JP2002516860A - 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ - Google Patents
安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップInfo
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Abstract
(57)【要約】
抗ヒスタミンシロップは、約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのエチレンジアミン４酢酸の塩のようなアミノポリカルボン酸の添加により活性な成分の分解に対して安定化される。
Description
【０００１】 （発明の導入） 本発明は、液体医薬品処方物の分野に関し、そしてより詳細には、抗ヒスタミ
ンを含有するシロップ処方物に関する。
ンを含有するシロップ処方物に関する。
【０００２】 シロップ処方物は、一般に、薬理学的薬剤の送達に使用され、詳細には、その
薬剤は、小児患者に送達される。伝統的なシロップは、ＮＦ ＸＶＩＩ Ｔｈｅ
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌ
ｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０の１９９０頁の公式の研究論文
において与えられる手順に従って、８５０グラムのスクロースと十分な水とで１
０００ｍＬに調製されたＮＦであるシロップのような、精製水中で糖（一般には
スクロース）を濃縮させた溶液である。しかし、本発明の目的のために、用語「
シロップ」はまた、より高いカロリーの甘味料により悪化され得る歯および医療
的問題を避けるための人工的甘味料（例えば、サッカリン、ソルビトール、アス
パルテーム、シクラメートナトリウムなど）により全体的にまたは部分的に提供
される甘みを有する液体処方物を包含する。当該分野においてよく理解されるよ
うに、シロップは、頻繁に、フルーツまたはミント味のように味付けられており
、これは通常、溶解したまたは懸濁した薬理学的活性物質の存在によりもたらさ
れる望ましくない味をマスキングするためである。処方物が子供による経口摂取
が意図される場合、快適な味が特に重要である。加糖した医薬品、食品、キャン
ディ、飲料などに一般的に使用される代表的な香味料はまた、本発明において有
用である。これらの物質は、グレープ、チェリー、シトラス、ピーチ、ストロベ
リー、バブルガム、ペパーミントおよびその他多くのような味を与える。
薬剤は、小児患者に送達される。伝統的なシロップは、ＮＦ ＸＶＩＩ Ｔｈｅ
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌ
ｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０の１９９０頁の公式の研究論文
において与えられる手順に従って、８５０グラムのスクロースと十分な水とで１
０００ｍＬに調製されたＮＦであるシロップのような、精製水中で糖（一般には
スクロース）を濃縮させた溶液である。しかし、本発明の目的のために、用語「
シロップ」はまた、より高いカロリーの甘味料により悪化され得る歯および医療
的問題を避けるための人工的甘味料（例えば、サッカリン、ソルビトール、アス
パルテーム、シクラメートナトリウムなど）により全体的にまたは部分的に提供
される甘みを有する液体処方物を包含する。当該分野においてよく理解されるよ
うに、シロップは、頻繁に、フルーツまたはミント味のように味付けられており
、これは通常、溶解したまたは懸濁した薬理学的活性物質の存在によりもたらさ
れる望ましくない味をマスキングするためである。処方物が子供による経口摂取
が意図される場合、快適な味が特に重要である。加糖した医薬品、食品、キャン
ディ、飲料などに一般的に使用される代表的な香味料はまた、本発明において有
用である。これらの物質は、グレープ、チェリー、シトラス、ピーチ、ストロベ
リー、バブルガム、ペパーミントおよびその他多くのような味を与える。
【０００３】 シロップは、しばしば、病原体である糸状菌、酵母、細菌などが増殖すること
なく安全に保存されるのを確実にするために、抗菌性成分を含むべきである。食
品および他の経口摂取が可能な物質における使用に適切であると思われる代表的
な抗菌剤は、安息香酸ナトリウムである。さらに、糖を含有しないか、または糖
と別の甘味料との混合物を含むシロップは、濃化剤（例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（そのいくつかの形態は、ＭＥＴＨＯＣＥＬの登録商標の下
で、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＵＳＡよ
り入手可能である））を含み、伝統的なシロップと類似した粘性の食感（Ｍｏｕ
ｔｈ−ｆｅｅｌ）を提供し得る。
なく安全に保存されるのを確実にするために、抗菌性成分を含むべきである。食
品および他の経口摂取が可能な物質における使用に適切であると思われる代表的
な抗菌剤は、安息香酸ナトリウムである。さらに、糖を含有しないか、または糖
と別の甘味料との混合物を含むシロップは、濃化剤（例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（そのいくつかの形態は、ＭＥＴＨＯＣＥＬの登録商標の下
で、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＵＳＡよ
り入手可能である））を含み、伝統的なシロップと類似した粘性の食感（Ｍｏｕ
ｔｈ−ｆｅｅｌ）を提供し得る。
【０００４】 現在市販されているシロップの例は、１ｍｇ／ｍＬの抗ヒスタミン薬物ロラタ
ジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を、クエン酸、人工矯味矯臭剤、グリセリン、プ
ロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、スクロースおよび水と共に含む。こ
の処方物は、代表的には、約２〜４の間のｐＨ値を有する。しかし、大気との接
触を含む特定の保存条件下では、ロラタジン含量の損失および不純物の同時生成
が起こる。同様の問題が、他の化学的に関連する薬物（例えば、デスカルボエト
キシロラタジンおよびアザタジン）を含む処方物に起こり得る。
ジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を、クエン酸、人工矯味矯臭剤、グリセリン、プ
ロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、スクロースおよび水と共に含む。こ
の処方物は、代表的には、約２〜４の間のｐＨ値を有する。しかし、大気との接
触を含む特定の保存条件下では、ロラタジン含量の損失および不純物の同時生成
が起こる。同様の問題が、他の化学的に関連する薬物（例えば、デスカルボエト
キシロラタジンおよびアザタジン）を含む処方物に起こり得る。
