 코팅하는 등으로 한 후에 가하여도 좋다. 더욱이, 타르타르산은 활성성분과 혼합된 과립으로 하여도 좋다. 또, 과립의 제조에 있어서는 건식 조립 또는 습식 조립의 어느 방법도 채용할 수 있다.
사용하는 캅셀은 통상 사용되는 것이면 좋다. 예를 들면, 젤라틴, 히드록시프로필셀루로오즈, 또는 전분 등의 제피로 제조된 것으로 좋다. 이들 중, 젤라틴 캅셀을 사용하는 것이 바람직하다.
정제의 제조에 있어서는 부형제, 활성성분, 붕괴제, 활택제 및 유동화제에 타르타르산을 혼합하여 직접 타정하는 방법, 부형제, 활성성분, 결합제로부터 일단 과립을 제조한 후(이 과립은 코팅되어도 좋다.), 타르타르산 및 기타 성분을 가하여 타정하는 방법의 어느 방법이어도 좋다. 후자의 경우에, 타르타르산을 과립으로서 조제하는, 또는 활성성분과 함께 과립화하는 등, 캅셀제의 경우와 동일하게 생각하면 좋다. 이와 같이 하여 얻은 정제는 다시 코팅제로 코팅을 하여도 좋다. 이들 캅셀제 및 정제의 제조방법은 예시이며, 본원의 고형 제제의 제조방법이 이들의 방법으로 한정되는 것은 아니다.
함유되는 유기산은 타르타르산이 바람직하지만, 타르타르산 이외의 유기산을 선택하는 것도 가능하다. 이와 같은 산으로서는 의약으로서 사용할 수 있는 것이면 좋다. 또한, 제제화하였을 때에 조성 변화를 일으키지 않는 것을 요하는 것은 말할 필요도 없다. 이와 같은 산으로서는 카르복실기 2개를 가지는 디카르복실산을 들 수 있다. 또한, 디카르복실산 중에서도 히드록시기 1개 또는 복수 개를 가지는 디카르복실산이 바람직하다. 이와 같은 카르복실산의 예로서, 푸말산, 말레인산, 말론산, 말산, 시트르산 등을 들 수가 있다. 또 이들 산의 모노 나트륨염도 사용할 수 있다.
이하에 본원 발명을 구체적인 예를 들어 더 상세히 설명하나, 본원 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
1) 각 제제 및 주사제의 제조
활성성분인 시타플록사신(시타플록사신의 수화물, 특히 3/2 수화물을 사용하는 것이 좋다) 및 dl-타르타르산(일본약국방)을 각각, 미리 분쇄했다(Fitzmill Pulverizer).
제제예 1 (비교예):
활성성분(10.66kg), 체절한 만니톨(11.20kg), 옥수수 전분(4.440kg) 및 저치환 히드록시프로필셀루로오즈(1.500kg)를 유동 조립 건조기(FLO-30)에 넣고, 히드록시프로필셀루로오즈(1.000kg)를 함유하는 수용액(약 6w/v%)을 분무하여 조립을 행했다. 조립 과립을 건조 후, 16호 체로 체절하여 정립과립으로 했다. 정립과립(28.80kg), 저치환 히드록시프로필셀루로오즈(0.900kg) 및 스테아린산마그네슘(0.300kg)을 V형 혼합기에서 혼합하고, 타정용 과립으로 했다. 이 타정용 과립을 로터리 타정기 (HP-P15A)에서 타정하여 1정당 중량 약 750mg의 캐프렛트형(caplet-type)의 나정을 제조했다. 이 나정을 코팅기(Perfect Coater)에 넣고, 코팅제 혼합 분말 "오파드라이"(OPADRY, Colorcon, Inc.)의 10% 용액을 분무하여 코팅을 행하여 1정당 중량 약 767mg의 필름 코팅정으로 했다. 1정당 성분의 양을 표 1에 나타낸다.
