KR20110067103A - 파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제 - Google Patents

파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20110067103A
KR20110067103A KR1020117006413A KR20117006413A KR20110067103A KR 20110067103 A KR20110067103 A KR 20110067103A KR 1020117006413 A KR1020117006413 A KR 1020117006413A KR 20117006413 A KR20117006413 A KR 20117006413A KR 20110067103 A KR20110067103 A KR 20110067103A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
total volume
amount
relative
pharmaceutical
Prior art date
Application number
KR1020117006413A
Other languages
English (en)
Inventor
프란체스카 마리오티
파올로 스카르페티
로렐라 라니
마우로 발렌티
Original Assignee
아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 filed Critical 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Publication of KR20110067103A publication Critical patent/KR20110067103A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 파라세타몰의 수용액, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함하는 무가당 액체에 관한 것이다.

Description

파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제{Liquid pharmaceutical formulation containing paracetamol}
본 발명은 파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 파라세타몰의 수용액, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템(sweetening system)을 포함하는 무가당(sugar-free) 액체 약학적 제제에 관한 것이다.
생리화학적 관점으로부터, 파라세타몰은 무취 백색 분말이고, 특히 쓴맛을 가지며, 물(1.4g/100ml, 20℃)에 적당히 용해되며 적당히 산성인 최종 용액의 pH는 5.0 내지 6.5인 것으로 종래기술에 공지되었다.
화학적 관점에서, 파라세타몰은 다음 화학식에 해당하는 p-아미노페놀의 유도체이다:
Figure pct00001
약리학적 관점으로부터, 파라세타몰은 현저한 진통 작용을 가진 진통제로 널리 사용된다. 이런 특정 작용 때문에, 넓은 복용량 범위를 가진 다양한 제형에 사용된다.
파라세타몰은 프로스타글란딘의 합성을 억제하는 능력, 특히 사이클로옥시제나아제의 작용을 억제하는 능력과 관련된 작용의 메커니즘을 가진다.
경구경로에 의한 투여는 액체 또는 고체인 임의의 다른 활성 성분과 같이, 파라세타몰의 바람직한 투여 방법인데, 이는 최종 사용자를 위해 더 빠르고 더 실용적인 것으로 증명되었기 때문이다.
사용된 제형은 고체 및 액체일 수 있다. 일반적으로, 특히 여러 활성 성분들의 쓴맛은 고체 제형의 투여에 대한 심각한 문제를 구성하지 않는다. 이런 경우에 정제 형태 또는 캡슐 형태이든 제형을 합성 폴리머 또는 당 코팅제로 코팅함으로써 쓴맛의 활성 성분들을 차단할 수 있다.
그러나, 고체 제형은 최종 사용자가 특히 삼키는 문제를 가진 어린이 또는 노인일 때 또는 항생제, 항염증제 및 해열제의 경우처럼, 복용량이 환자의 체중과 나이에 밀접하게 관련이 있는 경우와 같이 활성 성분의 복용량이 환자 체중과 특히 관련이 있는 경우 특히 불리하다.
이런 경우 예를 들어, 시럽 또는 드롭 형태인 액체 제형으로 활성 성분을 투여하는 것이 특히 편리하고 실용적이다. 액체 제제들은 활성 성분이 매질에 현탁되거나 용해되는지에 따라 현탁액 및 용액으로 나타난다. 특히 불쾌한 맛을 가진 활성 성분 및/또는 매우 낮은 용해도의 활성 성분의 경우에, 종종 제형들은 활성 성분이 용해되기보다는 현탁되어 사용된다.
미국특허 5,409,907은 활성 성분이 용해되지 않고 현탁되어 있는 제형의 한 예를 개시한다. 상기 특허에 개시된 현탁액은 100ml당, 0.5 내지 1.0g의 미세결정 셀룰로오스, 0.1 내지 0.2g의 잔탄검, 90g까지의 스위트닝 당, 10 내지 30g의 물 및 40g까지의 활성 성분을 포함한다.
