KR102083621B1 - 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제 - Google Patents

암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 피로아황산나트륨을 포함하는 경구용 액상 제제에 관한 것으로서, 본 발명의 경구용 액상 제제는 약효 작용기전이 다른 암브록솔 및 레브드로프로피진을 조합함으로써 높은 상승작용 및 환자의 복약순응도를 나타낼 뿐만 아니라, 피로아황산나트륨을 사용하여 우수한 보관 안정성을 나타내는 바, 오랜 기간 동안 약효 변화 없이 급만성 호흡기 질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제 {Oral liquid formulation having improved stability comprising ambroxol and levodropropizine}
본 발명은 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 피로아황산나트륨을 사용하여 안정성이 개선된 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제에 관한 것이다.
암브록솔(ambroxol)은 점착성 또는 과도한 점액 분비 및 장애와 관련된 급만성 호흡기 질환, 예를 들면, 급만성 기관지염, 천식성 기관지염, 부비강염 및 건성비염 등의 치료를 위해 승인된 약물로서, 현재 뮤코팩트(베링거인겔하임) 등의 제품으로 시판되고 있다. 암브록솔은 가래를 묽게 만들고 기관지의 섬모운동을 자극하여 점액 점성의 정상화를 촉진한다. 최근 연구에 따르면, 암브록솔은 점액 용해효과, 항염증, 항산화 및 국소마취 효과 등에 효과적인 것으로 입증되었다(Malerba M. et al., Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., Aug., 4(8):1119-29, 2008). 또한 암브록솔은 진통 효과가 있어 급성 인후통의 치료에 사용되는데, 일반적으로 시럽 제형으로 제제화되기 때문에 효과가 빠르고, 최소 3시간의 긴 진통 효과를 나타낸다(de Mey C. et al., Arzneimittelforschung., 58(11):557-558, 2008). 5개의 연구 중 4개의 연구에서 20 mg의 암브록솔-함유 시럽 투여군이 대조군에 비해 유의하게 통증이 감소되었는데, 진통 효과는 투여 30분 이내에 발현되어 3시간 이상 지속되었다.
한편, 레보드로프로피진(levodropropizine)은 기침 자극의 생성과 관련된 구심성 경로(afferent pathway)를 말초 수준에서 저해하는 진해제로서, 드로프로피진의 이성질체이다. 레보드로프로피진은 말초 신경에만 작용하며 중추신경계에 작용하지는 않으므로, 코데인과 같은 아편 진해제에 의해 유발되는 변비나 호흡 억제 등의 부작용을 야기하지 않고, 차별화된 작용기전을 갖는다. 또한, 중추 신경계 부작용(졸음)의 발현율이 현저히 낮으며, 염증, 기관지 수축 및 점액과다분비를 억제시킬 뿐만 아니라, 다른 약물과의 상호 작용이 없어 안전하게 투여될 수 있는 약물로 알려져 있다. 국내에서는 레보투스(현대약품) 및 레브로콜(한미약품) 외에 17개사에서 시럽 제형의 제품으로 시판중이며, 급만성 기관지염으로 인한 기침의 치료에 사용되고 있다.
종래에 전술한 점액점도 감소 및 거담 작용을 나타내는 암브록솔과 말초성 진해 효과를 나타내는 레보드로프로피진을 병용하여 서로 다른 작용 기전을 통해 효과를 증대시키기 위한 시도가 있어왔다. 하지만, 상기 병용 투여는 각각의 시럽제를 1일 3회씩 복용해야 하므로, 많은 양의 시럽을 복용해야 하는 불편이 있다.
이에, 본 발명자들은 10 mL 이하의 소량만으로도 동일한 치료 효과를 나타냄과 동시에 환자의 복용 순응도를 높일 수 있는 암브록솔 및 레보드로프로피진의 복합 액상 제제를 개발하고자 시도하였다. 그러나, 상기 두 성분이 액상 형태로 동시에 존재하는 경우 암브록솔 또는 레보드로프로피진으로부터 파생되는 유연물질이 증가한다는 문제점을 발견하였다.
