KR20160049149A - 시럽제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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KR20160049149A KR1020140145320A KR20140145320A KR20160049149A KR 20160049149 A KR20160049149 A KR 20160049149A KR 1020140145320 A KR1020140145320 A KR 1020140145320A KR 20140145320 A KR20140145320 A KR 20140145320A KR 20160049149 A KR20160049149 A KR 20160049149A
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황한준
조민호
송세현
손세일
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대원제약주식회사
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Abstract

본 발명은 주석산디히드로코데인, dl-메틸에페드린염산염, 클로르페니라민말레산염 및/또는 염화암모늄을 활성성분으로 한 시럽제 조성물로서, 솔비톨, 스테비오사이드 및/또는 수크랄로스를 포함함으로써 혈당 상승 억제, 저열량, 충치 예방 기능으로 당뇨병 환자, 충치 발생이 쉬운 어린이 또는 비만을 우려하는 사람들도 쉽게 복용할 수 있으며, 내열성, 내산성 또는 갈변 방지 등의 장점이 있는 시럽제에 관한 것이다.

Description

시럽제 및 그 제조 방법 {SYRUP AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 코데인, 에페드린, 페니라민 및 염화암모늄 (각 성분의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염도 포함) 을 활성성분으로 하는 시럽제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
기침이란 호흡기를 방어하는 방어기전으로서, 폐 실질 또는 기도에 비정상적인 상황이 생겼을 때 갑작스러운 호기운동을 통해 기도 내의 이물질이나 또는 과도하게 생성된 분비물을 제거하는 작용을 말한다. 구체적으로, 기침은 하부기도 또는 몸의 여러 곳 (예컨대, 코, 부비동, 인두, 귀, 흉막, 위, 식도, 심 외막 또는 횡격막 등) 에 존재하는 기침수용체가 자극을 받았을 때, 이 자극이 삼차신경, 설인두신경 또는 미주신경을 통해 연수에 있는 기침중추로 전달되어, 횡격막신경, 미주신경 또는 척추운동신경의 반사작용을 통해 기관지 평활근과 호흡근육이 급격히 수축되면서 일어난다.
이러한 기침은 지나치게 많이 하게 되면, 공기 중에 있는 유해한 외부 물질이 오히려 폐 내부로 유입되는 상황이 유발될 수 있어, 중추신경의 기침중추를 억제하거나 또는 말초조직의 기침수용제의 작용을 방해하는 진해제를 통해 적절히 치료해 주는 것이 필요하다.
진해제에는 작용기전에 따라 중추에 작용하는 약물과 말초에 작용하는 약물이 있고, 중추에 작용하는 약물에는 마약류, 마약유도체 및 비마약류가 있으며, 대표적인 마약류로는 코데인의 사용이 알려져 있다.
한편, 객담이란 기도상피를 보호하고 외부흡인물질을 제거하는 방어기전으로서, 호흡기도에서 정상적으로 분비되어 후두를 통해 위장관으로 보내져 처리되는 점액성 물질을 말한다. 다만, 객담의 생산이 증가되거나, 점도가 변화되거나 또는 처리능력이 저하되게 되면, 객담이 기도 내에 저류되어 기침 또는 호흡곤란 등의 증상을 유발할 수 있어, 거담제를 통해 적절히 치료해 주는 것이 필요하다.
거담제에는 객담의 점액의 점도를 줄여주는 점액 용해제와 말초 기도에 있는 객담을 중심 기도로 이동시켜 기침으로 제거하게 하는 객담 배출제가 있다.
현대인에게 있어서 기침 및 농도가 짙은 객담의 분비량의 증가를 동시에 유발하는 질병으로는 급성 바이러스형 비인두염 또는 급성비염이라고도 불리며, 코 또는 목구멍 등의 상부 호흡계가 바이러스 등에 의해 감염되어 발병하는 감기가 있다.
때문에, 시중에서 쉽게 구할 수 있는 종합감기약에는 기침억제제 (진해제라고도 한다) 와 거담제 (객담 배출제 또는 점액 용해제) 가 함께 포함되어 있는데, 그 대표적인 제품이 0.015 % (w/v) 의 클로르페니라민말레산염, 0.05 % (w/v) 의 주석산디히드로코데인, 0.131 % (w/v) 의 dl-메틸에페드린염산염 및 1.0 % (w/v) 의 염화암모늄을 함유하는 코푸시럽 TM 이다.