그러나, 활성 성분이 현탁되어 있는 제형들은 시간에 따른 분산상의 침전과 상기 분산액의 불안정성과 모두 관련된 여러 단점들을 제공한다. 침전은 현탁액 내 활성 성분의 농도 변화를 일으킨다. 현탁액의 불안정성은 현탁액의 성분들의 분리와 층상 배열을 일으킨다. 이것이 활성 성분의 정확한 복용량의 투여를 어렵고 불확실하게 하며, 특히 최종 사용자, 구체적으로 노인들은 현탁액에 있는 활성 성분의 균일 분산을 회복하기 위해 사용 전에 병을 잘 흔드는 것을 주의하지 않거나 잘 흔들 수 없다는 것을 마음에 새겨야 한다.
따라서, 활성 성분이 완전히 용해된 액체 제형을 투여하는 것이 바람직할 것이나, 특히 불쾌한 맛을 가진 활성 성분 및/또는 매우 낮은 용해도의 활성 성분의 경우에, 이를 얻기 위하여 제제들이 특별한 용해제 및 스위트닝제를 갖게 하는 것이 필요하다는 것이 명백하다.
미국특허 5,154,926은 100ml 당, 0.5 내지 5g의 파라세타몰 또는 페노바르비탈, 5 내지 30g의 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜) 또는 이의 폴리머(분자량 300 내지 400을 가진 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜), 0.5 내지 5g의 수용성 거대분자(폴리바이닐 피롤리돈), 10 내지 60g의 당 스위트너 및 100ml에 도달하는데 충분한 물(q.s.)을 포함하는 시럽을 개시한다.
특허 WO03/047502는 활성 성분이 폴리바이닐피롤리돈 및/또는 코폴리비돈(바이닐피롤리돈 및 바이닐아세테이트의 코폴리머) 및 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수성 매질에 용해되거나 분산된 제형을 개시한다. 아세타미노펜(파라세타몰의 동의어)을 포함하는 제제들은 항상 현탁액으로 개시되고 20 내지 95중량%당 스위트너의 양을 포함한다.
폴리바이닐피롤리돈을 포함하는 용액과 현탁액은 피롤리돈 기의 산화로부터 발생한 착색 물질들의 형성에 의해 유발되고, 높은 저장 온도에 의해 더 큰 정도와 더 빠르게, 시간이 지남에 따라 심하게 거무스름해지기 쉽다.
또한, 높은 함량의 당 스위트너들은 이런 용액들과 현탁액들을 고-에너지 물질들을 섭취하길 원하지 않거나, 여러 이유로, 특정 저-당 식이요법에 한정되는 피험자, 예를 들어, 당뇨병 피험자에게 투여하는 것을 부적절하게 한다.
본 출원인은 파라세타몰의 수용액을 포함하는 무가당 액체 약학적 제제, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템은 상기 문제들을 극복할 수 있게 한다는 것을 놀랍게 발견하였다.
특히, 본 출원인은 본 발명의 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 5% w/v까지 파라세타몰의 양을 용액에 유지할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 출원인은 본 발명의 약학적 제제는 폴리바이닐피롤리돈을 포함하는 제제의 전형적인 거무스름해지는 현상을 나타내지 않고 활성 성분의 침전 현상을 나타내지 않고 시간이 지나도 안정하다는 것을 발견하였다.
또한, 본 출원인은 비록 용액에 파라세타몰을 포함하고 당 스위트너가 완전히 제거될지라도, 본 발명의 약학적 제제는 파라세타몰을 포함하는 통상적인 시럽들의 맛에 필적하는 우수하고 특히 상쾌한 맛을 가진다는 것을 놀랍게 발견하였다.
따라서, 제 1 태양에서, 본 발명은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 파라세타몰의 수용액, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함하는 무가당 액체에 관한 것이다.
제 2 태양에서, 본 발명은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 수성 매질(aqueous vehicle), 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함하는 불쾌한 맛의 활성 성분의 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 무가당 액체 부형제에 관한 것이다.
