CN1444480A - 吸收性很好的固体制剂 - Google Patents

吸收性很好的固体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1444480A
CN1444480A CN01813673A CN01813673A CN1444480A CN 1444480 A CN1444480 A CN 1444480A CN 01813673 A CN01813673 A CN 01813673A CN 01813673 A CN01813673 A CN 01813673A CN 1444480 A CN1444480 A CN 1444480A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
sitafloxacin
solid preparation
tartaric acid
active component
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01813673A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1214792C (zh
Inventor
片冈捷夫
菊池宽
铃木达也
屿谷隆祐
小林英夫
黑沢晃
石堂宏一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1444480A publication Critical patent/CN1444480A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1214792C publication Critical patent/CN1214792C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Abstract

一种改善了口服吸收并减少了口服吸收波动的固体制剂，该制剂可以通过向含有在近中性pH值下在水中溶解度差的活性成分—高浓度的喹诺酮类化合物的固体制剂中加入有机酸，尤其是酒石酸来获得。

Description

吸收性很好的固体制剂
技术领域
本发明涉及一种固体制剂，该制剂包含一种在近中性pH值下少量溶解于水的活性成分。更特定地，本发明涉及一种改善了在近中性pH值下少量溶于水的活性成分在消化道中的吸收性的固体制剂和一种改善活性成分在消化道中的吸收性的方法。
背景技术
Sitafloxacin[国际非专利名称(INN)，将在下文中使用]是一种具有如下化学结构的化合物(日本注册专利号2714597)：
该化合物具有很高的抗菌活性和很高的安全性，所以预期正在进行开发的这种化合物可作为一种优良的喹诺酮类合成抗菌药。在日本接受名称(JAN)中注册的Sitafloxacin是一种3/2水合物。该3/2水合物可被用作制备本发明固体制剂中所用的sitafloxacin的原料。但是，还可以使用其它类型的sitafloxacin原料，如其酸酐、酸附加盐以及羧酸盐。
在最近几年中，为了使病人能更方便的应用，越来越需要研制一种成倍减少应用剂量的口服制剂。实际上，在近几年中可将病人每天所服用的剂量成倍降低的改进的给药方法十分普遍。在国外，特别是在如一些欧洲国家和美国中，由于在这些国家中人的体形(体重)相对较大，所以一般需要固体制剂能包含较高浓度的活性成分。为此，必须获得一种在每单位剂量中包含高浓度的活性成分的固体制剂。但是，这样就会出现一些问题而使得活性成分从消化道中的吸收不足以及造成血液中活性成分的浓度宽幅变化，而在活性组分浓度低的其它固体制剂中却不存在这样的问题。例如，已知sitafloxacin就有这种倾向。更特定地，已经表明一些用包含高浓度sitafloxacin的常规固体制剂进行治疗的病人易于出现前面所述的与口服吸收有关(从消化道吸收)的问题。
作为一种改善从消化道的吸收的方法，可使用于本身具有极佳崩解能力的制剂。但是，在sitafloxacin的情况中，即使当被混合于固体制剂中时其崩解也不会发生什么特定的问题，并且还证实可以很容易的获得具有极佳崩解度的固体制剂。因此，它证明固体制剂的崩解性差并不是消化道吸收障碍的原因。
作为另外一种提高从消化道的吸收的方法，典型的方法是通过对活性剂进行处理来改善其溶解度，例如，将活性成分加工成细粉的方法、使用与高分子物质形成的固体分散物的方法和用环糊精制备笼形化合物的方法。
