ES2259098T3

ES2259098T3 - Composiciones que comprenden ipatropio y xilometazolina para el tratamiento del resfriado comun.

Info

Publication number: ES2259098T3
Application number: ES02765268T
Authority: ES
Inventors: Hanne Anette Moesgaard; Karin Lowenstein Christensen
Original assignee: Nycomed Danmark AS
Current assignee: Takeda Pharma AS
Priority date: 2001-09-18
Filing date: 2002-09-18
Publication date: 2006-09-16
Anticipated expiration: 2022-09-18
Also published as: KR100810872B1; EA200400444A1; DE60209511D1; US20100093783A1; MXPA04002500A; HUP0402075A2; SI1446119T1; WO2003024433A3; DE60209511T2; EP1661570A2; EP1446119A2; CN1555263A; NZ531792A; US7652030B2; WO2003024433A2; EP1446119B1; CA2460140A1; CN1290502C; ATE318601T1; BR0212586B1

Abstract

Una composición en la forma de una solución acuosa, que comprende: a) ipratropio o una sal del mismo; y b) xilometazolina o una sal de la misma; esta solución tiene un pH en el intervalo de 4, 2 a 5, 8.

Description

Composiciones que comprenden ipatropio y xilometazolina para el tratamiento del resfriado común.

Campo de la invención

La invención se refiere a la combinación de dos grupos de agentes activos terapéuticamente, un grupo con efecto estimulante local sobre receptores alfa-adrenérgicos en el epitelio nasal y otro grupo con efecto anticolinérgico local sobre el epitelio nasal. Los agentes seleccionados son xilometazolina o sales de la misma e ipratropio o sales del mismo. Además, la invención se refiere al tratamiento del resfriado común utilizando estos agentes.

Antecedentes de la invención

Se han utilizado ampliamente los fármacos para el alivio sintomático de los síntomas de resfriado común durante décadas. El resfriado común es una enfermedad auto-limitada, normalmente de corta duración con síntomas usualmente leves que duran normalmente desde algunos días hasta aproximadamente dos semanas en los casos graves. Los síntomas de un resfriado común incluyen estornudos, rinorrea (nariz moqueante), congestión nasal, garganta irritada o rasposa, tos, ronquera, y síntomas generales leves como dolor de cabeza, escalofríos, y malestar general.

Se sabe que más de 200 virus diferentes causan los síntomas del resfriado común. Entre éstos, los rinovirus suponen más del 30% de los resfriados en adultos. Otros virus inductores de resfriado común incluyen los virus corona, los virus influenza, A, B, y C. Las infecciones por virus pueden estar asociadas con otitis media, sinusitis, exacerbación de asma, y enfermedad pulmonar crónica y, en niños, una grave enfermedad del tracto respiratorio inferior.

Sin embargo, actualmente no hay un fármaco antiviral disponible para el tratamiento de resfriado común. Por consiguiente, el tratamiento se basa en el tratamiento de síntomas asociados con el resfriado común.

Se han desarrollado un número de medicamentos para el tratamiento de síntomas asociados con el resfriado común a través de la estimulación de los receptores adrenérgicos en el sistema nervioso simpático de la nariz o a través de la inhibición competitiva de receptores colinérgicos.

Se han administrado descongestionantes simpatomiméticos tópicos tales como el agonista alfa-adrenérgico imidazolina (un vasoconstrictor), p. ej. xilometazolina, ya sea administrado como un pulverizador nasal, o bien como gotas para la nariz, con el objeto de aliviar la congestión nasal y prevenir la sinusitis. Un medicamento ampliamente utilizado en el mercado que comprende xilometazolina es el pulverizador nasal Zymelin®. Otros descongestionantes nasales tópicos incluyen Fenilefrina, Oximetazolina, Nafazolina, Tetrahidrozilina, Efedrina, Etafedrina, Clonazolina, Dimepropión, Fenoxazolina e Indanazolina.

Los agentes con actividad anticolinérgica local en el tracto respiratorio superior, tales como ipratropio, un derivado de N-isopropil-noratropina, también son útiles para el tratamiento de síntomas de resfriado común. En la actualidad se utiliza bromuro de ipratropio como un agente eficaz para normalizar la secreción nasal en pacientes con rinorrea asociada a rinitis perenne, y para reducir la secreción nasal en pacientes que sufran de resfriado común. El bromuro de ipratropio está disponible en el mercado como un pulverizador nasal, Atrovent®, para el tratamiento sintomático de rinorrea asociada a rinitis perenne. Otros agentes anticolinérgicos nasales tópicos incluyen bromuro de oxitropio, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinio, glicopirrolato y bromuro de mepenzolato.

Después de la administración intranasal del clorhidrato de xilometazolina, el efecto vasoconstrictor se presenta generalmente entre cinco y diez minutos y el efecto puede durar de 5-6 horas y hasta 12 horas. De la misma manera, el efecto máximo después de la administración de bromuro de ipratropio se alcanza después de 0,5 a 1,5 horas con una duración media de 6 horas.

Además se reseña que el bromuro de ipratropio irrita la mucosa nasal por desecación de la mucosa nasal, causando de esta manera malestar al usuario de los medicamentos que comprenden bromuro de ipratropio.

La combinación de xilometazolina e ipratropio o derivados o sales adecuados de los mismos en un medicamento para administración nasal, implicará que se pueda tratar más de un síntoma simultáneamente, reduciendo además de esta manera el grado hasta el cual el paciente es afectado por el resfriado común. Además, se puede reducir el número de dosis y/o la dosis diaria necesaria para alcanzar el efecto aliviante del resfriado común.

Sin embargo, en la actualidad no existe tal medicamento. Se ha reseñado en la bibliografía que ambos agentes, ipratropio o sales del mismo y xilometazolina o sales de la misma, tienen una mala estabilidad en soluciones acuosas. Los datos de la bibliografía muestran que soluciones acuosas de clorhidrato de xilometazolina y bromuro de ipratropio tienen una estabilidad óptima a pH 2 y a pH 3,5, respectivamente (Grabowska I. y col., Acta, Polon Pharm XLI, 359-363, 1984 y Bell G. y col., Pharm Res. 7: Suplemento S129, 1990). El clorhidrato de xilometazolina es bastante estable en medios ácidos, mientras que en medios neutros y alcalinos, aumenta considerablemente la velocidad de degradación. El bromuro de ipratropio es un éster y sufre hidrólisis en solución acuosa para dar ácido trópico y un alcohol. La hidrólisis aumenta con el incremento/reducción de valores de pH superiores a pH 3,5 e inferiores a pH 3,5. Con el objetivo de proporcionar un medicamento que comprenda a los dos agentes activos, el pH debe ser conveniente para aplicación nasal. Por consiguiente, un medicamento para aplicación nasal no debe tener un pH en el orden de la estabilidad óptima reportada para bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina, respectivamente, sino más bien un pH de aproximadamente pH 6 a pH 7. Desafortunadamente, en este intervalo de pH los dos agentes están expuestos a la degradación.

Ya existen formulaciones que comprenden bromuro de ipratropio, p. ej. formuladas como un aerosol, ya sea que contiene hasta 5% de bromuro de ipratropio (en peso), o en suspensiones no acuosas (patente de Estados Unidos Nº 5.955.058 y documento WO 99/65464).

Además, la combinación de fármacos con diferente actividad farmacológica en el tratamiento o la prevención de enfermedades nasales se ha descrito en la forma de un pulverizador nasal (documento WO 94/05330). Preferiblemente, tales fármacos son agentes antiinflamatorios, agentes antihistamínicos, agentes anticolinérgicos, agentes antialérgicos, o vasoconstrictores. Además, el documento WO98/48839 da a conocer composiciones nasales aplicables tópicamente que comprenden un agente antiinflamatorio tópico combinado con al menos un agente adecuado para administración nasal tópica, y que se selecciona del grupo que consiste en un vasoconstrictor, un inhibidor de neuraminidasa, un inhibidor de leucotrienos, una antihistamina, un agente antialérgico, un agente anticolinérgico, un anestésico, y un agente mucolítico. Las composiciones se pueden administrar como pulverizadores nasales o como gotas para la nariz para el tratamiento de afecciones nasales y de senos. En el documento WO 93/09764, se da a conocer la combinación de agentes antivirales y antiinflamatorios para el tratamiento de resfriado común y trastornos relacionados. En una realización de la misma, la combinación incluye ipratropio y xilometazolina disueltos o suspendidos en un propelente líquido.

La coadministración de ipratropio y xilometazolina ha sido investigada por Borum y col. En un estudio por Borum y col., cada fosa nasal se preparó con xilometazolina cinco minutos antes de la administración de ipratropio con objeto de asegurar una distribución adecuada de ipratropio al epitelio nasal (Borum P. y col., Am. Rev. Res. Dis., 123, 418-420, (1981) y Borum P. y col., European Journal of Respiratory Diseases, 64, Suplemento 1281, 65-71,
(1983)).

Sumario de la invención

Los presentes investigadores han descubierto que una composición novedosa para la administración simultáneamente, coinstantáneamente, a la cavidad nasal de una dosis eficaz de ipratropio o una sal adecuada del mismo, y xilometazolina o una sal adecuada de la misma, es más eficaz para reducir la nariz moqueante en personas que sufran resfriado común, que las composiciones que comprenden clorhidrato de xilometazolina como el único agente
activo.

Sorprendentemente, además se encontró que tales combinaciones de dos agentes activos terapéuticamente, ipratropio y xilometazolina o sales de los mismos, se pueden formular en una composición aplicable para administración nasal tal que la composición sea suficientemente estable con el fin de permitir su almacenamiento a 25ºC durante al menos nueve meses. Además, tal composición formulada no produce irritación de la mucosa nasal.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención se refiere a composiciones estabilizadas y/o unidades de dosificación estabilizadas, que comprenden: a) ipratropio o una sal del mismo, y b) xilometazolina o una sal de la misma, en solución acuosa. Es importante que estas composiciones pueden tener un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a 7, y/o pueden comprender uno o más aglutinantes complejos y/o uno o más antioxidantes. Preferiblemente, las composiciones no comprenden más de dos agentes terapéuticamente activos.

La combinación de agentes estimulantes, bromuro de ipratropio y xilometazolina, se puede recomendar para aminorar, aliviar, o curar los síntomas asociados al resfriado común, sin tener en consideración la causa del resfriado común. Por lo tanto, un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, para la preparación de un medicamento, en el que el medicamento se formula para la administración en la mucosa de una cantidad eficaz de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, para el tratamiento de los síntomas asociados al resfriado común y a la rinitis.

Finalmente, la invención se refiere a un método para estabilizar ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa, el cual comprende el uso de al menos un agente que se selecciona del grupo que consiste en agentes de ajuste del pH, antioxidantes, eliminadores de radicales, y aglutinantes complejos.

Descripción detallada de la invención

El término "ipratropio o una sal del mismo" se pretende que se refiera a ipratropio, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una mezcla de ipratropio y una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de sales farmacéuticamente aceptables de ipratropio.

De la misma manera, el término "xilometazolina o una sal de la misma" se pretende que se refiera a xilometazolina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una mezcla de xilometazolina y una o más sales de la misma, o una mezcla de sales farmacéuticamente aceptables de xilometazolina.

El término "formulado" se pretende que se refiera a la selección de excipientes, portadores, vehículos, disolventes, codisolventes, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, etcétera, en la preparación de un medicamento utilizando dicha composición. El término "formulado" se refiere además a la selección del dispositivo para la administración de la composición, o a la selección del dispositivo contenedor para administrar o almacenar la composición.

El término "dosis" se refiere a la cantidad de fármacos activos administrados a la mucosa por medio de una operación de administración. En la realización, en la que los fármacos activos se formulan para administrarse a la mucosa nasal, el término "dosis" se refiere a la cantidad de fármacos activos administrados a una fosa nasal por medio de una operación de administración.

El término "operación de administración" es una operación que administra una dosis a la mucosa. En la realización en la que la operación de administración es para administrar una dosificación a la mucosa nasal, el término "operación de administración" es una operación que administra una dosis a una fosa nasal. Preferiblemente, la operación de administración se lleva a cabo en ambas fosas nasales. En una realización, una operación de administración es la administración a la cavidad nasal de una dosis por medio de un sistema de administración, tal como un pulverizador nasal u otro medio conocido por la persona experta en la materia. Los dispositivos adecuados están disponibles comercialmente.