유연물질이 증가하는 원인은 매우 다양하고, 복합적인 경우가 많아 개선하기가 어려운 것이 사실이다. 또한, 종래 알려진 안정화제도 약물의 종류에 따라 상이한 효과를 나타내며, 안정화제로 사용될 수 있는 성분의 종류도 많아 최적의 안정화제와 그의 적절한 사용량을 결정하는 것도 쉽지 않다. 특히, 암브록솔과 레보드로프로피진 복합 액상 제제의 경우에는 안정화제의 양이 많아지게 되면 액상제제를 복용할 때 쓴맛이 증가하여 어린 아이들이 복용을 꺼려하기 때문에, 맛과 관련해서 적절한 안정화제와 그 사용량을 결정하는 것이 중요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 특정한 안정화제를 사용함으로써 개선된 안정성을 나타내는, 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 피로아황산나트륨을 포함하는 경구용 액상 제제를 제공한다.
본 발명의 경구용 액상 제제는 약효 작용기전이 다른 암브록솔 및 레브드로프로피진을 조합함으로써 높은 상승작용 및 환자의 복약순응도를 나타낼 뿐만 아니라, 피로아황산나트륨을 사용하여 우수한 보관 안정성을 나타내는 바, 오랜 기간 동안 약효 변화 없이 급만성 호흡기 질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 2는 안정화제의 종류에 따른 가혹조건(60℃) 및 가속조건(40℃, 75%RH)에서의 각각의 안정성 시험 결과로서, 암브록솔 염산염으로부터 발생되는 특정 미지 유연물질(RRT 0.52)의 생성량을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3 및 4는 안정화제의 종류에 따른 가혹조건(60℃) 및 가속조건(40℃, 75%RH)에서의 각각의 안정성 시험 결과로서, 암브록솔 염산염으로부터 발생되는 특정 미지 유연물질(RRT 0.76)의 생성량을 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 암브록솔(ambroxol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 레보드로프로피진(levodropropizine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 피로아황산나트륨을 포함하는 경구용 액상 제제를 제공한다.
경구용 액상제형의 특성상 복용시 맛은 개발 과정 중의 중요한 척도가 되는데 안정성을 확보하기 위해 사용하는 안정화제의 양은 맛에 영향을 미칠 수 있기 때문에 그 종류 및 사용량의 선정이 제한적이다.
본 발명에 따르면 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 복합 액상 제제를 제조함에 있어서 피로아황산나트륨을 사용함으로써 암브록솔 유래의 미지의 유연물질의 생성을 현저히 억제할 수 있고, 이로써 상기 제제의 안정성을 현저히 개선할 수 있다.
본 발명의 제제에서 활성성분으로 사용되는 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 암브록솔 염산염이 바람직하며, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 레보드로프로피진이 바람직하다.
상기 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 액상 제제 100 mL 당 100 mg 내지 1,000 mg(0.1 내지 1.0 w/v%)의 양으로 포함될 수 있으며, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 액상 제제 100 mL 당 300 mg 내지 1,500 mg(0.3 내지 1.5 w/v%)의 양으로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 제제에서 안정화제로 사용되는 피로아황산나트륨(Sodium pyrosulfite)은 액상 제제 100 mL 당 2 mg 내지 50 mg(0.002 내지 0.05 w/v%), 보다 바람직하게는 5 mg 내지 30 mg(0.005 내지 0.03 w/v%)의 양으로 포함될 수 있다. 상기 피로아황산나트륨은 액상 제제 100 mL 당 2 mg 미만으로 사용되는 경우 목적하는 안정성을 달성할 수 없으며, 60 mg을 초과하여 사용되는 경우 강한 쓴맛으로 인해 복용이 불편한 단점이 있다.
