KR102260235B1

KR102260235B1 - 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102260235B1
Application number: KR1020180107963A
Authority: KR
Inventors: 노현종; 우상욱; 안건석; 길영식
Original assignee: 콜마파마 주식회사
Priority date: 2018-09-10
Filing date: 2018-09-10
Publication date: 2021-06-03
Also published as: KR20200029296A

Abstract

본 발명은 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출형 1층, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 방출제어용 고분자를 포함하며 직접타정법에 의해 제조되는 서방출형 제2층을 포함하는, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이층정제는 과립압축, 밀링, 스크리닝 등의 과정을 거치지 않아 공정시간이 단축된다. 또한, 보관 및 유통 중에 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 생산 공정이 간편해 대량 생산에 용이하다.

Description

레보드로프로피진 방출제어형 이층정제 및 이의 제조방법{Controlled- release double layer tablet of levodropropizine and preparation method therefor}

본 발명은 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출형 제1층, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어용 고분자를 포함하며 직접타정법에 의해 제조되는 서방출형 제2층을 포함하는, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제에 관한 것이다.

레포드로프로피진은 진해거담제로서 드로프로피진(dropropizine)의 levo형 이성질체이다. 이는 중추신경계에 영향을 미치지 않는 말초형 진해제로서 코데인과 같은 아편성 진해제에 의해 야기될 수 있는 변비나 호흡 억제와 같은 부작용을 나타내지 않는다.

종래의 레보드로프로피진 제제는 복용 즉시 용해 및 흡수가 이루어져 신속한 약리작용 발현에는 문제가 없다. 다만, 종래의 제제는 1일 3회 복용이 요구되어 불편하다는 문제가 제기되는바, 환자의 복약 순응도를 향상시키기 위해 레보드로프로피진 서방성 제제화의 필요성이 커지고 있다.

이에 대한민국 등록특허 10-1246553, 등록특허 10-1811700호는 레보드로프로피진을 포함하는 활성성분으로 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 개시하고 있다.

상기 등록특허 10-1811700호는 습식과립법을 사용한 제조방법을 개시하고 있으며 등록특허 10-1246553은 건식과립법을 사용한 제조방법을 개시하고 있다.

제조 공정상 습식과립 또는 건식과립법을 사용할 경우 여러 공정을 거치면서 제조시간이 오래 걸리며, 건조 시 온도를 올리면 많은 열에너지를 사용하게 되며 안정성을 확보할 수 없는 문제점이 있다.

이러한 배경하에, 본 발명자들은 공정 시간을 단축하고 에너지 사용을 줄이기 위해 과립화 없이 직접타정법으로 타정된 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제를 제공하기 위해 예의 노력한 결과, 우수한 용출 프로파일을 나타내며 동시에 안정성 및 균일성이 뛰어난 이층정제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출형 제1층, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어용 고분자를 포함하며 직접타정법에 의해 제조되는 서방출형 제2층을 포함하는, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제의 제조방법을 제공하는 것이다.

이하에서는, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

한편, 본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.

또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 출원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 하나의 양태로서 본 발명은, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출형 제1층, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어용 고분자를 포함하며 직접타정법에 의해 제조되는 서방출형 제2층을 포함하는, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제를 제공한다.

본원에서는 레보드로프로피진이 속방층 및 서방층에 구분되어 포함되어 있는 '레보드로프로피진 방출제어형 이층정제'를 제공함으로써, 속방층에서는 빠른 방출을 나타냄과 동시에 서방층에서는 서서히 방출을 나타내어 즉각적인 활성을 나타낼 뿐만 아니라 상당시간 동안 약물이 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지할 수 있다. 본원에서 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제는 간략히 '이층정제'라고 명명되기도 한다.

본원에서 용어 '레보드로프로피진(levodropropizine)'은 하기 화학식 1을 갖는 활성물질을 의미한다. 이는 기침 자극의 생성과 관련된 구심성 경로(Afferent pathway)를 말초 수준에서 저해하는 진해제로 사용되며, 드로프로피진의 이성질체이다.