"무가당"이라는 표현은 측정가능한 양의 당이 없는 부형제/제제를 정의하는 것인 반면, "당"이란 용어는 통상적으로 사카라이드로 정의된 천연 모노사카라이드 및 다이사카라이드 또는 글루코오스, 프룩토오스 및 수크로오스와 같은 환원당을 모두 포함하는 것이다(비록 후자는 환원 능력을 갖지 않는다). "전체 부피에 대해 % w/v"(% w/v relative to total volume)란 표현은 통상적으로 100 밀리리터 당 그램으로 표현되나, 100 리터 당 킬로그램과 동일한 100 부피부에 대해 중량부의 수로 정의된다.
상기한 태양들의 적어도 하나에서, 본 발명은 아래 기술된 바람직한 특징들 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 무가당 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 파라세타몰의 수용액, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 5% w/v까지, 더욱 바람직하게는 4% w/v까지 및 더욱더 바람직하게는 3%까지의 파라세타몰의 양을 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 액체 약학적 제제에 포함된 파라세타몰의 최적 양은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 2% 내지 3% w/v이다.
본 출원인은 상기 최대 한계 아래에서, 본 발명의 액체 약학적 제제에서 파라세타몰의 양은 용액에 안정하게 남아서, 약학적 제제에 불쾌한 맛을 제공하지 않고 활성 성분의 알맞은 최적 복용량을 가능하게 한다는 것을 관찰하였다.
유리하게는, 본 발명의 약학적 제제에 사용된 용해제는 고 분자량, 바람직하게는 1,000 초과, 더욱 바람직하게는 2,000 내지 10,000 및 더욱더 바람직하게는 3,000 내지 8,000의 폴리에틸렌 글리콜이다. 통상적으로, 본 발명의 액체 약학적 제제에 사용된 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 4000 또는 PEG 6000이고, PEG 6000은 최고 용해 능력을 가진 폴리에틸렌 글리콜인 것으로 증명되었다. 본 발명에 사용될 수 있는 폴리에틸렌 글리콜들은 독일, 카를스루에, 알파 에이사 쥐엠비에이치 및 미국, 캘리포니아, 샌디에고, 카보머 사에 의해 배급된 상업용 제품들이다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 10% w/v 초과 및 더욱 바람직하게는 15% w/v 초과의 폴리에틸렌 글리콜의 양을 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 액체 약학적 제제에 포함된 폴리에틸렌 글리콜의 최적 양은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 15% 내지 20% w/v이다.
편리하게, 본 발명의 액체 약학적 제제에 사용된 점증제는 잔토모나스 캄페스트리(xanthomonas campestris)의 존재하에서 수행된 글루코오스 및/또는 수크로오스의 발효 공정에 의해 추출되고 미국 CP 켈코 사에 의해 1960년대 처음으로 판매된 상업용 폴리사카라이드인 잔탄검이다. 현재, 잔탄검은 상품명 KELTROL®, KELZAN® 및 XANTURAL®으로 CP 켈코 사에 의해 판매된다. 바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제에서 사용된 잔탄검은 제품 XANTURAL® 75이다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 0.1% 내지 2.0% w/v, 더욱 바람직하게는 0.2% 내지 1.0% w/v의 양을 포함한다.
본 발명의 액체 약학적 제제에 사용된 스위트닝 시스템은 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 0.05% 내지 0.5% w/v, 더욱 바람직하게는 0.075% 내지 0.25% w/v의 수크랄로스의 양을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 20% 내지 30% w/v, 더욱 바람직하게는 22% 내지 28% w/v의 폴리올들의 혼합물의 양을 포함한다.
본 발명의 한 바람직한 실시예에 따라, 스위트닝 시스템은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 23% 내지 27% w/v의 전체 양으로 글리세롤, 자일리톨 및 소르비톨의 혼합물을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 액체 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 7% 내지 14% w/v의 글리세롤, 7% 내지 14% w/v의 소르비톨 및 3% 내지 7% w/v의 자일리톨로 구성되는 스위트닝 시스템을 포함한다.