대한민국 공개특허공보 제 10-2007-0005980 호
대한민국약전의 별표 2 인 제제총칙을 보면, 시럽제는 경구투여하는 당류 또는 감미제를 함유하는 점조성의 액상 또는 고형의 내용제로서, 이 제제는 보통 백당의 용액 또는 단미시럽에 주성분을 넣어 용해, 혼화, 현탁 또는 유화하고 필요하면 혼합액을 끓인 다음 더울 때 여과하여 만든다고 기재되어 있는 만큼, 코푸시럽 TM 과 같은 시럽제에는 일반적으로 주성분의 고미 차폐를 위해 백당이 함유되어 있다.
하지만, 최근 백당은 이당류로서 몸에 빠르게 흡수되어 혈당을 급격히 상승시키고, 이로 인해 인슐린 분비 세포가 적정능력 이상의 인슐린을 생성하도록 자극하는 것으로 보고 되고 있으며, 이러한 과량의 인슐린 분비는 일시적인 저혈당 증상으로 인해 쉽게 허기가 지고, 과식으로 이어져 대사 질환의 원인이 될 수도 있고, 나아가 인슐린 생성 과정이 지속적으로 반복되게 되면 인슐린 분비 세포의 인슐린 생성 능력이 감소되어 당뇨병이 발생할 수 있는 것으로 알려지고 있다. 뿐만 아니라, 섭취한 백당의 대사에 필요한 물질인 비타민 B 가 부족한 경우에는 산성 물질인 젖산이 생성되어 산성화가 일어나는데, 몸에서는 이러한 산성화를 중화시키고자 뼈의 구성성분이면서 알칼리원소인 칼슘을 사용한다. 이로 인해 백당을 장기간 과다 섭취하게 되면 골다공증이 유발될 수 있다는 보고도 있다.
때문에, 약물의 고미를 차폐하는 기능을 하는 백당을 대체할 수 있는 물질에 대한 연구가 필요한데, 대한민국 공개특허공보 제 10-2007-0005980 호에서는 아세트아미노펜, 염화리소짐, 브롬화수소산덱스트로메토르판 및 dl-염산메틸에페드린의 고미를 차폐할 수 있는 물질로서 자일리톨이 효과적일 수 있다고 제시하고 있다.
그러나, 약물의 유효성분에 따라 그 고미를 차폐하고, 나아가 복약순응도를 향상시키는데 적합한 물질은 각각 상이할 수 밖에 없을 것인데, 코데인, 에페드린, 페니라민 및 염화암모늄 (각 성분의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염도 포함) 의 고미를 차폐함은 물론, 더불어 복약순응도를 향상시킬 수 있는 효과적인 물질에 대해서는 아직까지 알려진 바 없다.
이에, 본 발명자는 0.001 ~ 0.2 % (w/v) 의 코데인, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 0.001 ~ 0.5 % (w/v) 의 에페드린, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 0.001 ~ 0.05 % (w/v) 의 페니라민, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 0.01 ~ 2.0 % (w/v) 의 염화암모늄을 활성성분으로 하는 시럽제에 있어서, 급격한 혈당 상승, 몸의 산성화, 치아 부식 또는 시럽의 갈변화 등을 일으킬 수 있는 백당을 함유하지 않음에도, 위 활성성분의 고미가 차폐되어 있고, 뿐만 아니라 복약순응도가 탁월하게 향상된 시럽제를 제공하고자 했다.
본 발명은 다음의 수단을 통해 전술한 과제를 해결한다.
(1) 하기의 (A) 내지 (D) 를 활성성분으로 함유하는 시럽제 조성물로서, 솔비톨, 스테비오사이드 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 시럽제 조성물:
(A) 코데인, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(B) 에페드린, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(C) 페니라민, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(D) 염화암모늄.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 활성성분이 주석산디히드로코데인, dl-메틸에페드린염산염, 클로르페니라민말레산염 및 염화암모늄인 것을 특징으로 하는 시럽제 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 시럽제 조성물이 솔비톨을 함유하는 경우 그 함량은 10 ~ 30 w/v %, 수크랄로스를 함유하는 경우 그 함량은 0.01 ~ 3 w/v %, 그리고 스테비오사이드를 함유하는 경우 그 함량은 0.005 ~ 1 w/v % 인 것을 특징으로 하는 시럽제 조성물.