对于β-内酰胺型的抗生素而言，存在通过使用枸橼酸或环糊精就能改善其从消化道的吸收的方法。
但是，当使用sitafloxacin时，枸橼酸可能有与其相溶性问题。另一方面，当加入环糊精时，该组合物需要包含大量的该化合物才能形成包合物。因此使用环糊精不实际。
因此，本发明的一个目的就是提供一种包含高浓度活性成分，但不存在消化道吸收问题，更特定地，不存在由于吸收度差而导致的活性成分利用度降低的问题和活性成分血浓度宽幅变化问题的固体制剂。
本发明的公开
本发明的发明人对于上述情况进行了广泛的调查研究。结果发现即使高剂量活性成分从消化道的吸收也可以通过加入酸性组分来得到改善。
因此，在本发明中提供了一种包含(a)至少一种选自喹诺酮类化合物及其盐以及这些喹诺酮类化合物的水合物及其盐的化合物，和(b)酒石酸的固体制剂。
本发明的最优实施方法
上述的喹诺酮类化合物可以是游离形式、其盐或该游离酸或其盐的水合物。
上述喹诺酮类化合物、其盐、或其任何一种水合物优选地是在近中性的pH(pH约为7.0)下在水中少量溶解的喹诺酮类化合物。
在本发明的固体制剂中，通过加入作为固体制剂成分的酒石酸就可以改善该制剂中的活性成分从消化道中的吸收。这种方法适用于改善用于药物，尤其是用于喹诺酮类化合物的制剂的吸收，由于在近中性pH(pH7.0)下的溶解度低，所以其在该pH值下从消化道中的吸收变差。这里所用的“少量”溶解的药物的定义同日本药典通则中的定义相同。例如，少量溶解的药物是通则中用“微溶”或“几乎不溶”的定义所描述的药物。该类药物可以是如游离酸、游离酸的盐、或其上述任何一种的水合物。
优选的少量溶解的喹诺酮类化合物的实例包括如下结构式的sitafloxacin：
Figure A0181367300051
(即(-)-7-[(7s)-7-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)，其盐以及其水合物(游离酸或盐的水合物)。
在本发明中优选的是包含活性成分和酒石酸的固体制剂，其中所说的活性成分是sitafloxacin、其盐以及sitafloxacin或其盐的水合物中的至少一种(游离酸、其盐以及sitafloxacin的水合物在下文中可被统称为“sitafloxacins”)。
对于sitafloxacin的盐而言，HCl盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐和马来酸盐都是可选择的实例。Sitafloxacin或其盐的水合物的实例包括3/2水合物，脱水物也是可接受的，其中常用的是3/2水合物。
除上述的sitafloxacixn外，在近中性的pH值中少量溶解的喹诺酮类化合物还有司氟沙星和非盐酸盐的形式的siprofloxacin。
上述固体制剂可以是片剂或胶囊剂，优选胶囊剂。
本发明的固体制剂是通过向在近中性的pH值溶解度低但是在pH值高于或低于7时溶解度增加的活性成分中加入有机酸(尤其是酒石酸)而制得的，该制剂改善了活性成分的吸收并且减少了该活性成分血浓度的波动。
对于酒石酸而言，可以使用异构体和外消旋的酒石酸，其中所说的异构体如d-酒石酸、L-(+)-酒石酸。在这些形式的酒石酸中，尤其优选药典等级的d-酒石酸。
在500mg的sitafloxacin(脱水物的形式)中加入0.1倍摩尔量(18.3mg)的酒石酸就能显著改善促进sitafloxacin溶解的作用。已经发现当在500mg的sitafloxacin中使用0.5倍摩尔量(92mg)酒石酸时，该作用变得最为明显。因此，向1摩尔喹诺酮类化合物，尤其是sitafloxacin中所加入的酒石酸的量优选地为0.1至1摩尔，优选1/6摩尔至0.7摩尔，更优选0.25至0.5摩尔，尤其优选约0.5摩尔。
本发明包含酒石酸的固体制剂可以使用常用的添加剂作为其它组分。其实例包括赋形剂如乳糖、玉米淀粉、甘露醇和磷酸氢钙，崩解剂如结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、富马酸和硬化油，包衣剂如聚乙二醇和二氧化钛，粘合剂如羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素，以及助流剂如滑石粉。在实践中，可以根据需要结合使用各种添加剂，用常规的方法来制备固体制剂。
可以用粉末灌装法来制备胶囊剂，即将赋形剂、活性成分、崩解剂、润滑剂和助流剂与酒石酸进行混合，然后用所得的混合物对胶囊进行填充的方法，或可以用颗粒灌装法来进行制备，即用赋形剂、基本药物(活性成分)和粘合剂来制成颗粒(这些颗粒可以被包衣)，然后加入崩解剂、润滑剂、助流剂和酒石酸，然后用所得的混合物对胶囊进行填充的方法。在这种情况中，可以在将酒石酸与其它的组分单独制粒(如果需要的话可以包衣)后再加入其中。与活性成分混合的酒石酸也可制粒。在制粒时，可以用干法制粒或用湿法制粒。
对于胶囊而言，本发明可使用常规所用的胶囊。例如，该胶囊可以是由明胶壳、羟丙基纤维素或淀粉壳所制成的胶囊。在这些胶囊中，优选明胶胶囊。
可以用将赋形剂、活性成分、崩解剂、润滑剂和助流剂与酒石酸进行混合，然后将所得混合物直接压片的方法来制备片剂；或者可以用将赋形剂、活性成分和粘合剂制粒(可以对这些颗粒进行包衣)，向所得颗粒中加入酒石酸和其它成分，然后将所得混合物压片的方法来制备片剂。在后者的情况中，与胶囊剂中的制粒相似，酒石酸可以被制粒或酒石酸可以与活性成分一起进行制粒。可将如此而得的裸片用包衣剂进行包衣。上述制备胶囊剂或片剂的方法仅仅是用于对本发明固体制剂的制备方法进行说明而不是要用其对本发明进行限制。
虽然可加入的有机酸优选酒石酸，但是也可以选用除酒石酸以外的其它有机酸。对于该类有机酸而言，可以使用任何一种可药用的有机酸。当然，所说的酸不会引起制剂的组成发生任何变化。该类酸的实例包括具有两个羧基的二羧酸。在这些二羧酸中，优选具有一个或多个羟基的二羧酸。其实例包括富马酸、马来酸、丙二酸、苹果酸和枸橼酸。可以使用该类酸的单钠盐。
在下文中将用实施例来对本发明进行进一步的说明。但是应当牢记本发明即不仅限于这些实施例，也不会被这些实施例所限制。
1)各制剂和注射剂的制备
预先对Sitafloxacin活性成分(使用sitafloxacin水合物，尤其是3/2水合物)和d-酒石酸(日本药典)进行粉碎(Fitzmill粉碎机)。
制剂实施例1(对照实施例)：
在流化床制粒机/干燥器(FLO-30)中，加入活性成分(10.66kg)、经过筛分的甘露醇(11.20kg)、玉米淀粉(4.440kg)和低取代的羟丙基纤维素(1.500kg)。通过向其中喷洒包含羟丙基纤维素(约6w/v％)的水性溶液(1.000kg)来进行制粒。在将所得颗粒进行干燥后，使其通过16号筛网进行筛分，以获得具有均一粒度的颗粒。将所得的均一颗粒(28.80kg)、低取代的羟丙基纤维素(0.900kg)和硬脂酸镁(0.300kg)在V型混合器中进行混合。将所得混合物制成片剂。这些片剂颗粒是用旋转压片机(HP-P15A)进行压制的，被制成片重约750mg的caplet型裸片。将这些片剂添加到包衣机中(Perfect包衣机)。通过喷洒10％的包衣粉末混合物“OPADRY”溶液(Colorcon，Inc.)来进行包衣，制成片重约为767mg的包衣片。在表1中列出了每片中各组分的重量。
表1
    组分     每片中的量(mg)
Sitafloxacin水合物(折合sitafloxacin)     266.5(250)
    D-甘露醇     280
    玉米淀粉     111
    低取代的羟丙基纤维素     60
    羟丙基纤维素     25
    硬脂酸镁     7.5
    总重     750
    OPADRY(OY-S-22845)     17
    总重     767
制剂实施例2(实例)：
在流化床制粒机/干燥器(FLO-MINI)中，加入活性成分(186.5g)、经过筛分的甘露醇(33.67g)和交联聚维酮(12.60g)。通过向其中喷洒包含羟丙基纤维素(约6w/v％)的水性溶液(7.910g)来进行制粒。在将所得颗粒进行干燥后，使其通过16号筛网进行筛分，以获得具有均一粒度的颗粒。将所得的均一颗粒(240.7g)、结晶纤维素(33.67g)、交联聚维酮(53.55g)、d-酒石酸(日本药典；32.20g)、硬脂酸镁(3.675g)和滑石粉(3.675g)进行混合，得到制备片剂所需的颗粒。将这些片剂颗粒用单冲压片机(KT-II)制成片重约525mg的圆形片剂。将这些片剂添加到包衣机中(HCT-MINI)。通过喷洒10％的包衣粉末混合物“OPADRY”溶液(Colorcon，Inc.)来进行包衣，制成片重约为536mg的包衣片。在表2中列出了每片中各组分的重量。
表2
    组分     每片中的量(mg)
    Sitafloxacin水合物     266.5
    D-甘露醇     48.1
    结晶纤维素     48.1
    交联聚维酮     94.5
    羟丙基纤维素     11.3
    d-酒石酸(日本药典)     46.0
    硬脂酸镁     5.25
    滑石粉     5.25
    总重     525
    OPADRY(0Y-S-22845)     11.0
    总重     536
制剂实施例3(实例)：
在流化床制粒机/干燥器(FLO-MINI)中加入活性成分(319.8g)。在向其中喷洒包含聚山梨醇酯80(4.320g)的水性溶液(约2w/v％)时对其进行混合物。在干燥后，使其通过30号筛网进行筛分，以获得具有均一粒度的粉状混合物。将所得的均一粉状混合物(324.1g)、d-酒石酸(日本药典；55.20g)、轻质硅酸酐(0.360g)和硬脂酸镁(4.320kg)进行混合，形成灌注到胶囊中的粉状混合物。用胶囊灌装机(Dott Bonapace $ Co.)将该粉状混合物灌注到0号胶囊中，使每个胶囊中的含量为约320mg。在表2中列出了每片中各组分的重量。
表3
    组分     每片中的量(mg)
    Sitafloxacin水合物     266.5
    d-酒石酸(日本药典)     46
    聚山梨醇80     3.6
    轻质硅酸酐     0.3
    硬脂酸镁     3.6
    总重     320
          0号OP白色空白明胶胶囊
注射剂的制剂实施例：
向注射用水(210L)中加入基本药物(533.0g)和氯化钠(2250g)。向所得混合物中加入盐酸(浓度为1mol/L；1250ml)，然后在室温下向其中加入注射用水(20L)以溶解溶液中前面所加入的物质。向所得的溶液中加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L)以便于将pH调节至4.0。向其中加入注射用水直至sitaflexacin的浓度达到预期值。在用膜进行过滤后，将所得的溶液灌装到小瓶中，然后在121℃下高压蒸汽灭菌20分钟。
2)制剂试验
用不含酒石酸并具有高sitafloxacin含量(制剂实施例1)的片剂、包含酒石酸并具有高sitafloxacin含量(制剂实施例2)的片剂、以及包含酒石酸并具有高sitafloxacin含量(制剂实施例3)的胶囊剂进行如下所述的崩解度试验。将这些制剂给药于人类并比较其生物利用度，其差异如下所述。
制剂的崩解度试验
根据日本药典一般试验方法中的崩解度试验方法，用水作为该试验的试验液体。
测定Sitafloxacin的人血浆浓度和其生物利用度：
a)测定实际实施例1血浆浓度：
将二十四名正常志愿者(12名男性和12名女性)随机分组(每组6名志愿者)。分别给各组的成员服用2片实施例1的制剂。在间隔期过后，用注射剂(包含400mg的sitafloxacin)进行静脉给药。在各情况中，以合适的间隔采集血样，血样的采集一直进行至给药后48小时。用液相色谱法对所采集的血样进行分析，测定sitafloxacin的血浆浓度。
b)制剂实施例2和3血浆浓度的计算：
将30名正常志愿者(18名男性和12名女性)随机分组(每组6名志愿者)。分别给各组的成员服用2片实施例2的制剂和2枚实施例3的胶囊，并在间隔期过后，用注射剂(包含400mg的sitafloxacin)进行静脉给药。在各情况中，以合适的间隔采集血样，血样的采集一直进行至给药后48小时。用液相色谱法对所采集的血样进行分析，测定sitafloxacin的血浆浓度。
c)测定生物利用度：
低于检测限的实测值被记为0。根据各制剂给药后48小时内所测得的浆液浓度，用梯形法来计算血浆浓度曲线下的面积。用实施例1、2和3的制剂的血浆浓度曲线下的面积与1.25倍的注射剂血浆浓度曲线下面积的各比例作为表观生物利用度。同时，测定各个体表观生物利用度间的差异。所得结果见表4。表4
如表4所示，可发现各制剂的崩解时间之间没有差异，但是与不含酒石酸的制剂(实施例1的制剂)相比，包含酒石酸的制剂(实施例2和3的制剂)在生物利用度方面有显著的改善并且降低了生物利用度的波动。
工业开发能力
本发明提供了一种消除了制剂的消化道吸收障碍和吸收波动的包含高浓度活性成分的固体制剂，所以可减少剂量数，因此更便于患者应用。此外，本发明提供了一种用于体形(体重)大的患者的包含高浓度活性成分的固体制剂。

Claims (5)

1.一种固体制剂，其特征在于该制剂包含至少一种选自喹诺酮类化合物或其盐、或它们的水合物的化合物和酒石酸。
2.如权利要求1所述的固体制剂，其中所说的喹诺酮类化合物在近中性的pH值下在水中少量溶解。
3.如权利要求2所述的固体制剂，其包含至少一种选自如下结构式所示的sitafloxacin或其盐、或它们的水合物：和酒石酸。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的固体制剂，该制剂是片剂或胶囊剂的形式。
5.如权利要求4所述的制剂，该制剂是胶囊剂的形式。
CNB018136737A 2000-08-08 2001-08-07 吸收性很好的固体制剂 Expired - Fee Related CN1214792C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP239233/2000 2000-08-08
JP2000239233 2000-08-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1444480A true CN1444480A (zh) 2003-09-24
CN1214792C CN1214792C (zh) 2005-08-17

Family

ID=18730805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018136737A Expired - Fee Related CN1214792C (zh) 2000-08-08 2001-08-07 吸收性很好的固体制剂

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6861071B2 (zh)
EP (1) EP1308160A4 (zh)
JP (1) JP3573287B2 (zh)
KR (1) KR100878667B1 (zh)
CN (1) CN1214792C (zh)
AR (1) AR030128A1 (zh)
AU (1) AU2001276748A1 (zh)
BR (1) BR0113055A (zh)
CA (1) CA2417764C (zh)
MX (1) MXPA03001206A (zh)
NO (1) NO323835B1 (zh)
RU (1) RU2287328C2 (zh)
TW (1) TWI278316B (zh)
WO (1) WO2002011726A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006093353A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
CN113777180B (zh) * 2020-08-12 2023-05-02 济川药业集团有限公司 一种同时检测西他沙星及其多种异构体杂质的方法
CN113181125B (zh) * 2021-04-27 2022-07-19 海南通用三洋药业有限公司 一种西他沙星片剂及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
MY105136A (en) 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
WO1993012765A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Merck & Co., Inc. A controlled release drug dispersion delivery device
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
DK0688772T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-01 Lg Chemical Ltd Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling
WO1996005192A1 (fr) * 1994-08-12 1996-02-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Derive du nouvel acide quinolone- ou naphthyridonecarboxylique ou son sel
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5847003A (en) * 1996-06-04 1998-12-08 Avon Products, Inc. Oxa acids and related compounds for treating skin conditions
US6709678B2 (en) * 1996-08-15 2004-03-23 Losan Pharma Gmbh Easy to swallow oral medicament composition
US6071539A (en) * 1996-09-20 2000-06-06 Ethypharm, Sa Effervescent granules and methods for their preparation
EP0995746A1 (en) * 1997-06-23 2000-04-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for diseases attributable to infection with helicobacters
AUPO758297A0 (en) * 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
JP4299384B2 (ja) 1997-07-15 2009-07-22 富山化学工業株式会社 溶出遅延防止細粒剤
JP4299385B2 (ja) 1997-07-15 2009-07-22 富山化学工業株式会社 パズフロキサシン細粒剤
IN186245B (zh) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
SK285478B6 (sk) * 1998-09-14 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Jednodenná formulácia na orálne podanie na kontrolované uvoľňovanie ciprofloxacínu

Also Published As

Publication number Publication date
RU2287328C2 (ru) 2006-11-20
KR100878667B1 (ko) 2009-01-13
BR0113055A (pt) 2003-07-08
TWI278316B (en) 2007-04-11
US6861071B2 (en) 2005-03-01
EP1308160A4 (en) 2005-01-19
AU2001276748A1 (en) 2002-02-18
JP3573287B2 (ja) 2004-10-06
CA2417764A1 (en) 2002-02-14
US20040132756A1 (en) 2004-07-08
WO2002011726A1 (fr) 2002-02-14
CA2417764C (en) 2009-05-05
CN1214792C (zh) 2005-08-17
EP1308160A1 (en) 2003-05-07
US20030176452A1 (en) 2003-09-18
NO20030626D0 (no) 2003-02-07
NO323835B1 (no) 2007-07-09
NO20030626L (no) 2003-02-07
AR030128A1 (es) 2003-08-13
KR20030040348A (ko) 2003-05-22
MXPA03001206A (es) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2585003C (en) An oral preparation having improved bioavailability
IE880584L (en) Pharmaceutical tablet, pharmaceutical granulate and process¹for their preparation
SK135496A3 (en) Tablet preparation, producing method and its use
CA2714524A1 (en) Tablet having improved elution properties
CA2540965A1 (en) Process for preparing clopidogrel compositions
CA2662265A1 (en) Imatinib compositions
US6727243B1 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
CN113939289A (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
AU2003240164A1 (en) Extended release formulation of divalproex sodium
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
CN1214792C (zh) 吸收性很好的固体制剂
US20100086590A1 (en) Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof
WO2005092293A1 (en) Formulations of metformin
CN1832736A (zh) 加巴喷丁的稳定缓释口服剂型
WO2007134845A2 (en) Olanzapine pharmaceutical composition
US20030211150A1 (en) Immediate release tablet containing naproxen sodium
CN114945356A (zh) 包括阿托伐他汀以及怡妥锭的片剂
CN112057427A (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
CA2499149A1 (en) Mannitol formulation for integrin receptor antagonist
EP4279075A1 (en) A pharmaceutical composition comprising elagolix
WO2023126973A1 (en) Stable pharmaceutical composition of elagolix
WO2023172958A1 (en) Stable formulations of talabostat
KR20160082170A (ko) 리바록사반 함유 경구용 고형제제
CN111557924A (zh) 一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪片的制备方法及奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
TR2022013345A2 (tr) Si̇nnari̇zi̇n ve di̇menhi̇dri̇nat kombi̇nasyonu i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syon

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050817

Termination date: 20190807