본 출원인은 본 발명의 잔탄검, 수크랄로스 및 폴리올들의 조합이 파라세타몰의 불쾌한 맛을 차단할 수 있어서, 본 발명의 액체 약학적 제제에 당-계 시럽의 상쾌한 맛과 단단함에 필적할만한 상쾌한 맛과 단단함을 제공한다는 것을 놀랍게 관찰하였다.
특히, 본 출원인은 본 발명의 잔탄검, 수크랄로스 및 폴리올들의 조합이 파라세타몰과 미뢰의 접촉을 분리하여, 순수 수크로오스-계 시럽의 상쾌한 맛과 단단함에 필적할만한 소아 그룹에 특히 적합한 상쾌한 맛과 단단함을 제공한다는 것을 놀랍게 관찰하였다.
본 발명의 액체 약학적 제제는, 예를 들어, 방부제, 항산화제, 완충제, 안정제, 착색제 및 향료와 같이 당업자에게 통상적으로 공지된 별개의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
방부제와 항산화제의 유용한 예들은 소르브산, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 메틸-p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 에틸-p-하이드록시벤조에이트(에틸파라벤) 및 프로필-p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 아스코르브산, 아스코르브산나트륨 또는 아스코르브산칼륨, 갈산 및 갈산나트륨 또는 갈산칼륨 또는 이의 혼합물이다. 소르브산칼륨과 메틸파라벤의 혼합물이 특히 바람직하다.
완충제의 유용한 예들은, 예를 들어, 시트르산 및 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨, 인산 및 인산나트륨과 인산칼륨인 유기 및 무기 산-염기 완충 시스템이다. 시트르산과 시트르산나트륨의 조합이 특히 바람직하다.
안정제의 유용한 예들은 알긴산 및 알긴산나트륨과 알긴산칼륨, 아가-아가, 카라기닌 및 트라가캔트 검을 포함한다.
향료의 유용한 예들은, 예를 들어, 딸기 향료, 귤 향료, 복숭아 향료, 레몬 향료, 나무딸기 향료 및 이의 혼합물과 같은 천연 또는 합성 향료를 포함한다.
상기 첨가제들의 각각의 양은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 0.01% 내지 2.0% w/v, 더욱 바람직하게는 0.05% 내지 1.0% w/v이다.
특히 바람직한 실시예에 따라, 본 발명의 액체 약학적 제제는 표 1에 도시된 최소값과 최대값 사이의 양으로 표 A의 성분들을 포함한다. 양은 밀리리터(ml)로 표현된 탈염수의 양과 별개로, 그램(g)으로 모두 표현된다.
성분 최소 최대
파라세타몰 2.0 4.0
PEG 6000 15.0 20.0
잔탄검 0.3 0.5
글리세롤 8.0 12.0
소르비톨 8.0 12.0
자일리톨 4.0 6.0
수크랄로스 0.08 0.12
완충 시스템 0.50 1.00
방부 시스템 0.25 0.35
향료 0.25 0.50
탈염수 q.s. 100
다른 태양에서, 본 발명은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 수성 매질, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함하는 불쾌한 맛의 활성 성분의 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 무가당 액체 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 액체 부형제에 유리하게는 용해된 형태로 투여될 수 있는 불쾌한 맛의 활성 성분들은, 예를 들어, 하이드록시기, 카복시기, 아미노기와 같이 수소 결합을 형성할 수 있는 친수성기를 포함하는 활성 성분들이다. 특히, 상기 활성 성분들은, 비 제한적인 예로서, 이부프로펜, 페닐프로파놀아민 염산염, 수도에피드린 염산염, 페닐에피린 염산염, 다이펜하이드라민 염산염, 구아이페네신, 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 클로페니르아민 말레이트, 브롬페니르아민 말레이트, 테르페나딘, 로라타딘, 브로멕신 염산염, 암브록솔 염산염, 살부타몰 설페이트, 아목시실린, 암피실린, 클로자실린, 플루클록자실린, 세팔레신 및 이의 조합일 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 무가당 액체 부형제는, 이의 태양들 중 적어도 하나에서, 본 발명의 약학적 제제에 대해 미리 기술된 바람직한 특징들의 하나 이상을 나타낼 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하려는 것이 아니고, 본 발명의 바람직한 태양들을 설명하려는 것이다. 당업자는 본 발명의 취지와 범위 내인 다양한 변화들을 만들 수 있다.
