CN114945356A - 包括阿托伐他汀以及怡妥锭的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双层片剂、上述双层片剂的药剂学组成物及上述双层片剂的制造方法，上述双层片剂包含：第一层，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；及第二层，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素。

Description

包括阿托伐他汀以及怡妥锭的片剂

技术领域

本发明涉及一种包括阿托伐他汀以及怡妥锭的双层片剂、用于上述片剂的各层组成物及其制造方法。

背景技术

阿托伐他汀(Atorvastatin)或其药学上可容许的盐作为具选择性且具竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，其中下述化学式1的阿托伐他汀钙(化学名：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1))用于治疗高脂血症。

[化学式1]

已知怡妥锭是选择性地抑制胆固醇及相关植物甾醇的肠内吸收的降脂化合物。

同时投予阿托伐他汀与怡妥锭时，其药理效果的优异性已通过大量研究得到验证(非专利文献1)，其复合片剂以双层片剂的形式作为如原发性高胆固醇血症、同合子家族性高胆固醇血症治疗剂的降胆固醇剂市售，且其商品名为优泰脂(Atozet)或利普特鲁泽(Liptruzet)。

由于复合片剂需包含两个活性成分，因此片剂尺寸势必变大，于此情形时，不仅吞咽困难的患者因其尺寸产生阻力感或压迫感而导致服用顺应度下降，而且普通成人患者亦如此，上述优泰脂或利普特鲁泽的片剂由于其尺寸较大，因此存在于服用时投药阻力感或服药顺应度降低的问题。

若欲缩小片剂尺寸，可考虑于制造片剂时增加压缩压力或减少赋形剂的含量等，但根据赋形剂种类而存在片剂中要求的释放率特性降低、或片剂打锭所需的脆碎度降低等问题，因此实际上不易实现。

又，双层片剂的各层间会产生分层现象，因此会使生产性下降或产生打锭障碍。

[专利文献]

国际公开公报第WO2018/146302号

[非专利文献]

Transl Clin Pharmacol Vol.25,No.4,Dec 15,2017,202-208

发明内容

发明欲解决的课题

因此，本发明的目的之一在于提供一种双层片剂，其以如下等方式缩小尺寸来改善患者的服用便利性及服药顺应度：相较于现有的含有阿托伐他汀及怡妥锭的双层片剂，将片剂长轴直径减少10％以上、具体而言为15％以上，且将片剂重量减少20％以上。

又，本发明提供一种双层片剂，其改善上述双层片剂的分层现象，由此改善因上述分层现象引起的生产性下降或打锭障碍。

解决课题的手段

本发明的一实施方式是有关于一种双层片剂，其包含：

第一层，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；及

第二层，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素；且

于上述第一层中，以第一层的整体重量为基准，上述结合剂与上述崩解剂的重量比为1：4至1：6的范围，

于上述第二层中，以第二层的整体重量为基准，存在10重量％至20重量％的上述微晶纤维素。

阿托伐他汀的盐可包含钠盐、钙盐、锶盐、盐酸盐、镁盐、磷酸盐、酒石酸盐、钾盐、草酸盐或琥珀酸盐，具体而言可为钙盐，更具体而言可为阿托伐他汀钙三水合物。

以第一层的整体重量为基准，上述阿托伐他汀或其盐可为10重量％至20重量％的范围，具体而言可为10重量％至15重量％的范围。于一例中，以阿托伐他汀含量为基准，每片可包含10mg、20mg、40mg或80mg的上述阿托伐他汀或其盐。

上述结合剂可选自由海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、预糊化淀粉及其混合物所组成的族群，具体而言，可列举羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素。以第一层的整体重量为基准，上述结合剂可为0.5重量％至6重量％的范围，具体而言可为1重量％至5重量％的范围。

上述崩解剂可列举交联聚乙烯吡咯啶酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、胶质二氧化硅、海藻酸、海藻酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠或其混合物，具体而言可为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯啶酮。以第一层的整体重量为基准，上述崩解剂可为2重量％至36重量％的范围，具体而言可为4重量％至30重量％的范围，更具体而言可为8重量％至15重量％的范围。