[화학식 1]

레보드로프로피진은 말초 신경에만 작용하며 중추신경계에 작용하지는 않으므로, 코데인과 같은 아편 진해제에 의해 유발되는 변비나 호흡 억제 등의 부작용을 야기하지 않고, 차별화된 작용기전을 갖는다. 또한, 중추 부작용(졸음)의 발현율이 현저히 낮으며, 염증, 기관지 수축 및 점액과다분비를 억제시킬 뿐만 아니라, 베타차단제, 메틸 잔틴, 점액 조절제, 코티코스테로이드, 항생제, 항히스타민제 등 다른 약물과의 상호 작용이 없어 안전하게 투여될 수 있는 약물로 알려져 있다.

레보드로프로피진은 이층정제 전체에 60 내지 120mg 포함될 수 있으며, 구체적으로 80 내지 100mg, 보다 구체적으로 90mg 포함될 수 있다. 속방층과 서방층 각각에는 레보드로프로피진이 동일한 양 포함될 수도 있으며, 목적에 따라 용량에 차이를 둘 수 있다.

본원에서 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 또는 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 발린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.

본원에서 '속방출형 제1층'은 레보드로프로피진 방출제어형 정제에서 레보드로프로피진을 빠른 시간 내에 방출하는 부분으로, 서방출형 제2층과 구분되어 존재한다. 속방출형 제1층에 존재하는 레보드로프로피진은 30분 이내에 85% 이상이 방출될 수 있으며, 구체적으로 90% 이상이 방출될 수 있다.

속방출형 제1층은 레보드로프로피진을 빠른 시간 내에 방출할 수 있도록 당업계에서 약제학적 조성물에 사용되는 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 레보드로프로피진의 용출을 향상시키기 위해 사용되며, 예시로서 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라틴화 스타치(Pregelatinized Starch)〔Starch 1500또는 Prejel〕, 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose) 칼슘염 또는 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(Fumed silica collidal silica), 구아검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium alumimum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐 알기네이트(sodium alginate)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.

상기 속방출형 제1층에는 당업계에서 약제학적 조성물에 사용되는 부형제, 결합제, 및 활택제 등의 첨가제가 포함될 수 있다. 상기 속방출형 제1층은 레보드로프로피진 또는 이의 약학적 허용가능한 염에 붕해제, 부형제, 결합제, 및 활택제 등의 첨가제를 혼합한 속방층 혼합물이 타정되어 형성될 수 있다.

상기 부형제로서 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산칼슘, 만니톨 등을 사용할 수 있으며, 이 외에도 약학적으로 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다. 상기 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈 등을 사용할 수 있으며, 이 외에도 약학적으로 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다. 상기 활택제로서 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 탤크, 스테아릴푸마르산 나트륨 등을 사용할 수 있으며, 이 외에도 약학적으로 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다.

본원에서 '서방출형 제2층'은 레보드로프로피진 방출제어형 정제에서 레보드로프로피진을 서서히 방출하는 부분으로, 속방출형 제1층과 구분되어 존재한다. 서방출형 제2층에 존재하는 레보드로프로피진은 120분 이내에 50% 미만이 방출될 수 있으며, 구체적으로 30% 미만이 방출될 수 있다.

서방출형 제2층은 레보드로프로피진이 건식과립화 또는 습식과립화되어 제조되는 종래의 약물과 달리, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 첨가제들을 혼합한 서방층 혼합물이 직접 타정되어 형성된다. 직접타정법에 의한 정제는 제조단가 절감 및 생산성 향상 등의 장점이 있으나, 혼합 불균일이나 유동성 불량과 같은 문제점을 나타내지 않으면서 서방출형 용출패턴을 일정하게 나타내도록 하는 과제를 달성하는 것은 용이하지 않다.

본 발명에서는 이러한 측면에서, 제형의 함량 균일성과 안정성이 담보되며 동시에 서방출형 용출패턴을 일정하게 나타내도록 도와줄 수 있는 방출제어용 고분자가 첨가되는 것이 중요하다. 이러한 특성을 나타내는 방출제어용 고분자로서 수불용성 고분자, 왁스류, 및 수용성 고분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 방출제어용 고분자로서 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물, 글리세릴베헤네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상이 사용되었으며, 이 경우 대조약인 레보틱스CR서방정과 비교하여 동등하게 용출패턴이 나타남이 확인되었다(실험예 1의 표 2 참조). 또한, 상기 방출제어용 고분자들을 사용한 경우 직접 타정한 제제임에도 유동성 불량이나 혼합 불균일이 나타나지 않음이 확인되었다(실험예 2).

특히, 본 발명의 일 실시예에서 방출제어용 고분자로 수불용성 고분자를 사용한 이층정제는 가혹 조건에서 6개월 이상 보관된 후에도 초기의 이층정제가 갖는 용출패턴이 상당부분 유지된다(본원 실험예 1의 표 3). 구체적으로, 초기 이층정제가 갖는 용출률의 10% 미만으로 용출률이 감소한다. 반면, 대조약인 레보틱스CR서방정은 가혹 조건하에서 시간 경과에 따라 점차적으로 용출률이 상당히 떨어지는 것으로 나타났다.

본 발명에서 사용되는 수불용성 고분자의 예시로서 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물일 수 있다. 상기 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물에서 폴리비닐아세테이트: 폴리비닐피롤리돈은 60 내지 90: 10 내지 40, 구체적으로 75 내지 85: 15 내지 25, 보다 구체적으로 80: 20의 중량비일 수 있다. 본원의 일 실시예에서 상기 수불용성 고분자를 사용한 이층정제는 대조약인 레보틱스CR서방정과 비교하여 동등한 수준으로 용출패턴이 나타남이 확인되었다(실험예 3의 표 7).

상기 방출제어용 고분자의 첨가에 따라 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제는 대한약전 용출시험법에 따라 용출시험 시(37±0.5℃, 물, 900mL, 50rpm) 시험 개시 후 180분 시점에서 용출률이 75%이상의 용출패턴을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 30분 시점에서 45 내지 65%의 방출, 180분 시점에 75 내지 90%의 방출, 600분 시점에서 95%이상 방출의 용출패턴을 나타내는 것일 수 있다. 또는, 레보틱스CR서방정의 용출률이 30%, 60%, 및 80%인 시점을 기준으로 레보틱스CR서방정의 용출률을 기준으로 ±10%의 용출률을 나타내는 것일 수 있다. 본원발명의 이층정제는 초기에 신속한 혈중농도 달성 후 지속적인 혈중 농도의 유지가 가능하므로 1일 2회 투여가 가능하다.

또한, 40℃ 및 상대습도 75%의 가혹 조건 하에서 보관 후 6개월이 되는 시점에 용출률이 초기 이층정제 용출률의 10% 미만으로 감소하므로 보관 안정성이 우수하다. 습식과립화 후에 타정한 대조약 레보틱스CR서방정은 이와 달리 가혹 조건하에서 보관할 경우 시간의 경과에 따라 용출률이 낮게 나타난다.

레보드로프로피진의 총 중량과 상기 방출제어용 고분자의 중량비는 1: 0.2 내지 1.2, 구체적으로 1: 0.3 내지 1.0, 보다 구체적으로 1: 0.4 내지 0.7, 보다 구체적으로 1: 0.5 내지 0.6 일 수 있다. 상기 방출제어용 고분자의 양이 적을 경우 약물의 방출이 빨라 서방성을 나타내기 어려우며 유동성이 부적합해질 수 있고, 방출제어용 고분자의 양이 많을 경우 약물의 용출이 지연되는 문제가 있다.

상기 서방출형 제2층에는 당업계에서 약제학적 조성물에 사용되는 부형제, 결합제, 및 활택제 등의 첨가제가 포함될 수 있다. 상기 부형제로서 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 인산칼슘, 만니톨 등을 사용할 수 있으며, 이 외에도 약학적으로 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다. 상기 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈 등을 사용할 수 있으며, 이 외에도 약학적으로 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다. 상기 활택제로서 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 탤크, 스테아릴푸마르산 나트륨 등을 사용할 수 있으며, 이 외에도 약학적으로 허용 가능한 성분들을 더 포함할 수 있다.

상기 서방출형 제2층에서 방출제어용 고분자 1중량부에 대하여 상기 부형제 및 상기 결합제는 각각 0.7 내지 2.0 중량부 및 0.005 내지 0.5 중량부 포함될 수 있다. 부형제 및 결합제는 구체적으로, 1.0 내지 1.7 중량부 및 0.01 내지 0.3 중량부 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 1.2 내지 1.5 중량부 및 0.03 내지 0.1 중량부만큼 포함될 수 있다. 결합제의 비율이 낮을 경우 층분리 현상이 나타나며, 마손도가 낮게 나타날 수 있다. 반면, 결합제의 비율이 높을 경우 약물 방출에 영향을 줄 수 있어 방출제어용 고분자 1중량부에 대한 첨가제의 적절한 함량이 요구될 수 있다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태로서 본 발명은 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방층 혼합물을 제조하는 단계; 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어용 고분자를 포함하는 서방층 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 속방출형 조성물 및 서방출형 조성물을 직접 타정하는 단계를 포함하는, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제의 제조방법을 제공한다.

여기에서 사용되는 용어는 전술한 바와 같으며, 속방층 혼합물 및 서방층 혼합물은 각각 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 그 외에 필요한 첨가제가 혼합된 물질을 의미한다.

상기 직접 타정하는 단계는 속방층을 1차 타정한 후 그 위에 서방층을 충진하여 2차 타정하는 것일 수 있으며, 서방층을 1차 타정한 후 그 위에 속방층을 2차 타정하는 것일 수 있다. 혹은 속방층 및 서방층을 각각 충진하여 단회 타정하는 것일 수 있다.

본 발명에 따른 이층정제는 과립압축, 밀링, 스크리닝 등의 과정을 거치지 않아 공정시간이 단축된다. 이에 따라, 생산성 향상 및 제조단가 절감을 나타낼수 있다. 동시에, 본 발명에 따른 이층정제는 일정한 서방성 용출패턴을 나타내며 보관 및 유통 중에 안정성이 우수하다.

도 1은 제제1a, 제제2a, 제제3a, 제제4a, 및 대조약을 대상으로 비교용출시험결과를 그래프로 나타낸 도이다.
도 2는 제제1a, 제제5a, 제제6a, 및 대조약을 대상으로 비교용출시험결과를 그래프로 나타낸 도이다.
도 3는 총 레보드로프로피진: 방출제어용 고분자의 중량비가 각각 1:1.2 및 1:0.2인 이층정제 및 대조약을 대상으로 비교용출시험결과를 그래프로 나타낸 도이다.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.

제조예 : 직접타정법에 의한 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제의 제조

1. 속방층 혼합물의 제조

레보드로프로피진 45mg, 규산화미결정셀룰로오스 134mg, 전분글리콜산나트륨 7.5mg, 및 스테아르산마그네슘 1.9mg을 균일하게 혼합하여, 속방층 혼합물을 제조하였다.

2. 서방층 혼합물의 제조

레보드로프로피진, 방출제어용 고분자, 부형제, 및 결합제를 혼합기에 넣고 5분간 1차 혼합하였다. 이 후 활택제를 추가한 후 5분간 혼합하여 서방층 혼합물을 제조하였다.

3. 이층정의 제조

속방층 혼합물을 제1층으로 충진한 후 타정한 후, 상기 제1층 위에 서방층 혼합물을 제2층으로 충진하여 직접타정하여 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제를 제조하였다.

상기 제조예에 따라 서방층 혼합물이 하기 표 1의 조성을 갖는 제제를 제조하였다. 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물로는 BASF사의 콜리돈SR을 사용하였다.

원료명		제제1a	제제1b	제제2a	제제2b	제제3a	제제3b	제제4a	제제4b
레보드로프로피진		45mg	45mg	45mg	45mg	45mg	45mg	45mg	45mg
방출 조절제	수불용성 고분자 (폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물)	50mg	50mg	-	-	-	-	-	-
	왁스류 (글리세릴베헤네이트)	-	-	50mg	50mg	-	-	-	-
	수용성 고분자(폴리에틸렌옥사이드)	-	-	-	-	50mg	50mg	-	-
	수용성 고분자(HPMC)	-	-	-	-	-	-	50mg	50mg
부형제	미결정셀룰로오스	67	50	67	50	67	50	67	50
결합제	히드록시프로필셀룰로오스(EXF-HPC)	2.7	-	2.7	-	2.7	-	2.7	-
결합제	히드록시프로필셀룰로오스(HPC)	-	17	-	17	-	17	-	17
활택제	경질무수규산	-	2.7	-	2.7	-	2.7	-	2.7
활택제	스테아르산마그네슘	1.7	1.7	1.7	1.7	1.7	1.7	1.7	1.7

실험예 1: 용출시험 결과

상기 제조예에 따라 제조된 제제들과 대조약 레보틱스CR서방정을 대상으로 용출시험을 실시하였다. 레보틱스CR서방정은 습식과립화에 따라 서방층을 제조하여 타정한 약물이다. 용출 매질로 물을 사용하고 회전속도 50rpm 패들을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험결과를 하기의 표 2 및 도 1에 나타내었다.

	시간별 용출률 (%)
제제	15분	30분	60분	90분	120분	180분	300분	360분	480분	600분
대조약	54.3	58.8	63.5	67.8	71.3	77.8	87.0	90.5	95.6	98.6
제제1a	50.7	55.2	61.3	67.7	72.3	81.7	88.9	92.5	100.1	101.0
제제2a	44.6	51.1	58.1	62.7	68.9	75.4	78.9	80.1	89.1	100.2
제제3a	58.5	67.1	75.1	80.7	85.9	90.8	102.1	101.5	100.4	100.8
제제4a	52.1	53.2	60.5	65.3	69.9	77.9	80.2	87.5	93.8	98.0

상기 표 2에서와 같이, 대조약의 용출률이 30%, 60%, 및 80% 인 시점에서 제제1a, 2a, 및 4a의 용출률이 대조약의 용출률 대비 ±10%이내로 나타남을 확인하였다. 특히, 제제1a가 대조약과 가장 비슷하게 용출 프로파일이 나타났다.

또한, 제제 1a, 2a, 3a, 4a, 및 대조약에 대해 각 제제 당 300 T를 고밀도 폴리에틸렌 용기에 포장하여 40℃, 상대습도 75% 조건에서 보관하였다. 보관 시점으로부터 1개월, 3개월, 및 6개월 후 각 제제 당 12 T에 대해 용출시험을 실시하였다. 용출 매질로 물을 사용하고 회전속도 50rpm 패들을 사용하여 용출시험을 수행하였으며, 그 결과는 아래 표 3과 같았다.

제제	용출률 시간	물, 용출률 (%)
제제	용출률 시간	30분	120분	360분
제제1a	초기	58.1~60.0	70.8~72.0	86.3~93.2
	3개월	45.5~51.6	70.2~71.4	87.3~93.5
	6개월	43.1~51.8	70.3~71.8	87.9~92.7
제제2a	초기	48.6~53.1	66.3~70.5	79.8~92.5
	3개월	47.5~51.8	66.1~69.8	78.2~86.9
	6개월	42.1~41.2	61.1~68.9	76.1~83.8
제제3a	초기	63.1~67.8	83.8~88.8	98.9~101.9
	3개월	59.7~64.9	77.6~83.2	92.1~98.6
	6개월	51.7~60.7	73.8~80.1	89.9~96.7
제제4a	초기	50.2~56.8	67.8~75.1	85.8~92.8
	3개월	43.5~55.2	65.7~73.9	83.7~88.9
	6개월	40.2~54.9	63.0~70.1	81.2~87.4
대조약	초기	57.0~59.9	68.8~74.7	88.3~95.8
	3개월	41.2~57.2	66.6~74.3	84.4~90.1
	6개월	40.1~56.5	63.5~70.5	83.4~88.5

상기 표 3에서 알 수 있듯이, 대조약은 가혹 조건하에 보관되어 시간 경과에 따라 용출률이 현저히 떨어지는 것으로 확인되었다. 특히, 방출제어용 고분자로 수불용성 고분자를 사용한 제제1a는 가혹 조건하에 보관되어 6개월 이후에도 초기 이층정제가 갖는 용출률이 상당 부분 유지되는 것으로 확인되었다.

한편, 제제1a 및 제제4a는 보관 후 6개월의 시점에서 12T의 제제에 대해 아래 표 4에서와 같이 용출률의 평균 및 편차가 측정되었다.

시간	15분	30분	60분	90분	120분	180분	300분	360분	480분	600분
제제1a	50.7	55.1	63.8	67.8	71.6	79.0	87.0	90.8	92.8	98.7
제제1a	1.7	2.4	3.7	4.4	2.5	2.1	1.9	3.6	1.6	1.7
제제4a	52.1	53.2	60.5	65.3	69.9	77.9	80.2	87.5	93.8	98.0
제제4a	5.9	6.8	7.1	6.2	7.8	8.3	5.3	5.9	3.8	1.2

이와 같이 제제1a는 용출률의 편차가 5% 미만으로 유지되어, 보관기간 동안 생산된 제품에 대한 일정한 용출패턴이 확보됨을 알 수 있었다.

실험예 2: 유동성 및 균일성 시험

상기 제조예에 따라 서방층 혼합물이 하기 표 5의 조성을 갖는 이층정제를 제조하였다.

이들 이층정제를 대상으로 유동성 시험, 경도시험, 및 혼합불균일시험을 각각 실시하여 결과를 하기 표 5에 기재하였다.

여기에서 유동성은 안식각을 평가하여 40도 이하인 것이 적합한 것으로 판단하였다. 경도 측정은 USP 시험항목 중 Tablet Breaking Force에 따라 실험을 실시하여(측정기계: Multitest50(Pharmatron)), 6kp 이상이 적합한 것으로 평가하였다. 혼합불균일성은 타정 초기, 중기, 및 말기에 함량 편차를 측정하여 평가하였다.

	서방층	유동성시험	경도시험	함량불균일
제제1a	레보드로프로피진(45mg)폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물 (50mg) 미결정셀룰로오스(67mg) 히드록시프로필셀룰로오스(2.7mg) 스테아르산마그네슘(1.7mg)	적합 (37.5도)	적합 (7~13kp)	적합
제제2a	레보드로프로피진(45mg)글리세릴베헤네이트(50mg) 미결정셀룰로오스(67.0mg) 히드록시프로필셀룰로오스(2.7mg) 스테아르산마그네슘(1.7mg)	적합 (38.9도)	적합 (6~10kp)	적합
제제3a	레보드로프로피진(45mg)폴리에틸렌옥사이드(50mg) 미결정셀룰로오스(67mg) 히드록시프로필셀룰로오스(2.7mg) 스테아르산마그네슘(1.7mg)	적합 (39도)	적합 (6.8~12.5kp)	적합
제제4a	레보드로프로피진(45mg)히프로멜로오스220(50mg) 미결정셀룰로오스(67mg) 히드록시프로필셀룰로오스(2.7mg) 스테아르산마그네슘(1.7mg)	적합 (39도)	적합 (7~12kp)	적합

이로부터 제제1a, 제제2a, 제제3a, 및 제제4a는 과립 공정 없이 단순 혼합을 통해 직접 타정한 제제임에도 유동성 불량이나 혼합 불균일이 나타나지 않음을 확인하였다.

실험예 3: 방출제어용 고분자로서 수불용성 고분자 사용에 따른 시험 결과

상기 제조예에 따라 서방층 혼합물이 하기 표 6의 조성을 갖는 제제를 제조하였다.

원료명		제제1a	제제5a	제제6a
레보드로프로피진		45mg	45mg	45mg
방출제어용 고분자:수불용성 고분자	폴리비닐아세테이트, 폴리비닐프로필돌리돈 혼합물	50mg	-	-
	에틸셀룰로오스	-	50mg	-
	셀룰로오스아세테이트	-	-	50mg
부형제	미결정셀룰로오스	67	67	67
결합제	히드록시프로필셀룰로오스 (EXF-HPC)	2.7	2.7	2.7
활택제	스테아르산마그네슘	1.7	1.7	1.7

상기 제제들과 대조약 레보틱스CR서방정을 대상으로 용출시험을 실시하였다. 용출 매질로 물을 사용하고 회전속도 50rpm 패들을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험결과를 하기의 표 7 및 도 2에 나타내었다.

	시간별 용출률(%)
제제	15분	30분	60분	90분	120분	180분	300분	360분	480분	600분
대조약	54.3	58.8	63.5	67.8	71.3	77.8	87.0	90.5	95.6	98.6
제제1a	50.7	55.2	61.3	67.7	72.3	81.7	88.9	92.5	100.1	101.0
제제5a	44.6	51.1	58.1	62.7	68.9	75.4	78.9	80.1	89.1	100.2
제제6a	40.1	42.8	49.5	59.7	60.8	68.9	74.8	79.8	86.5	95.9

상기 표 7에서와 같이, 대조약의 용출률이 30%, 60%, 및 80% 인 시점에서 제제1a, 5a, 및 6a의 용출률이 대조약의 용출률 대비 ±10%이내로 나타남을 확인하였다. 이로부터 서방성 용출패턴 유지하기 위해 방출제어용 고분자로서 수불용성 고분자들을 사용하는 것이 적합함을 알 수 있었다.

실험예 4: 방출제어용 고분자 중량비에 따른 용출시험 결과

제제1a의 제조방법과 동일한 제형을 제조하되, 총 레보드로프로피진과 방출제어용 고분자의 중량비를 1:0.2 및 1:1.2로 사용하여 제조하였다. 이들 제제와 대조약을 대상으로 비교용출시험 결과는 하기의 표 8 및 도 3에 나타내었다.

	시간별 용출률(%)
제제	15분	30분	60분	90분	120분	180분	300분	360분	480분	600분
대조약	54.3	58.8	63.5	67.8	71.3	77.8	87.0	90.5	95.6	98.6
1:1.2	30.7	35.8	39.5	42.8	45.8	50.1	53.2	57.8	60.7	67.1
1:0.2	80.0	85.4	99.2	99.8	99.9	100.1	100.1	99.8	99.9	99.5

실험예 1에서 제제1a의 용출시험 결과와 상기 결과를 종합하면, 총 레보드로프로피진: 방출제어용 고분자의 중량비가 약 1:0.3 내지 1.0 인 경우에 방출제어형 정제로서 적합하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.

실험예 5: 부형제 및 결합제 함량에 따른 시험 결과

상기 제조예에 따라 서방층 혼합물이 하기 표 8의 조성을 갖는 제제를 제조하였다.

원료		제제1a (사용량)	비교제제1 (사용량)	비교제제2 (사용량)	비교제제3 (사용량)	비교제제4 (사용량)	비교제제5 (사용량)
레보드로프로피진		45 mg	45 mg	45 mg	45 mg	45 mg	45 mg
방출 조절제	폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물	50mg	50mg	50mg	50mg	50mg	50mg
부형제	미결정셀룰로오스	67mg	30mg	80mg	100mg	25mg	60mg
결합제	히드록시프로필셀룰로오스	2.7mg	35mg	0.7mg	-	25mg	-
활택제	스테아르산마그네슘	1.7mg	4mg	5mg	0.2mg	0.7mg	0.5mg
방출제어용 고분자: 부형제 : 결합제 비율		1:1.34:0.054	1:0.6:0.7	1:1.6:0.014	1:2:0	1:0.5:0.5	1:1.2:0

제제1a와 비교제제1 내지 비교제제5의 정제의 밀도, 경도, 마손도 및 층분리현상, 및 용출 결과를 측정하였다.

마손도 측정은 대한약전 일반시험법 중 마손도시험법에 따라 시험을 실시하여(측정기계: KUKJE Friavility(KUKJE)), 0.5 % 이하로 나타나는지 확인하였다.

경도 측정은 USP 시험항목 중 Tablet Breaking Force에 따라 실험을 실시하여(측정기계: Multitest50(Pharmatron)), 6kp 이상의 경도가 적합한 것으로 판단하였다.

층 분리현상 측정은 타정 후 정제 표면에서의 분리현상 확인하여, 속방층과 서방층간의 분리현상 여부를 확인하였다.

용출시험은 대조약의 용출률이 30%, 60%, 및 80% 인 시점에서 비교예제제의 용출률이 대조약 대비 ±10%이내로 나타나는지 여부로서 확인하였다.

	제제1a	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
경도	8.6kp	15.6kp	8.8kp	7.2kp	18.4kp	9.2kp
마손도	0.32%	0.12%	0.48%	0.57%	0.28%	0.52%
층분리 현상	무	무	유	유	무	유
용출	적합	부적합	부적합	부적합	부적합	적합

결합제의 비율이 낮을 경우 층 분리 현상과 마손도가 낮게 측정되는 것을 확인할 수 있었다. 반대로 결합제의 비율이 높을 경우 약물방출에 영향을 주는 것으로 확인되었다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 부형제, 및 활택제를 포함하는 속방출형 제1층, 및
레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 방출제어용 고분자, 부형제, 결합제, 및 활택제를 포함하며 직접타정법에 의해 제조되는 서방출형 제2층을 포함하는, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제로서,
상기 레보드로프로피진은 이층정제 전체 내에서 80 내지 100mg 포함되고, 제1층 및 제2층에서 동일한 양으로 포함되며,
상기 제1층에서 상기 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨이고,
상기 제1층에서 상기 부형제는 미결정셀룰오로스이고,
상기 제1층에서 상기 활택제는 스테아르산 나트륨이고,
상기 제2층에서 방출제어용 고분자는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 글리세릴베헤네이트, 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이고,
상기 제2층에서 상기 부형제 및 상기 결합제는 상기 방출제어용 고분자 1중량부에 대하여 각각 1.2 내지 1.5 중량부 및 0.03 내지 0.1 중량부 포함되고,
상기 제2층에서 부형제는 미결정셀룰로오스이고,
상기 제2층에서 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스이고,
상기 제2층에서 활택제는 스테아르산 나트륨인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
제1항에 있어서, 상기 제1층에서 상기 부형제가 규산화 미결정셀룰로오스인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
제1항에 있어서, 상기 방출제어용 고분자가 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 레보드로프로피진이 이층정제 전체 내에서 90mg 포함되는 것인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
제1항에 있어서, 상기 이층정제는 대한약전 용출시험법에 따라 용출시험 시(37±0.5℃, 물, 900mL, 50rpm) 시험 개시 후 180분 시점에서 용출률이 75%이상인 것인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
제1항에 있어서, 1일 2회 투여용도를 갖는 것인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
제1항에 있어서, 상기 이층정제는 40℃ 및 상대습도 75%의 가혹 조건 하에서 보관 후 6개월이 되는 시점에 용출률이 초기 이층정제 용출률의 10% 미만으로 떨어지는 것인, 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제.
레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출형 조성물을 제조하는 단계;
레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어용 고분자를 포함하는 서방출형 조성물을 제조하는 단계; 및
상기 속방출형 조성물 및 서방출형 조성물을 직접 타정하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 레보드로프로피진 방출제어형 이층정제의 제조방법.