본 명세서의 내용 중에 포함되어 있다.
실시예 1
제제 1과 2는 다음 방법에 따라 표 2에 표시된 성분들의 양을 혼합하여 제조하였다.
PEG 6000 및 메틸 p-하이드록시벤조에이트를 80℃로 가열된 탈염수에 용해하였다. 결과로 얻은 용액의 온도를 60℃로 낮추고, 소르브산칼륨을 첨가하고 용해하였다. 결과로 얻은 용액의 온도를 40℃로 낮추고, 파라세타몰을 첨가하고 용해하였다. 결과로 얻은 용액의 온도는 25℃로 낮추고, 시트르산, 시트르산나트륨 및 스위트닝 시스템(제제 1을 위한 사카린 나트륨 및 제제 2를 위한 수크로오스, 수크랄로스, 자일리톨, 소르비톨 및 글리세롤)을 첨가하고 용해하였다. 향료 및 잔탄검을 깨끗한 용액에 첨가하고 용해하고, 마지막으로 용액을 25℃에서 탈염수로 100ml의 부피로 만들었다.
표 2에 있는 성분들의 양은 밀리리터(ml)로 표현된 탈염수의 양과 별개로, 그램(g)으로 모두 표현된다.
조성물 1 2
파라세타몰 2.4 2.4
PEG 6000 16.0 16.0
시트르산 0.25 0.25
시트르산나트륨 0.51 0.51
소르브산칼륨 0.18 0.18
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.13 0.13
잔투랄®75(XANTURAL®75) - 0.4
글리세롤 - 10.0
소르비톨 - 10.0
자일리톨 - 5.0
수크랄로스 - 0.1
사카린나트륨 0.15 -
수크로오스 35.0 -
딸기 향료 0.12 0.12
귤 향료 0.24 0.24
탈염수 q.s.100 q.s.100
잔투랄®75는 미국, CP 켈코 사에 의해 만들어진 잔탄검의 상품명이다(http://www.cpkelco.com/).
실시예 2
실시예 1에 따라 제조된 제제 1 및 2를 최종 사용자들에 의해 이들의 만족스러움을 평가하기 위해 맛 검사를 하였다.
20세 내지 50세의 30명 피험자를 선택하였다. 검사는 선택된 피험자들에게 투여시(T0), 삼키는 동안(T1), 삼킨 직후(T2) 및 삼킨 5분 후(T3) 쓴맛, 따끔거림, 응고성 및 점착성에 대한 상대적 자극을 인지하고 0부터 3으로 평가하게 지시함으로써 수행하였다. 다음 전체 점수는 각 피험자에 대해 계산하였다:
● T0, T1, T2 및 T3에서 얻은 점수들의 합으로부터 얻은 개개의 자극의 전체 점수.
● 개개의 자극의 전체 점수를 함께 첨가하여 얻은 전체 점수.
다음 표 3은 얻은 평균 결과들을 요약하며, 윌콕슨 서명-계층 통계 방법(Wilcomxon singend-rank statistical method)으로 분석하였다.
제제 1 2 p의 값
쓴맛 3.47 3.27 n.d.
따끔거림 1.20 1.37 n.d.
응고성 2.73 3.87 =0.07
점착성 2.47 4.33 <0.05
통계 분석은
● 생성물의 큰 유질(평균 2 = 4.33 vs. 평균 1=2.47) 때문에, 점착성의 감각에 대한 두 시럽들 사이의 통계적으로 유의한 차이(statistically significant difference)(p<0.05)를 보였고
● 생성물의 큰 유질(평균 2 = 3.87 vs. 평균 1=2.73) 때문에, 응고성의 감각에 대한 두 시럽들 사이의 현저함의 한계에서 차이(difference at the limit of significance)(p=0.07)를 보였다.