上述结合剂与上述崩解剂的重量比为约1：4至约1：6的范围，于此种范围内，溶出率良好，进而可具有片剂打锭所需的脆碎度。

上述溶出率可依据韩国药典的一般试验法中的溶出试验法，通过作为第二种方法的搅拌桨法进行试验，将双层片剂于pH6.8+0.3％PSB 900mL、50rpm、37℃的条件下溶出15分钟时，阿托伐他汀的溶出率为65％以上，30分钟后，溶出率为80％以上，具体而言可为85％以上。

上述第一层可还包含药剂学上容许的赋形剂。

上述赋形剂的示例可为填充剂(filler)、润滑剂、助溶剂、稳定剂或其混合物。

上述填充剂的示例可为微晶纤维素、乳糖化合物、淀粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、天然胶及合成胶或明胶，具体而言可为微晶纤维素及乳糖化合物。以第一层的整体重量为基准，上述填充剂可为30重量％至65重量％的范围，具体而言可为40重量％至50重量％的范围，更具体而言可为41重量％至48重量％的范围。于一例中，上述填充剂可为乳糖化合物及微晶纤维素，相较于微晶纤维素以高比率添加乳糖化合物更有利于确保较佳的溶出率。于一例中，以第一层的整体重量为基准，上述乳糖化合物可为20重量％至50重量％的范围，具体而言可为30重量％至45重量％的范围，更具体而言可为35重量％至40重量％的范围。于一例中，以第一层的整体重量为基准，上述微晶纤维素可为2重量％至20重量％的范围，具体而言可为3重量％至18重量％的范围，更具体而言可为3.5重量％至7.5重量％的范围。

作为上述润滑剂的示例，可列举硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、二氧化硅胶质酐、滑石、聚乙二醇、硬脂酸、硅酸铝或其混合物，具体而言，可使用硬脂酸镁或硬脂酰反丁烯二酸钠。以第一层的整体重量为基准，上述润滑剂可为0.05重量％至5重量％的范围，具体而言可为0.1重量％至2重量％的范围。

作为上述助溶剂的示例，可列举月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等，具体而言，可使用聚山梨醇酯。以第一层的整体重量为基准，上述助溶剂可为0.05重量％至2重量％的范围。

作为上述稳定剂的示例，可列举碳酸钙、硫酸钙、乙酸钙、碳酸镁、硫酸镁、乙酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁等，具体而言，可列举沉淀碳酸钙或碳酸镁。以第一层的整体重量为基准，上述稳定剂可为15重量％至40重量％的范围，具体而言可为20重量％至35重量％的范围。

上述第一层的总重量可根据阿托伐他汀于每片中的含量而改变，可为每片70mg至700mg。于本案发明中，可通过如上所述般调节结合剂与崩解剂的含量比而显著地减少每片中的阿托伐他汀层的重量。

上述第二层包含怡妥锭与微晶纤维素。以第二层的整体重量为基准，包含10重量％至20重量％的上述微晶纤维素。包含上述范围的微晶纤维素有利于缩小片剂尺寸、防止双层片剂分层及使含量均匀。

以第二层的整体重量为基准，上述怡妥锭可为4重量％至10重量％的范围，具体而言可为5重量％至9重量％的范围。

上述第二层可更包含药剂学上容许的赋形剂。作为上述赋形剂的示例，可为崩解剂、结合剂、填充剂(filler)、润滑剂、助溶剂或其混合物。

上述结合剂可选自由海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、淀粉、预糊化淀粉及其混合物所组成的族群，具体而言，可列举聚乙烯吡咯啶酮或羟丙基纤维素。以第二层的整体重量为基准，上述结合剂可为0.5重量％至6重量％的范围，具体而言可为1重量％至5重量％的范围。

上述崩解剂可列举交联聚乙烯吡咯啶酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、胶质二氧化硅、海藻酸、海藻酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠或其混合物，具体而言可为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯啶酮。以第二层的整体重量为基准，上述崩解剂可为2重量％至10重量％的范围，具体而言可为4重量％至8重量％的范围。