나아가, 본 발명의 제제는 점도 조절제인 글리세린을 포함하지 않거나 최소량으로, 바람직하게는 액상 제제 100 mL 당 0 초과 내지 10,000 mg, 보다 바람직하게는 0 초과 내지 1,000 mg의 양으로 포함할 수 있고, 가장 바람직하게는 이를 포함하지 않을 수 있다. 통상 경구용 액상 제제의 경우, 점도를 높이기 위한 목적으로 글리세린을 필수 성분으로 사용하나, 글리세린은 제제 중의 여러 성분들과 반응하여 부수적인 유연물질을 발생시킬 가능성이 있으므로, 안정성 향상을 위해 이를 제외시키는 것이 바람직하다. 상기 글리세린의 한 가지 예로서 농글리세린(concentrated glycerin)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 예로는 완충제, 감미제, 보존제 및 이의 조합을 들 수 있다.
상기 완충제는 시트르산, 시트르산 나트륨 수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 말산, 글루탐산나트륨, 글라이신, 탄산나트륨, 말레산, 젖산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 완충제는 제제 총량을 기준으로 0.1 내지 1.0 w/v%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 감미제는 백당, 아세설팜칼륨, 솔비톨액, 사카린, 덱스트로스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 감미제는 제제 총량을 기준으로 0.01 내지 5.0 w/v%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 보존제는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 보존제는 제제 총량을 기준으로 0.01 내지 0.1 w/v%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 액상 제제는 급만성 호흡기 질환, 예를 들면, 급만성 기관지염, 천식성 기관지염, 부비강염, 건성비염 및 급성 인후통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 안정화제 종류에 따른 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제의 제조
하기 표 1의 구성(mg/100 ml)에 따라 안정화제를 사용하지 않은 액상 제제 A, 및 안정화제로서 피로아황산나트륨, 아스코르브산, 프로필갈레이트, Na-EDTA, 황산나트륨 또는 티오황산나트륨을 사용하여 액상 제제 B 내지 G를 제조하였다.
구체적으로, 조제 탱크에 정제수 약 50 ml, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 농글리세린, 아세설팜칼륨 및 각각의 안정화제를 투입하고 95℃에서 30분간 교반하여 완전 용해시켰다. 상기 용액을 50℃로 냉각시킨 후 백당, D-솔비톨액, 시트르산 및 시트르산나트륨 수화물을 순서대로 투입하고 60분간 교반하여 완전 용해시켰다. 그리고 나서, 조제 탱크의 온도를 35 내지 40℃로 냉각시킨 후 암브록솔 염산염 및 레보드로프로피진을 투입하고 교반하여 완전 용해시켰다. 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하로 냉각하고, 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 최종부피 100 ml로 맞추고 20분간 교반하였다. 상기 최종 혼합물을 1 μm 필터로 여과하고 저장 탱크에 보관하거나, 적절한 용기에 보관하였다.
제제 A 제제 B 제제 C 제제 D 제제 E 제제 F 제제 G
암브록솔염산염 300 300 300 300 300 300 300
레보드로프로피진 600 600 600 600 600 600 600
농글리세린 10000 10000 10000 10000 10000 10000 10000
백당 30000 30000 30000 30000 30000 30000 30000
D-솔비톨액 10000 10000 10000 10000 10000 10000 10000
아세설팜칼륨 10 10 10 10 10 10 10
시트르산 300 300 300 300 300 300 300
시트르산나트륨수화물 100 100 100 100 100 100 100
피로아황산나트륨 - 10
아스코르브산 - - 10 - - - -
프로필갈레이트 - - - 10 - - -
Na-EDTA - - - - 10 - -
황산나트륨 - - - - - 10 -
티오황산나트륨 - - - - - - 10
메틸파라벤 80 80 80 80 80 80 80
프로필파라벤 16 16 16 16 16 16 16
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
시험예 1: 안정화제 종류에 따른 경구용 액상 제제의 안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조된 액상 제제 A 내지 G를 대상으로 보관 안정성을 측정하였다.
구체적으로 HDPE 병에 상기 액상 제제를 각각 포장하여, 가혹조건인 60℃와 가속조건인 40℃, 75%RH 에 보관하였다. 가혹조건은 1주, 2주 및 4주 후, 가속조건은 1개월, 3개월 및 6개월 후에 암브록솔 염산염의 분해산물 중 그 변화량이 큰 유연물질을 하기 조건의 HPLC법으로 측정하였다. 상기 측정 결과를 도 1 내지 4 및 표 2 내지 5에 나타내었다.
<HPLC 조건- 암브록솔 염산염>
측정파장: 248 nm
컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 250 mm의 스테인리스관에 5 μm C18로 충진된 컬럼
이동상: 아세토니트릴 및 인산염 완충액 (5:5(v/v%))
RRT 0.52(가혹조건)
초기 1주 2주 4주
제제 A 0.00 0.84 2.55 8.50
제제 B 0.01 0.03 0.14 0.25
제제 C 0.06 0.93 2.31 7.13
제제 D 0.02 0.25 0.35 0.48
제제 E 0.00 0.15 0.24 0.35
제제 F 0.02 0.10 0.31 0.54
제제 G 0.00 0.08 0.24 0.58
RRT 0.52(가속조건)
초기 1개월 3개월 6개월
제제 A 0.00 0.52 2.10 5.96
제제 B 0.01 0.05 0.07 0.15
제제 C 0.04 0.84 1.85 5.84
제제 D 0.02 0.16 0.24 0.29
제제 E 0.00 0.12 0.27 0.31
제제 F 0.00 0.10 0.29 0.49
제제 G 0.00 0.09 0.21 0.47
RRT 0.76(가혹조건)
초기 1주 2주 4주
제제 A 0.03 1.12 2.48 4.20
제제 B 0.02 0.05 0.14 0.31
제제 C 0.76 1.18 2.04 3.87
제제 D 0.05 0.24 0.38 0.89
제제 E 0.02 0.19 0.28 0.74
제제 F 0.03 0.12 0.37 0.76
제제 G 0.03 0.17 0.48 0.65
RRT 0.76(가속조건)
초기 1개월 3개월 6개월
제제 A 0.03 1.50 1.85 4.20
제제 B 0.02 0.07 0.12 0.23
제제 C 0.76 1.10 2.92 3.41
제제 D 0.03 0.14 0.25 0.48
제제 E 0.03 0.16 0.28 0.58
제제 F 0.00 0.10 0.25 0.74
제제 G 0.03 0.12 0.31 0.64
상기 표 2 내지 5 및 도 1 내지 4에서 보는 바와 같이, 안정화제를 사용하지 않은 제제 A의 경우 가혹 및 가속조건에서 시간이 경과함에 따라 암브록솔 염산염의 유연물질의 생성량이 급격하게 증가한데 반해, 안정화제를 사용한 경우 암브록솔 염산염의 유연물질의 생성이 어느 정도 억제된 것으로 나타났다. 특히, 피로아황산나트륨을 사용한 제제 B가 다른 안정화제를 사용한 제제에 비해 유연물질의 생성량이 현저히 적었으며, 이는 암브록솔 및 레보드로프로피진의 혼합 액상 제제에 있어 피로아황산나트륨을 사용하는 것이 안정성 면에서 가장 유리함을 보여준다.
실시예 2: 피로아황산나트륨의 함량에 따른 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제의 제조
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 피로아황산나트륨의 함량을 달리한 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제 H , I 및 J를 제조하였다.
제제 H 제제 I 제제 J
암브록솔염산염 300 300 300
레보드로프로피진 600 600 600
농글리세린 10000 10000 10000
백당 30000 30000 30000
D-솔비톨액 10000 10000 10000
아세설팜칼륨 10 10 10
시트르산 300 300 300
시트르산나트륨수화물 100 100 100
피로아황산나트륨 2 60 100
메틸파라벤 80 80 80
프로필파라벤 16 16 16
정제수 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL
시험예 2: 피로아황산나트륨의 함량에 따른 경구용 액상 제제의 안정성 및 맛 평가
실시예 1에서 제조된 액상 제제 B 및 실시예 2에서 제조된 액상 제제 H, I 및 J를 대상으로 보관 안정성을 측정하였다.