생성물 점착성과 단단함을 조절하기 위한 잔탄검과 같은 점증제의 존재에도 불구하고, 점착성과 단단함에 대한 값들은 제제 2에서 단지 약간 덜 마음에 들었고 여전히 허용가능한 것으로 생각되었다.
분석된 다른 자극들(쓴맛과 따끔거림) 및 자극들의 합 전체의 경우, 통계적으로 현저한 차이들은 두 시럽 사이에서 발견되지 않았다.
선택된 피험자들을 인터뷰하여 생성물의 종합적 평가(불만족함, 만족함, 우수함, 탁월함)뿐만 아니라 투여 후 물을 섭취할 필요(예, 아니오)의 종합적 평가를 하도록 요구하였다.
다음 표 4 및 5는 맥네마 통계 방법(McNemar statistical method)에 의해 분석된 얻은 결과들을 요약한다. 모든 값들은 숫자 백분율로 표현된다.
제제 1
전체 평가
 불만족함 만족함 우수함 탁월함
10.0 46.7 33.3 10.0
물 섭취할 필요
 있음 없음
50 50
제제 2
전체 평가
 불만족함 만족함 우수함 탁월함
13.3 56.7 26.7 3.3
물 섭취할 필요
 있음 없음
56.7 43.3
피험자에 의해 표현된 물을 섭취할 필요와 종합적 평가에 대해, 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다.
실시예 3
본 발명의 제제 2를 온도와 상대 습도의 다양한 상태에서 안정성 평가를 하였다.
결과들은 아래 표 6에 요약하였다.
시간 외관 pH 점착성(cP) 파라세타몰
(이론값의 %)
출발 점성, 유백광, 무색 용액 5.18 76 100.4%
25℃ 60% RH
1개월 조건에 따름 5.20 77 99.7
6개월 조건에 따름 5.20 77 101.1
30℃65% RH
1개월 조건에 따름 5.21 82 99.7
6개월 조건에 따름, 매우 약한 노란색 5.21 78 99.9
40℃75% RH
1개월 조건에 따름, 약한 노란색 5.21 82 99.7
6개월 조건에 따름, 약한 노란색 75 99.7
50℃75% RH
1개월 조건에 따름, 약한 노란색 5.20 82 99.7
표 6의 데이터는 가장 위험한 저장 조건에서도 본 발명의 제제 2의 안정성을 나타내었다.
실시예 4
최소의 스위트닝 시스템을 측정하기 위해서, 다음 제제들을 제조하고 검사하여, 시스템의 성분들의 수와 양을 변화시켰다.
제제 3 내지 10은 실시예 1과 동일한 방법에 의해 다음 표 7에 도시된 성분들의 양을 혼합하여 제조하였다. 표 7에 있는 성분들의 양은 밀리리터(ml)로 표현된 탈염수의 양과 별개로, 그램(g)으로 모두 표현된다.
조성물 3 4 5 6 7 8 9 10
파라세타몰 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
PEG 6000 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0
시트르산 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
시트르산나트륨 0.51 0.51 0.51 0.51 0.51 0.51 0.51 0.51
소르브산칼륨 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.13 0.13 0.13 0.13 0.13 0.13 0.13 0.13
잔투랄 75 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
글리세롤 - 10 10 10 7 14 14 7
소르비톨 10 - 10 10 7 14 7 14
자일리톨 5 5 - 5 2 7 7 3
수크랄로스 0.1 0.1 0.1 - 0.05 0.2 0.075 0.2
딸기 향료 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
귤 항료 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24
탈염수 q.s. 100
제제 8은 부적절한 것으로 즉시 발견되었는데 이는, 스위트닝 시스템의 성분들의 과도한 양 때문에, 4℃에서의 저장이 결정을 형성하기 때문이다. 제제 3-7 및 9-10에 대해 쓴맛에 대한 검사로 제한된 실시예 2에 개시된 동일한 맛 검사를 하였다(스위트닝 시스템의 성분들의 변화는 따끔거림, 응고성과 점착성에 대한 검사에 영향을 주지 않는다). 제제 1과 2로 얻은 값들은 비교를 위해 도시한다. 얻은 평균값은 다음 표 8에 제공된다.