본 발명에 의해 제조된 시럽제는 설탕을 함유하지 않더라도 약물의 고미가 차폐되어 있고, 저감미도에 의해 소비자 기호도가 우수하며, 복약순응도가 높다. 아울러, 본 발명에 의해 제조된 시럽제는 종래의 설탕을 함유하는 시럽제와 달리 혈당 상승이 억제되고, 몸의 산성화가 방지되며, 저열량이고, 충치도 예방할 수 있어, 당뇨병 환자, 충치 발생이 쉬운 어린이 및 비만을 우려하는 사람들도 얼마든지 복용할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제조된 시럽제는 종래의 설탕을 함유하는 시럽제에 비해 갈변이 방지되고, 내열성 및 내산성 등의 물성이 개선되어 있다.
본 발명은 코데인, 에페드린, 페니라민 및 염화암모늄 (각 성분의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염도 포함) 을 활성성분으로 한 시럽제 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 주석산디히드로코데인, dl-메틸에페드린염산염, 클로르페니라민말레산염 및 염화암모늄을 활성성분으로 한 시럽제 조성물로서, 설탕을 함유하지 않는 시럽제 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
[활성성분]
본 발명은 진해 거담제의 활성성분으로서 구체적인 함량과 성분이 잘 알려져 있는 코데인, 에페드린, 페니라민 및 염화암모늄 (각 성분의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염도 포함) 을 함유한다.
코데인은 마약성 진통제 중 하나인데, 일차적으로 통증의 역치를 높이고, 통증에 대한 인지도를 변화시키며, 상승성 통증경로를 봉쇄함으로써 진통효과를 나타낸다. 또한, 연수에 직접 작용하여 기침을 억제하며, 비특이적 중추신경계 억제를 일으킨다. 실제 허가 받아 사용되고 있는 코데인, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로는 주석산디히드로코데인, 인산코데인 등이 있다.
에페드린은 기관지 확장 및 말초 혈관 수축 작용을 통해 기침 및 가래 증상을 완화시키는 효과가 있다. 실제 허가 받아 사용되고 있는 에페드린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로는 메틸에페드린염산염, dl-메틸에페드린염산염, 에페드린염산염, 슈도에페드린염산염, 슈도에페드린황산염 등이 있다. 에페드린은 고미성 약물로 알려져 있다.
페니라민은 항히스타민제로 알레르기 증상, 예컨대 콧물, 재채기, 코 막힘 또는 눈물을 억제해준다. 실제 허가 받아 사용되고 있는 페니라민, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로는 브롬페니라민말레산염, 덱스브롬페니라민말레산염, 클로르페니라민말레산염, D-클로르페니라민말레산염, DL-클로르페니라민말레산염, 페니라민말레산염 등이 있다. 페니라민은 고미성 약물로 알려져 있다.
염화암모늄은 진해거담제로 가래 배출에 효과적이다. 염화암모늄은 자극적인 쓴맛, 짠맛이 강하고, 복용 후에도 그 뒷맛이 오래 남는 성분으로 알려져 있다.
[첨가제]
본 발명은 안정화제, 완충제, 보존제, 착향제 또는 착색제와 같은 추가 첨가제를 함유할 수 있다. 예컨대, 안정화제로는 에데트산나트륨수화물, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 티오황산나트륨, 피로아황산칼륨, 레티놀, 아스코르브산 및 이의 염, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 시스테인 및 이의 염, 또는 베타덱스 및 이의 유도체 등이 사용될 수 있다. 완충제로는 수산화나트륨, 인산 및 이의 염, 시트르산 및 이의 염, 아세트산 및 이의 염, 또는 탄산 및 이의 염 등이 사용될 수 있다. 보존제로는 벤질알콜 및 이의 유도체, 소르브산 및 이의 염, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 또는 벤잘코늄염화물 등이 사용될 수 있으며, 착향제로는 박하유 또는 오렌지에센스 76-GS, 그리고 착색제로는 적색 40 호 등이 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 잘 알려진 그 밖의 첨가제도 함유할 수 있다.
[백당과 같은 감미제]
시럽제에는 주성분의 고미 차폐와 환자의 복약순응도를 높이기 위해 다양한 감미제가 함유되어 있는데, 주로 비용이나 생산성 측면에서 백당이 많이 사용되고 있다. 하지만, 백당은 이당류로서 몸에 빠르게 흡수되어 혈당을 급격히 상승시킬 수 있고, 이로 인해 인슐린 분비 세포가 적정능력 이상의 인슐린 생성을 강요 받게 된다. 그리고, 이러한 과정이 반복되면, 인슐린 분비 세포의 인슐린 생성 능력이 감소되어 당뇨병이 발생할 수 있다. 또한, 과량의 인슐린 분비는 일시적인 저혈당 증상으로 인해 쉽게 허기가 지고 과식으로 이어져 대사 질환의 원인이 된다.