El término "unidad de dosificación" se pretende que se refiera a una composición administrada por medio de una o más operaciones de administración. En la realización en la que la composición es un líquido, una unidad de dosificación es el volumen de la composición administrado por medio de una o más operaciones de administración.

El término "dosis diaria" se pretende que se refiera a la cantidad de sustancias activas administradas a la mucosa durante 24 horas por medio de una o más operaciones de administración. En la realización en la que las sustancias activas se van a administrar a la cavidad nasal, la dosis diaria se refiere a la cantidad de sustancias activas administradas a ambas fosas nasales durante 24 horas.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sustancias que son esencialmente no tóxicas después de la administración a la mucosa, y que satisfacen una calidad química o microbiana especificada. Las sales farmacéuticamente aceptables en general deberían satisfacer las especificaciones para las sustancias farmacéuticas presentadas en directrices tales como la USP (Farmacopea de los Estados Unidos) y la Farmacopea Europea.

El término "humectante" se refiere a un agente que provoca un efecto humectante en el objetivo donde se aplique.

El término "vida útil en depósito" significa el período de tiempo en el que las sustancias terapéuticamente activas de una composición son estables en condiciones ambientales, por ejemplo a 25ºC y con una HR (Humedad Relativa) del 60%, de tal manera que todavía esté presente al menos el 90%, preferiblemente el 95%, más preferiblemente el 97,5% de la cantidad inicial de estas sustancias en la composición dentro de la vida útil en depósito especificada.

El término "composición estabilizada" se pretende que signifique una composición en la que el contenido de las sustancias terapéuticamente activas, tales como bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina, es estable, de tal manera que está presente al menos el 90% p/p, de la manera más preferible el 95% p/p, todavía más preferiblemente el 98% p/p de los componentes especificados en dicha composición después de al menos 9 meses de almacenamiento a 25ºC y con una humedad relativa del 60% en la oscuridad.

El término "administración a la mucosa" se pretende que se refiera a la administración de una composición a una membrana mucosa, tal como la mucosa bucal o labial, o la mucosa del tracto respiratorio, tal como la mucosa nasal.

Como se ha mencionado, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición estable que comprende: a) ipratropio o una sal del mismo, y b) xilometazolina o una sal de la misma, en solución acuosa. Un aspecto adicional relacionado con la presente, es una unidad de dosificación estable que comprende, como compuestos activos, a) ipratropio o una sal del mismo, y b) xilometazolina o una sal de la misma, en solución acuosa.

Un elemento característico de acuerdo con la invención es que una composición, así como una unidad de dosificación, que comprende ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa, es estable, de tal manera que está presente al menos el 80% p/p del ipratropio o una sal del mismo en dicha composición o unidad de dosificación después de al menos seis meses de almacenamiento a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad. Preferiblemente, está presente al menos el 85% p/p, más preferiblemente el 90% p/p, todavía de la manera más preferible al menos el 95% p/p, y lo más preferiblemente al menos el 98% p/p del ipratropio o una sal del mismo en esta composición o unidad de dosificación después de al menos seis meses de almacenamiento en las condiciones anteriormente mencionadas. Tales composiciones o unidades de dosificación también pueden ser estables, de tal manera que esté presente al menos el 80% p/p de la xilometazolina o una sal de la misma en esta composición o unidad de dosificación después de al menos seis meses de almacenamiento a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad. Preferiblemente, está presente al menos el 85% p/p, más preferiblemente el 90% p/p, todavía de la manera más preferible al menos el 95% p/p, y lo más preferiblemente al menos el 98% p/p de la xilometazolina o una sal de la misma en esta composición o unidad de dosificación después de al menos seis meses de almacenamiento en las condiciones mencionadas.

Más aún, un elemento característico de la invención incluye que una composición, así como una unidad de dosificación, comprende bajas cantidades de los productos de descomposición de los compuestos activos.

Por consiguiente, una solución acuosa que comprenda bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina es estable, de tal manera que se forma como máximo el 5% p/p de ácido trópico a partir del ipratropio o una sal del mismo después de su almacenamiento durante al menos cuatro meses a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad. Preferiblemente se forma como máximo el 4% p/p, como máximo el 3% p/p, más preferiblemente como máximo el 2,5% p/p, tal como, como máximo el 2%, el 1,5%, o el 1% p/p, todavía de la manera más preferible como máximo el 0,5% p/p, tal como, como máximo el 0,4% p/p, y como máximo el 0,3% p/p, y todavía más preferiblemente como máximo el 0,2% p/p y el 0,1% p/p de ácido trópico a partir del ipratropio o una sal del mismo después de su almacenamiento durante al menos cuatro meses a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad.

De una manera adecuada, en especial para uso farmacéutico, una composición, así como una unidad de dosificación, que comprende ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, es estable para su almacenamiento a largo plazo, tal como al menos seis meses en condiciones ambientales, por ejemplo a 25ºC y con una humedad relativa del 60%, protegida de la luz del día. Sin embargo, realizaciones preferibles de la invención son estables después de al menos un año, más preferiblemente después de al menos dos años, y de una manera todavía más preferible después de al menos tres años de almacenamiento en condiciones físicas de 25ºC, humedad relativa del 60%, y protegidas de la luz del día. Más aún, las realizaciones típicas también incluyen aquéllas que son estables a temperaturas más bajas o más altas, así como una humedad relativa más alta o más baja. Por ejemplo, las realizaciones pueden ser estables después de al menos seis meses, tal como al menos después de un año de almacenamiento a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad. De la misma manera, las realizaciones típicas de la invención también son estables después de al menos seis meses, tal como después de al menos un año de exposición a la luz del día difusa. Por consiguiente, las realizaciones típicas son estables después de al menos seis meses, tal como después de al menos un año de almacenamiento a 25ºC y con una humedad relativa del 60% en luz de día difusa.

Los presentes inventores proporcionan ejemplos en el presente documento, que muestran que los valores de pH ácidos, así como los agentes pertenecientes al grupo de antioxidantes y aglutinantes complejos, mejoran la estabilidad del bromuro de ipratropio y del clorhidrato de xilometazolina en solución acuosa. Un agente que mejora la estabilidad de conformidad con la presente invención significa cualquier clase de agente que pueda inhibir o reducir la degradación del ipratropio o una sal del mismo, y/o reducir la degradación de la xilometazolina o una sal de la misma, en una composición o en una unidad de dosificación, y en la que la degradación se puede deber a cualquier acción física y/o química. Por consiguiente, un agente de este tipo puede prolongar la utilidad y durabilidad de la composición.

Como se ha mencionado, el pH es un factor importante, al menos en parte, con el objeto de alcanzar una vida útil en depósito apropiada para las composiciones o las unidades de dosificación que comprendan ipratropio o una del sal del mismo y/o xilometazolina o una sal de la misma. Por consiguiente, en una realización, la composición o unidad de dosificación tiene un pH como máximo un pH de 7. Preferiblemente, el pH es de como máximo un pH de 6,5, tal como, como máximo un pH de 6, por ejemplo un pH de 5,8, todavía más preferiblemente el pH es de como máximo 5,5, un pH de 5,3, o como máximo un pH de 5,0. Dado que la composición o la unidad de dosificación se puede administrar a la mucosa, en particular a la mucosa nasal, el pH tiene que ser adecuado para ese fin, tal como un pH superior a un pH de 3, un pH de 3,5, o todavía mejor superior a un pH de 4. Por consiguiente, a pesar de que la composición o la unidad de dosificación pueda ser más estable a un pH inferior a 3 ó 4, el pH preferiblemente está dentro de un intervalo de pH 3 a 7. Por lo tanto, en algunas realizaciones de la invención, el pH es de 3 a 7, preferiblemente de 4 a 7. En las realizaciones interesantes de la misma, el pH es de un pH de 4 a un pH de 6,8, tal como desde un pH de 4 hasta un pH de 6,5, preferiblemente desde un pH de 4 hasta 6,2, tal como de un pH de 4 a 6,0 ó un pH de 4,2 a 5,8. De la manera más preferible, el pH es de un pH de 4,0 a un pH de 5,5.

Como se puede entender, se puede ser necesario ajustar el pH en soluciones acuosas que comprendan bromuro de ipratropio y/o clorhidrato de xilometazolina. Por consiguiente, las realizaciones adecuadas de la invención se refieren a aquéllas en las que se ajusta el pH. Por lo tanto, las composiciones, unidades de dosificación, así como cualquier solución acuosa que comprenda ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, pueden comprender además un agente de ajuste del pH. El agente de ajuste del pH puede ser cualquier base inorgánica, ácido inorgánico, base orgánica, o ácido orgánico adecuados, incluyendo ácidos o bases con uno o múltiples valores pK_{a}. Normalmente, un ácido inorgánico es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, o ácido fluorhídrico, y típicamente un ácido orgánico es un ácido orgánico soluble en agua, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido cítrico, o ácido ascórbico. La composición también puede comprender mezclas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Son de interés particular las realizaciones de la invención en las que el agente de ajuste del pH es ácido clorhídrico.

En el contexto de esta invención, un efecto adecuado de un agente es la contribución para alcanzar un pH estable dentro de un límite deseado. Como se puede entender por la cinética de degradación del bromuro de ipratropio y/o del clorhidrato de xilometazolina (ver el Ejemplo 1), la degradación aumenta espectacularmente cuando se incrementa el pH. Por consiguiente, un cambio menor en el pH puede dar como resultado una degradación mucho mayor de las sustancias terapéuticamente activas, haciendo de esta manera difícil alcanzar una vida útil en depósito fiable, a menos que se controle apropiadamente el pH. Sin embargo, debido a las regulaciones de acuerdo con las leyes medicinales, no se permiten los agentes tamponadores del pH en formulaciones con un pH fuera del intervalo fisiológico que se pretendan para la administración nasal. Por consiguiente, para uso farmacéutico en la mucosa nasal, la composición no comprende un agente tamponador del pH o está esencialmente libre de tamponador del pH.

Debido a la importancia de la estabilidad del pH, las realizaciones interesantes de la invención se refieren a composiciones, unidades de dosificación, o cualesquiera combinaciones de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma en solución acuosa, en las que esta realización sea estable, de tal manera que la realización no aumente ni reduzca su pH en más de 0,2 unidades de pH después de un almacenamiento de al menos cuatro meses a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad.

Sin embargo, tolerancias mayores de variabilidad del pH no obstante pueden dar como resultado realizaciones estables, de tal manera que el pH no debería aumentar o reducir en más de 1 unidad de pH, tal como no más de 0,5 unidades de pH, preferiblemente no más de 0,4 unidades de pH, tal como no más de 0,3 unidades de pH después de su almacenamiento durante al menos cuatro meses a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad. Como se ha mencionado, de la manera más preferible, el pH no aumenta ni disminuye en más de 0,2 unidades de pH, y todavía más preferiblemente en no más de 0,1 unidades de pH, y de la manera más preferible en no más de 0,05 unidades de pH después de su almacenamiento durante al menos cuatro meses a 40ºC y con una humedad relativa del 25% en la oscuridad.

Los presentes inventores demuestran que los agentes estabilizantes muy aplicables incluyen agentes que se clasifican en cualquier otra parte como aglutinantes complejos. Por lo tanto, las realizaciones de esta invención incluyen aquéllas en las que la composición o unidad de dosificación comprende además al menos uno o más aglutinantes complejos. Ejemplos típicos de los aglutinantes complejos son aquéllos capaces de enlazarse con los iones de metales inorgánicos, es decir, los iones de metales alcalinos, los iones de metales alcalinotérreos, o los iones de metales pesados. En realizaciones específicas de la invención, el aglutinante complejo es ácido edético, ácido pentético, ácido nitrilotriacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido tartárico, ácido málico, ácido córtico, ácido cítrico, y/o sus sales. En realizaciones interesantes de la misma, el uno ó más aglutinantes complejos es/son ácido edético, sus sales y complejos metálicos; ácido pentético, sus sales y complejos metálicos; ácido nitrilotriacético y sus sales; o ácido cítrico y sus sales, o mezclas de uno o más de estos aglutinantes complejos. Preferiblemente, el aglutinante complejo está en la forma de una sal, por ejemplo edetato disódico. Sin embargo, la teoría puede no ser que el efecto estabilizante de los aglutinantes complejos se relacione exclusivamente con las propiedades particulares de un aglutinante complejo de ser capaz de unir otras moléculas a él. Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, en realizaciones preferidas de la invención se incluyen los agentes estabilizantes que comparten las propiedades de un aglutinante complejo para estabilizar una combinación de ipratropio o una sal del mismo así como xilometazolina o una sal de la misma en soluciones acuosas. En la realización más preferida, el aglutinante complejo es ácido edético, sus sales y complejos metálicos; preferiblemente el ácido edético está en la forma de sus sales y/o complejos metálicos, tales como edetato disódico.