성분 1정중(mg)
시타플록사신 수화물 (시타플록사신으로서) 266.5 (250)
D-만니톨 280
옥수수 전분 111
저치환 히드록시프로필셀루로오즈 60
히드록시프로필셀루로오즈 25
스테아린산마그네슘 7.5
합계 750
오파드라이(OY-S-22845) 17
합계 767

제제예 2 (실시예):
활성성분(186.5g), 체절한 만니톨(33.67g) 및 크로스포비돈(12.60g)을 유동 조립 건조기 (FLO-MINI)에 넣고, 히드록시프로필셀루로오즈(7.910g)를 포함하는 수용액(약 6w/v%)을 분무하여 조립을 행했다. 조립된 과립을 건조한 후, 16호 체로 체절하여 정립된 과립으로 했다. 이 정립 과립(240.7g), 결정 셀루로오즈(33.67g), 크로스포비돈(53.55g), d-타르타르산(일본약국방; 32.20g), 스테아린산마그네슘 (3.675g) 및 탈크(3.675g)를 혼합하고, 타정용 과립으로 했다. 이 타정용과립을 단발타정기(KT-II)에서 타정하여 1정당 중량 약 525mg의 환형의 나정을 제조했다. 나정을 코팅기(HCT-MINI)에 투입하고, 코팅제 혼합 분말 "오파드라이"(Colorcon Inc.)의 10% 용액을 분무하여 코팅을 행하여 1정당 중량 약 536mg의 필름 코팅 정제로 했다. 1정당 성분의 양을 표 2에 나타낸다.
성분 1정중(mg)
시타플록사신 수화물 266.5
D-만니톨 48.1
결정 셀루로오즈 48.1
크로스포비돈 94.5
히드록시프로필셀루로오즈 11.3
d-타르타르산(일본약국방) 46.0
스테아린산마그네슘 5.25
탈크 5.25
합계 525
오파드라이(OY-S-22845) 11.0
합계 536

제제예 3 (실시예) :
활성성분(319.8g)을 유동 조립 건조기(FLO-MINI)에 넣고, 폴리소르베이트 80(4.320g)을 함유하는 수용액(약 2w/v%)을 분무하면서, 혼합했다. 혼합 분말을 건조한 후, 30호 체로 체절하여 정립된 혼합분말로 했다. 이 정립 혼합 분말(324.1g), d-타르타르산(일본약국방; 55.20g), 경질 무수 규산(0.360g) 및 스테아린산마그네슘 (4.320g)을 혼합하여 캅셀 충전용 혼합 분말로 했다. 이 충전 분말을 캅셀 충전기 (Dott Bonapace & Co.)에서 1캅셀당 내용물의 중량이 약 320mg이 되도록 0호 캅셀에 충전했다. 1정당 성분의 양을 표 3에 나타낸다.
성분 1캅셀중(mg)
시타플록사신 수화물 266.5
d-타르타르산 46
폴리소르베이트 80 3.6
경질 무수규산 0.3
스테아린산마그네슘 3.6
합계 320
백색 젤라틴 캅셀 0호 OP White

주사제의 제조예 :
주사용수(210ℓ)에 활성성분(533.0g) 및 염화나트륨(2250g)을 가하고, 서서히 염산 (농도: 1mol/ℓ; 1250㎖)을 가하고, 다시 주사용수(20ℓ)를 가하고, 실온에서 용해했다. 이 액에 수산화나트륨 용액(0.1mol/ℓ)을 가하여 pH를 4.0으로 조정하고, 정해진 농도가 되도록 주사용수를 가했다. 이 액을 맴브레인 여과하고, 바이알에 충전한 후, 121℃, 20분의 고압 증기 멸균을 시행했다.
2) 제제의 시험
상기 제제예 1∼3에서 얻어진 타르타르산을 함유하지 않는 고용량의 시타플록사신을 함유하는 정제(제제예 1), 타르타르산을 함유하는 고용량의 시타플록사신을 함유하는 정제(제제예 2) 및 타르타르산을 함유하는 고용량의 시타플록사신을 함유하는 캅셀제(제제예 3)에 대해서, 아래와 같은 붕괴 시험을 실시했다. 또한 이들 제제를 사람에 투여하고, 생물학적 이용률과 그의 편차를 이하에 기재한 것과 같이 비교했다.
제제의 붕괴 시험
일본약국방 일반 시험법 붕괴 시험법에 따라, 시험액으로서 물을 이용하여 시험을 행했다.
사람에서의 시타플록사신의 혈장중 농도 및 그의 생물학적 이용률의 결정
a) 제제예 1의 혈장중 농도의 결정:
정상인 24명(남자 12명, 여성 12명)을 무작위에 그룹으로 나누었다(1군 6명). 각 그룹에 대해, 제제예 1을 2정씩 투여하고, 휴약기간을 취한 후, 다시 주 사제(시타플록사신 400mg을 함유하는 양)를 정맥내 투여했다. 모든 경우, 투여 후 48시간까지, 적당한 시간 간격으로 채혈했다. 채혈한 혈액으로부터 시타플록사신의 혈장중 농도를 액체 크로마토그래프법으로 분석했다.
b) 제제예 2 및 제제예 3의 혈장중 농도의 결정:
정상인 30명(남자 18명, 여성 12명)을 무작위에 그룹으로 나누었다(1군 6명). 각 그룹에 대해, 제제예 2 및 제제예 3을 각각 2정씩, 그리고 주사제(시타플록사신 400mg을 함유하는 양)를, 각각, 일정기간의 휴약기간을 취한 후에 경구 또는 정맥내 투여했다. 각각 투여 후 48시간까지, 적당한 시간 간격으로 채혈했다. 채혈한 혈액으로부터 시타플록사신의 혈장중 농도를 액체 크로마토그래프법으로서 분석했다.
c) 생물학적 이용률의 결정:
검출 한계이하의 실측값을 농도 0으로 하고, 각각 제제의 투여 후 48시간까지의 혈중농도로부터 사다리꼴 법에 의해 혈장중 농도곡선 아래쪽 면적을 구해 주사제의 혈장중 농도곡선 아래쪽 면적의 1.25배(500mg 투여 상당)에 대한 제제예 1, 2 및 3의 혈장중 농도곡선 아래쪽 면적의 비를 겉보기 생물학적 이용률로 했다. 동시에 개개의 개체간의 겉보기 생물학적 이용률의 편차를 구했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
제제예 1 타르타르산 비함유 정제 제제예 2 타르타르산 함유 정제 제제예 3 타르타르산 함유 캅셀제
붕괴시간(분) 3~5분 3~4분 3~5분
생물학적 이용률 68% 87% 87%
편차 38% 23% 19%

표 4에 나타난 바와 같이, 각 제제는 붕괴성에는 차가 없지만, 타르타르산을 함유하지 않는 제제(제제예 1)에 대해, 타르타르산을 함유하는 제제(제제예 2∼3)는 생물학적 이용률과 그의 편차가 유의하게 개선된 것이 명백하다.
본원 발명의 고형 제제는 고용량의 활성성분을 함유하는 제제의 소화관에서의 흡수 불량 및 흡수의 편차가 저감되므로, 경구 고형 제제의 복용 회수를 줄일 수가 있어 환자의 편리가 개선된다. 또한, 체격(체중)이 큰 환자에게 고용량의 활성성분을 함유한 고형 제제를 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 시타플록사신, 그의 염 및 이들의 수화물로부터 선택된 퀴놀론 화합물과 타르타르산을 함유하는 고형제제 .
    Figure 112007080876235-pct00004
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 고형 제제가 정제 또는 캅셀제인 고형제제 .
  5. 제 4항에 있어서, 고형 제제가 캅셀제인 고형제제 .
  6. 제 1항에 있어서, 무수물로서 전기 시타플록사신 1몰당 타르타르산 0.25∼0.5몰을 함유하는 고형제제 .
  7. 제 1항에 있어서, 무수물로서 전기 시타플록사신 1몰당 타르타르산 0.5몰을 함유하는 고형제제 .
  8. 제 1항에 있어서, 시타플록사신을 무수물로서 500mg의 양으로 존재하는 고형제제.
  9. 제 1항에 있어서, 고형제제가 시타플록사신을 250mg의 양으로 함유하는 정제.
  10. 제 1항에 있어서, 고형제제가 시타플록사신을 250mg의 양으로 함유하는 캅셀제.
  11. 삭제
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