또한, 백당은 우리 몸에 산성화를 일으킨다. 백당 대사에 필요한 물질인 비타민 B 가 부족할 경우 산성 물질인 젖산이 생성되기 때문이다. 이를 중화시키기 위해 뼈의 구성성분이자 알칼리원소인 칼슘이 사용되는데, 백당을 장기간 과다 섭취할 시에는 골다공증의 원인이 될 수도 있다.
본 발명에 따른 시럽제는 하기의 복약순응도 향상제를 함유함으로써 위 백당과 같은 감미제를 함유하지 않더라도 고미가 차폐되고 환자의 복약순응도가 양호한 것을 특징으로 한다.
[복약순응도 향상제]
복약순응도 향상제란 고미를 차폐하고 시럽의 물성을 개선하는 기능은 물론, 의약품의 맛 개선, 복용 횟수 감소 및 물성 개선 등을 통해 복용 편의성을 증대시켜 환자의 복약순응도를 향상시키는 첨가제를 의미한다.
본 발명은 진해 거담제의 활성성분으로서 구체적인 함량과 성분이 잘 알려져 있는 0.001 ~ 0.2 % (w/v) 의 코데인 (혹은 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염), 0.001 ~ 0.5 % (w/v) 의 에페드린 (혹은 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염), 0.001 ~ 0.05 % (w/v) 의 페니라민 (혹은 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염) 및 0.01 ~ 2.0 % (w/v) 의 염화암모늄을 함유하는 의약품의 복약순응도 향상제로 솔비톨, 수크랄로스 및/또는 스테비오사이드를 함유하는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 솔비톨, 수크랄로스 및 스테비오사이드를 모두 함유하는 것을 특징으로 한다.
솔비톨은 포도당을 환원시켜 제조되는 6 가 당알코올이다. 솔비톨은 감미 발현 시간이 약 4 초이고 소멸시간이 약 14 초로서 빠른 감미 발현과 오랜 감미 지속 시간을 가지며, pH 4 ~ 8 까지 장시간 노출하여도 거의 파괴되지 않을 정도로 안정하고, 설탕에 비해 60 ~ 70 % 낮은 감미도를 갖고 있어 저감미를 선호하는 식생활의 기호변화에 적합한 성분이다. 또한, 솔비톨은 열에 대한 안정성이 우수하며, 보습성을 지니고 있고, 제품의 신선도 유지, 건조, 균열 또는 중량손실을 방지하여 향미를 오랫동안 지속시키며, 갈변화반응을 하지 않아 품질 및 저장성을 향상시켜줄 뿐만 아니라, 열량이 낮고, 충치 예방 및 혈당 상승 억제 기능도 있다. 특히, 솔비톨과 같은 당알코올은 백당에 비해 급격한 혈당상승을 일으키지 않기 때문에 대사 시 인슐린을 거의 필요로 하지 않으며, 백당의 5 ~ 75 % 에 해당하는 저칼로리를 지니고, 용해열이 백당의 1.3 ~ 10 배로 용해 시 흡열량이 높아 청량감을 준다. 한편, 솔비톨의 환원당은 0.2 % 이하로 할 때, 갈변 현상을 보다 효과적으로 방지할 수 있으며, 시럽의 물성개선에 효과가 있을 수 있다. 이러한 솔비톨은 고체상 솔비톨 또는 액체상의 솔비톨액으로 사용할 수 있다.
수크랄로스는 설탕과 매우 유사한 단맛을 지니며, 설탕에 비해 월등히 높은 감도를 지닌다. 수크랄로스의 감미 발현 시간은 약 6 초이며, 소멸 시간은 약 26 초로서, 감미 지속 시간이 매우 우수하다. 수크랄로스는 열과 산에 강한 편이기 때문에 고온처리, 장기보존 및 산성조건에서도 단맛을 그대로 유지하는 장점이 있다. 특히, 수크랄로스는 다른 감미제와 혼합하여 사용할 시 다른 감미제의 단점을 현저하게 보완하여 우수한 맛을 낼 수 있다.