조성물 1 2 3 4 5 6 7 9 10
쓴맛 3.5 3.3 9.3 9.2 9.1 9.8 4.4 3.5 3.8
제제 3 내지 6은 스위트닝 시스템(수크랄로스, 글리세롤, 소르비톨 또는 자일리톨)의 네 성분 중 하나의 부존재 때문에, 쓴맛 검사에서 매우 부정적인 것으로 모두 증명되었다. 제제 7은 스위트닝 시스템의 성분들 중 전부의 최소 함량 때문에, 단지 약간 만족스러운 것으로 발견되었다. 조성물 9 및 10은 제제 1과 2에 대해 얻은 값들과 필적할만하다는 것을 발견하였다.
표 7과 8에 있는 데이터는 본 발명의 무가당 약학적 제제만이, 적절한 양의 스위트닝 시스템의 네 성분이 동시에 존재하면, 수크로오스-계 제제와 필적할만한 우수한 맛을 가진다는 것을 확인시켰다.

Claims (18)

  1. 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 파라세타몰의 수용액, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함하는 무가당 액체 약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 용해제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 10% w/v 초과의 양으로 존재하는 1,000 초과 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 용해제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 15% 내지 20% w/v의 양으로 존재하는 3,000 내지 8,000의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점증제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 0.1% 내지 2.0% w/v의 양으로 존재하는 잔탄검인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 점증제는 잔투랄®75(XANTURAL®75)인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스위트닝 시스템은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 0.05% 내지 0.5% w/v의 양으로 수크랄로스를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스위트닝 시스템은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 20% 내지 30% w/v의 양으로 상기 폴리올들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 스위트닝 시스템은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 22% 내지 28% w/v의 양으로 상기 폴리올들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스위트닝 시스템은 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 7% 내지 14% w/v의 글리세롤, 7% 내지 14% w/v의 소르비톨 및 3% 내지 7% w/v의 자일리톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 방부제, 항산화제, 완충제, 안정제, 착색제 및 향료를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 별개의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 0.01% 내지 2.0% w/v의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 % w/v로 표현된 최소값과 최대값 사이의 양으로 다음 표의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제:
    Figure pct00002
    .
  13. 약학적 제제의 전체 부피에 대해 대략 15% 내지 35% w/v 양으로 수성 매질(aqueous vehicle), 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용해제, 잔탄검을 포함하는 점증제 및 수크랄로스와 글리세롤, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 폴리올들의 혼합물을 포함하는 스위트닝 시스템을 포함하는 불쾌한 맛의 활성 성분의 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 무가당 액체 부형제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 용해제는 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 특징들을 가지는 것을 특징으로 하는 액체 부형제.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 점증제는 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 특징들을 가지는 것을 특징으로 하는 액체 부형제.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스위트닝 시스템은 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 특징들을 가지는 것을 특징으로 하는 액체 부형제.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 부형제는 방부제, 항산화제, 완충제, 안정제, 착색제 및 향료를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 별개의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 부형제.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 부형제는 상기 약학적 제제의 전체 부피에 대해 % w/v로 표현된 최소값과 최대값 사이의 양으로 다음 표의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 부형제:
    Figure pct00003
    .