作为上述填充剂的示例，除上述微晶纤维素以外，亦可为乳糖化合物、淀粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、天然胶及合成胶或明胶，具体而言可为乳糖化合物。以第二层的整体重量为基准，除微晶纤维素以外的上述填充剂可为50重量％至80重量％的范围，具体而言可为55重量％至75重量％的范围，更具体而言可为60重量％至70重量％的范围。于一例中，上述填充剂可为乳糖化合物，于此情形时，以第二层的整体重量为基准，乳糖化合物具体而言可为55重量％至75重量％的范围，更具体而言可为60重量％至70重量％的范围。若为上述范围，则更有利于确保较佳的溶出率。

作为上述润滑剂的示例，可列举硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、二氧化硅胶质酐、滑石、聚乙二醇、硬脂酸、硅酸铝或其混合物，具体而言，可使用硬脂酸镁或硬脂酰反丁烯二酸钠。以第二层的整体重量为基准，上述润滑剂可为0.05重量％至5重量％的范围，具体而言可为0.1重量％至2重量％的范围。

作为上述助溶剂的示例，可列举月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等，具体而言，可使用聚山梨醇酯。上述助溶剂可为0.5重量％至5重量％的范围。

上述第二层的总重量可为每片120mg至160mg。

上述第一层与上述第二层可一并压缩而形成双层片剂。又，上述双层片剂可进而以包衣剂包覆。作为包衣剂的示例，可列举乳糖、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二氧化钛、氧化钛、聚乙烯醇、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、聚乙二醇等。以双层片剂的整体重量为基准，上述包衣剂可为0.05重量％至8重量％的范围，具体而言可为0.1重量％至5重量％的范围。

本申请案的双层片剂的总重量可为每片200mg至830mg。例如，含有阿托伐他汀10mg/怡妥锭10mg的双层片剂的重量可为约210mg至约240mg；含有阿托伐他汀20mg/怡妥锭10mg的双层片剂的重量可为约290mg至约325mg；含有阿托伐他汀40mg/怡妥锭10mg的双层片剂的重量可为约460mg至约490mg；含有阿托伐他汀80mg/怡妥锭10mg的双层片剂的重量可为约800mg至约830mg。上述双层片剂的重量较市售的Atozet双层片剂的相应片剂的重量减少20％以上。

本申请案的双层片剂的长轴直径可为16mm以下。例如，含有阿托伐他汀10mg/怡妥锭10mg的双层片剂的长轴直径可为9mm至11mm；含有阿托伐他汀20mg/怡妥锭10mg的双层片剂的长轴直径可为11mm至13mm；含有阿托伐他汀40mg/怡妥锭10mg的双层片剂的长轴直径可为13mm至14mm；及含有阿托伐他汀80mg/怡妥锭10mg的双层片剂的长轴直径可为15mm至16mm。上述双层片剂的长轴直径较市售的Atozet双层片剂的相应片剂的长轴直径缩小10％以上、具体而言为15％以上。

本申请案的双层片剂通过韩国药典的一般试验法中的溶出试验法而于pH6.8+0.3％PSB 900mL、50rpm、37℃的条件下溶出15分钟时，阿托伐他汀的溶出率为65％以上，30分钟后，溶出率为80％以上，具体而言可为85％以上。

于上述实施方式的一具体例中，可提供一种具有以下组成的双层片剂。

第一层：

以第一层的总重量为基准，阿托伐他汀钙三水合物为10重量％至20重量％；结合剂与崩解剂的重量比为1：4至1：6，结合剂及崩解剂的总含量为10重量％至30重量％；作为包含乳糖水合物及微晶纤维素的填充剂，上述乳糖化合物为20重量％至50重量％的范围，微晶纤维素为2重量％至20重量％的范围，且上述填充剂的含量为30重量％至50重量％；润滑剂为0.05重量％至5重量％；稳定剂为15重量％至40重量％；助溶剂为0.05重量％至2重量％。