Como se ha mencionado, los antioxidantes también pueden dar como resultado un efecto estabilizante. Por lo tanto, algunas realizaciones de la invención comprenden al menos uno o más antioxidantes. Ejemplos típicos de antioxidantes pertenecen al grupo de vitaminas solubles en agua tales como ácido ascórbico, o pueden relacionarse con los eliminadores de radicales tales como aminoácidos solubles en agua (tales como cisteína, N,N-dimetilglicina, ó N-acetil-cisteína), y flavonoides. En una realización preferida, el antioxidante es ácido ascórbico.

En el contexto de la presente invención, el efecto estabilizante puede ser alcanzado por cada uno de los factores anteriormente mencionados, pH, aglutinantes complejos, antioxidantes solos o en combinación. Por lo tanto, realizaciones interesantes de la invención se refieren a aquéllas que comprenden un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a 7, y/o uno o más aglutinantes complejos y/o uno o más antioxidantes. El pH, los aglutinantes complejos, y los antioxidantes pueden ser similares a los descritos anteriormente.

Un aspecto importante adicional de la invención se refiere a un método para estabilizar una solución acuosa de ipratropio o una sal del mismo y/o xilometazolina o una sal de la misma, que comprende el uso de al menos un agente estabilizante. En una realización, el agente estabilizante es un agente de ajuste del pH. En otras realizaciones, el estabilizante es un aglutinante complejo, y todavía en otras realizaciones, el estabilizante es antioxidantes o eliminadores de radicales. En realizaciones todavía interesantes, la composición comprende al menos dos agentes estabilizantes, en particular un agente de ajuste del pH y un aglutinante complejo. Por consiguiente, el método para estabilizar una solución acuosa de ipratropio o una sal del mismo y/o xilometazolina o una sal de la misma, comprende el paso de agregar al menos un agente que se selecciona del grupo que consiste en agentes de ajuste del pH, antioxidantes, eliminadores de radicales, y aglutinantes complejos. En el contexto de la invención, estos agentes de ajuste del pH, antioxidantes, eliminadores de radicales, y aglutinantes complejos, se refieren a los mencionados anteriormente.

Con el objeto de obtener el efecto estabilizante necesario, la concentración del al menos un excipiente capaz de actuar como un agente estabilizante, por ejemplo un aglutinante complejo o una mezcla de aglutinantes complejos, está dentro de cierto intervalo. Por consiguiente, las realizaciones preferibles de acuerdo con la invención se refieren a aquéllas en las que el uno o más aglutinantes complejos, y/o uno o más antioxidantes, está(n) presentes en una concentración de 0,05 mg/ml a 30 mg/ml. Preferiblemente, la concentración del al menos un excipiente capaz de actuar como un agente estabilizante es de 0,1 mg/ml a 10 mg/ml, más preferiblemente de 0,2 mg/ml a 4 mg/ml, todavía de la manera más preferible de 0,3 mg/ml a 2 mg/ml, y lo más preferiblemente de 0,4 mg/ml a 0,8 mg/ml.

Además, el efecto estabilizante puede depender de la proporción molar apropiada entre el agente estabilizante, por ejemplo un aglutinante complejo o una mezcla de aglutinantes complejos, e ipratropio o una sal del mismo. Por lo tanto, el uno o más aglutinantes complejos y/o el uno o más antioxidantes o agentes estabilizantes está(n) presentes en una proporción molar relativa al ipratropio o una sal del mismo, de 0,0004 a 10, preferiblemente de 0,01 a 5, más preferiblemente de 0,1 a 2, todavía de la manera más preferible de 0,3 a 0,8. De una manera similar, el agente estabilizante está presente en una proporción molar relativa a la xilometazolina o una sal de la misma, de 0,0004 a 10, preferiblemente de 0,01 a 5, más preferiblemente de 0,1 a 2, y todavía de la manera más preferible de 0,3 a 0,8.

Como se ha mencionado, una composición, así como una unidad de dosificación, que comprenda ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, está en una solución acuosa. En el contexto de esta invención, se refiere a soluciones que comprenden al menos el 10% p/p de agua. Sin embargo, en las realizaciones preferidas adecuadas para utilizarse con aplicación nasal, el contenido de agua es de al menos el 95% p/p. Sin embargo, es adecuado utilizar cualquier contenido de agua superior a al menos el 10% p/p, tal como al menos el 20% p/p, o al menos el 30% p/p. De la manera más preferible, el contenido de agua es de al menos el 40% p/p, tal como al menos el 50% p/p o al menos el 60% p/p. De una manera todavía más preferible, el contenido de agua es de al menos el 70% p/p, tal como al menos el 80% p/p o al menos el 90% p/p. Más preferiblemente, la composición comprende al menos el 95% p/p, tal como al menos el 97% p/p o al menos el 99% p/p de agua. El agua adecuada para preparar las composiciones de esta invención puede ser de cualquier clase y de cualquier pureza química, así como de cualquier pureza microbiana y esterilidad.

De conformidad con la invención, las sales adecuadas de ipratropio pueden ser cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables. Sales adecuadas de ipratropio están representadas por bromuro de ipratropio, cloruro de ipratropio, yoduro de ipratropio, fluoruro de ipratropio, o hidróxido de ipratropio. Sin embargo, realizaciones preferidas de la invención comprenden bromuro de ipratropio.

La xilometazolina es una imidazolina capaz de sufrir reacción salina de adición de ácidos, por la que el compuesto se ioniza, y por lo tanto se hace más soluble en agua, lo cual puede ser conveniente para administrar agentes farmacéuticos para el tratamiento tópico de tejido mucoso, incluyendo la mucosa nasal. Por consiguiente, una sal preferida de xilometazolina es una sal de adición de ácido de xilometazolina. En las realizaciones adecuadas, la sal puede ser inorgánica u orgánica. Estas sales de adición de ácido se pueden preparar con cualquier ácido farmacéutico aceptable, dando como resultado de esta manera la formación de clorhidrato de xilometazolina, bromhidrato de xilometazolina, yodhidrato de xilometazolina, fluorhidrato de xilometazolina, sulfato de xilometazolina, nitrato de xilometazolina, formiato de xilometazolina, acetato de xilometazolina, citrato de xilometazolina, tartrato de xilometazolina, o fumarato de xilometazolina.

Realizaciones preferidas de la invención comprenden clorhidrato de xilometazolina.

De acuerdo con la invención, se pueden utilizar otros agentes anticolinérgicos nasales tópicamente activos en combinación con el ipratropio o sales del mismo, que incluye efedrina, fenilefrina, nafazolina, oximetazolina, tetrahidrozilina, etafedrina, clonazolina, dimepropiona, fenoxazolina, indanazolina, o sales de las mismas. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición que comprende: a) ipratropio o una sal del mismo; y b) un vasoconstrictor que se selecciona del grupo que consiste en efedrina, fenilefrina, nafazolina, oximetazolina, tetrahidrozilina, etafedrina, clonazolina, dimepropiona, fenoxazolina, indanazolina, y sales de las mismas, en solución acuosa. Preferiblemente, el clorhidrato de xilometazolina puede ser reemplazado por efedrina, fenilefrina, nafazolina, oximetazolina, o sales de las mismas, por ejemplo la sal de clorhidrato o la sal bromhidrato. Las dosis aplicables que se pueden utilizar en la politerapia con bromuro de ipratropio son aquéllas que se sabe que son eficaces en el tratamiento de congestión nasal mediante mono-terapia. Sin embargo, preferiblemente, las dosis son de aproximadamente la mitad de las dosis usualmente aplicadas en dicha mono-terapia.

Más aún, se pueden utilizar agentes anticolinérgicos alternativos para el ipratropio o una sal del mismo en combinación con la xilometazolina o una sal de la misma, tales como oxitropio, anisotropina, clidinio, glicopirrolato, mepenzolato, o sales de los mismos. Por lo tanto, en un aspecto todavía adicional, la invención se refiere a una composición que comprende: a) xilometazolina o una sal de la misma; y b) un agente anticolinérgico que se selecciona del grupo que consiste en oxitropio, anisotropina, clidinio, glicopirrolato, mepenzolato, y sales de los mismos, en solución acuosa. En las realizaciones interesantes del mismo, el agente anticolinérgico es Oxitropio o una sal del mismo, tal como bromuro de Oxitropio. Las dosis aplicables que se pueden utilizar en la politerapia con xilometazolina o una sal de la misma, son aquéllas que se sabe que son eficaces en el tratamiento de la congestión nasal en monoterapia.

De conformidad con la invención, la cantidad de los dos agentes farmacéuticos en la composición es tal que el ipratropio o una sal del mismo está presente por ml de dicha composición en una cantidad de 0,05 mg a 30 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 10 mg, más preferiblemente de 0,15 mg a 5 mg, todavía de la manera más preferible de 0,2 mg a 2 mg, y lo más preferiblemente de 0,3 mg a 1,2 mg. La xilometazolina o una sal de la misma está presente por ml de la composición en una cantidad de 0,05 mg a 30 mg, preferiblemente de 0,2 mg a 10 mg, más preferiblemente de 0,4 mg a 5 mg, todavía de la manera más preferible de 0,5 mg a 2 mg, y lo más preferiblemente de 0,7 mg a 1,5 mg por ml de dicha composición.

De una manera alternativa, el ipratropio o una sa del mismo está presente en una cantidad de 0,005% a 3%, preferiblemente de 0,01% a 1%, más preferiblemente de 0,015% a 0,5%, todavía de la manera más preferible de 0,02% a 0,2%, y lo más preferiblemente de 0,03% a 0,12% en peso de la composición, y la xilometazolina o una sal de la misma está presente en una cantidad de 0,05% a 30%, preferiblemente de 0,1% a 10%, más preferiblemente de 0,4% a 5%, todavía de la manera más preferible de 0,5% a 2%, y lo más preferiblemente de 0,7% a 1,5% en peso de la composición.

Preferiblemente, la composición farmacéutica se formula adecuadamente para administrarse a una mucosa, preferiblemente a una mucosa nasal. De acuerdo con la invención, una unidad de dosificación también se formula para administrarse a la mucosa, preferiblemente en la que la administración en la mucosa administre los compuestos activos a la mucosa nasal. Adecuadamente formuladas se pretende que signifique las preparaciones que una persona experta en la técnica farmacéutica pueda diseñar para administrarse a una mucosa, y en particular para administrarse sobre una mucosa nasal.

Por consiguiente, realizaciones especialmente adecuadas de la invención incluyen aquéllas que además comprenden al menos un excipiente que tiene la capacidad de ajustar la tonicidad. Estos excipientes son cloruro de sodio o equivalentes conocidos del cloruro de sodio, por ejemplo dextrosa, diferentes ácidos orgánicos y sus sales inorgánicas tales como ácido bórico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácidos fosfóricos. De una manera conveniente, la tonicidad se ajusta mediante mezclas de excipientes de ajuste de tonicidad. La solución resultante puede tener una osmolaridad en el intervalo de 100 a 500 mOsm/kg de H_{2}O. Preferiblemente, la osmolaridad está en el intervalo de 150 a 450 mOsm/kg de H_{2}O, más preferiblemente en el intervalo de 200 a 400 mOsm/kg de H_{2}O, todavía más preferiblemente en el intervalo de 220 a 350 mOsm/kg de H_{2}O. De una manera más adecuada, la osmolaridad está en el intervalo de 230 a 320 mOsm/kg de H_{2}O, tal como en el intervalo de 250 a 300 mOsm/kg de H_{2}O. En las realizaciones todavía adecuadas de la misma, la osmolaridad está en el intervalo de 260 a 290, tal como 275 mOsm/kg de H_{2}O.

Como se describió anteriormente, la administración de ipratropio o sales del mismo a la mucosa nasal puede dar como resultado la deshidratación de la mucosa. Por consiguiente, las realizaciones favorables de la invención comprenden además al menos un humectante. Los humectantes se denotan como excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen la capacidad para absorber o retener la humedad, tal como el agua. Los humectantes adecuados son aceites minerales, aceites vegetales, agentes suavizantes, derivados de celulosa, azúcares, alcoholes, polímeros, o acondicionadores de membrana.

Los humectantes típicos de acuerdo con la invención son sorbitol, propilenglicol, glicerol, glicerina, polietilenglicoles, triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poloxámero. En una realización adecuada particular de la invención, el humectante es glicerol.

La formulación convenientemente se formula para administrar los agentes activos a partir de una solución acuosa, en la que la solución acuosa comprende al menos el 10% de agua, y en realizaciones preferidas, la composición está esencialmente libre de propelente. Como se puede entender, un propelente es deficientemente miscible con agua. Por consiguiente, la composición no comprende un propelente, tal como un propelente líquido, o está al menos esencialmente libre de un propelente líquido, de tal manera que la composición comprende menos del 5% p/p, preferiblemente menos del 1% p/p, más preferiblemente menos del 0,5% p/p, y de la manera más preferible menos del 0,1% p/p de dicho propelente. Además, se pretende que la elección de los excipientes, tales como humectantes, dé como resultado una composición, en las que la composición no forme un gel al administrarse a la cavidad nasal.

Más aún, en realizaciones adecuadas de la invención, las composiciones y/o unidades de dosificación no comprenden un conservante. Por ejemplo, el cloruro de benzalconio puede no ser adecuado para usarse.

Un aspecto interesante de la invención se refiere a una composición para el tratamiento de una afección que se selecciona del grupo que consiste en los síntomas asociados al resfriado común, y los síntomas asociados a rinitis, a administrar combinada con una cantidad terapéuticamente eficaz de: a) ipratropio o una sal del mismo; y b) xilometazolina o una sal de la misma, preferiblemente en la que los dos agentes están disueltos o se suspendidos en una solución acuosa. El tratamiento preferiblemente está dirigido a un ser humano, pero también se puede tratar a cualquier mamífero, tal como un animal, con esa combinación de un agente anticolinérgico tópicamente activo y un vasoconstrictor tópicamente activo. En realizaciones interesantes adicionales, el método comprende administrar la composición a un niño de como máximo 15 años de edad, preferiblemente de como máximo 12 años de edad, todavía más preferiblemente de como máximo 10 años de edad.

En el caso en el que la composición de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma se formule en un medicamento final listo para usarse en el tratamiento o alivio del resfriado común, un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una combinación de: a) ipratropio o una sal del mismo; y b) xilometazolina o una sal de la misma, para la preparación de un medicamento, en la que el medicamento se formula para la administración mucosa de una cantidad eficaz de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, para el tratamiento de afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en los síntomas asociados al resfriado común, y los síntomas asociados a rinitis.

Como se puede ver a partir de los ejemplos proporcionados en el presente documento, esta combinación de ipatropio y xilometazolina puede reducir la rinorrea de una manera mucho más eficaz que mediante la administración de un vasoconstrictor tópicamente activo solamente, como se ejemplifica mediante la combinación de bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina.

En realizaciones preferidas de la invención, las afecciones que se tratan adecuadamente son congestión nasal, estornudos, y/o hipersecreción (rinorrea).

Las afecciones que están asociadas al resfriado común pueden ser causadas por infección viral, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, y/o rinitis perenne. Sin embargo, el resfriado común también se puede presentar de una manera espontánea sin ninguna otra indicación de la presencia de una infección viral.

La rinitis denota una afección que implica inflamación de la mucosa nasal en respuesta a diferentes estímulos, y se puede considerar alérgica o no alérgica, de una naturaleza estacional o perenne. La rinitis perenne se refiere a la rinitis mediada por alergias, causada por diferentes alérgenos, que están presentes en el medio ambiente durante todo del año, sin importar la estación.

De conformidad con la invención, es conveniente tratar diferentes afecciones del resfriado común mediante la administración simultánea, es decir, coinstantánea, de un agente anticolinérgico tópicamente activo, tal como ipratropio o una sal del mismo, y un vasoconstrictor tópicamente activo, tal como xilometazolina o una sal de la misma, a la mucosa nasal. Puede dar como resultado de una manera conveniente la reducción en la gravedad y duración de, por ejemplo, rinorrea. La reducción se puede observar en base a las puntuaciones de síntomas, el número de veces que se suena la nariz, y/o la reducción en el peso de las secreciones.

Más aún, se puede mejorar la eficacia del tratamiento de los síntomas del resfriado común mediante la coadministración simultánea de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, dando como resultado la necesidad de dosis más bajas de uno o de cada uno de los dos fármacos, por ejemplo la xilometazolina o una sal de la misma. Por consiguiente, se puede reducir el riesgo de efectos secundarios, y puede ser más adecuado para utilizarse en niños. Es importante que la combinación de los dos agentes farmacéuticos en un medicamento puede mejorar la aceptación del tratamiento, debido a la reducción del número de veces que el paciente necesita administrar el medicamento.

Por consiguiente, de acuerdo con la invención, la administración de una composición de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma es a una mucosa, preferiblemente a una mucosa nasal.

La dosis diaria suficiente para aminorar, aliviar, o curar los síntomas del resfriado común puede variar de acuerdo con la gravedad del resfriado común, así como con la necesidad individual de alivio de los síntomas en el paciente individual. Por consiguiente, la dosis diaria de ipratropio o una sal del mismo es equivalente a una cantidad de 50 \mug a 1.500 \mug de bromuro de ipratropio. Normalmente, la dosis diaria es equivalente a una cantidad de 75 \mug a 1.100 \mug, preferiblemente de 75 a 900 \mug, más preferiblemente de 100 a 650 \mug, de la manera más preferible de 150 a 500 \mug, tal como de 156 \mug, 312 \mug, o 468 \mug de bromuro de ipratropio. De la misma manera, la dosis diaria suficiente de xilometazolina o una sal de la misma también puede variar. La dosis diaria de xilometazolina o una sal de la misma es equivalente a una cantidad de 40 \mug a 1,300 \mug de clorhidrato de xilometazolina. Preferiblemente, la dosis diaria es de 80 a 1,100 \mug, más preferiblemente de 100 a 1,000 \mug, de la manera más preferible de 120 a 800 \mug, y típicamente de 260 \mug, 390 \mug, 520 \mug, ó 780 \mug de clorhidrato de xilometazolina.

Más aún, la proporción molar apropiada entre los dos grupos de agentes terapéuticamente activos puede tener influencia sobre hasta qué grado se pueden reducir los síntomas del resfriado común. Por consiguiente, la proporción molar o la proporción en peso en una dosis diaria de ipratropio o una sal del mismo en relación con la xilometazolina o una sal de la misma, puede ser de 0,2 a 10, tal como de 0,3 a 5, más preferiblemente de 0,4 a 3, 0,5 a 2, tal como de 0,6 a 1,5.

Para obtener el alivio de los síntomas del resfriado común, puede ser importante que la mucosa nasal se exponga con frecuencia a ipatropio y xilometazolina. Por consiguiente, la administración de ipatropio y xilometazolina tópicamente activos anteriormente mencionados se puede hacer a una o ambas fosas nasales, una o varias veces al día, dependiendo de la gravedad del resfriado común. Preferiblemente, la administración tiene lugar hasta 3 ó 4 veces al día en una o ambas fosas nasales.

También se pueden variar las dosis típicas que se pueden administrar a una o ambas fosas nasales, así como una o varias veces al día. Por consiguiente, después de una administración de ipratropio o una sal del mismo a una fosa nasal, se administra un equivalente de 5 \mug a 800 \mug de bromuro de ipratropio, preferiblemente de 10 \mug a 400 \mug, más preferiblemente de 25 a 220 \mug, tal como de 39 \mug, 78 \mug, y 156 \mug de bromuro de ipratropio. De la misma manera, después de una administración de xilometazolina o una sal de la misma a una fosa nasal, se administra un equivalente de 5 \mug a 700 \mug de clorhidrato de xilometazolina, preferiblemente de 10 \mug a 350 \mug, más preferiblemente de 20 \mug a 200 \mug, tal como de 32 \mug, 65 \mug, y 130 \mug de clorhidrato de xilometazolina.

Las dosis eficaces del ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, normalmente se administran mediante una unidad de dosificación que administre un volumen de 10 a 500 \mul. Sin embargo, los volúmenes preferidos son aquéllos de como máximo 200 \mul, debido a que, en el caso de la administración nasal de volúmenes que exceden a 200 \mul, puede haber riesgo de pérdida de la formulación hacia la laringe, o pérdida a través de las fosas nasales. Por consiguiente, preferiblemente, la dosificación tiene un volumen de 10 a 200 \mul, más preferiblemente de 50 a 150 \mul, tal como de 130 \mul a 140 \mul.

De conformidad con la invención, la reducción, alivio, o cura de los síntomas asociados al resfriado común, se efectúa utilizando una combinación de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, que se formulan en una composición estable, que tiene las características descritas en cualquier otra parte de esta
descripción.

Al menos un aspecto conveniente de la invención es que puede conducir a un tratamiento mejorado del resfriado común. Esto se debe, al menos en parte, a que los presentes inventores proporcionan un medicamento estable para administración nasal, que comprende dos agentes terapéuticamente activos en solución acuosa, mientras que se esperaba que tales soluciones condujeran a la degradación de los dos agentes. El medicamento es para uso a largo plazo y almacenamiento. Mediante una sola administración nasal del medicamento a una o ambas fosas nasales de los pacientes que sufran de un resfriado común, los dos agentes se administran de una manera simultánea a la cavidad nasal, en donde actúan de manera individual sobre los nervios simpáticos y colinérgicos, dando como resultado el alivio de la hipersecreción nasal (rinorrea) así como de la congestión nasal. Por consiguiente, una ventaja importante del presente medicamento está relacionada con una mejor aceptación del tratamiento, debido al número reducido de administraciones diarias en relación con la administración nasal separada de cada uno de los agentes.

Otra ventaja del presente medicamento puede ser una sinergia positiva entre los agentes activos, que da como resultado una dosificación reducida de uno o de ambos agentes, al compararse con la administración nasal separada de cada uno de los agentes. Además, el tratamiento mejorado está asociado, al menos en parte, con un riesgo reducido de resecamiento de la mucosa nasal debido a la adición de humectantes adecuados al medicamento. Más aún, la mejora está relacionada, al menos en parte, con el grado de alivio que cada usuario individual del medicamento puede experimentar debido a la acción terapéutica simultánea de los dos agentes, por ejemplo el usuario individual puede experimentar que el medicamento le proporciona un alivio a largo plazo de los síntomas del resfriado común.

Ejemplos Ejemplo 1 Estabilidad en diferentes condiciones de pH

Se prepararon cuatro composiciones de acuerdo con el siguiente esquema (Tabla 1). Se agregó tampón de fosfato potásico 0,1 M con el objeto de ajustar el pH.

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TABLA 1

	Composiciones
Ingredientes	Concentraciones	1	2	3	4
Bromuro de ipratropio	0,2 mg/ml	+	+	+	+
Clorhidrato de xilometazolina	1 mg/ml	+	+	+	+
Tampón de fosfato potásico 0,1 M	c.s. hasta pH	4,5	5,5	6,5	7,5
Glicerol al 85%	27,3 mg/ml	+	+	+	+
H_{2}O purificada	c.s.	+	+	+	+

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Las soluciones de prueba se introdujeron en viales de vidrio con cierres herméticos, y se almacenaron a 40ºC/75% de HR (humedad relativa). Después del almacenamiento durante 0, 1, y 4 meses, se cuantificó el contenido de un producto de descomposición principal del bromuro de ipratropio, ácido trópico, así como de un producto de descomposición principal del clorhidrato de xilometazolina, N-(2-aminoetil)-2-(4-1,1-dimetiletil-2,6-dimetilfenil)acetamida (NADDA), utilizando HPLC de fase inversa (columna Xterra RP18), con detección ultravioleta a 206 nm. Se utilizó un gradiente de dos disolventes, con tampón de fosfato a un pH de 5,5 como el disolvente 1, y con tampón de fosfato más acetonitrilo (55:45) ajustados a un pH de 5,5 como disolvente 2. Los tiempos de retención resultantes del bromuro de ipratropio y el clorhidrato de xilometazolina son de aproximadamente 12 y 21,5 minutos, respectivamente. El pH se determinó utilizando un medidor de pH.

El contenido de los productos de descomposición, NADDA y ácido trópico, determinado en porcentaje de la cantidad inicial del compuesto progenitor, se muestra en las siguientes Tablas 2 y 3.

TABLA 2

NADDA (%)	Meses de Almacenamiento
Composición	0	1	4
1 (pH=4,5)	0	0	<0,14
2 (pH=5,5)	0	<0,14	0,3
3 (pH=6,5)	0	1,0	2,2
4 (pH=7,5)	0	6,6	13,1

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TABLA 3

Ácido Trópico (%)	Meses de Almacenamiento
Composición	0	1	4
1 (pH=4,5)	0	0,6	1,8
2 (pH=5,5)	0	3,5	9,8
3 (pH=6,5)	0,2	26,1	59,7
4 (pH=7,5)	0,8	94,9	100

Los resultados muestran que se forman cantidades crecientes de ambos productos de descomposición al aumentar el pH. En particular, se observa que la descomposición del bromuro de ipratropio es extensa a 40ºC, en particular a valores de pH cercanos al neutro.

Ejemplo 2 Estabilidad de una composición que comprende un pH de 4,5 y Na_{2}EDTA

Se preparó una composición que contiene los siguientes ingredientes:

Bromuro de ipratropio:	1,2 mg/ml
Clorhidrato de xilometazolina:	1 mg/ml
Glicerol al 85%:	2,70% (peso/volumen)
Edetato disódico:	0,5 mg/ml
HCl, diluido:	c.s. hasta un pH de 4,5
Agua purificada:	hasta 1 ml

La composición se introdujo en frascos de vidrio marrón con cierre hermético, y se almacenó a 40ºC con una humedad relativa del 25%.

Después de almacenarse durante 0, 1,5, 3, 4,5, y 6 meses, se cuantificó el contenido de bromuro de ipratropio y su producto de descomposición, ácido trópico, así como de clorhidrato de xilometazolina y su producto de descomposición, N-(2-aminoetil)-2-(4-1,1-dimetiletil-2,6-dimetilfenil)acetamida (NADDA), utilizando el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 1.

La Tabla 4 muestra la cantidad recuperada de los compuestos progenitores, así como el porcentaje de los productos de descomposición en relación con la cantidad inicial de los compuestos progenitores.

TABLA 4

Tiempo de Almacenamiento en Meses, 40ºC/25% de HR
	0	1,5	3	4,5	6
Bromuro de ipratropio (IB)	100%	98,1%	100,2%	98,5%	98,7%
HCl de xilometazolina	100%	100,6%	101,9%	99,8%	101,0%
Ácido trópico en % de IB	n.d.	0,5	0,9	1,6%	1,9%
NADDA en % de HCl de xilometazolina	n.d.	n.d.	n.d.	<0,14%	<0,14%
pH	4,6	4,7	4,6	4,6	4,5

Ejemplo 3 Estabilidad de las composiciones que comprenden un pH de 4,5 y/o un aglutinante complejo

Se prepararon cuatro composiciones que comprendían ya sea un pH de 4,5, un aglutinante complejo, o tanto un pH de 4,5 como un aglutinante complejo, de acuerdo con el siguiente esquema:

TABLA 5

	Composiciones
Ingredientes	Concentraciones	1	2	3	4
Bromuro de ipratropio	1,2 mg/ml	+	+	+	+
Clorhidrato de xilometazolina	1 mg/ml	+	+	+	+
Na_{2}EDTA	0,5 mg/ml	-	+	-	+
HCl 0,1 M	c.s. hasta un pH de 4,5	-	-	+	+
H_{2}O purificada	c.s.	+	+	+	+

Las composiciones se colocaron a 40ºC y con una humedad relativa del 25%. Después de un almacenamiento de 1, 2, 3, 4, y 6 meses, respectivamente, se sacaron las muestras y se analizaron para determinar el pH, y los productos de ensayo y de degradación, utilizando el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 1.

El contenido de los productos de degradación que indican la estabilidad se muestra en las Tablas 6 y 7. El contenido se expresa como la cantidad de ácido trópico y NADDA en porcentaje de la cantidad inicial de bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina, respectivamente.

TABLA 6

NADDA (%)	Meses de Almacenamiento
Composición	0	1	2	3	4
1	nd	nd	0,05	nd	0,08
2	nd	nd	0,03	nd	0,06
3	nd	nd	0,03	nd	0,04
4	nd	nd	0,02	nd	0,04

TABLA 7

Ácido Trópico (%)	Meses de Almacenamiento
Composición	0	1	2	3	4
1	0,00	0,00	1,60	1,77	1,95
2	0,00	0,00	1,12	1,30	1,56
3	0,00	0,00	0,73	0,70	0,90
4	0,00	0,00	0,59	0,80	0,98

Los datos muestran que se forman menos de los productos de degradación que indican la estabilidad en las composiciones que comprenden un pH de 4,5 y/o edetato disódico. Después de cuatro meses de almacenamiento a 40ºC, las composiciones 2, 3, y 4 claramente comprenden menos de los productos de degradación, indicando de esta manera que las composiciones que comprenden un agente para ajustar el pH hasta un pH ligeramente ácido, y/o que comprenden un aglutinante complejo, poseen una estabilidad superior a la de la composición 1, en la que no se ha agregado ningún aglutinante complejo o agente de ajuste del pH.

Ejemplo 4 Estabilidad de las composiciones que comprenden aglutinantes complejos o antioxidantes variados

Se analizó un número de diferentes agentes para determinar sus efectos estabilizantes en composiciones que comprendían bromuro de ipratropio y Clorhidrato de xilometazolina.

Se preparó una composición básica, de tal manera que al agregar agentes adicionales, la concentración final de cada uno de los ingredientes activos y excipientes fuera como sigue:

- 0,6 mg/ml de bromuro de ipratropio.

- 1,0 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina.

- 27,3 mg/ml de glicerol al 85%.

- disueltos en agua purificada.

Se agregó uno de los siguientes agentes:

- 0,125 mg/ml de edetato disódico.

- 0,125 mg/ml de edetato cálcico disódico.

- 0,125 mg/ml de edetato dipotásico.

- 0,125 mg/ml de edetato trisódico.

- hasta un pH de 4,5 con ácido ascórbico.

- hasta un pH de 4,5 con ácido cítrico.

A las composiciones a las que no se ajustó el pH con el agente mismo (es decir, con ácido ascórbico y ácido cítrico), se les agregó HCl 0,1 M hasta un pH de 4,5. Las formulaciones se almacenaron a 40ºC y con una humedad relativa del 75%, y se analizaron las muestras después de 4 meses de almacenamiento. El análisis y el contenido de los productos de degradación se analizaron mediante el método de HPLC mencionado en el Ejemplo 1, y el pH se midió utilizando un medidor de pH.

Los resultados se muestran como la cantidad recuperada de clorhidrato de xilometazolina y bromuro de ipratropio en porcentaje de su cantidad inicial. Con respecto al contenido de los productos de degradación, se muestra en porcentaje de la cantidad inicial de sus compuestos progenitores.

TABLA 8

Aditivos	Clorhidrato de xilometazolina	Bromuro de ipratropio	NADDA	Ácido Trópico
	(%)	(%)	(%)	(%)
Referencia	98,37	96,11	0,10	3,63
Na_{2}EDTA	98,42	98,28	0,02	1,13
CaNa_{2}EDTA	98,68	98,77	0,03	1,09
K_{2}EDTA	98,26	98,24	0,04	1,28
Ácido ascórbico	98,49	98,35	0,05	1,30
Ácido cítrico	98,72	98,16	0,04	1,66

Los resultados de la Tabla 8 muestran una clara inhibición en la formación de productos de descomposición tanto del clorhidrato de xilometazolina como del bromuro de ipratropio al agregar los agentes anteriormente mencionados a la composición básica. La referencia consiste en la composición básica con HCl 0,1 M agregado hasta un pH de 4,5. En particular, los agentes agregados inhibieron de una manera significativa la degradación del bromuro de ipratropio. Por lo tanto, las composiciones que comprenden sales edetato, ácido ascórbico, o ácido cítrico tienen una estabilidad mejorada.

Ejemplo 5 Estabilidad de las composiciones que comprenden otros agentes vasoconstrictores en combinación con bromuro de ipratropio

Se prepararon composiciones que comprendían agentes vasoconstrictores alternativos a la xilometazolina, tales como efedrina y oximetazolina, de acuerdo con el siguiente esquema:

TABLA 9

Composición	1	2	3	4
Bromuro de ipratropio, 0,6 mg/ml	x	x	x	x
Glicerol, 27,3 mg/ml, al 85%	x	x	x	x
Na_{2}EDTA, 0,5 mg/ml	x	x
Agua purificada	x	x	x	x
HCl c.s. hasta 4,5	x	x	x	x
HCl de efedrina, 10,0 mg/ml	x		x
Oximetazolina, 0,5 mg/ml		x		x

Las formulaciones se introdujeron en viales de vidrio cerrados, transparentes, y se almacenaron a 40ºC y con una humedad relativa del 75%, y a 60ºC/humedad respectivamente. Las muestras se analizaron para determinar el contenido de los compuestos progenitores y de los productos de degradación mediante HPLC. El bromuro de ipratropio, la efedrina, y las impurezas se determinaron mediante el método de HPLC descrito en el Ejemplo 1. La oximetazolina se analizó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna Waters Symmetry C18 y un detector ultravioleta a 220 nm.
El método fue isocrático utilizando una mezcla de tampón de fosfato, trietanolamina, y acetonitrilo como fase móvil.

El contenido de efedrina y oximetazolina, respectivamente, en porcentaje del contenido inicial, se muestra en la Tabla 10. La cantidad de ácido trópico en porcentaje de la cantidad inicial de bromuro de ipratropio se muestra en la Tabla 11.

TABLA 10

	Composición	1 mes 60ºC	4 meses 60ºC	4 meses 40ºC
Efedrina (%)	1	98,5	100,2	99,9
Oximetazolina (%)	2	100,7	98,2	100,4

Estos datos de estabilidad muestran claramente que las composiciones que comprenden efedrina y oximetazolina, respectivamente, son estables al almacenarse en condiciones extremas.

TABLA 11

Ácido trópico (%)	Composición	1 mes 60ºC	4 meses 60ºC	4 meses 40ºC
IB + efedrina	3	n.a.	15,15	5,57
IB + efedrina + Na_{2}EDTA	1	n.a.	11,31	0
IB + oximetazolina	4	7,27	n.a.	2,49
IB + oximetazolina + Na_{2}EDTA	2	4,64	n.a.	1,53

A partir de estos resultados, parece que se reduce o se inhibe la degradación del bromuro de ipratropio hasta ácido trópico en las composiciones que comprenden edetato disódico, indicando por consiguiente claramente un efecto estabilizante de las sales edetato sobre el bromuro de ipratropio.

Ejemplo 6 Composiciones que comprenden diferentes humectantes

Se utilizaron las siguientes sustancias activas y excipientes para preparar diferentes composiciones:

I	Bromuro de ipratropio	0,05 a 30 mg
II	HCl de xilometazolina	0,05 a 30 mg
III	Edetato disódico	0 a 10 mg
IV	Humectantes	0 a 50 mg
V	Otros excipientes	0 a 50 mg
VI	Ácido clorhídrico/hidróxido de sodio, diluido.	c.s. (pH 4,0-7,0)
VII	Agua purificada	hasta 1 ml.

Los excipientes del grupo IV (humectantes) pueden estar presentes individualmente o en combinación en la composición. Los excipientes preferidos del grupo IV son los excipientes o la combinación de excipientes que reduce(n) la irritación de la mucosa nasal al administrar las composiciones. Son adecuados los excipientes con cualquier calidad química o microbiana para utilizarse en los ejemplos anteriormente mencionados. Los ejemplos de excipientes del grupo IV son, pero no se limitan a:

Derivados de Celulosa

Hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa.

Azúcares

Glucosa, glucosa anhidra, sorbitol, manitol, glicerol/glicerina, triacetina (triacetato de 1,2,3-propanotriol), dextrano 70.

Alcoholes

Propilenglicol, polietilenglicol 400 o polietilenglicol 300, alcohol polivinílico, octoxinol (alquilfenol etoxilado).

Polímeros

Polivinilpirrolidona, carbómero, tiloxapol, poloxámero (copolímero de bloque de \alpha-hidro-\omega-hidroxipoli(oxietileno)poli(oxipropileno)poli(oxietileno)).

Aceites

Aceite mineral, aceite vegetal.

Otros

Agentes suavizantes, acondicionadores de membrana, trometamol.

La formulación puede comprender otros excipientes farmacéuticamente aceptables (excipientes del grupo V) conocidos por la persona experta en la materia, tales como reguladores de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, glicerina, sorbitol, propilenglicol, y polietilenglicol), sustancias que mejoran las propiedades organolépticas de la formulación (por ejemplo, edulcorantes, mentol, y sustancias aromáticas), y conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, parabenos, sales mercúricas, fenoles). Los excipientes del grupo V pueden estar presentes individualmente o en combinación en la composición.

Las cantidades más preferidas de las sustancias activas y excipientes en las diferentes formulaciones son como siguen:

I	Bromuro de ipratropio	0,3 a 1,2 mg
II	Clorhidrato de xilometazolina	1 mg
III	Edetato disódico	0,5 mg
IV	Humectantes	27-27,5 mg de glicerol al 85%
V	Ácido clorhídrico, diluido	c.s. (hasta un pH de 4,5).
VI	Agua purificada	hasta 1 ml

Procedimiento

Se pesaron y se mezclaron bromuro de ipratropio, clorhidrato de xilometazolina, edetato disódico, y el uno o más humectantes de acuerdo con la Tabla 12, en un agitador magnético, con aproximadamente 480 ml de agua destilada. Se agregó por goteo HCl 0,1 M hasta un pH de 4,5, y luego se agregó el agua destilada hasta 500 ml. La preparación se dejó agitándose constantemente con un agitador magnético hasta que se disolvieron los agentes sólidos, y luego se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum.

Los siguientes ingredientes estaban presentes en todas las composiciones, y además se agregaron los humectantes de la Tabla 12 proporcionando composiciones individualmente diferentes:

Bromuro de ipratropio:	600 mg
Clorhidrato de xilometazolina:	500 mg
Edetato disódico:	250 mg
HCl 0,1 M	hasta un pH de 4,5
Agua destilada:	hasta 500 ml

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TABLA 12

Composición	Cloruro de sodio	Sorbitol	Propilenglicol	Glicerol al 85%	Hidroxipropilmetilcelulosa
	(g)	(g)	(g)	(g)	(g)
C	4,3
D		27
E			9,5
F				12
H					10
I		8	2,8
J		8		3,6
L		5,3	1,9	2,4

Ejemplo 7 Prueba de estabilidad de las composiciones que comprenden diferentes humectantes

Se probó la estabilidad a largo plazo de un número de composiciones que comprendían a las dos sustancias activas (bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina), edetato disódico, y diferentes humectantes.

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Prueba de Estabilidad

Las composiciones C a L se introdujeron en recipientes de vidrio y se cerraron con un cierre hermético, y se almacenaron a 25ºC con una humedad relativa del 60% en la oscuridad, y a 40ºC con una humedad relativa del 25% en la oscuridad.

Se tomaron muestras a los 0, 3, 6, y 9 meses, y se analizaron cuantitativamente para determinar el contenido de bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina, así como sus productos de descomposición mayores; ver el Ejemplo 1.

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Resultados

Todas las composiciones C-L estuvieron transparentes como el agua durante los nueve meses de almacenamiento.

El contenido de ambas sustancias activas, bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina, queda esencialmente sin cambios después de 2 meses de almacenamiento a 25ºC y con una humedad relativa del 60%, o a 40ºC y con una humedad relativa máxima del 25%, respectivamente. Además, las composiciones C a H también fueron estables al almacenarse durante un período más largo en condiciones similares. Faltan los datos para las composiciones I-L. También, el pH es esencialmente constante durante el almacenamiento (ver las Tablas 13 a 18).

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TABLA 13

Bromuro de ipratropio (% p/p del contenido inicial)
Almacenamiento: 25ºC y humedad relativa del 60%
Meses de Almacenamiento
Formulación	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,4	99,6	100,2	100,4	99,5
D	100	100,4	100,0	100,3	100,5	98,5
E	100	99,9	100,1	100,2	100,6	100,0
F	100	100,4	100,0	100,6	100,4	99,7
H	100	100,8	101,6	101,2	102,0	101,7
I	100	100,3	100,5	100,0	-	-
J	100	100,2	100,2	100,3	-	-
L	100	100,0	100,5	100,0	-	-

TABLA 14

Bromuro de ipratropio (% p/p del contenido inicial)
Almacenamiento: 40ºC y una humedad relativa máxima del 25%
Meses de Almacenamiento
Formulación	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,2	99,3	99,6	99,1	97,4
D	100	100,6	99,7	99,9	98,8	97,3
E	100	100,0	99,7	99,8	98,6	97,0
F	100	99,8	99,9	99,6	98,3	97,1
H	100	101,3	101,0	100,5	98,0	98,1
I	100	100,2	100,6	100,5	-	-
J	100	100,1	103,9	100,0	-	-
L	100	100,0	100,1	100,2	-	-

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TABLA 15

Clorhidrato de xilometazolina (% p/p del contenido inicial)
Almacenamiento: 25ºC y humedad relativa del 60%
Meses de Almacenamiento
Formulación	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,5	99,9	100,7	101,6	100,0
D	100	100,1	100,0	100,3	101,3	99,1
E	100	100,1	100,3	100,5	101,7	99,7
F	100	100,5	100,4	100,9	101,7	100,3
H	100	99,8	100,7	100,3	102,6	100,8
I	100	100,9	101,7	100,6	-	-
J	100	100,9	101,5	100,7	-	-
L	100	100,5	101,7	100,2	-	-

TABLA 16

Clorhidrato de xilometazolina (% peso/peso del contenido inicial)
Almacenamiento: 40ºC y una humedad relativa máxima del 25%
Meses de Almacenamiento
Formulación	0	0,5	1	2	5	9
C	100	100,4	99,9	100,8	101,4	100,0
D	100	100,1	100,1	100,5	101,4	100,1
E	100	99,9	100,2	100,7	101,4	100,0
F	100	100,5	100,4	100,7	101,7	100,3
H	100	100,3	100,6	100,0	99,5	99,7
I	100	101,2	102,1	101,5	-	-
J	100	101,0	105,4	100,9	-	-
L	100	100,7	101,8	101,3	-	-

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TABLA 17

pH
Almacenamiento: 25ºC y una humedad relativa del 40%
Meses de Almacenamiento
Formulación	0	0,5	1	2	5	9
C	4,40	4,48	4,67	4,52	4,57	4,57
D	4,48	4,52	4,56	4,57	4,57	4,57
E	4,50	4,54	4,54	4,62	4,61	4,65
F	4,55	4,60	4,65	4,69	4,72	4,73
H	4,42	4,43	4,43	4,41	4,42	4,36
I	4,55	4,58	4,59	4,59	-	-
J	4,54	4,59	4,59	4,60	-	-
L	4,53	4,59	4,60	4,60	-	-

TABLA 18

pH
Almacenamiento: 40ºC y una humedad relativa máxima del 25%
Meses de Almacenamiento
Formulación	0	0,5	1	2	5	9
C	4,40	4,51	4,58	4,56	4,64	4,66
D	4,48	4,55	4,61	4,60	4,60	4,52
E	4,50	4,62	4,61	4,65	4,64	4,59
F	4,55	4,68	4,70	4,70	4,69	4,60
H	4,42	4,47	4,40	4,38	4,38	4,35
I	4,55	4,58	4,60	4,53	-	-
J	4,54	4,57	4,59	4,53	-	-
L	4,53	4,57	4,58	4,53	-	-

Ejemplo 8 Eficacia clínica y seguridad con diferentes dosis de bromuro de ipratropio Objetivo

Un estudio para averiguar las dosis clínico, de doble ciego, de selección aleatoria, para evaluar la eficacia y seguridad de una combinación de clorhidrato de xilometazolina y bromuro de ipratropio en el tratamiento de los síntomas nasales del resfriado común. El efecto y la seguridad se comparan después del tratamiento con el pulverizador nasal Zymelin®, que comprende clorhidrato de xilometazolina como la única sustancia activa.

Diseño del experimento

Estudio en fase II de doble ciego, controlado, de selección aleatoria, de grupos paralelos, con cuatro grupos de tratamiento. El grupo de control recibirá clorhidrato de xilometazolina. Los grupos de tratamiento recibirán la misma dosis de clorhidrato de xilometazolina que el grupo de control, y además bromuro de ipratropio en una de tres dosis. La duración de cada tratamiento es de al menos 2 x 24 horas, después de lo cual los sujetos pueden continuar el tratamiento según sea necesario por un período adicional de 2 x 24 horas. La visita 2 tendrá lugar en el Día 8, 9, ó 10 después de iniciarse el tratamiento de prueba.

Los sujetos se distribuirán uniformemente entre los tratamientos de prueba. Los sujetos se estratificarán de acuerdo con la puntuación de rinorrea en la selección, es decir, dos estratos: uno con la puntuación 2 (moderado), y el otro con la puntuación 3 (grave).

Tratamiento

A:: 1,2 mg/ml de bromuro de ipratropio + 1 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina.

B:: 0,6 mg/ml de bromuro de ipratropio + 1 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina.

C:: 0,3 mg/ml de bromuro de ipratropio + 1 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina.

D:: 1 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina (Zymelin®).

Criterios de inclusión

Los criterios de inclusión más importantes se refieren a:

1.: Edad entre 18 y 65 años.

2.: Una historia de síntomas de resfriado común de no más de 48 horas.

3.: Una puntuación en la selección de al menos moderado (2) en una escala de 4 puntos para el síntoma de rinorrea en las últimas 24 horas.

4.: Una puntuación en la selección de al menos leve (1) en una escala de 4 puntos para el síntoma de congestión nasal en las últimas 24 horas.

Criterios de exclusión

Para la inclusión, se debe responder "no" a todos los criterios de exclusión.

1.: Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de xilometazolina o al bromuro de ipratropio.

2.: Participación en otro estudio de fármacos en el mes antes del inicio de este estudio.

3.: Enfermedad cardiovascular, renal, hepática, endócrina, metabólica, neurológica, pulmonar, psiquiátrica, u otra enfermedad sistémica significativa.

4.: Rinitis perenne o alérgica causada por alérgenos en temporada.

5.: Pólipos nasales u otras anormalidades nasales significativas.

6.: Glaucoma.

7.: Hipertrofia de próstata.

8.: Complicaciones frecuentes asociadas a infecciones del sistema respiratorio superior, tales como sinusitis o bronquitis.

9.: Embarazo o lactancia.

10.: Cualquier historia de rinitis medicamentosa.

11.: Uso de medicación anticongestionante o antisecreción nasal en la semana antes de firmar el Documento de consentimiento informado.

12.: Uso de inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOI) en el mes antes de firmar el Documento de consentimiento informado.

13.: Cualquier paciente que desarrolla rinitis que requiera atención médica.

14.: Participación en actividades deportivas durante el período de tratamiento.