KR1020117006413A 2008-10-09 2009-09-28 파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제 KR20110067103A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08425654 2008-10-09
EP08425654.4 2008-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110067103A true KR20110067103A (ko) 2011-06-21

Family

ID=40282272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117006413A KR20110067103A (ko) 2008-10-09 2009-09-28 파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20120115958A1 (ko)
EP (1) EP2349207B1 (ko)
JP (1) JP2012505172A (ko)
KR (1) KR20110067103A (ko)
CN (1) CN102159184B (ko)
AR (1) AR073793A1 (ko)
AU (1) AU2009301296A1 (ko)
BR (1) BRPI0919796A2 (ko)
CA (1) CA2737391A1 (ko)
EA (1) EA018401B1 (ko)
GE (1) GEP20135723B (ko)
MX (1) MX2011003695A (ko)
UA (1) UA103906C2 (ko)
WO (1) WO2010040652A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2805656A1 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition with enhanced solubility characteristics
US9549909B2 (en) 2013-05-03 2017-01-24 The Katholieke Universiteit Leuven Method for the treatment of dravet syndrome
SG11201704435PA (en) * 2014-12-20 2017-06-29 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Injectable formulations of paracetamol
JP6893213B2 (ja) 2015-12-22 2021-06-23 ゾゲニクス インターナショナル リミテッド フェンフルラミン組成物およびその調製法
WO2017112701A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Zogenix International Limited Metabolism resistant fenfluramine analogs and methods of using the same
RU2746000C2 (ru) 2016-08-24 2021-04-05 Зодженикс Интернэшнл Лимитед Состав для ингибирования образования агонистов 5-ht2b и способы его применения
TWI620577B (zh) * 2016-11-23 2018-04-11 乙醯胺酚及曲馬多共溶複方止痛口服液
US10682317B2 (en) 2017-09-26 2020-06-16 Zogenix International Limited Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation
GR1009462B (el) * 2017-10-05 2019-02-15 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση
CN110115708A (zh) * 2018-02-07 2019-08-13 保瑞药业股份有限公司 乙酰胺酚及曲马多共溶复方止痛口服液
GR1009630B (el) 2018-03-14 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη
US11571397B2 (en) 2018-05-11 2023-02-07 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death
WO2019241005A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Zogenix International Limited Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine
NL2024161B1 (en) * 2019-11-05 2021-07-20 Mperium B V Pharmaceutical liquid composition, kit of parts comprising the pharmaceutical liquid composition, and method for preparing the pharmaceutical liquid composition
US11612574B2 (en) 2020-07-17 2023-03-28 Zogenix International Limited Method of treating patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
EP4368171A1 (en) 2022-11-08 2024-05-15 Laboratorios Ern S.A. Paracetamol oral solution

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US8128958B2 (en) * 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US20080139528A1 (en) * 2003-12-10 2008-06-12 Pujara Chetan P Cefdinir oral suspension
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
US20070166336A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US20080085892A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-10 Sangeetha Kandeepan Liquid dosage form of acetaminophen

Also Published As

Publication number Publication date
US20120115958A1 (en) 2012-05-10
AR073793A1 (es) 2010-12-01
CA2737391A1 (en) 2010-04-15
GEP20135723B (en) 2013-01-10
CN102159184B (zh) 2013-09-04
EP2349207A1 (en) 2011-08-03
UA103906C2 (ru) 2013-12-10
AU2009301296A1 (en) 2010-04-15
BRPI0919796A2 (pt) 2015-12-15
EA201170543A1 (ru) 2011-10-31
EP2349207B1 (en) 2015-05-13
CN102159184A (zh) 2011-08-17
EA018401B1 (ru) 2013-07-30
MX2011003695A (es) 2011-08-17
WO2010040652A1 (en) 2010-04-15
JP2012505172A (ja) 2012-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110067103A (ko) 파라세타몰을 포함하는 액체 약학적 제제
US11406712B2 (en) Phenylephrine-containing liquid formulations
US7101572B2 (en) Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US10238640B2 (en) Pharmaceutical suspension composition
EP1438026B1 (en) Taste masking spill-resistant formulation
KR101458772B1 (ko) 페닐에프린을 함유하는 약제학적 현탁액 및 이의 제조 방법
KR101317657B1 (ko) 염료 비함유 약제학적 현탁액 및 관련된 방법
EP1809250B1 (en) Dye-free pharmaceutical suspensions comprising sorbitol as a non-reducing sweetener and at least one active agent
WO2019174755A1 (en) Oral solutions comprising tramadol and acetaminophen
JP2011246407A (ja) 経口ゼリー剤
US11617795B2 (en) Pharmaceutical syrup formulation or suspension
JPH085784B2 (ja) シロツプ剤
EP4279062A1 (en) Liquid composition and its use, treatment method and kit
EP4108233A1 (en) Oral solution comprising a cinacalcet salt

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal