GR1009462B - Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση - Google Patents
Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009462B GR1009462B GR20170100461A GR20170100461A GR1009462B GR 1009462 B GR1009462 B GR 1009462B GR 20170100461 A GR20170100461 A GR 20170100461A GR 20170100461 A GR20170100461 A GR 20170100461A GR 1009462 B GR1009462 B GR 1009462B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- bitter
- solution
- taste
- solution according
- glycerol
- Prior art date
Links
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 title description 40
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 34
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 46
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 32
- -1 bromethine Chemical compound 0.000 claims description 22
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 14
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N neostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 21
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 19
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 18
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 5
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 4
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 4
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 4
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 4
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000940 FEMA 2235 Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008372 bubblegum flavor Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L calcium;carbonic acid;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trih Chemical compound [Na+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Abstract
Πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία πικρή δραστική ουσία και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, ξανθανικό κόμμι, γλυκερόλη και κεκαθαρμένο νερό. Τα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης είναι εύγευστα ακόμη και απουσία περαιτέρω παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης όπως είναι η αιθανόλη, η προπυλενο γλυκόλη, οι κυκλοδεξτρίνες, οι πολυαιθυλενο γλυκόλες με μέσο μοριακό βάρος μεγαλύτερο από 900, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η συμπολυβιδόνη, η μονολαυρική σορβιτάνη, τα άμυλα, η σουκρόζη, η σουκραλόζη και οι σακχαροαλκοόλες εκτός της γλυκερόλης.
Description
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ
ΠΟΣΙΜΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΜΕ ΣΥΓΚΑΛΥΜΜΕΝΗ ΓΕΥΣΗ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα και ειδικότερα με ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα με ουσιαστικά συγκαλυμμένη γεύση που περιέχει μία πικρή δραστική ουσία με κατά τα άλλα δυσάρεστη γεύση. Αυτή η εφεύρεση αναφέρεται επίσης σε μία διαδικασία για την παρασκευή τέτοιων πόσιμων διαλυμάτων.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η γεύση είναι μία από πς σημαντικότερες παραμέτρους που διέπουν τη συμμόρφωση των ασθενών.
Η συμμόρφωση των ασθενών αποτελεί μείζονα προβληματισμό ιδιαίτερα όταν αναφερόμαστε σε υγρές φαρμακευτικές συνθέσεις. Επειδή το κατώτατο όριο για την αντίληψη της πικρότητας είναι χαμηλό, μόνο μια πολύ μικρή ποσότητα διαλυμένης δραστικής ουσίας είναι απαραίτητη για την αντίληψη της πικρότητας σε υγρά παρασκευάσματα.
Υπάρχουν αρκετές διαθέσιμες τεχνικές συγκάλυψης γεύσης, οι οποίες είτε περιλαμβάνουν την τροποποίηση της ίδιας της πικρής δραστικής ουσίας είτε του σκευάσματος.
Η στάθμη της προηγούμενης τεχνικής υποδεικνύει ότι η συγκάλυψη της γεύσης μπορεί να επιτευχθεί, για παράδειγμα, με την αύξηση του ιξώδους των υγρών παρασκευασμάτων. Υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία που αφορά διπλώματα ευρεσιτεχνίας σε διάφορους συνδυασμούς τροποποιητών του ιξώδους για χρήση τους στη συγκάλυψη γεύσης. Για παράδειγμα, το US 5,616,621 περιγράφει υγρά παρασκευάσματα με συγκαλυμμένη γεύση μέσω αύξησης του ιξώδους με έναν συνδυασμό πολυαιθυλενο γλυκόλης και νατριούχου καρβοξυμεθυλοκυπαρίνης, και το US 5,658,919 που αποκαλύπτει συγκάλυψη της γεύσης σε ένα εναιώρημα ακεταμινοφαίνης χρησιμοποιώντας ένα σύστημα εναιώρησης που αποτελείται από ξανθανικό κόμμι και ένα μίγμα κυτταρινικών πολυμερών.
Έχουν επιδιωχθεί αρκετές άλλες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση της δυσάρεστης γεύσης μιας δραστικής ουσίας σε μια υγρή σύνθεση. To US 5,730,997 απεικονίζει τη χρήση ενός υπεροσμωτικού υγρού χρησιμοποιώντας ένα παράγωγο ζάχαρης και ένα σιρόπι μαλτόζης για τη συγκάλυψη της γεύσης. To US 5,154,926 αξιώνει την ελάττωση της πικρής γεύσης του σιροπιού ακεταμινοφαίνης χρησιμοποιώντας ένα υδατοδιαλυτό μακρομόριο μαζί με μία πολυυδρική αλκοόλη και / ή πολυμερές μίας πολυυδρικής αλκοόλης μοριακού βάρους 300 έως 400. Το US 5,763,449 και το US 5,962,461 διδάσκουν τη χρήση ενός συνδυασμού ποβιδόνης, C3-C6 πολυόλης και γλυκυρριζινικού αμμωνίου για τη συγκάλυψη της γεύσης. Η αίτηση WO 2000/12135 αποκαλύπτει την άμβλυνση της πικρότητας βασικών φαρμάκων συνδυάζοντας προπυλενο γλυκόλη με ποβιδόνη ή / και συμπολυβιδόνη. Το ΕΡ 0,717,992 αποκαλύπτει ένα εναιώρημα που περιλαμβάνει μια θεραπευτική ποσότητα σκόνης ακεταμινοφαίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης, όπου η εν λόγω σκόνη εναιωρείται σε ένα σύστημα εναιώρησης που περιλαμβάνει 1.5 έως 3.0 mg/ml ξανθανικό κόμμι, 4.5 έως 6.0 mg/ml υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και προζελατινοποιημένο άμυλο, μία αποτελεσματική ποσότητα μίας σύνθεσης για την συγκάλυψη της γεύσης και νερό. Η αίτηση WO 2003/047502 περιγράφει υγρές συνθέσεις, κυρίως πόσιμα εναιωρήματα, που περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία δραστική ουσία με δυσάρεστη γεύση, πολυαιθυλενο γλυκόλη μοριακού βάρους τουλάχιστον 900 και πολυβινυλοπυρρολιδόνη ή / και συμπολυβιδόνη. Η αίτηση WO 2010/040652 αποκαλύπτει ένα υδατικό διάλυμα ακεταμινοφαίνης ελεύθερο από ζάχαρη που επιπλέον περιλαμβάνει πολυαιθυλενο γλυκόλη, ξανθανικό κόμμι και ένα γλυκαντικό σύστημα που περιέχει σουκραλόζη και ένα μίγμα πολυολών το οποίο περιέχει γλυκερόλη, σορβιτόλη και ξυλιτόλη σε συνολική ποσότητα μεταξύ περίπου 15% και 35% βάρος κατ’ όγκο σε σχέση με τον ολικό όγκο του εν λόγω φαρμακευτικού σκευάσματος. Η αίτηση WO 1993/006822 αποκαλύπτει μία υγρή φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει τριμεθοπρίμη και υψηλές συγκεντρώσεις εκδόχων που συγκαλύπτουν τη γεύση.
Αν και ένας μεγάλος αριθμός πόσιμων διαλυμάτων ή εναιωρημάτων με συγκαλυμμένη γεύση, είναι εμπορικά διαθέσιμος ή αποκαλύπτεται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής, υπάρχουν αρκετές αναφορές ασθενών ότι τα εμπορικά διαθέσιμα προϊόντα σε υγρή μορφή που περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης, σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις, καθίστανται κάπως βαριά κατά την πόση τους, μεταφέροντας μια μάλλον δυσάρεστη γλυκιά αίσθηση. Επιπλέον, οι τεχνικές που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής είναι μάλλον πολύπλοκες, δαπανηρές και γεμάτες με διάφορα προβλήματα που σχετίζονται με την επεξεργασία και τη διανομή της δραστικής ουσίας.
Έτσι, μια λιγότερο σύνθετη προσέγγιση για την συγκάλυψη των δραστικών ουσιών με πικρή γεύση θα ήταν μια χρήσιμη προσθήκη στη στάθμη της τεχνικής.
Εν τούτοις, είναι πρόκληση η ανάπτυξη εύγευστων διαλυμάτων ιδιαίτερα όταν η δραστική ουσία με πικρή γεύση είναι μια ουσία ελάχιστα διαλύτη ή πρακτικά αδιάλυτη στο νερό. Ιδιαίτερα είναι πρόκληση η ανάπτυξη εύγευστων διαλυμάτων που περιέχουν δραστικές ουσίες με πικρή γεύση σε υψηλές συγκεντρώσεις, αφού θεωρείται γενικά δύσκολη η αποτελεσματική συγκάλυψη της πικρότητας σε υγρές συμπυκνωμένες δοσολογικές μορφές.
Σε αυτές τις περιπτώσεις η στάθμη της προηγούμενης τεχνικής υποδεικνύει ότι για τη συγκάλυψη της γεύσης των δραστικών ουσιών με πικρή γεύση είναι απαραίτητες υψηλές συγκεντρώσεις παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης όπως γλυκαντικών ουσιών, σακχαροαλκοολών και γεύσεων. Αλλά τέτοιες υψηλές ποσότητες έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αρνητική επίδραση στη διαλυτότητα, οδηγώντας στο σχηματισμό εναιωρημάτων ή κολλοειδών, με παρουσία ορατών σωματιδίων τα οποία γίνονται εμφανή αμέσως μετά την παρασκευή ή μακροπρόθεσμα, μετά από αποθήκευση.
Εν τούτοις, είναι γενικά προτιμητέο να χορηγούνται υγρές φαρμακευτικές μορφές στις οποίες η δραστική ουσία είναι πλήρως διαλυμένη; οι φαρμακευτικές μορφές στις οποίες η δραστική ουσία είναι σε μορφή εναιωρήματος παρουσιάζουν διάφορα μειονεκτήματα που συνδέονται κυρίως με καθίζηση της φάσης διασποράς με την πάροδο του χρόνου και με την αστάθεια της εν λόγω διασποράς. Η καθίζηση προκαλεί μεταβολή της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας εντός του εναιωρήματος. Αυτό οδηγεί σε δυσκολία και αβεβαιότητα στη χορήγηση της σωστής δόσης δραστικής ουσίας, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη ότι οι τελικοί χρήστες, ιδίως στην περίπτωση των ηλικιωμένων, δεν φροντίζουν ή δεν είναι σε θέση να ανακινήσουν επαρκώς τον περιέκτη πριν τη χρήση, για την αποκατάσταση μιας ομοιογενούς κατανομής της δραστικής ουσίας στο εναιώρημα.
Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει επωφελώς τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνικής γνώσης παρέχοντας ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα με συγκαλυμμένη γεύση το οποίο περιλαμβάνει τουλάχιστον μία δραστική ουσία με πικρή γεύση, στο οποίο τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση και η διαλυτότητα παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει τουλάχιστον μία δραστική ουσία με πικρή γεύση.
Επωφελώς η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει τουλάχιστον μία δραστική ουσία με πικρή γεύση, το οποίο ουσιαστικά καλύπτει την πολύ δυσάρεστη γεύση των δραστικών ουσιών με πικρή γεύση που περιέχονται στο διάλυμα. Επιπλέον, η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει τουλάχιστον μία δραστική ουσία με πικρή γεύση στο οποίο τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση, το χρώμα και η διαλυτότητα παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με την εφεύρεση, περιλαμβάνει τουλάχιστον μία δραστική ουσία με πικρή γεύση και έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, ξανθανικό κόμμι, γλυκερόλη και κεκαθαρμένο νερό
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή πόσιμων υγρών φαρμακευτικών συνθέσεων, όπως συνδιαλύτες, αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, παράγοντες ρύθμισης του pH, γλυκαντικά και παράγοντες γεύσης.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση παρουσιάζει εξαιρετική επίδραση συγκάλυψης της γεύσης ενώ ταυτόχρονα επιτρέπει τη βέλτιστη επιλογή της συγκέντρωσης των εκδόχων που συγκαλύπτουν τη γεύση στο χαμηλότερο εφικτό επίπεδο.
Επιπλέον, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση παρέχει επίσης βέλτιστα χαρακτηριστικά διαλυτότητας που επιτρέπουν το διάλυμα να περιέχει προαιρετικά συγκεντρώσεις των δραστικών ουσιών με πικρή γεύση πολύ υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στα διαλύματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής. Ως εκ τούτου, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση μπορεί να προσφέρει ένα μέσο τόσο για την εξασφάλιση ευελιξίας στην τιτλοδότηση της δόσης όσο και για την προηγμένη συμμόρφωση του ασθενούς.
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης μια λιγότερο σύνθετη, γρήγορη και φθηνή προσέγγιση για τη συγκάληψη της γεύσης δραστικών ουσιών με πικρή γεύση.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει τουλάχιστον μία δραστική ουσία με πικρή γεύση σε συνδυασμό με έναν φαρμακευτικά αποδεκτό υγρό φορέα.
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι "φαρμακευτικό διάλυμα" και "διάλυμα" αναφέρονται σε διαυγή και διαφανή ομοιογενή μίγματα μίας ή περισσοτέρων διαλυμένων ουσιών, οι οποίες είναι διαλυμένες σε κατάλληλο διαλύτη ή μίγμα αμοιβαία αναμίξιμων διαλυτών. Ένα διάλυμα είναι πάντα οπτικά διαφανές. Το φως διέρχεται χωρίς να διασκορπίζεται από τα σωματίδια της διαλυμένης ουσίας. Το διάλυμα είναι ομοιογενές και δεν καθιζάνει.
Τα συμβατικά υγρά σκευάσματα δραστικών ουσιών με πικρή γεύση περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης, όπως γλυκαντικά, σακχαροαλκοόλες και / ή γεύσεις, σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις προκειμένου να συγκαλυφθεί ή να ελαχιστοποιηθεί η πικρή ή δυσάρεστη γεύση που σχετίζεται με τις δραστικές ουσίες με πικρή γεύση.
Η ανεπαρκής χρήση υψηλών ποσοτήτων παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης στα υγρά σκευάσματα που περιγράφονται στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής έχει αποδειχθεί ότι όχι μόνο ελαττώνει τη διαλυτότητα των δραστικών ουσιών με πικρή γεύση αλλά και επικαλύπτει την πικρότητα με μία δυσάρεστη γλυκύτητα. Για παράδειγμα, υπάρχουν αρκετές αναφορές ασθενών ότι τα εμπορικά διαθέσιμα σιρόπια που περιέχουν έναν ή περισσότερους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης, σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις, καθίστανται κάπως βαριά κατά την πόση τους, μεταφέροντας μια μάλλον δυσάρεστη γλυκιά αίσθηση.
Παραδείγματα δραστικών ουσιών με πικρή γεύση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι η ακεταμινοφαίνη, η βρωμεθίνη, η πιογλιταζόνη, η λεβοφλοξακίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, οι ενώσεις σιδήρου (συμπλήρωμα σιδήρου), η τερφεναδίνη, η γουαϊφενεσίνη, η τριμεθοπρίμη, η πρεδνιζολόνη, η ιμπουπροφαίνη, η νατριούχα φωσφορική πρεδνιζολόνη, η μεθαχολίνη, η νεοστιγμίνη, η επινεφρίνη, η αλβουτερόλη, η υδροχλωρική ψευδοεφεδρίνη, η διφαινυδραμίνη, η μηλεϊνική χλωροφαινιραμίνη, η φαινοθειαζίνη, η χλωροπρομαζίνη, το χλωροδιαζεποξείδιο, η αμιτριπτυλίνη, τα βαρβιτουρικά, η καφεΐνη, η μορφίνη, η δεδερόλη, η κωδεΐνη, η μομοχίνη, η λιδοκαΐνη, το σαλικυλικό οξύ, οι σουλφοναμίδες, η χλωροκίνη, η αμοξικιλλίνη, η κλοξακιλλίνη, η βρωμιφαινυραμίνη, η διμενυδρινάτη, η ροξιθρομυκίνη, η λεβοκεριζίνη, η νορφλοξασίνη, η οφλοξασίνη, η υδροβρωμική δεξτρομεθορφάνη, η υδροχλωρική παζοπανίμπη, η κιτρική σιλδεναφίλη και οι
πενικιλλινες Ο προσδιορισμος μιας πικρης γευσης διεξαγεται με τυπικες γνωστες πρακτικές και είναι ένα χαρακτηριστικό που συχνά αναφέρεται μαζί με μια περιγραφή της δραστικής ουσίας σε κείμενα όπως το The Merck Index, 15η έκδοση, και το Remington's Pharmaceutical Sciences, 22η έκδοση..
Κατά προτίμηση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση η δραστική ουσία με πικρή γεύση είναι η ακεταμινοφαίνη, η βρωμοεξίνη, η πιογλιταζόνη, η λεβοφλοξασίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, οι ενώσεις σιδήρου, η τερφεναδίνη, η γουαϊφενεσίνη, η τριμεθοπρίμη, η πρεδνιζολόνη, η ιμπουπροφαίνη, η νατριούχα φωσφορική πρεδνιζολόνη, η νορφλοξασίνη, η υδροχλωρική ψευδοεφεδρίνη, η οφλοξασίνη, η υδροβρωμική δεξτρομεθορφάνη, η υδροχλωρική παζοπανίμπη, η κιτρική σιλδεναφίλη και οι πενικιλλίνες.
Στο παρόν κείμενο αποκαλύπτεται το απροσδόκητο εύρημα ότι συγκεκριμένα έκδοχα και συγκεντρώσεις μπορούν να παρέχουν ένα πόσιμο διάλυμα πικρών δραστικών ουσιών, με ευχάριστη γεύση και φυσικοχημική σταθερότητα. Πιο συγκεκριμένα, αναπάντεχα βρήκαμε ότι το ξανθανικό κόμμι και η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη μαζί με τη γλυκερόλη σε ορισμένες περιοχές συγκεντρώσεων παρέχουν πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα με συγκαλυμμένη γεύση στα οποία τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά όπως η γεύση, το χρώμα και η διαλυτότητα παραμένουν αμετάβλητα για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Το ξανθανικό κόμμι είναι ένα πολυσακχαριτικό κόμμι υψηλού μοριακού βάρους που χρησιμοποιείται ευρέως για την επίδρασή του στην πύκνωση και σταθεροποίηση γαλακτωμάτων και εναιωρημάτων. Το ξανθανικό κόμμι έχει μια πολύ ουδέτερη γεύση που παρέχει, για πολλά παρασκευάσματα, απλά μια βελτιωμένη αίσθηση στο στόμα.
Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη είναι ένα μη ιονικό, υδατοδιαλυτό πολυμερές που χρησιμοποιείται ευρέως σε φαρμακευτικά σκευάσματα. Χρησιμοποιείται κυρίως ως παράγοντας πύκνωσης σε υγρές συνθέσεις. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη έχει επίσης μια ουδέτερη γεύση.
Η γλυκερόλη είναι μια πολυόλη που χρησιμοποιείται σε μια ευρεία ποικιλία φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιλαμβάνουν πόσιμα, ωτικά, οφθαλμικά, τοπικά και παρεντερικά παρασκευάσματα. Στα πόσιμα διαλύματα, η γλυκερόλη χρησιμοποιείται ως διαλύτης, γλυκαντικός παράγοντας, αντιμικροβιακό συντηρητικό και παράγοντας αύξησης του ιξώδους.
Παραδόξως, παρά το γεγονός ότι το ξανθανικό κόμμι έχει πολύ ουδέτερη γεύση παρέχοντας, σε πολλά παρασκευάσματα, απλά μια βελτιωμένη αίσθηση στο στόμα, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και την γλυκερόλη παρέχει μία εξαιρετικά ευχάριστη γεύση.
Πιστεύεται ότι ο συνδυασμός του ξανθανικού κόμεος με υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, σε χαμηλές συγκεντρώσεις, παρέχει μια πλατφόρμα που εξισορροπεί την πικρή γεύση των πικρών δραστικών ουσιών και τη γλυκύτητα των εκδοχών που χρησιμοποιούνται για τη συγκάλυψη της γεύσης, συμπεριλαμβανομένης της γλυκερόλης. Είναι σημαντικό ότι η γλυκερόλη φαίνεται να δρα όχι μόνο ως διαλύτης, αλλά επίσης, μαζί με την υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και το ξανθανικό κόμμι, παρέχει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα συγκάλυψης της γεύσης το οποίο δεν θα μπορούσε να προβλεφθεί από την επίδραση στη συγκάλυψη της γεύσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεος και της γλυκερόλης ως μεμονωμένα συστατικά.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης, αν και μπορεί να περιέχει υψηλές συγκεντρώσεις μίας τουλάχιστον δραστικής ουσίας με πικρή γεύση, έχει μια εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, καλύτερη από την εύγευστοτητα των συμβατικών διαλυμάτων που διατίθενται στο εμπόριο και περιέχουν τα ίδιες δραστικές ουσίες με πικρή γεύση.
Η τιμή της πικρότητας των υγρών συνθέσεων μετρήθηκε ακολουθώντας τη μέθοδο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph. Eur. 8.0 - παράγραφος 2.8.15). Η τιμή πικρότητας αντιστοιχεί στην αραίωση μιας ένωσης ή ενός υγρού που εξακολουθεί να έχει πικρή γεύση. Καθορίζεται με σύγκριση με την υδροχλωρική κινίνη, η τιμή πικρότητας της οποίας είναι 200.000.
To πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζει εξαιρετικά αποτελέσματα όσον αφορά τη συγκάλυψη της γεύσης ακόμη και όταν δεν περιέχει πρόσθετους παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης όπως είναι η αιθανόλη, η προπυλενο γλυκόλη, οι κυκλοδεξτρίνες, οι πολυαιθυλενο γλυκόλες με μέσο μοριακό βάρος μεγαλύτερο από 900, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η συμπολυβιδόνη, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το καρβοξυμεθυλο κυτταρινικό νάτριο, η μονολαυρική σορβιτάνη, τα άμυλα, η σουκρόζη, η σουκραλόζη και οι σακχαροαλκοόλες εκτός της γλυκερόλης. Η απουσία αυτών των εκδοχών είναι πολύ σημαντική, ιδιαίτερα στην περίπτωση των σκευασμάτων που προορίζονται για παιδιά και ηλικιωμένους.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης είναι σταθερό με την πάροδο του χρόνου χωρίς να εμφανίζει τα φαινόμενα σκουρόχρωσης τα οποία είναι τυπικά των σκευασμάτων που περιέχουν πολυβινυλοπυρρολιδόνη και χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καταβύθισης της δραστικής ουσίας.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει μία δραστική ουσία με πικρή γεύση, 0.5 mg/ml έως 2.5 mg/ml υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, 0.005 mg/ml έως 0.2 mg/ml ξανθανικό κόμμι, 1.0 mg/ml έως 150 mg/ml γλυκερόλη και κεκαθαρμένο νερό.
Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση της γλυκερόλης στο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης είναι 10 mg/ml έως 100 mg/ml.
Κατά προτίμηση το pH του διαλύματος είναι 3.0 έως 8.0.
Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, σύμφωνα με την εφεύρεση, μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχει επιπλέον έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παρασκευή υγρών πόσιμων συνθέσεων, όπως συνδιαλύτες, αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, ρυθμιστικά μέσα του pH, γλυκαντικά και παράγοντες γεύσης.
Ένας συνδιαλύτης μπορεί προαιρετικά να χρησιμοποιηθεί για να διαλύσει έκδοχα ή ως διαλυτοποιητής για τη δραστική ουσία με πικρή γεύση. Συνδιαλύτες οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τις πολυαιθυλενο γλυκόλες χαμηλού μοριακού βάρους, δηλαδή τις υγρές πολυαιθυλενο γλυκόλες με μοριακό βάρος μικρότερο από 600 και οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών.
Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά, το βενζοϊκό νάτριο, το βενζοϊκό οξύ, το βορικό οξύ, το σορβικό οξύ και τα άλατά τους, τη βενζυλική αλκοόλη, τα παραϋδροξυβενζοϊκά οξέα και τους αλκυλεστέρες αυτών, το παραϋδροξυβενζοϊκά μεθύλιο, αιθύλιο ή προπύλιο και τα αλάτά τους ή τα μίγματα αυτών.
Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ ("EDTA"), το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο και τον γαλλικό προπυλεστέρα καθώς και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών.
Οι ρυθμιστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, το ασκορβικό οξύ, το οξικό οξύ, το τρυγικό οξύ, το μονοένυδρο κιτρικό οξύ, το κιτρικό νάτριο, το κιτρικό κάλιο, το φωσφορικό νάτριο, το ανθρακικό ασβέστιο, το διττανθρακικό νάτριο, το φωσφορικό ασβέστιο, το ανθρακικό φωσφορικό ασβέστιο, το υδροξείδιο του μαγνησίου ή μίγματα αυτών.
Τα γλυκαντικά μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, την ασπαρτάμη, την καλιούχο ακεσουλφάμη, τη θαυματίνη, τη σακχαρίνη και τα άλατα αυτής, το κυκλαμικό νάτριο, τη γλυκυρριζίνη, το γλυκυρριζινικό μονονάτριο, το γλυκυρριζινικό μονοαμμώνιο ή μίγματα αυτών.
Οι παράγοντες γεύσης μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτούς, τα αρώματα φρούτων όπως είναι το πορτοκάλι, η μπανάνα, η φράουλα, το βατόμουρο, το κεράσι, το άγριο κεράσι, το λεμόνι και παρόμοια φρούτα και άλλες γεύσεις όπως είναι το κάρδαμο, το γλυκάνισο, η μέντα, η μενθόλη, η βανιλλίνη, η τσιχλόφουσκα ή μίγματα αυτών.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση της εφεύρεσης, το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, προπυλενο γλυκόλη, κυκλοδεξτρίνες, πολυαιθυλενο γλυκόλες με μέσο μοριακό βάρος μεγαλύτερο από 900 πολυβινυλο πυρρολιδόνη, συμπολυβιδόνη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρινικό νάτριο, μονολαυρική σορβιτάνη, άμυλα, σουκρόζη, σουκραλόζη και σακχαροαλκοόλες εκτός της γλυκερόλης. Σε μία περισσότερο προτιμώμενη ενσωμάτωση το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, προπυλενο γλυκόλη, κυκλοδεξτρίνες, πολυαιθυλενο γλυκόλες με μέσο μοριακό βάρος μεγαλύτερο από 900, πολυβινυλο πυρρολιδόνη, συμπολυβιδόνη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και καρβοξυμεθυλο κυτταρινικό νάτριο,
Το πόσιμο διάλυμα, σύμφωνα με την εφεύρεση, παρέχεται ως σκεύασμα πολλαπλών δόσεων. Κάθε δόση από περιέκτη πολλαπλών δόσεων μπορεί να χορηγηθεί μέσω μίας συσκευής κατάλληλης για τη μέτρηση του προδιαγεγραμμένου όγκου. Η συσκευή είναι συνήθως ένα κουτάλι ή ένα κύπελλο για όγκους 5 mL ή πολλαπλάσια αυτών ή μια σύριγγα για άλλους όγκους. Κατά προτίμηση η συσκευή είναι μία σύριγγα. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση είναι μια σύριγγα των 5 mL.
Το πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας μεθόδους πολύ γνωστές στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής και χρησιμοποιώντας συνηθισμένο εξοπλισμό παραγωγής.
Για παράδειγμα μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας την παρακάτω διαδικασία: Η δραστική ουσία και τα έκδοχα ζυγίζονται. Κεκαθαρμένο νερό προστίθεται σε ένα δοχείο. Η δραστική ουσία και το επιλεγμένο συντηρητικό, εάν υπάρχει, διασκορπίζονται διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό ή σε ένα μίγμα ενός συνδιαλύτη σε κεκαθαρμένο νερό, υπό ανάδευση. Ρυθμιστικό διάλυμα προστίθεται υπό συνεχή ανάδευση. Σε ένα ξεχωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστίθεται σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρεται στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστίθεται επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Τα υπόλοιπα έκδοχα, εάν υπάρχουν, προστίθενται διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίζεται με διάλυμα υδροχλωρικού οξέος ή διαλύμα υδροξειδίου του νατρίου στο προτιμώμενο επίπεδο pH. Τέλος, ο όγκος ρυθμίζεται με κεκαθαρμένο νερό.
Το τελικό διάλυμα φιλτράρεται προαιρετικά διαμέσου φίλτρου 10 μιπ και γεμίζεται κατά προτίμηση σε προστατευτικούς από το φως περιέκτες, όπως είναι τα γυάλινα τύπου III καραμελέ μπουκάλια των 25, 50 ή 100 ml, σφραγισμένα με βιδωτά πώματα ασφαλείας για παιδιά και ταινία προστασίας.
Αν και η εφεύρεση έχει περιγράφει με αναφορά σε ειδικές εφαρμογές, ένα άτομο ειδικευμένο στη στάθμη της τεχνικής θα καταλάβει ότι μπορούν να γίνουν πολυάριθμες αλλαγές στο πνεύμα και το εύρος των εφευρετικών εννοιών που περιγράφονται.
Συγκεκριμένα, ένα άτομο ειδικευμένο στη στάθμη της τεχνικής κατανοεί ότι η επιλογή του προτιμώμενου εύρους pH, του συνδιαλύτη και / ή της διαδικασίας παραγωγής θα πρέπει να βασίζεται στα συγκεκριμένα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά της επιλεγμένης δραστικής ουσίας φαρμάκου με πικρή γεύση.
Συνεπώς, η εφεύρεση σκοπίμως δεν πρέπει να περιορίζεται στα ακόλουθα ρητά αποκαλυπτόμενα παραδείγματα.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση του προτεινόμενου φορέα, σύμφωνα με την εφεύρεση, στη ευγευστότητα και διαλυτότητα συγκεκριμένων δραστικων ουσιων με πικρή γευση
Οι συνθέσεις μελετήθηκαν σε σχέση με τη γεύση και την εμφάνισή τους. Οι συνθέσεις υποβλήθηκαν σε οργανοληπτική αξιολόγηση σε σχέση με την πικρή γεύση, από μια ομάδα γευσιγνωστών έξι μελών, ακολουθώντας τη μέθοδο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας (Ph.Eur. 8.0 - παράγραφος 2.8.15).
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Ακεταμινοφαίνης
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα συνθέσεων ακεταμινοφαίνης με βάση τις αποκαλύψεις της αίτησης WO 2003/047502 (συνθέσεις A, Β) έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (συνθέσεις Ια, Ιβ).
Αυτές οι συνθέσεις ακεταμινοφαίνης παρασκευάστηκαν με τον ακόλουθο τρόπο: Παρασκευάστηκε σιρόπι σουκρόζης που περιείχε βενζοϊκό νάτριο. Το ζεστό σιρόπι ψύχθηκε στους 30 °C. Το σιρόπι σουκρόζης, η σορβιτόλη και η ιμβερτοποιημένη ζάχαρη αναμίχθηκαν για να σχηματίσουν τη Φάση Υ. Παρασκευάστηκε, ενα διάλυμα πολυαιθυλενο γλυκόλης 4000 (για τις συνθέσεις A, Β) ή διάλυμα υδροξυαιθυλο κυτταρίνης (για τη σύνθεση Ια) ή διάλυμα υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και πολυαιθυλενο γλυκόλης 400 (για τη σύνθεση Ιβ) σε νερό. Το προκύπτον διάλυμα προστέθηκε σε ένα μέρος της Φάσης Υ. Το μίγμα αναδεύτηκε για 15 λεπτά και στη συνέχεια προστέθηκε μονολαυρική σορβιτάνη απευθείας στο μίγμα για να σχηματιστεί η Φάση Φ. Η κροσποβιδόνη (για τις Συνθέσεις A, Β) διασκορπίστηκε στη Φάση Φ. Το μίγμα αναδεύτηκε για 30 λεπτά, και στη συνέχεια προστέθηκε η ακεταμινοφαίνη. Το προκύπτον μίγμα αναδεύτηκε για μία ώρα για να σχηματιστεί η Φάση X. Το ξανθανικό κόμμι διασκορπίστηκε σε γλυκερόλη. Η προκύπτουσα διασπορά προστέθηκε στο δεύτερο μέρος της Φάσης Υ. Το μίγμα αναδεύτηκε για 15 λεπτά για να σχηματιστεί η Φάση Ψ. Παρασκευάσθηκε ένα υδατικό διάλυμα κιτρικού οξέος και διένυδρου κιτρικού νατρίου για να σχηματιστεί η φάση Ωα. Ένα υδατικό διάλυμα εδετικού δινατρίου, νατριούχας σακχαρίνης και σουκραλόζης παρασκευάστηκε για να σχηματίσει φάση Ωβ. Οι φάσεις X, Ωα και Ωβ προστέθηκαν στη φάση Ψ. Το μίγμα αναδεύτηκε για μία ώρα και στη συνέχεια ομογενοποιήθηκε σε κολλοειδόμυλο, όπου αυτό απαιτήθηκε. Στον ομοιογενοποιημένο αυτό όγκο προστέθηκε η γεύση η οποία αναδεύτηκε για άλλες δύο ώρες πριν τη ρύθμιση στην επιθυμητή τιμή pH με την προσθήκη διαλύματος υδροχλωρικού οξέος ή διαλύματος υδροξειδίου του νατρίου. Ο τελικός όγκος ρυθμίστηκε επίσης στο επιθυμητό επίπεδο με την προσθήκη κεκαθαρμένου νερού.
Πίνακας 1
Υγρασία
Όπως αποκαλύφθηκε, όταν η συγκέντρωση της ακεταμινοφαίνης αυξάνεται πέραν των 50 mg/ml, οι συνθέσεις καθίστανται όλο και πιο προβληματικές όσον αφορά την εύκολη συγκάλυψη της γεύσης με την προσθήκη κοινών εκδοχών συγκάλυψης της γεύσης.
Είναι ενδιαφέρον ότι συνθέσεις ακεταμινοφαίνης που έχουν σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις ξανθανικού κόμμεος μαζί με κροσποβιδόνη και πολυαιθυλενο γλυκόλη υψηλού μοριακού βάρους παρέχουν ένα εύγευστο αποτέλεσμα μόνο σε συγκέντρωση ακεταμινοφαίνης 50 mg/ml. Επιπλέον, αυτές οι συνθέσεις στη συγκέντρωση των 100 mg/ml ακεταμινοφαίνης παρουσίασαν καθίζηση μετά από λίγες εβδομάδες αποθήκευσης.
Αντίθετα, η σύνθεση (Ιβ) αν και περιέχει υψηλές συγκεντρώσεις ακεταμινοφαίνης, διαπιστώθηκε ότι εξακολουθεί να έχει εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καθίζησης της δραστικής ουσίας σε οποιαδήποτε συνθήκη φύλαξης.
Είναι σημαντικό ότι δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση γήρανσης κατά την αποθήκευση σε συνθήκες επιταχυνόμενης φύλαξης (δηλαδή 40 °C / 75% σχ.υγρ.) στην αντίληψη της γλυκύτητας από το πάνελ των γευσιγνωστών. Αυτό υποδεικνύει τη σημασία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και ξανθανικού κόμμεος μαζί με γλυκερόλη σε υγρές συνθέσεις ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Ακεταμινοφαίνης
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα συνθέσεων ακεταμινοφαίνης με βάση τις αποκαλύψεις της αίτησης WO 2010/040652 (συνθέσεις Γ, Δ) έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (συνθέσεις Ιγ, Ιδ).
Οι συνθέσεις Γ & Δ παρασκευάστηκαν μέσω της ακόλουθης διαδικασίας: Πολυαιθυλενο γλυκόλη 6000 και παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο διαλύθηκαν σε κεκαθαρμένο νερό και θερμάνθηκαν στους 80°C. Η θερμοκρασία του προκύπτοντος διαλύματος ελαττώθηκε στους 60°C. Στη συνέχεια προστέθηκε και διαλύθηκε το σορβικό κάλιο. Η θερμοκρασία του προκύπτοντος διαλύματος ελαττώθηκε στους 40°C και η ακεταμινοφαίνη προστέθηκε και διαλύθηκε. Η θερμοκρασία του προκύπτοντος διαλύματος μειώθηκε περαιτέρω στους 25°C, και μετά προστέθηκαν και διαλύθηκαν το κιτρικό οξύ, το κιτρικό νάτριο και το γλυκαντικό σύστημα (σουκραλόζη, ξυλιτόλη, σορβιτόλη και γλυκερόλη). Στη συνέχεια προστέθηκαν στο διάλυμα και διαλύθηκαν οι γεύσεις και το ξανθανικό κόμμι και τελικά το pH ρυθμίστηκε στο επιθυμητό επίπεδο με την προσθήκη διαλύματος υδροχλωρικού οξέος ή υδροξειδίου του νατρίου και ο τελικός όγκος ρυθμίστηκε με προσθήκη κεκαθαρμένου νερού.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης (Ιγ, Ιδ) παρασκευάστηκαν μέσω της ακόλουθης διαδικασίας: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η δραστική ουσία και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προσετέθηκαν υπό συνεχή ανάδευση κιτρικό οξύ και κιτρικό νάτριο μέχρις ότου η δραστική ουσία να διαλυθεί πλήρως. Σε ξεχωριστό δοχείο προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη προστέθηκε επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Οι γεύσεις, η σουκραλόζη και το σορβικό κάλιο προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα νατρίου στην επιθυμητή τιμή pH. Τέλος, ο Πίνακας 2
υδροχλωρικού οξέος ή υδροξειδίου του όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Είναι ενδιαφέρον ότι οι συνθέσεις ακεταμινοφαίνης που έχουν πολυαιθυλενο γλυκόλη μαζί με υψηλές συγκεντρώσεις παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης δεν παρείχαν εύγευστο αποτέλεσμα σε όλες τις συγκεντρώσεις ακεταμινοφαίνης. Στα 48 mg/ml ακεταμινοφαίνης αποκαλύφθηκε μια μάλλον βαριά γεύση. Επιπλέον, στους 40°C / 75% σχ.υγρ. και στο ψυγείο (2 - 8°C), οι συνθέσεις που περιλαμβάνουν 48 mg/ml ακεταμινοφαίνης παρουσίασαν καθίζηση μετά από λίγες εβδομάδες αποθήκευσης.
Αντίθετα, η σύνθεση (Ιδ) αν και περιέχει μία υψηλή συγκέντρωση ακεταμινοφαίνης, διαπιστώθηκε ότι εξακολουθεί να έχει εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καθίζησης της δραστικής ουσίας σε οποιαδήποτε συνθήκη φύλαξης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της συγκέντρωσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεος και της γλυκερόλης, στην ευγευστότητα και τη διαλυτότητα της ακεταμινοφαίνης.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η ακεταμινοφαίνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Ρυθμιστικό διάλυμα προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση. Προστέθηκε επίσης πολυαιθυλενο γλυκόλη 400 υπό συνεχή ανάδευση. Σε ένα ξεχωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστέθηκε σε γλυκερόλη (μόνο για τη σύνθεση Ιε) υπό συνεχή ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα (μόνο για τη σύνθεση Ιε) ή ξανθανικό κόμμι (για τις συνθέσεις Ζ, Η & Ιε) μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη (για τις συνθέσεις Ε, Η & Ιε) προστέθηκε επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρις πλήρους διάλυσης. Η νατριούχα σακχαρίνη και η γεύση φράουλα προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, όπου απαιτήθηκε, με ρυθμιστικό διάλυμα σε pH = 5.5. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Πίνακας 3
Αυτό το πείραμα υποδεικνύει τη σημασία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και ξανθανικού κόμμεος μαζί με την ύπαρξη μικρών ποσοτήτων γλυκερόλης σε υγρές συνθέσεις ακεταμινοφαίνης. Η γλυκερόλη φαίνεται να δρα όχι μόνο ως διαλύτης, αλλά μαζί με την υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και το ξανθανικό κόμμι παρέχει ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα συγκάλυψης της γεύσης που δεν μπορούσε να προβλεφθεί από την επίδραση συγκάλυψης της γεύσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεως και της γλυκερόλης ως μεμονωμένων παραγόντων.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 4
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της συγκέντρωσης του ξανθανικού κόμμεος και της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, στη διαλυτότητα της ακεταμινοφαίνης.
Η σύνθεση (Θ), η οποία δεν αποτελεί μέρος της εφεύρεσης, παρασκευάστηκε με την ακόλουθη διαδικασία: Μίγμα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης / καρβοξυμεθυλο κυτταρίνης καθώς και μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασπάρθηκαν σε κεκαθαρμένο νερό χρησιμοποιώντας ένα μίξερ με προπέλα. Σε ένα χωριστό δοχείο, μία διασπορά ξανθανικού κόμμεως και υδροξυαιθυλο κυτταρίνης σε γλυκερόλη αναμίχθηκαν σε ένα μίξερ με προπέλα. Σε ένα τρίτο (μικρό) δοχείο, παραϋδροξυβενζοϊκός βουτυλεστέρας διαλύθηκε σε προπυλενο γλυκόλη χρησιμοποιώντας ένα μαγνητικό αναδευτήρα. Αυτό το μίγμα στη συνέχεια προστέθηκε στη διασπορά που παρασκευάστηκε στο προηγούμενο στάδιο. Η διασπορά ξανθανικού κόμμεος προστέθηκε στη συνέχεια στη διασπορά του μίγματος μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης / καρβοξυμεθυλοκυτταρίνης και υποβλήθηκε σε ανάμιξη υψηλής διάτμησης έως ότου τα κόμμεα να ενυδατωθούν πλήρως. Το σιρόπι καλαμποκιού υψηλής περιεκτικότητας σε φρουκτόζη και το διάλυμα σορβιτόλης προστέθηκαν στο μίγμα με συνεχή ανάμιξη υψηλής διάτμησης μέχρι πλήρους ομοιιομορφίας. Η ακεταμινοφαίνη προστέθηκε με συνεχή ανάμιξη, ακολουθούμενη από άνυδρο κιτρικό οξύ και γευστικό παράγοντα προδιαλυμένο σε κεκαθαρμένο νερό. Τελικά, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Οι συνθέσεις (Θα, Θβ, Θγ), οι οποίες επίσης δεν αποτελούν μέρος της εφεύρεσης, παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε δοχείο. Η δραστική ουσία και το παραϋδροξυβενζοϊκό μεθύλιο του νατρίου διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Το ρυθμιστικό διάλυμα προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση μέχρις ότου η δραστική ουσία διαλυθεί πλήρως. Σε ξεχωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστέθηκε σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και η προπυλενογλυκόλη προστέθηκαν επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Η γεύση φράουλας και η νατριούχα σακχαρίνη προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε με υδροχλωρικό οξύ ή διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου στην επιθυμητή τιμή pH. Τελικά, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Πίνακας 4
Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4 η παρουσία υψηλότερων ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και / ή ξανθανικού κόμμεος έχει ως αποτέλεσμα την καθίζηση της δραστικής ουσίας ή των εκδοχών.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 5
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα του εμπορικώς διαθέσιμου πόσιμου διαλύματος “Vetopar® (Ακεταμινοφαίνη) 500 mg/ 5 ml” έναντι μίας σύνθεσης της παρούσας εφεύρεσης (Ιε). To Vetopar® περιέχει επίσης ως έκδοχα μονοϋδρικό κιτρικό οξύ, ερυθροσίνη, μακρογόλη 400, γλυκερόλη, προπυλενο γλυκόλη, παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα, γεύση βατόμουρο, νατριούχα σακχαρίνη, κιτρικό νάτριο και κεκαθαρμένο νερό
Πίνακας 5
Η σύνθεση (Ιε), που αποκαλύφθηκε στο παράδειγμα 3, συγκρίθηκε με το πόσιμο διάλυμα “Vetopar® 500mg / 5ml". Έξι από τα έξι μέλη του πάνελ γευσιγνωστών προτίμησαν τη σύνθεση (Ιε) από το Vetopar®.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 6
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Υδροχλωρικής Διφαινυδραμίνης (Πικρή γεύση με αίσθηση μούδιασματος)
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα συνθέσεων υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης βασισμένων στις αποκαλύψεις της αίτησης WO 2003/047502 (Κ και Λ) έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (Ιζ και Ιη).
Αυτές οι συνθέσεις υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης παρασκευάστηκαν με τον ακόλουθο τρόπο: Η σορβιτόλη και η γλυκερόλη αναμίχθηκαν μαζί (για τις συνθέσεις Κ, Λ) ή η σορβιτόλη αναμίχθηκε με γλυκερόλη και ξανθανικό κόμμι (για τις συνθέσεις Ιζ & Ιη) για να σχηματίσει Φάση Τ. Παρακευάστηκε ένα διάλυμα πολυαιθυλενο γλυκόλης (για τις συνθέσεις Κ, Λ) ή ένα διάλυμα υδροξυαιθυλο κυτταρίνης (για τις συνθέσεις Ιζ & Ιη) σε νερό. Η υδροχλωρική διφαινυδραμίνη και το βενζοϊκό νάτριο διαλύθηκαν σε αυτό το διάλυμα. Το μίγμα αναδεύτηκε για 15 λεπτά για να σχηματιστεί η Φάση Υ. Στη συνέχεια προστέθηκε η Φάση Υ στη Φάση Τ και αναδεύτηκε για 15 λεπτά για να σχηματιστεί η Φάση Φ. Η ποβιδόνη (για τις συνθέσεις Κ, Λ) προστέθηκε απευθείας στη Φάση Φ και αναδεύτηκε για μία ώρα για να σχηματίσει τη φάση X. Ένα υδατικό ρυθμιστικό διάλυμα κιτρικού οξέος και διυδρικού κιτρικού νατρίου παρασκευάστηκε για να σχηματίσει τη φάση Ψ. Ένα υδατικό διάλυμα νατριούχας σακχαρίνης και σουκραλόζης παρασκευάστηκε για να σχηματίσει τη φάση Ω. Οι φάσεις Ψ και Ω προστέθηκαν στη φάση X. Το μίγμα αναδεύτηκε για μία ώρα και προστέθηκε η γεύση. Το προκύπτον μίγμα αναδεύτηκε για άλλες δύο ώρες για να επιτευχθεί ομοιογένεια και κατόπιν προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό για να ρυθμιστεί ο τελικός όγκος.
Πίνακας 6
Όπως αποκαλύπτεται, όταν η συγκέντρωση της υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης αυξάνεται στα 6 mg/ml, οι συνθέσεις καθίστανται όλο και πιο προβληματικές όσον αφορά την εύκολη συγκάλυψη της γεύσης με την προσθήκη κοινών εκδόχων συγκάλυψης της γεύσης.
Είναι ενδιαφέρον ότι οι συνθέσεις υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης που δεν έχουν ξανθανικό κόμμι και υδροξυαιθυλο κυτταρίνη παρέχουν ένα εύγευστο αποτέλεσμα στα 3 mg/ml υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης. Επιπλέον, στους 40°C / 75% σχ.υγρ. και σε ψυγείο (2 - 8 °C), οι συμπηκνωμένες συνθέσεις εμφάνισαν καθίζηση μετά από λίγες εβδομάδες αποθήκευσης
Αντίθετα, η σύνθεση (Ιη) αν και περιέχει μία υψηλή συγκέντρωση υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης, διαπιστώθηκε ότι εξακολουθεί να έχει εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, χωρίς να εμφανίζει φαινόμενα καθίζησης της δραστικής ουσίας σε οποιαδήποτε συνθήκη φύλαξης. Είναι σημαντικό ότι δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση γήρανσης κατά την αποθήκευση σε συνθήκες επιταχυνόμενης φύλαξης (δηλαδή 40°C / 75% σχ.υγρ.) στην αντίληψη της γλυκύτητας από το πάνελ των γευσιγνωστών. Αυτό υποδεικνύει τη σημασία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και ξανθανικού κόμμεος μαζί με γλυκερόλη σε υγρές συνθέσεις υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 7
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Υδροχλωρικής Διφαινυδραμίνης
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της συγκέντρωσης της υδροξυαιθυλο κυτταρίνης, του ξανθανικού κόμμεος και της γλυκερόλης στην ευγευστότητα και τη διαλυτότητα της υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η υδροχλωρική διφαινυδραμίνη και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Ρυθμιστικό διάλυμα προστέθηκε υπό συνεχή ανάδευση. Σε ένα ξεχωριστό δοχείο, προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση και το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση μέχρις πλήρους διάλυσης (μόνο για τη σύνθεση Ιθ). Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη (για τη σύνθεση Μ), το ξανθανικό κόμμι (για τη σύνθεση Ν) ή το ξανθανικό κόμμι και η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη (για τη σύνθεση Ξ) προστέθηκαν στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης. Η νατριούχα σακχαρίνη και η γεύση φράουλα προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση μέχρις πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, όπου απαιτήθηκε, με ρυθμιστικό διάλυμα. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Πίνακας 7
Το πείραμα αυτό υποδεικνύει τη σημασ ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και μικρών ποσοτήτων γλυκερόλης σε υγρές σ
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 8
Συγκριτικές Υγρές Συνθέσεις Τ ριμεθοπρίμη ία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ξανθανικού κόμμεως μαζί με την ύπαρξη υνθέσεις υδροχλωρικής διφαινυδραμίνης.
ς
Ο σκοπός αυτού του πειράματος ήταν να εκτιμηθεί η ευγευστότητα και η διαλυτότητα των συνθέσεων τριμεθοπρίμης που αποκαλύπτονται στην αίτηση WO 1993/06822 (Ο και Π) έναντι συνθέσεων της παρούσας εφεύρεσης (Ικ, Ιλ).
Οι συνθέσεις Ο & Π παρασκευάστηκαν με τον ακόλουθο τρόπο: Το κεκαθαρμένο νερό θερμάνθηκε στους 50 - 55°C και προστέθηκε η τριμεθοπρίμη. Χωρίς επιπλέον θέρμανση προστέθηκε υδροχλωρικό οξύ, υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις ότου το pH να φτάσει στο 4.3 και η δραστική ουσία να διαλυθεί πλήρως. Τα συντηρητικά προστέθηκαν σε προπυλενο γλυκόλη. Προστέθηκε επίσης σιρόπι υπό συνεχή ανάδευση και το προκύπτον διάλυμα ψύχθηκε σε θερμοκρασία δωματίου. Η νατριούχα σακχαρίνη και η γεύση τσιχλόφουσκας προστέθηκαν υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα υδροχλωρικού οξέος σε pH = 4.3. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Οι συνθέσεις Ικ & Ιλ παρασκευάστηκαν με τον ακόλουθο τρόπο: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η δραστική ουσία και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά σε κεκαθαρμένο νερό (για τη σύνθεση Ικ) ή σε ένα μίγμα πολυαιθυλενο γλυκόλης 400 και κεκαθαρμένου νερού (για τη σύνθεση Ιλ), υπό ανάδευση. Προστέθηκε διάλυμα υδροχλωρικού οξέος υπό συνεχή ανάδευση έως ότου η δραστική ουσία διαλύθηκε πλήρως. Σε χωριστό δοχείο, ξανθανικό κόμμι προστέθηκε σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρις πλήρους διάλυσης Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και η πολυαιθυλενο γλυκόλη 400, όπου απαιτείται, προστέθηκαν επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρις πλήρους διάλυσης. Το χρώμα καραμέλας, η γεύση βατόμουρο και η νατριούχα σακχαρίνη προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα υδροχλωρικού οξέος στην επιθυμητή τιμή. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με κεκαθαρμένο νερό.
Πίνακας 8
Όπως αποκαλύπτεται, όταν η συγκέντρω οι συνθέσεις καθίστανται προβληματικές γεύσης με την προσθήκη κοινών εκδοχών ση της τριμεθοπρίμης είναι στα 10 mg/ml όσον αφορά την εύκολη συγκάλυψη της συγκάλυψης της γεύσης.
Είναι ενδιαφέρον ότι οι συνθέσεις τριμεθοπρίμης που δεν έχουν ξανθανικό κόμμι, υροξυαιθυλο κυταρρίνη και γλυκερόλη παρέχουν ένα εύγευστο αποτέλεσμα μόνο στη συγκέντρωση των 5 mg/ml τριμεθοπρίμης και σε χρόνο Τ=0.
Αντίθετα, παρόλο που η σύνθεση (Ιλ) περιέχει μία υψηλή συγκέντρωση τριμεθοπρίμης, διαπιστώθηκε ότι εξακολουθεί να έχει εξαιρετική και ιδιαίτερα ευχάριστη ευγευστότητα, χωρίς να εμφανίζει καθίζηση της δραστικής ουσίας σε οποιαδήποτε συνθήκη αποθήκευσης. Είναι σημαντικό ότι δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση γήρανσης κατά την αποθήκευση σε συνθήκες επιταχυνόμενης φύλαξης (δηλαδή 40°C / 75% σχ.υγρ.) στην αντίληψη της γλυκύτητας από το πάνελ των γευσιγνωστών. Αυτό υποδεικνύει τη σημασία της ταυτόχρονης παρουσίας μικρών ποσοτήτων υδροξυαιθυλο κυτταρίνης και ξανθανικού κόμμεος μαζί με γλυκερόλη σε υγρές συνθέσεις τριμεθοπρίμης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 9
Ο Πίνακας 9 παρουσιάζει προτιμώμενες συνθέσεις σε μορφή πόσιμων διαλυμάτων σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση.
Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν με την ακόλουθη διαδικασία: Προστέθηκε κεκαθαρμένο νερό σε ένα δοχείο. Η δραστική ουσία και το μεθυλο παραϋδροξυβενζοίκό νάτριο διασκορπίστηκαν διαδοχικά στο κεκαθαρμένο νερό υπό ανάδευση. Προστέθηκε ρυθμιστικό διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση έως ότου η δραστική ουσία να διαλυθεί πλήρως. Σε ξεχωριστό δοχείο προστέθηκε ξανθανικό κόμμι σε γλυκερόλη υπό ταχεία ανάδευση. Το προκύπτον μίγμα μεταφέρθηκε στο κύριο δοχείο υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. Η υδροξυαιθυλο κυτταρίνη και η πολυαιθυλενο γλυκόλη 400, εάν υπάρχει, προστέθηκαν επίσης υπό συνεχή ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Το χρώμα καραμέλας, η γεύση βατόμουρο και η νατριούχα σακχαρίνη προστέθηκαν διαδοχικά υπό συνεχή ανάδευση, μέχρι πλήρους διάλυσης. To pH του διαλύματος ρυθμίστηκε, με διάλυμα υδροχλωρικού οξέος ή υδροξειδίου του νατρίου στην επιθυμητή τιμή pH. Τέλος, ο όγκος ρυθμίστηκε με Κεκαθαρμένο νερό
Πίνακας 9
Claims (10)
1. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα που περιλαμβάνει μία δραστική ουσία με πικρή γεύση, 0.5 mg/ml έως 2.5 mg/ml υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, 0.005 mg/ml έως 0.2 mg/ml ξανθανικό κόμμι, 1.0 mg/ml έως 150 mg/ml γλυκερόλη και κεκαθαρμένο νερό.
2. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1 όπου η συγκέντρωση της γλυκερόλης είναι από 10 mg/ml έως 100 mg/ml.
3. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2, όπου το pH του διαλύματος είναι από 3.0 έως 8.0.
4. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το διάλυμα περαιτέρω περιλαμβάνει οποιοδήποτε από έναν συνδιαλύτη, ένα αντιμικροβιακό συντηρητικό, ένα αντιοξειδωτικό, ένα ρυθμιστικό παράγοντα του pH, ένα γλυκαντικό και ένα γευστικό παράγοντα ή μίγματα αυτών.
5. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου το διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, προπυλενο γλυκόλη, πολυαιθυλενο γλυκόλες με μέσο μοριακό βάρος μεγαλύτερο από 900, πολυβινυλοπυρρολιδόνη, συμπολυβιδόνη, μονολαυρική σορβιτάνη, άμυλα, σουκρόζη, σουκραλόζη και σακχαροαλκοόλες εκτός από τη γλυκερόλη.
6. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, όπου το διάλυμα είναι απαλλαγμένο από αιθανόλη, προπυλενο γλυκόλη, πολυαιθυλενο γλυκόλες με μέσο μοριακό βάρος μεγαλύτερο από 900, πολυβινυλοπυρρολιδόνη και συμπολυβιδόνη
7. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου η δραστική ουσία με πικρή γεύση επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από την ακεταμινοφαίνη, την βρωμεθίνη, την πιογλιταζόνη, τη λεβοφλοξακίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τις ενώσεις σιδήρου, την τερφεναδίνη, τη γουαϊφενεσίνη, την τριμεθοπρίμη, την ττρεδνιζολόνη, την ιμπουπροφαίνη, τη νατριούχα φωσφορική ττρεδνιζολόνη, τη μεθαχολίνη, τη νεοστιγμίνη, την επινεφρίνη, την αλβουτερόλη, την υδροχλωρική ψευδοεφεδρίνη, τη διφαινυδραμίνη, τη μηλεϊνική χλωροφαινιραμίνη, τη φαινοθειαζίνη, τη χλωροπρομαζίνη, το χλωροδιαζεττοξείδιο, την αμιτριτττυλίνη, τα βαρβιτουρικά, την καφεΐνη, τη μορφίνη, τη δεδερόλη, την κωδεΐνη, την μομοχίνη, τη λιδοκαΐνη, το σαλικυλικό οξύ, τις σουλφοναμίδες, τη χλωροκίνη, την αμοξικιλλίνη, την κλοξακιλλίνη, τη βρωμιφαινυραμίνη, τη διμενυδρινάτη, τη ροξιθρομυκίνη, τη λεβοκεριζίνη, τη νορφλοξασίνη, την οφλοξασίνη, την υδροβρωμική δεξτρομεθορφάνη, την υδροχλωρική παζοπανίμπη, την κιτρική σιλδεναφίλη και τις ττενικιλλίνες.
8. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου η δραστική ουσία με πικρή γεύση επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από την ακεταμινοφαίνη, την βρωμοεξίνη, την πιογλιταζόνη, τη λεβοφλοξασίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τις ενώσεις σιδήρου, την τερφεναδίνη, τη γουαϊφενεσίνη, την τριμεθοπρίμη, την πρεδνιζολόνη, την ιμπουπροφαίνη, την νατριούχα φωσφορική πρεδνιζολόνη, την νορφλοξασίνη, την υδροχλωρική ψευδοεφεδρίνη, την οφλοξασίνη, την υδροβρωμική δεξτρομεθορφάνη, την υδροχλωρική παζοπανίμπη, την κιτρική σιλδεναφίλη και τις πενικιλλίνες.
9. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου η δραστική ουσία με πικρή γεύση είναι η ακεταμινοφαίνη.
10. Πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οττοιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου η δραστική ουσία με πικρή γεύση είναι η τριμεθοπρίμη.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100461A GR1009462B (el) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100461A GR1009462B (el) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009462B true GR1009462B (el) | 2019-02-15 |
Family
ID=66677289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20170100461A GR1009462B (el) | 2017-10-05 | 2017-10-05 | Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009462B (el) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0620001A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-19 | McNEIL-PPC, INC. | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| US20090182052A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Jelena Djordjevic | Taste-masked docusate compositions |
| WO2009129592A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Apotex Technologies Inc. | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste |
| WO2010040652A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Liquid pharmaceutical formulation containing paracetamol |
| US20140228391A1 (en) * | 2013-02-13 | 2014-08-14 | The Procter & Gamble Company | Anise Flavored Medication |
-
2017
- 2017-10-05 GR GR20170100461A patent/GR1009462B/el active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0620001A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-19 | McNEIL-PPC, INC. | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| US20090182052A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-16 | Jelena Djordjevic | Taste-masked docusate compositions |
| WO2009129592A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Apotex Technologies Inc. | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste |
| WO2010040652A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Liquid pharmaceutical formulation containing paracetamol |
| US20140228391A1 (en) * | 2013-02-13 | 2014-08-14 | The Procter & Gamble Company | Anise Flavored Medication |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000505093A (ja) | 苦味薬剤の味の良い水性液体組成物 | |
| JP2002516860A (ja) | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ | |
| AU2008355464C1 (en) | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste | |
| JP2021523202A (ja) | 経口溶液製剤 | |
| JP6410814B2 (ja) | フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物 | |
| GR1009630B (el) | Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη | |
| GR1009462B (el) | Ποσιμο φαρμακευτικο διαλυμα με συγκαλυμμενη γευση | |
| US20140275151A1 (en) | Dye free liquid therapeutic solution | |
| GR1009513B (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν καρβοκυστεϊνη | |
| EP3755373B1 (en) | Oral solutions comprising tramadol | |
| US5698562A (en) | Palatable trimethoprim oral solution | |
| US20210213024A1 (en) | Liquid compositions of aprepitant | |
| US20220387363A1 (en) | Pharmaceutical liquid composition, kit of parts comprising the pharmaceutical liquid composition, and method for preparing the pharmaceutical liquid composition | |
| US20050186229A1 (en) | Pleasant-tasting aqueous liquid composition of prednisolone sodium phosphate | |
| JP2003095933A (ja) | 内服液剤組成物 | |
| GR1009534B (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη οξυβουτυνινη | |
| EP4108233A1 (en) | Oral solution comprising a cinacalcet salt | |
| US20220160698A1 (en) | Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor | |
| WO2017212409A1 (en) | A novel pharmaceutical composition of a lipid lowering compound | |
| GB2551971A (en) | Taste masked liquid pharmaceutical composition of (RS)-4-(ethyl[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]am ino)butyl 3, 4-dimethoxybenzoate | |
| SG190579A1 (en) | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20190422 |