스테비오사이드는 스테비아의 잎에 들어있는 성분이다. 스테비오사이드는 감미 발현 시간이 약 6초이며, 소멸 시간은 약 22초로서 감미 지속 시간이 우수하고, 타 감미제와 병용 시 감미 상승 효과가 놀랍도록 높아 단맛을 증가시킨다. 또한, 스테비오사이드는 내열성, 내산성 및 내알칼리성을 갖고 있으며, 발효가 일어나지 않는다. 특히, 스테비오사이드는 섭취 시 혈당에 영향을 주지 않기 때문에, 당뇨병환자의 식이요법으로써 적절하다. 다만, 스테비오사이드는 과량 사용시 쓴맛이 나타날 수 있기 때문에 주의해야 하며, 이하 후술하는 바람직한 하한치의 함량범위 이하로 사용했을 때에는 고미를 적절하게 차폐할 수 없다.
위 솔비톨, 수크랄로스 및 스테비오사이드는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 때 각각 시럽제 총 조성물을 기준으로 10 ~ 30 w/v %, 0.01 ~ 0.3 w/v % 및 0.005 ~ 1 w/v % 인 것이 활성성분의 고미를 복용 초반부터 복용 후까지 효과적으로 차폐하고, 적절한 감미를 주며, 그 밖의 전반적인 복약순응도를 향상시키는데 있어서 최적이다.
만약 위 상한치 및 하한치의 함량범위를 벗어나게 되면 단맛이 너무 강해져서 오히려 환자의 종합적인 복약순응도가 일반적으로는 5 ~ 60 % 정도, 심하게는 70 % 이상 낮아졌고, 고미를 적절하게 차폐하지 못한다.
보다 구체적으로, 솔비톨의 함량은 10 w/v % 이상, 최고 30 w/v % 를 넘지 않도록 하는 것이 중요한데, 이는 솔비톨의 감미도가 설탕에 비해 상대적으로 낮아 소량 첨가 시에는 충분한 감미가 나타나지 않을 수 있고, 과량 섭취 시에는 설사 등의 부작용이 나타날 수 있기 때문이다. 그리고, 수크랄로스의 경우에는 상한치의 함량범위 이상으로 사용했을 시 불쾌한 단맛이 나타날 수 있으며, 하한치의 함량범위 이하로 사용했을 때에는 고미를 적절하게 차폐할 수 없다.
[시럽제의 제조방법]
본 발명의 일 구현예에 따른 시럽제는 95 ℃ 이상에서 정제수, 보존제 및 10 ~ 30 w/v % 솔비톨을 혼합하는 단계, 냉각 후 80 ℃ 이하에서 활성성분을 혼합하는 단계, 냉각 후 60 ℃ 이하에서 에데트산나트륨, 수산화나트륨을 혼합하는 단계, 냉각 후 30 ℃ 이하에서 0.005 ~ 1 w/v % 스테비오사이드, 0.01 ~ 0.3 w/v % 수크랄로스, 착향제 및 착색제를 혼합하는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 한편, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1]
다음과 같은 제조방법으로 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 1] 과 같다.
1. 95 °C 이상에서 정제수 및 보존제를 교반하여 혼합한다.
2. 냉각 후 80 °C 이하에서 주성분을 교반하여 혼합한다.
3. 냉각 후 60 °C 이하에서 에데트산나트륨 및 수산화나트륨을 혼합한다.
4. 냉각 후 30 °C 이하에서 착향제 및 착색제를 교반하여 혼합한 후 표선을 한다.
성분 사용 목적 함량 (g)
비교예 1
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015
염화암모늄 1
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009
박하유 착향제 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2
적색 40호 착색제 0.005
정제수 용제 적량
합계 (mL) 100
[비교예 2]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 설탕은 95 °C 이상에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 2] 와 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
비교예 2
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015
염화암모늄 1
설탕 감미제 40
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009
박하유 착향제 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2
적색 40호 착색제 0.005
정제수 용제 적량
합계 (mL) 100
[비교예 3 ~ 5]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 네오헤스페리딘 디하이드로찰콘, 아세설팜칼륨 또는 타우마틴은 30 °C 이하에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 3] 과 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
비교예 3 비교예 4 비교예 5
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05 0.05 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131 0.131 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015 0.015 0.015
염화암모늄 1 1 1
네오헤스페리딘
디하이드로찰콘		 감미제 0.02 - -
아세설팜칼륨 - 0.01 -
타우마틴 - - 0.02
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05 0.05 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043 0.0043 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001 0.001 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009 0.009 0.009
박하유 착향제 0.02 0.02 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2 0.2 0.2
적색 40호 착색제 0.005 0.005 0.005
정제수 용제 적량 적량 적량
합계 (mL) 100 100 100
[실시예 1 ~ 3]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 솔비톨은 95 °C 이상에서 교반 및 혼합하고, 수크랄로스 및 스테비오사이드는 30 °C 이하에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 4] 와 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05 0.05 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131 0.131 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015 0.015 0.015
염화암모늄 1 1 1
솔비톨 복약순응도 향상제 30 - -
수크랄로스 - 0.1 -
스테비오사이드 - - 0.1
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05 0.05 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043 0.0043 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001 0.001 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009 0.009 0.009
박하유 착향제 0.02 0.02 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2 0.2 0.2
적색 40호 착색제 0.005 0.005 0.005
정제수 용제 적량 적량 적량
합계 (mL) 100 100 100
[실시예 4 ~ 5]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 솔비톨은 95 °C 이상에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 5] 와 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
실시예 4 실시예 5
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015 0.015
염화암모늄 1 1
솔비톨 복약순응도 향상제 10 20
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009 0.009
박하유 착향제 0.02 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2 0.2
적색 40호 착색제 0.005 0.005
정제수 용제 - -
합계 (mL) 100 100
[실시예 6 ~ 10]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 솔비톨은 95 °C 이상에서 교반 및 혼합하고, 수크랄로스, 스테비오사이드, 네오헤스페리딘 디하이드로찰콘, 아세설팜칼륨 및 타우마틴은 30 °C 이하에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 6] 과 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131 0.131 0.131 0.131 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015
염화암모늄 1 1 1 1 1
솔비톨 복약순응도 향상제 30 30 30 30 30
수크랄로스 0.1 - - - -
스테비오사이드 - 0.5 - - -
네오헤스페리딘
디하이드로찰콘		 감미제 - - 0.1 - -
아세설팜칼륨 - - - 0.5 -
타우마틴 - - - - 0.05
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043 0.0043 0.0043 0.0043 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009 0.009 0.009 0.009 0.009
박하유 착향제 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
적색 40호 착색제 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
정제수 용제 적량 적량 적량 적량 적량
합계 (mL) 100 100 100 100 100
[실시예 11 ~ 12]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 솔비톨은 95 °C 이상에서 교반 및 혼합하고, 수크랄로스는 30 °C 이하에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 7] 과 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
실시예 11 실시예 12
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015 0.015
염화암모늄 1 1
솔비톨 복약순응도 향상제 30 30
수크랄로스 0.01 3
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009 0.009
박하유 착향제 0.02 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2 0.2
적색 40호 착색제 0.005 0.005
정제수 용제 적량 적량
합계 (mL) 100 100
[실시예 13 ~ 15]
비교예 1 과 같은 제조방법으로 제조하되, 솔비톨은 95 °C 이상에서 교반 및 혼합하고, 수크랄로스 및 스테비오사이드는 30 °C 이하에서 교반 및 혼합하여 시럽을 제조하였다. 원료 약품 분량은 [표 8] 과 같다.
성분 사용 목적 함량 (g)
실시예 13 실시예 14 실시예 15
주석산수소디히드로코데인 활성성분 0.05 0.05 0.05
dl-염산메틸에페드린 0.131 0.131 0.131
말레인산클로르페니라민 0.015 0.015 0.015
염화암모늄 1 1 1
솔비톨 복약순응도 향상제 30 30 30
수크랄로스 0.1 0.1 0.1
스테비오사이드 0.005 0.02 1
에데트산나트륨수화물 안정화제 0.05 0.05 0.05
수산화나트륨 완충제 0.0043 0.0043 0.0043
파라옥시벤조산메틸 보존제 0.001 0.001 0.001
파라옥시벤조산프로필 0.009 0.009 0.009
박하유 착향제 0.02 0.02 0.02
오렌지에센스 76-GS 0.2 0.2 0.2
적색 40호 착색제 0.005 0.005 0.005
정제수 용제 적량 적량 적량
합계 (mL) 100 100 100
[실험예 1]
비교예 1 ~ 5 와 실시예 1 ~ 15 에서 제조한 시럽을 실험군으로 하여 대조군 및 실험군에 대한 단맛, 쓴맛 및 종합적 기호도 등의 관능평가를 5 점 척도법 (5 점: 매우 우수, 4 점: 우수, 3 점: 보통, 2 점: 나쁨, 1 점: 매우 나쁨) 으로 측정하여 이의 결과를 아래 [표 9] ~ [표 14] 에 나타내었다.