Productos del estudio

La combinación de bromuro de ipratropio y clorhidrato de xilometazolina se administra en un dispositivo nasal, sin conservantes, de dosis múltiples. El dispositivo consiste en un frasco de vidrio (19 ml), una bomba sin válvulas con un volumen nominal de 130 \mul, y un accionador. Esta combinación de frasco de vidrio, bomba y accionador, y un volumen de llenado de 10 ml, administra 130 \mul \pm 10% por descarga y aproximadamente 70 dosis por dispositivo.

La formulación de la combinación de clorhidrato de xilometazolina y bromuro de ipratropio en tres concentraciones variables, así como la formulación del fármaco de control (clorhidrato de xilometazolina solo) se describe a continuación:

Formulaciones	A	B	C	D
Clorhidrato de xilometazolina (mg/ml)	1,0	1,0	1,0	1,0
Bromuro de ipratropio (mg/ml)	1,2	0,6	0,3	0
Edetato de disodio, glicerol, y ácido clorhídrico/hidróxido	Para las concentraciones,	*
de sodio hasta un pH de 4,5.	ver el Ejemplo 2
*La formulación D es el producto Zymelin, que tiene un pH de 5,5 y ningún contenido de glicerol.

Evaluaciones

Día 1

Los sujetos elegibles para el estudio en términos de síntomas de resfriado común deben tener una puntuación mínima de 2 para rinorrea, y una puntuación mínima de 1 para nariz atascada en las últimas 24 horas. Los sujetos puntúan con una escala de 4 puntos, la sensación subjetiva de los siguientes síntomas de resfriado común (rinorrea; nariz atascada; tos; garganta irritada; dolor de cabeza). La escala se gradúa de la siguiente manera:

Puntuación 0:: Síntomas ausentes (no hay signos/síntomas evidentes).

Puntuación 1:: Síntomas leves (signos/síntomas claramente presentes, pero conciencia mínima; fácilmente tolerados).

Puntuación 2:: Síntomas moderados (conciencia inequívoca de signos/síntomas que son molestos pero tolerables).

Puntuación 3:: Síntomas graves (signos/síntomas que son difíciles de tolerar; causan interferencia con las actividades de la vida diaria y/o del sueño).

El criterio de valoración de la eficacia primaria es: cambio en la secreción nasal durante el primer período de 24 horas después de iniciarse el tratamiento de prueba, medida por el número de pañuelos desechables utilizados en ese período. Los criterios de valoración de la eficacia secundaria son: 1) cambio en la secreción nasal durante el segundo período de 24 horas después de iniciarse el tratamiento de prueba, medida por el número de pañuelos desechables utilizados en ese período; 2) evaluación diaria subjetiva de secreción nasal registrada durante el tratamiento, y 3) evaluación diaria subjetiva de congestión nasal registrada durante el tratamiento.

Los criterios de valoración de la seguridad son ritmo cardíaco, presión sanguínea, y estado de alerta. Los eventos adversos se registrarán desde la selección hasta el "Visita del fin del Estudio". Cada criterio de valoración de la seguridad se evalúa al inicio en la visita 1 antes de la primera dosis, 30 minutos y 60 minutos después de la primera dosis, y se repite un registro inicial en la visita 2.

Administración del fármaco. Se instruye a los sujetos para que se auto-administren el medicamento en estudio tres veces diarias con intervalos de 6 horas; una vez por la mañana a las 08:00 \pm 3 horas, una vez por la tarde a las 14:00 \pm 3 horas, y una vez por la noche a las 20:00 \pm 3 horas durante 2 x 24 horas después de la primera dosis. Además, se dice a los sujetos que se les permite continuar con el tratamiento según sea necesario durante un período adicional de 2 x 24 horas.

Registro de pañuelos desechables utilizados. El registro de pañuelos desechables utilizados se inicia momentáneamente después de la administración de la primera dosis del medicamento. Se anota el tiempo exacto de inicio del tratamiento de prueba en la CRF y en el diario del sujeto.

Se instruye cuidadosamente a los sujetos para sonarse la nariz solamente una vez en cada pañuelo desechable. Se debe utilizar un pañuelo desechable para ambas fosas nasales. Se instruye a los sujetos en el uso de pañuelos desechables durante los períodos primero y segundo de 24 horas, respectivamente.

Se evalúan los criterios de valoración de la seguridad, incluyendo la medición del ritmo cardíaco, presión sanguínea, y estado de alerta a los 30 minutos y 60 minutos después de la administración de la primera dosis.

Autoevaluación. Se instruye a los sujetos para que califiquen la secreción nasal y la congestión nasal percibidas en su hogar en el período cuando se administre el tratamiento de prueba, es decir, de 2 a 4 días. Estas calificaciones se llevan a cabo como puntuaciones que reflejan los síntomas, es decir, al menos los primeros 2 días en el mismo momento que el momento de administración de la primera dosis y antes de la administración de la siguiente dosis, evaluando de esta manera la gravedad global de los síntomas en cada período de 2 x 24 horas. También se evalúan las puntuaciones instantáneas, es decir, inmediatamente antes de cada dosis, y 3 horas después de cada dosis, evaluando de esta manera la gravedad de los síntomas en torno a cada intervalo de dosificación. Los síntomas se evalúan utilizando la escala de 4 puntos, y se registran en el diario.

Días 2-3

Fármaco administrado. Los sujetos se auto-administran el tratamiento de prueba TID, según fueron instruidos por el Investigador. La administración del fármaco incluye tres dosis diarias en cada fosa nasal para todos los sujetos en el primer período de tratamiento de 2 x 24 horas, administradas por la mañana, por la tarde, y por la noche con intervalos de 6 horas. Después de este período, se permite a los sujetos continuar el tratamiento según sea necesario durante un período adicional de 2 x 24 horas.

Registro de pañuelos desechables utilizados. Todos los pañuelos desechables no usados durante los períodos primero y segundo de 24 horas se mantienen separados para devolverlos en la visita 2, y se registran en la CRF en la visita 2.

Autoevaluación. Los sujetos califican la secreción nasal y la congestión nasal percibidas en su hogar en el período en que se administra el tratamiento de prueba. Estas calificaciones se llevan a cabo como puntuaciones que reflejan los síntomas, es decir, al menos los primeros 2 días en el mismo momento que el momento de administración de la primera dosis y antes de la administración de la siguiente dosis, evaluando de esta manera la gravedad global de los síntomas en cada período de 2 x 24 horas. También se evalúan las puntuaciones instantáneas, es decir, inmediatamente antes de cada dosis, y 3 horas después de cada dosis, evaluando de esta manera la gravedad de los síntomas en torno a cada intervalo de dosificación. Los síntomas se evalúan utilizando la escala de 4 puntos, y se registran en el
diario.

Eventos adversos. Se anotan cualesquiera eventos adversos en el diario.

Días 4-5

Fármaco administrado. Si es necesario (todavía hay síntomas presentes), los sujetos se auto-administran el tratamiento de prueba TID hasta el cuarto período de 24 horas en el Día 5. De esta manera se termina el tratamiento de prueba, cumpliendo con el período de 4 x 24 horas del medicamento de estudio.

Autoevaluación. Si se toma el tratamiento en los Días 4 y 5, los sujetos califican la secreción nasal y la congestión nasal percibidas en su casa. Estas calificaciones se llevan a cabo como puntuaciones que reflejan los síntomas, es decir, al menos los primeros 2 días en el mismo momento que el momento de administración de la primera dosis y antes de la administración de la siguiente dosis, evaluando de esta manera la gravedad global de los síntomas en cada período de 2 x 24 horas. También se evalúan las puntuaciones instantáneas, es decir, inmediatamente antes de cada dosis, y 3 horas después de cada dosis, evaluando de esta manera la gravedad de los síntomas en torno a cada intervalo de dosificación. Los síntomas se evalúan utilizando la escala de 4 puntos, y se registran en el diario.

Los sujetos informan al médico y devuelven el medicamento de estudio restante, los pañuelos desechables no usados, y el diario completado. Se completan las páginas de medicación concomitante y eventos adversos. Se realiza el examen nasal y físico, que incluye signos vitales y seguridad (ritmo cardíaco, presión sanguínea, y estado de alerta). El Investigador completa el formulario de responsabilidad del fármaco.

Resultados

La secreción nasal para los días 1 y 2 se muestra en la Tabla 19, y la evaluación subjetiva de rinorrea y congestión nasal se muestra en la Tabla 20.

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TABLA 19 Número de veces que se suena la nariz en los grupos de tratamiento en los días 1 y 2 (PP)

	Tratamiento	N	Media	Mínimo	Máximo	Valor-p
1	Ipra 0,0 (D)	47	38	6	150	-
	Ipra 0,3 (C)	42	35	10	90	0,89
	Ipra 0,6 (B)	47	26	2	134	0,03
	Ipra 1,2 (A)	44	28	4	90	0,14
2	Ipra 0,0 (D)	47	24	2	96	-
	Ipra 0,3 (C)	42	20	0	61	0,60
	Ipra 0,6 (B)	47	17	2	81	0,23
	Ipra 1,2 (A)	44	20	3	84	0,57
N = Número de pacientes.

El criterio de valoración primario, es decir, el número medio de veces que se suena la nariz durante las primeras 24 horas, fue de 38 para Ipra 0,0, y de 35, 26 y 28 para Ipra 0,3, 0,6 y 1,2, respectivamente. El resultado para Ipra 0,6 fue significativo (p = 0,03). El criterio de valoración secundario: número medio de sonadas de nariz durante el segundo período de 24 horas no difirió entre los grupos de tratamiento; se redujo en aproximadamente 1/3, comparado con el día 1.

TABLA 20 Puntuación subjetiva media de rinorrea y congestión nasal (ITT)

Día	Tratamiento	N	Rinorrea (media)	Congestión Nasal (media)
1	Ipra 0,0 (D)	47	1,7	1,3
	Ipra 0,3 (C)	44	1,6	1,4
	Ipra 0,6 (B)	47	1,5	1,6
	Ipra 1,2 (A)	44	1,4	1,4
2	Ipra 0,0 (D)	47	1,1	0,9
	Ipra 0,3 (C)	44	1,2	1,1
	Ipra 0,6 (B)	47	0,9	1,1
	Ipra 1,2 (A)	44	0,9	0,9
1+2	Ipra 0,0 (D)	47	2,9	2,3
	Ipra 0,3 (C)	44	2,9	2,6
	Ipra 0,6 (B)	47	2,4	2,8
	Ipra 1,2 (A)	44	2,4	2,4
N = Número de pacientes.

La suma media de puntuaciones subjetivas para rinorrea en los días 1+2 fue de 2,4 para Ipra 0,6 e Ipra 1,2, comparándose con 2,9 para Ipra 0,0 (p = 0,07). La suma media de puntuaciones subjetivas para congestión en los días 1+2 varió entre 2,3 y 2,8; se vio el valor más bajo para Ipra 0,0. Las puntuaciones 0-3 (para los dos síntomas también se distribuyeron de acuerdo con los pacientes (%). Parece que se redujo la rinorrea mediante la adición de ipratropio a la xilometazolina.

Presentación de eventos adversos

En la Tabla 21 se muestran los eventos adversos que se presentaron en más del 1%, es decir, en dos o más pacientes.

TABLA 21 Eventos adversos con un índice de presentación >1%

Término	Ipra 0,0 (D)	Ipra 0,3 (C)	Ipra 0,6 (B)	Ipra 1,2 (A)	Total
preferido	N = 48/47	N = 45/44	N = 47	N = 45
	n	(%)	E	n	(%)	E	n	(%)	E	n	(%)	E
Irritación	3	6,3	3							3	6,7	3	6
Nasal
Quemazón	1	2,1	1							1	2,2	1	2
Nasal
\begin{minipage}[t]{160mm} N = Número de pacientes; n = número de pacientes con evento; % = número de pacientes con evento de todos los pacientes (%); E = número de eventos adversos.\end{minipage}

Como se puede ver en la Tabla 21, se experimenta sensación de irritación nasal y quemazón nasal en los pacientes que reciben la formulación con un alto contenido de bromuro de ipratropio (formulación A), o con la formulación que comprende solamente clorhidrato de xilometazolina (formulación D). Se puede observar que la formulación D no comprende un humectante que pueda reducir la irritación nasal.

Ejemplo 9 Modelo de prueba para investigar la eficacia clínica y la seguridad de las composiciones que comprenden diferentes cantidades de clorhidrato de xilometazolina

Un estudio doble-ciego y de selección aleatoria que evalúa la eficacia y seguridad de dos combinaciones de ipratropio y xilometazolina, es decir, 0,6 mg/ml de bromuro de ipratropio combinados con 0,5 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina (bajo), y 0,6 mg/ml de bromuro de ipratropio combinados con 1,0 mg/ml de clorhidrato de xilometazolina (alto), en comparación con formulaciones que comprenden solamente una de las sustancias activas (formulación que comprende bromuro de ipratropio en 0,6 mg/ml, y una formulación que comprende clorhidrato de xilometazolina en 1,0 mg/ml (Zymelin®)), y también en comparación con un placebo (formulado de acuerdo con el Ejemplo 2, pero sin las sustancias terapéuticamente activas agregadas), para los síntomas nasales del resfriado común.

Diseño del Experimento

Estudio doble-ciego, de selección aleatoria, de grupos paralelos, con dos combinaciones de dosis fija de ipratropio y xilometazolina, Zymelin®, y placebo, como se ha descrito anteriormente. El tratamiento de prueba se debe tomar tres veces al día durante 24 horas, y después hasta la desaparición de la rinorrea y la congestión nasal, pero durante no más de 7 días. Los sujetos completarán un diario durante 9, 10, u 11 días. Los sujetos calificarán su evaluación subjetiva de rinorrea, congestión nasal, e impresión general durante el tratamiento, y anotarán cualesquiera eventos adversos desde la selección aleatoria hasta el Fin del Estudio en un diario. Los sujetos se distribuirán uniformemente entre los cinco grupos de tratamiento.

Población en Estudio

Sujetos masculinos o femeninos mayores de 18 años con síntomas de resfriado común, pero saludables en otros aspectos.

Evaluaciones

Los criterios de valoración de la eficacia primaria son:

\bullet: Puntuación de rinorrea subjetiva en una escala de evaluación de 4 puntos basada en una puntuación global después del primer período de 24 horas.

\bullet: Puntuación de congestión nasal subjetiva en una escala de evaluación de 4 puntos basada en una puntuación global después del primer período de 24 horas.

Los criterios de valoración de la eficacia secundaria son:

\bullet: Puntuación de rinorrea subjetiva basada en las puntuaciones globales después de cada período de 24 horas durante el tratamiento.

\bullet: Puntuación de congestión nasal subjetiva basada en las puntuaciones globales después de cada período de 24 horas durante el tratamiento.

\bullet: Rinorrea medida por el número de pañuelos desechables utilizados en cada período de 24 horas durante el tratamiento.

\bullet: Puntuación de rinorrea y congestión nasal compuestas basada en las puntuaciones globales después de cada período de 24 horas durante el tratamiento.

\bullet: Puntuación de impresión general en una escala de evaluación de 5 puntos después del primer período de 24 horas y al Final del estudio.

Los criterios de valoración de seguridad son:

Eventos adversos registrados desde que el sujeto firmó el Formulario de consentimiento informado y hasta la visita del Final del estudio, y el seguimiento en caso de ser necesario.

Tratamiento de Prueba

Los tratamientos de prueba se administran en forma de soluciones acuosas en frascos de pulverizador nasal. Los cinco grupos de tratamiento reciben una de dos combinaciones de ipratropio (0,6 mg/ml) y xilometazolina (0,5 mg/ml ("Bajo") ó 1,0 mg/ml ("Alto")), ipratropio, Zymelin®, o placebo, como se muestra en la tabla que se encuentra más adelante. La dosificación es una pulverización por fosa nasal tres veces al día durante 24 horas y después hasta la desaparición de la rinorrea y congestión nasal, pero durante no más de 7 días. Todas las formulaciones, excepto Zymelin®, contienen edetato disódico, glicerol, y ácido clorhídrico/hidróxido de sodio, con un pH de 4,5. Zymelin® contiene edetato de sodio, fosfato disódico, fosfato diácido de sodio, y cloruro de sodio. Las concentraciones y las dosis de las formulaciones se enlistan en seguida.

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Tratamiento	"Alto"	"Bajo"	Bromuro de	(Zymelin®)	Placebo
de Prueba			ipratropio
Bromuro de ipratropio, mg/ml	0,6	0,6	0,6	0,0	0,0
xilometazolina, mg/ml	1,0	0,5	0,0	1,0	0,0
ipratropio, \mug por pulverización	78	78	78	0	0
xilometazolina, \mug por pulverización	130	65	0	130	0
Criterios de inclusión y Criterios de Exclusión como en el Ejemplo 8.

Día 1

Después de la Selección aleatoria

\bullet: Tratamiento de prueba. El sujeto recibe un frasco de pulverizador nasal de acuerdo con la selección aleatoria, un diario, y 1 x 150, 1 x 100, 3 x 50, y 2 x 30 pañuelos desechables - marcados con "Día 1" a "Día 7". El sujeto toma la primera dosis del tratamiento de prueba bajo supervisión, y se anota la hora exacta en la CRF y en el diario.

\bullet: El uso de pañuelos desechables se inicia tan pronto como sea necesario después de la administración de la primera dosis de prueba. Se instruye a los sujetos para que no se limpien la nariz. Deben sonarse la nariz solamente una vez en cada pañuelo desechable que debe ser utilizado para ambas fosas nasales. Los pañuelos desechables no usados durante cada período de 24 horas deben mantenerse separados para devolverse en la visita 2.

\bullet: Autoevaluación. Se instruye a los sujetos para que califiquen la rinorrea y la congestión nasal durante todo el tiempo en que tomen el tratamiento de prueba. Esto se debe hacer inmediatamente antes y 3 horas después de cada dosis. Se hace una calificación global después de cada período de 24 horas. Se califica la impresión general del tratamiento de prueba después del primer período de 24 horas y al Final del estudio.

\bullet: Eventos adversos. Se instruye a los sujetos para que registren todos los eventos adversos en el diario, desde que se firmó el Formulario de consentimiento informado hasta el Fin del Estudio.

Días 2-7

\bullet: El tratamiento de prueba se debe tomar durante 24 horas y después hasta la desaparición tanto de la rinorrea como de la congestión nasal, pero durante no más de 7 días.

La hora de la toma y las evaluaciones de rinorrea y congestión nasal durante las primeras 24 horas, deben repetirse para los siguientes períodos de 24 horas.

Día 8

Los sujetos deben continuar registrando cualquier medicación concomitante y eventos adversos.

Durante el Estudio

Se instruye a los sujetos para que se auto-administren el tratamiento de prueba tres veces al día con intervalos de 6 horas, es decir, por la mañana a las 08:00 \pm 3 horas, por la tarde a las 14:00 \pm 3 horas, y por la noche a las 20:00 \pm 3 horas. La evaluación subjetiva de rinorrea y congestión nasal se debe calificar inmediatamente antes y 3 horas después de cada dosis, siempre que se utilice el tratamiento de prueba. Además, se debe hacer una calificación global de rinorrea y congestión nasal después de cada período de 24 horas. Se debe detener el uso del tratamiento de prueba cuando hayan desaparecido ambos síntomas de rinorrea y congestión nasal. El tiempo real de desaparición de rinorrea y congestión nasal se debe evaluar de una manera subjetiva.

La impresión general del tratamiento de prueba se debe calificar en una escala de evaluación categórica de 5 puntos (1 = malo, 2 = regular, 3 = bueno, 4 = muy bueno, y 5 = excelente) después del primer período de 24 horas y en el Fin del Estudio (28).

Instrucciones de Uso

\bullet: El tratamiento de prueba se toma en forma de una pulverización en cada fosa nasal 3 veces al día.

Evento Adverso (EA)

Un evento adverso es cualquier hecho médica impropio en un sujeto del estudio clínico al que se administra un producto medicinal y que no necesariamente tenga una relación causal con el tratamiento. Esto incluye eventos que no se observan al inicio, o que empeoren si están presentes al inicio.

Lo siguiente no debe registrarse como evento adverso si se registra en la selección:

\bullet: Intervención previamente planeada, a menos que la afección para la cual se planeó el procedimiento haya empeorado desde el inicio.

\bullet: Afecciones previamente existentes encontradas como un resultado de los procedimientos de selección.

\bullet: Cambios en los síntomas del resfriado común (es decir, empeoramiento de rinorrea, congestión nasal, garganta irritada, tos, y dolor de cabeza).

Evaluación de la gravedad

Leve:: Síntomas transitorios, no hay interferencia con las actividades diarias del sujeto.

Moderada:: Síntomas notorios, interferencia moderada con las actividades diarias del sujeto.

Grave:: Interferencia considerable con las actividades diarias del sujeto, inaceptable.

Análisis de Eficacia

Los dos criterios de valoración primarios son rinorrea y congestión nasal durante el primer período de 24 horas.

La rinorrea registrada como el número de pañuelos desechables utilizados durante el estudio se transformará en logarítmico, y se analizará utilizando un modelo lineal, incluyendo tratamiento, país, y puntuación de rinorrea en la selección como términos en el modelo. Otros criterios de valoración de la eficacia secundaria son la evaluación subjetiva de congestión nasal (durante el período de estudio restante), rinorrea (durante el período restante), ambas calificadas una vez al día en una escala de 4 puntos, y una puntuación compuesta de ambos síntomas. Para estas variables, se calculará el área bajo la curva (AUC) (días 1 a 7), se transformará en logarítmico, y se analizará utilizando un modelo lineal, incluyendo tratamiento, país, y la puntuación respectiva en la selección como términos en el modelo. Se analizará la puntuación en una escala de 5 puntos de impresión general utilizando un planteamiento similar al de los dos criterios de valoración primarios.

Claims

1. Una composición en la forma de una solución acuosa, que comprende:

a) ipratropio o una sal del mismo; y

b) xilometazolina o una sal de la misma;

esta solución tiene un pH en el intervalo de 4,2 a 5,8.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende al menos un humectante.

3. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende al menos un aglutinante complejo.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en la que el aglutinante complejo se selecciona del grupo que consiste en ácido edético, ácido pentético, ácido nitrilo-triacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido tartárico, ácido málico, ácido córtico, ácido cítrico, y sus sales.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que ipratropio o una sal del mismo se selecciona del grupo que consiste en bromuro de ipratropio, cloruro de ipratropio, yoduro de ipratropio, fluoruro de ipratropio, e hidróxido de ipratropio.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que xilometazolina o una sal de la misma se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato de xilometazolina, bromhidrato de xilometazolina, yodhidrato de xilometazolina, fluorhidrato de xilometazolina, sulfato de xilometazolina, nitrato de xilometazolina, formiato de xilometazolina, acetato de xilometazolina, citrato de xilometazolina, tartrato de xilometazolina, y fumarato de xilometazolina.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que el humectante se selecciona del grupo que consiste en sorbitol, propilenglicol, glicerol, glicerina, polietilenglicoles, triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, y poloxámero.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, formulada en la forma de una solución acuosa para administrar a una mucosa, la composición comprende:

a) ipratropio o una sal del mismo;

b) xilometazolina o una sal de la misma;

c) un humectante; y

d) opcionalmente un aglutinante complejo.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, formulada en la forma de una solución acuosa, que comprende

a) bromuro de ipratropio en una cantidad de 0,2 mg a 2 mg por ml;

b) clorhidrato de xilometazolina en una cantidad de 0,4 mg a 5 mg por ml;

c) glicerol; y

d) edetato disódico en una cantidad de 0,1 mg a 10 mg por ml.

10. El uso de una combinación de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en los síntomas asociados al resfriado común y los síntomas asociados a rinitis en un ser humano;

en el que el medicamento está en la forma de una solución acuosa que comprende dicho ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma; y

tiene un pH en el intervalo de 4,2 a 5,8;

y está formulada para administración a la mucosa de una cantidad eficaz de ipratropio o una sal del mismo y xilometazolina o una sal de la misma.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las afecciones se seleccionan del grupo que consiste en congestión nasal, estornudos, e hipersecreción (rinorrea).

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en el que el medicamento comprende una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.