第二层：

以第二层的总重量为基准，怡妥锭为4重量％至10重量％；微晶纤维素为10重量％至20重量％；结合剂为0.5重量％至6重量％；崩解剂为2重量％至10重量％；除上述微晶纤维素以外的填充剂为50重量％至80重量％，上述填充剂包含乳糖化合物，上述乳糖化合物为55重量％至75重量％的范围；润滑剂为0.05重量％至5重量％；助溶剂为0.5重量％至5重量％。

包含上述第一层及第二层的双层片剂可进而以包衣剂包覆。

于上述实施方式的另一具体例中，可提供一种具有以下构成的双层片剂。

第一层：

以第一层的总重量为基准，阿托伐他汀钙三水合物为10重量％至20重量％；羟丙基纤维素与交联羧甲基纤维素的重量比为1：4至1：6，且上述羟丙基纤维素与上述交联羧甲基纤维素的合计含量为10重量％至30重量％；上述乳糖化合物为20重量％至50重量％的范围，微晶纤维素为2重量％至20重量％的范围，且上述乳糖化合物与上述微晶纤维素的合计含量为30重量％至50重量％；硬脂酸镁为0.05重量％至5重量％；碳酸钙为15重量％至40重量％；聚山梨醇酯80为0.05重量％至2重量％。

第二层：

以第二层的总重量为基准，怡妥锭为4重量％至10重量％；微晶纤维素为10重量％至20重量％；聚乙烯吡咯啶酮为0.5重量％至6重量％；交联羧甲基纤维素钠为2重量％至10重量％；乳糖化合物为55重量％至75重量％；硬脂酸镁为0.05重量％至5重量％；月桂基硫酸钠为0.5重量％至5重量％。

包含上述第一层及第二层的双层片剂可进而以包衣剂包覆。

本发明的另一实施方式是有关于一种双层片剂组成物，其包含：

第一层用组成物，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；及

第二层用组成物，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素；且以上述第一层用组成物的整体固体重量为基准，结合剂与崩解剂的重量比为1：4至1：6的范围，

以上述第二层用组成物的整体固体重量为基准，包含10重量％至20重量％的微晶纤维素。

本实施方式的详细说明与上述实施方式相同。

本发明的又一实施方式是有关于一种双层片剂的制造方法，其包括：由包含阿托伐他汀或其盐、结合剂及崩解剂的上述第一层用组成物形成第一层形成用颗粒；

由包含怡妥锭或其盐及微晶纤维素的上述第二层用组成物形成第二层形成用颗粒；

将上述第一层形成用颗粒与上述第二层形成用颗粒压接打锭而制造双层片剂。上述片剂的组成及含量的详细说明如上所述。

上述制造方法包括：将作为第一层的活性成分的阿托伐他汀或其盐与其药剂学上容许的赋形剂(包含崩解剂及结合剂)及溶剂混合而制造颗粒化组成物；

由上述颗粒化组成物制造颗粒；

对上述颗粒进行干燥及筛分；

于上述颗粒中混合崩解剂、润滑剂或该两者而制造第一层形成用颗粒；

将作为第二层的活性成分的怡妥锭与其药剂学上容许的赋形剂及溶剂混合而制造颗粒化组成物；

由上述颗粒化组成物制造颗粒；

对上述颗粒进行干燥及筛分；

于上述颗粒中混合微晶纤维素与润滑剂而制造第二层形成用颗粒；

将上述第一层形成用颗粒与上述第二层形成用颗粒压接打锭而制造双层片剂。

于制造上述双层片剂后，可进而以包衣剂包覆。

可用于制造上述双层片剂的溶剂可为纯化水、乙醇等。

上述打锭压力可为硬度5kp至30kp，随着第一层形成用颗粒的含量与第二层形成用颗粒的含量增加，硬度亦可适当地增加。

本案发明的双层片剂可用作如原发性高胆固醇血症、同合子家族性高胆固醇血症治疗剂的降胆固醇剂。

发明效果

本发明的双层片剂能够以如下等方式缩小尺寸来改善患者的服用便利性及服药顺应度：相较于现有的含有阿托伐他汀及怡妥锭的双层片剂，将片剂的长轴直径减少10％以上、具体而言为15％以上，且将片剂的重量减少20％以上。

又，可改善上述双层片剂的分层现象，从而改善因该分层现象引起的生产性下降或打锭障碍，且可提供适当的含量均匀性、适当的溶出率及片剂的脆碎度。

附图说明

图1是对本发明的一实施例中制造的双层片剂的尺寸与比较例1(比较例1-3)的市售的双层片剂的尺寸进行对比的照片。

具体实施方式

以下，通过实施例更详细地对本发明进行说明。然而，该等实施例是用以例示性地说明本发明，本发明的范围并不局限于该等实施例。

实施例1：双层片剂的制造

通过如下制程，以下表1中记载的组成制造双层片剂。

第一层：

于混练机中混合阿托伐他汀钙三水合物、微晶纤维素、沉淀碳酸钙、乳糖化合物、交联羧甲基纤维素钠而制造混合物1。此后，将聚山梨醇酯80、羟丙基纤维素及纯化水放入至烧杯，进行搅拌直至上述成分完全溶解，由此制造混练液1。将混练液1添加至上述混合物1中后，通过混练机(High Speed mixer；Diosna mixer，agitator 200±20rpm，chopper3500±300rpm，混练时间2分钟±30秒)进行湿式颗粒化，之后利用干燥机(Tray dryer，干燥温度60℃)进行干燥使得水分含量为0.8％～1.5％，然后使用整粒机(Quadro comil，筛网规格050G)制造颗粒。此后，于上述制造的颗粒中依序添加交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁并进行混合，由此制造第一层形成用颗粒。

第二层：

将怡妥锭与乳糖水合物一并混合，并于其中进一步添加乳糖水合物与交联羧甲基纤维素钠后进行混合，由此制造混合物1。将聚乙烯吡咯啶酮、月桂基硫酸钠、纯化水放入至烧杯，进行搅拌直至上述成分完全溶解，由此制造混练液1。将混练液1添加至上述混合物1中后，通过混练机(High Speed mixer；Diosna mixer，agitator 100±10rpm，chopper1750±150pm，混练时间1分钟±20秒)进行湿式颗粒化，之后利用干燥机(Tray dryer，干燥温度50℃)进行干燥使得水分含量为0.8％～1.5％，然后使用整粒机(Quadro comil，筛网规格040G)制造颗粒。此后，于上述制造的颗粒中依序添加微晶纤维素及硬脂酸镁并进行混合，由此制造第二层形成用颗粒。

双层片剂：

以硬度17kp至25kp对上述第一层形成用颗粒与上述第二层形成用颗粒进行压接打锭(打锭机：KORSCH 29/35双层打锭机)来制造双层片剂。使用混合机充分地混合欧巴代白色、纯化水及乙醇而制造包衣液后，利用上述包衣液对所制造的上述双层片剂形成膜衣，由此制造包衣双层片剂。将所制造的上述双层片剂的尺寸与比较例1(比较例1-3)的市售的双层片剂的尺寸进行对比(参照图1)。

[表1]

实施例2：双层片剂的制造

于上述实施例1中，将阿托伐他汀钙三水合物的含量设为阿托伐他汀10mg，将压接硬度设为6kp至15kp，且将第一层中的添加剂调配量减少至上述实施例1的调配量的1/4倍(即，第一层重量为80mg/1片且第二层重量为140.0mg/1片，双层裸片片剂总重量为220mg/1片)，除此以外，以与上述实施例1相同的方式实施而制造实施例2的包衣双层片剂。

实施例3：双层片剂的制造

于上述实施例1中，将阿托伐他汀钙三水合物的含量设为阿托伐他汀20mg，将压接硬度设为8kp至20kp，且将第一层中的添加剂调配量减少至上述实施例1的调配量的1/2倍(即，第一层重量为160mg/1片且第二层重量为140.0mg/1片，双层裸片片剂总重量为300mg/1片)，除此以外，以与上述实施例1相同的方式实施而制造实施例3的包衣双层片剂。

实施例4：双层片剂的制造

于上述实施例1中，将阿托伐他汀钙三水合物的含量设为阿托伐他汀80mg，将压接硬度设为24kp至30kp，且将第一层中的添加剂调配量增加至上述实施例1的调配量的2倍(即，第一层重量为640mg/1片且第二层重量为140.0mg/1片，双层裸片片剂总重量为780mg/1片)，除此以外，以与上述实施例1相同的方式实施而制造实施例4的包衣双层片剂。

实施例5：双层片剂的制造

于上述实施例1中，如下表2调整第一层的结合剂与崩解剂的重量，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造实施例5的双层片剂。

实施例6：双层片剂的制造

于上述实施例1中，如下表2调整第一层的结合剂与崩解剂的重量，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造实施例6的双层片剂。

[表2]

实施例7：双层片剂的制造

将上述实施例1的第二层中的微晶纤维素含量变更为15mg，且使第二层组成如表3，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造实施例7的双层片剂。

实施例8：双层片剂的制造

于上述实施例1中，将第二层的微晶纤维素含量变更为30mg，且使第二层组成如表3，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造实施例8的双层片剂。

比较例1：市售的双层片剂

将具有如下主要成分含量的市售Atozet(制造公司：MSD)锭用作比较例1。

(比较例1-1)：阿托伐他汀10mg且怡妥锭10mg的双层片剂

(比较例1-2)：阿托伐他汀20mg且怡妥锭10mg的双层片剂

(比较例1-3)：阿托伐他汀40mg且怡妥锭10mg的双层片剂

(比较例1-4)：阿托伐他汀80mg且怡妥锭10mg的双层片剂

比较例2至比较例6：双层片剂

于上述实施例1中，如上述表2调整结合剂与崩解剂的重量比，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造比较例2至比较例6的双层片剂。

比较例7：双层片剂

于上述实施例1中，将第二层的微晶纤维素含量自20mg变更为0mg，且如表3变更第二层组成，除此以外，以与实施例1相同的方式实施。

比较例8：双层片剂

于上述实施例1中，将第二层的微晶纤维素含量自20mg变更为10mg，且如表3变更第二层组成，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造比较例8的双层片剂。

比较例9：双层片剂

于上述实施例1中，将第二层的微晶纤维素含量自20mg变更为80mg，且如表3变更第二层组成，除此以外，以与实施例1相同的方式实施而制造比较例9的双层片剂。

[表3]

实验例1：双层片剂尺寸及含量的比较

使用光标卡尺(制造公司：Mitutoyo)分别测定所制造的上述实施例1至实施例4的双层片剂与比较例1的双层片剂的长轴直径、短轴直径及厚度，又，测定含量并将其结果示于下表4。

[表4]

实验例2：溶出率

通过以下测定方法测定所制造的上述实施例1、5及6的双层片剂与比较例1(比较例1-3)、比较例2至6的双层片剂的溶出率，并将其结果示于下表5。

依据韩国药典的一般试验法中的溶出试验法，通过作为第二种方法的搅拌桨法进行试验，分别测定将双层片剂于pH6.8+0.3％PSB 900mL、50rpm、37℃的条件下溶出5分钟、10分钟、15分钟及30分钟时的阿托伐他汀的溶出率。

实验例3：双层片剂裸片的脆碎度

通过以下方法测定所制造的上述实施例1、5及6与比较例2至6的包衣前的裸片的脆碎度，并将其结果示于以下表5。

根据韩国药典附录表6的一般信息中的片剂的脆碎度试验法进行试验，精确地测定实施试验前与实施试验后的片剂质量以计算试验后的损耗部分的比率。

[表5]

根据由上述结果可知，结合剂：崩解剂的重量比为1：4至1：6的范围的实施例1、实施例5及实施例6的双层片剂表现出与市售的Atozet锭相似或较其更良好的溶出率及裸片的脆碎度，与此相反，结合剂：崩解剂的重量比未满1：4的比较例2至比较例4的双层片剂表现出差于Atozet锭的溶出率，且结合剂：崩解剂的重量比超过1：6的比较例5及比较例6的双层片剂的溶出率虽得到改善，但脆碎度明显下降。