참고로, 관능평가는 20 ~ 30 세의 남녀 (1 : 1) 20 명을 대상으로 실시하였으며, 특히 단맛의 경우에는 초반 (0 ~ 5 초), 중반 (5 ~ 10 초) 및 후반 (10 초 이상) 으로 구분하여 실시하였다. 그리고, 대조군과 실험군에 대한 단맛, 쓴맛 및 종합적 기호도의 관능성은 각각의 관능성 평가에서 패널 점수 총합을 패널 수로 나눈 다음 소수 둘째 자리에서 반올림하여 나타내었으며, 점수가 높을수록 관능성이 우수함을 나타낸다. 여기서, 종합적 기호도란 시럽을 복용하였을 시 느끼는 단맛, 쓴맛, 짠맛 및 질감 등 종합적인 맛을 평가한 것으로서 점수가 높을수록 복약순응도가 높음을 의미한다.
단맛 쓴맛 종합적 기호도
초반 중반 후반
비교예 1 1.2 1.3 1.4 1.2 1.3
비교예 2 4.6 4.5 4.5 4.2 4.4
비교예 3 1.5 1.6 1.8 1.7 1.8
비교예 4 1.8 1.5 1.4 1.6 1.9
비교예 5 1.4 1.7 1.9 1.7 1.7
실시예 1 3.3 2.9 2.5 2.9 3.1
실시예 2 2.3 2.1 2.1 2.3 2.5
실시예 3 2.0 1.9 2.0 2.1 2.3
[표 9] 의 결과를 보면, 0.02 w/v % 네오헤스페리딘 디하이드로찰콘을 첨가한 비교예 3 과 0.02 w/v % 타우마틴을 첨가한 비교예 5 는 단맛의 발현시간이 느려 초반의 고미를 차폐하지 못해 관능성이 우수하지 않음을 알 수 있다. 또한, 0.01 w/v % 아세설팜칼륨을 첨가한 비교예 4 는 단맛의 지속시간이 짧아 중후반의 고미를 차폐하지 못해 관능성이 떨어진다. 30 w/v % 솔비톨을 첨가한 실시예 1 이 적절한 감미와 고미 차폐 능력이 가장 우수하고, 그 다음으로 0.1 w/v % 수크랄로스를 첨가한 실시예 2, 0.1 w/v % 스테비오사이드를 첨가한 실시예 3 순으로 단맛이 우수한 것을 알 수 있다.
단맛 쓴맛 종합적 기호도
초반 중반 후반
실시예 4 2.4 2.3 2.2 2.3 2.5
실시예 5 2.7 2.5 2.5 2.6 2.7
실시예 1 3.3 2.9 2.5 2.9 3.1
[표 10] 의 결과를 보면, 30 w/v % 솔비톨을 첨가한 실시예 1 이 10 w/v % 솔비톨 또는 20 w/v % 솔비톨을 첨가한 실시예 4 또는 실시예 5 보다 상대적으로 단맛이 우수하고, 고미를 효과적으로 차폐함을 알 수 있다.
단맛 쓴맛 종합적 기호도
초반 중반 후반
실시예 6 3.9 3.8 3.8 3.7 4.0
실시예 7 3.6 3.5 3.6 3.5 3.7
실시예 8 3.3 3.0 3.1 3.1 3.1
실시예 9 3.5 3.1 2.7 2.8 3.2
실시예 10 3.3 3.0 2.9 3.0 3.1
[표 11] 의 결과를 보면, 30 w/v % 솔비톨을 기본으로 하나의 감미제를 첨가했을 때, 수크랄로스 또는 스테비오사이드가 초반, 중반 및 후반의 전체적인 감미를 개선시켜 관능성이 좋아진 것을 알 수 있다. 특히, 그 중에서도 수크랄로스가 스테비오사이드보다 관능성이 더 좋은 것을 확인할 수 있다. 이에 반해, 네오헤스페리딘 디하이드로찰콘과 타우마틴은 여전히 초반에 수크랄로스 또는 스테비오사이드 보다는 고미가 나타나 관능성이 좋지 않고, 아세설팜칼륨은 수크랄로스 또는 스테비오사이드 보다는 단맛이 금방 소실됨을 알 수 있다.
단맛 쓴맛 종합적 기호도
초반 중반 후반
실시예 11 3.5 3.3 3.1 3.3 3.5
실시예 6 3.9 3.8 3.8 3.7 4.0
실시예 12 4.3 4.5 4.6 3.6 3.6
[표 12] 의 결과를 보면, 30 w/v % 솔비톨 및 3 w/v % 수크랄로스를 첨가한 실시예 12 는 단맛이 너무 강하여 종합적 기호도가 감소한 것을 확인할 수 있다. 30 w/v % 솔비톨 및 0.01 w/v % 수크랄로수를 첨가한 실시예 11 은 30 w/v % 솔비톨을 첨가한 실시예 1 보다 단맛은 좋아졌지만, 쓴맛이 남아있어 기호도가 비교적 높지 않음을 알 수 있다.
단맛 쓴맛 종합적 기호도
초반 중반 후반
실시예 13 4.6 4.5 4.5 4.3 4.5
실시예 14 4.7 4.6 4.8 4.7 4.8
실시예 15 4.4 4.3 4.5 3.5 4.4
[표 13] 의 결과를 보면, 30 w/v % 솔비톨, 0.1 w/v % 수크랄로스, 0.02 w/v % 스테비오사이드를 첨가한 실시예 14 가 초반부터 후반까지 단맛이 우수하고, 고미 차폐 능력 또한 우수하여 종합적 기호도가 높은 것을 알 수 있다. 이는 솔비톨 단독의 경우 설탕의 60 ~ 70 % 감미를 나타내어 단맛이 상대적으로 약하지만, 스테비오사이드와 수크랄로스의 혼합 첨가로 개선되어 저감미의 부드러운 단맛으로 종합적 기호도가 높게 나타나는 것으로 사료된다. 그리고, 30 w/v % 솔비톨, 0.1 w/v % 수크랄로스 및 1 w/v % 스테비오사이드를 첨가한 실시예 15 는 스테비오사이드 농도가 높아질수록 스테비오사이드의 고미가 증가함에 따라 실시예 14 에 비해 관능성이 좋지 않음을 알 수 있다.
[실험예 2]
첨가된 성분의 종류 및 조성에 따른 갈변 현상을 확인하기 위해 40 w/v % 설탕을 감미제로 사용한 비교예 2 를 대조군으로 하고, 30 w/v % 솔비톨, 0.1 w/v % 수크랄로스 및 0.02 w/v % 스테비오사이드를 기타 첨가제로 사용한 실시예 14 를 실험군으로 하였다. 가혹조건 (60 °C) 에 보관하며 일주일 간격으로 분광광도계를 이용해 380 nm 에서의 투과도를 측정함으로써 시간에 따른 갈변화 정도를 측정하였다.
그 결과는 아래 [표 14] 에 나타내었다.
투과도 (%) 가혹조건 (60 °C)
개시 1 주 2 주 3 주 4 주
비교예 2 91.34 84.35 75.31 67.93 62.75
실시예 14 96.70 94.54 91.79 90.30 89.74
[표 14] 의 결과를 보면, 가혹조건에서 30 w/v % 솔비톨, 0.1 w/v % 수크랄로스 및 0.02 w/v % 스테비오사이드를 사용한 실시예 14 가 40 w/v % 설탕을 사용한 대조군보다 현저하게 갈변화율이 감소됨을 알 수 있다. 이와 같은 결과를 통해 본 발명에 의해 제조된 시럽제는 설탕을 사용한 시럽제보다 우수한 갈변화 방지 효과를 얻을 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기의 (1) 내지 (4) 를 활성성분으로 함유하는 시럽제 조성물로서, 솔비톨, 스테비오사이드 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 시럽제 조성물:
    (1) 코데인, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (2) 에페드린, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (3) 페니라민, 이의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (4) 염화암모늄.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성성분이 주석산디히드로코데인, dl-메틸에페드린염산염, 클로르페니라민말레산염 및 염화암모늄인 것을 특징으로 하는 시럽제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시럽제 조성물이 솔비톨을 함유하는 경우 그 함량은 10 ~ 30 w/v %, 수크랄로스를 함유하는 경우 그 함량은 0.01 ~ 3 w/v %, 그리고 스테비오사이드를 함유하는 경우 그 함량은 0.005 ~ 1 w/v % 인 것을 특징으로 하는 시럽제 조성물.
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