구체적으로, HDPE 병에 상기 액상 제제를 각각 포장하여, 가혹조건인 60℃에 보관하였다. 1주, 2주 및 4주 후에 암브록솔 염산염의 분해산물 중 RRT 0.76의 유연물질을 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 상기 결과를 표 7에 나타내었다.
RRT 0.76(가혹조건)
초기 1주 2주 4주
제제 B 0.01 0.05 0.14 0.31
제제 H 0.02 0.08 0.25 0.48
제제 I 0.02 0.05 0.18 0.17
제제 J 0.02 0.03 0.05 0.09
또한, 실시예 1에서 제조된 액상 제제 A 및 B와 실시예 2에서 제조된 액상 제제 H, I 및 J의 맛을 평가하였다. 임의로 모집된 성인 남녀 각각 10명에게 실시예 1에서 제조된 액상 제제 A 및 B와 실시예 2에서 제조된 액상 제제 H, I 및 J를 경구투여한 후 느껴지는 쓴맛의 정도를 하기 기준에 따라 조사하였다.
<쓴맛 기준>
- : 거의 쓴맛이 느껴지지 않음
+ : 약간 쓰지만 거부감이 느껴지지 않음
++ : 쓰지만 거부감이 약간 느껴짐
+++ : 쓰고 거부감이 느껴짐
++++ : 매우 쓴맛이 느껴짐
상기 관능평가 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
액상 제제의 맛 평가
제제 A 제제 B 제제 H 제제 I 제제 J
피로아황산나트륨 첨가량 0
(0 w/v%)		 10
(0.01 w/v%)		 2
(0.002 w/v%)		 60
(0.06 w/v%)		 100
(0.1 w/v%)
쓴맛의 정도 - + - +++ ++++
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 피로아황산나트륨의 함량이 증가할수록 유연물질의 생성량이 감소되는 것으로 나타났다. 또한, 표에는 표기되지 않았으나 0.03 w/v% 및 0.04 w/v%를 첨가한 경우에도 유연물질의 생성량은 0.01 w/v%와 거의 유사하였다. 하지만, 상기 표 8에서 보는 바와 같이, 피로아황산나트륨을 0.01 w/v%로 사용한 제제 B부터 약간의 쓴맛이 나타나기 시작하였고 0.01 내지 0.05 w/v%까지는 제제의 쓴맛에는 큰 거부감을 느끼지 못하였으나, 피로아황산나트륨을 0.06 w/v%의 양으로 사용한 제제 I부터 쓴맛이 심한 것으로 나타나기 시작하였다. 따라서, 쓴맛이 덜하면서 안정성이 우수하도록 하기 위해서는 0.05 w/v% 이하로 사용하는 것이 적합함을 알 수 있었다.
나아가, 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 1주일 보관시에 피로아황산나트륨 첨가에 따른 색상 변화 여부를 육안으로 확인하고, 그 결과를 표 9에 나타내었다.
액상 제제의 성상 평가
제제 A 제제 B 제제 H 제제 I 제제 J
피로아황산나트륨 첨가량 0
(0 w/v%)		 10
(0.01 w/v%)		 2
(0.002 w/v%)		 60
(0.06 w/v%)		 100
(0.1 w/v%)
색상의 변화 X X X O O
액상 제제는 제품의 관점에서 또한 육안 관찰시 거부감을 유발하지 않기 위해서는 성상 변화가 없는 것이 바람직하다. 상기 표 9에서 보는 바와 같이, 피로아황산나트륨의 함량이 높아질수록 액상 제제의 색상이 변화하는 것으로 나타났으며, 특히 피로아황산나트륨을 0.06 w/v% 이상 사용한 경우 색상 변화가 뚜렷하였다.
상기 결과에 따르면, 피로아황산나트륨의 양이 늘어날수록 안정성이 높아지나 맛과 성상의 변화가 발생하므로, 피로아황산나트륨을 액상 제제 100 mL 당 2 mg 내지 50 mg(0.002 내지 0.05 w/v%) 범위의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
실시예 3 : 농글리세린 함량에 따른 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제의 제조
하기 표 10에 기재된 구성에 따라, 점도 조절제로 사용된 농글리세린의 함량을 달리한 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 경구용 액상 제제 K 및 L을 제조하였다.
제제 K 제제 L
암브록솔염산염 300 300
레보드로프로피진 600 600
농글리세린 1000 0
백당 30000 30000
D-솔비톨액 10000 10000
아세설팜칼륨 10 10
시트르산 300 300
시트르산나트륨수화물 100 100
피로아황산나트륨 10 10
메틸파라벤 80 80
프로필파라벤 16 16
정제수 적량 적량
시험예 3: 농글리세린 함량에 따른 경구용 액상 제제의 안정성 평가
실시예 1에서 제조된 액상 제제 B 및 실시예 3에서 제조된 액상 제제 K 및 L을 대상으로 보관 안정성을 측정하였다.
구체적으로, HDPE 병에 상기 액상 제제를 각각 포장하여, 가혹조건인 60℃에 보관하였다. 1주, 2주 및 4주 후에 암브록솔 염산염의 분해산물 중 RRT 0.76의 유연물질을 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 상기 결과를 표 11에 나타내었다.
RRT 0.76(가혹조건)
초기 1주 2주 4주
제제 B 0.02 0.05 0.14 0.31
제제 K 0.02 0.04 0.06 0.11
제제 L 0.00 0.01 0.02 0.05
상기 표 11에서 보는 바와 같이, 농글리세린의 함량이 줄어들수록 암브록솔의 유연물질이 감소하였으며, 특히 농글리세린을 함유하지 않은 제제 L의 경우 제제의 안정성이 현저히 향상되었음을 확인할 수 있었다. 한편, 농글리세린과 피로아황산나트륨을 모두 포함하지 않은 제제로 동일한 시험을 한 결과, 피로아황산나트륨을 포함하지 않음으로 인해, 피로아황산나트륨을 포함하는 것을 제외하고는 조성이 동일한 제제에 비해 유연물질의 함량이 증가한 것을 확인하였다. 이러한 결과는 안정성 면에서 피로아황산나트륨의 첨가가 중요하며, 농글리세린을 제외함으로써 안정성을 더욱 향상시킬 수 있음을 보여준다.
ICH 기준에 따르면 구조를 모르는 유연물질의 경우 그 허가기준은 0.2%이고 구조를 알고 있는 불순물의 허가기준은 0.5%로 설정되어 있다. 본 발명에 따른 제제 L은 가혹조건에서 4주까지 보관 후에도 유연물질이 거의 생성되지 않아 안정성이 매우 뛰어난 것으로 나타났다.

Claims (9)

  1. 암브록솔(ambroxol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 레보드로프로피진(levodropropizine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 피로아황산나트륨을 포함하는 경구용 액상 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암브록솔의 약학적으로 허용가능한 염이 암브록솔 염산염인 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 액상 제제 100 mL 당 100 mg 내지 1,000 mg의 양으로 포함되고, 상기 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 액상 제제 100 mL 당 300 mg 내지 1,500 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피로아황산나트륨이 액상 제제 100 mL당 2 mg 내지 50 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 경구용 액상 제제가 글리세린을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 경구용 액상 제제가 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 완충제, 감미제, 보존제 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 경구용 액상 제제가 급만성 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것이고, 상기 급만성 호흡기 질환이 급만성 기관지염, 천식성 기관지염, 부비강염, 건성비염 및 급성 인후통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  9. 삭제
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