实验例4：含量均匀性试验

通过韩国药典的制剂均匀性项目中的含量均匀性试验法对上述实施例1、实施例7及8、比较例7至9的片剂评估怡妥锭的含量均匀性(单位：％)，并将其结果示于下表6。

实验例5：分层与否实验

对上述实施例1、实施例7及8、比较例7至9的片剂评估打锭时、搬运作业时、或包衣制程时是否发生分层现象，并将其结果示于下表6。

[表6]

根据上述结果可知，微晶纤维素含量于第二层中为10重量％至20重量％的范围的实施例1、实施例7及实施例8的双层片剂不仅含量均匀性良好，而且未发生分层现象，与此相反，微晶纤维素含量未满10重量％的比较例7及比较例8的片剂虽含量均匀性良好，但发生分层现象，微晶纤维素含量超过20重量％的比较例9的双层片剂虽未发生分层现象，但含量均匀性超过15％。进而，比较例9的双层片剂含有大量的微晶纤维素，因此片剂尺寸及重量较大，从而服药顺应度下降。

Claims (13)

1.一种双层片剂，包括：

第一层，包含阿托伐他汀或其盐、结合剂与崩解剂；以及

第二层，包含怡妥锭或其盐与微晶纤维素，且

于所述第一层中，以所述第一层的整体重量为基准计，所述结合剂与所述崩解剂的重量比为1：4至1：6，

于所述第二层中，以所述第二层的整体重量为基准，包含10重量％至20重量％的微晶纤维素。

2.根据权利要求1所述的双层片剂，其中所述结合剂选自由海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、预糊化淀粉及其混合物所组成的族群。

3.根据权利要求1所述的双层片剂，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯啶酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、胶质二氧化硅、海藻酸、海藻酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠或其混合物。

4.根据权利要求1所述的双层片剂，其中以所述第一层的整体重量为基准，所述第一层还包含30重量％至45重量％的乳糖化合物以及3重量％至18重量％的微晶纤维素。

5.根据权利要求1所述的双层片剂，其中以所述第二层的整体重量为基准，所述第二层还包含55重量％至75重量％的乳糖化合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片剂，其重量为每片200mg至830mg。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片剂，其中所述第一层及所述第二层分别还包含药剂学上容许的赋形剂。

8.根据权利要求7所述的双层片剂，其中所述药剂学上容许的赋形剂为填充剂、润滑剂、助溶剂、稳定剂或其混合物。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片剂，其长轴直径为16mm。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的双层片剂，其依据韩国药典的一般试验法中的溶出试验法，通过作为第二种方法的搅拌桨法进行试验，于pH6.8+0.3％PSB 900mL、50rpm、37℃的条件下溶出15分钟时，阿托伐他汀的溶出率为65％以上。

11.一种双层片剂的制造方法，制造如权利要求1所述的双层片剂，包括：

由包含阿托伐他汀或其盐、结合剂及崩解剂的第一层用组成物形成第一层形成用颗粒；

由包含怡妥锭或其盐及微晶纤维素的第二层用组成物形成第二层形成用颗粒；以及

将所述第一层形成用颗粒与所述第二层形成用颗粒压接打锭，以制造所述双层片剂。

12.根据权利要求11所述的双层片剂的制造方法，其中所述双层片剂进而以包衣剂包覆。

13.根据权利要求11或12所述的双层片剂的制造方法，还包括：

将阿托伐他汀或其盐与包含所述结合剂及所述崩解剂的药剂学上容许的赋形剂以及溶剂混合，以制造颗粒化组成物；

由颗粒化组成物制造颗粒；

对颗粒进行干燥及筛分；

于颗粒中混合所述崩解剂、润滑剂或其混合物，以制造所述第一层形成用颗粒；

将怡妥锭与药剂学上容许的赋形剂及溶剂混合，以制造颗粒化组成物；

由颗粒化组成物制造颗粒；

对颗粒进行干燥及筛分；

于颗粒中混合微晶纤维素与润滑剂，以制造所述第二层形成用颗粒；以及

将所述第一层形成用颗粒与所述第二层形成用颗粒压接打锭，以制造所述双层片剂。

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