【０００５】 Ｊ．Ｓ．Ｎａｉｒｎ、「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｓｕｓｐ
ｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」８３章、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ
編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅ
ｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０、１５１９〜１５２０頁は、水
溶性媒体における活性剤の安定性の問題を議論する。微量な金属開始酸化反応は
、クエン酸またはＥＤＴＡ封鎖剤の使用を通じて最小化し得ることが言われてい
る。
ｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」８３章、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ
編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅ
ｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０、１５１９〜１５２０頁は、水
溶性媒体における活性剤の安定性の問題を議論する。微量な金属開始酸化反応は
、クエン酸またはＥＤＴＡ封鎖剤の使用を通じて最小化し得ることが言われてい
る。
【０００６】 ロラタジンまたは関連した抗ヒスタミン成分の保存安定性シロップ処方物を提
供することが所望されており、これは、ヒトの経口摂取について安全であると認
識される成分のみを含む。
供することが所望されており、これは、ヒトの経口摂取について安全であると認
識される成分のみを含む。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明に従って、ロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミンを含むシロ
ップ処方物を提供する。これには、安定化させる量のアミノポリカルボン酸と共
に任意の薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれる。適切なアミノポリカルボン
酸には、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）およびその塩（例えば、二ナ
トリウム塩）が含まれる。その酸または塩は、通常、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約
５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方物中に存在する。
ップ処方物を提供する。これには、安定化させる量のアミノポリカルボン酸と共
に任意の薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれる。適切なアミノポリカルボン
酸には、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）およびその塩（例えば、二ナ
トリウム塩）が含まれる。その酸または塩は、通常、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約
５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方物中に存在する。
【０００８】 （発明の詳細な説明） ロラタジンは、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）−１１−イリデン）−１−ピ
ペリジンカルボキシレートとして公知である化合物に与えられた薬物名であり、
そして化学式Ｃ22Ｈ23ＣＩＮ2Ｏ2を有する。この化合物の構造は、以下である：
［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）−１１−イリデン）−１−ピ
ペリジンカルボキシレートとして公知である化合物に与えられた薬物名であり、
そして化学式Ｃ22Ｈ23ＣＩＮ2Ｏ2を有する。この化合物の構造は、以下である：
【０００９】
【化１】 この化合物デスカルボエトキシロラタジンは、ロラタジンの抗ヒスタミン活性
代謝物であり、これは、以下の構造を有する：
代謝物であり、これは、以下の構造を有する：
【００１０】
【化２】 密接に関連する抗ヒスタミンは、アザタジンであり、これは、以下の構造式を
有する：
有する：
【００１１】
【化３】 ロラタジンまたは関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物の分解は、活性
成分の濃度傾斜および不純物の同時形成により示されるように、保存安定性試験
の間に観察される。ロラタジンシロップ中に形成される２つの不純物は、２−ヒ
ドロキシメチルロラタジン（「２−ＨＭＬ」）および４−ヒドロキシメチルロラ
タジン（「４−ＨＭＬ」）として同定されており、一方、他の未同定の不純物は
、通常生じ、そして「群Ａ」として総括的に示されている。この物質の数は約５
から７で、そしてＨＰＬＣ分析においてロラタジンより高い極性を示す保持時間
で共に溶出する。分解の重症度は、少なくとも製品ボトル中のシロップで満たさ
れない用量（すなわち、「ヘッドスペース」）とほぼ関連し得る。各ボトルを完
全に先まで充填することは実際的ではないので、試験は、ヘッドスペースに窒素
ガスを充填して行った。この結果は、おそらくポリマー性ボトル閉口時の避け難
い酸素浸透に起因して到達しなかった。
成分の濃度傾斜および不純物の同時形成により示されるように、保存安定性試験
の間に観察される。ロラタジンシロップ中に形成される２つの不純物は、２−ヒ
ドロキシメチルロラタジン（「２−ＨＭＬ」）および４−ヒドロキシメチルロラ
タジン（「４−ＨＭＬ」）として同定されており、一方、他の未同定の不純物は
、通常生じ、そして「群Ａ」として総括的に示されている。この物質の数は約５
から７で、そしてＨＰＬＣ分析においてロラタジンより高い極性を示す保持時間
で共に溶出する。分解の重症度は、少なくとも製品ボトル中のシロップで満たさ
れない用量（すなわち、「ヘッドスペース」）とほぼ関連し得る。各ボトルを完
全に先まで充填することは実際的ではないので、試験は、ヘッドスペースに窒素
ガスを充填して行った。この結果は、おそらくポリマー性ボトル閉口時の避け難
い酸素浸透に起因して到達しなかった。
【００１２】 一般的な抗酸化剤添加物をシロップに組み込んで別の試験を行った。理想的に
は、抗酸化剤は、シロップに可溶であり、かつ食品および薬学的調製物における
使用に安全である。水溶性材料の間では、０．１および１ｍｇ／ｍＬのアスコル
ビン酸は、分解をいくらか減少させるが、製品の許容できない強力な色の変化も
またもたらすことが見出されており、一方、亜硫酸ナトリウムは、シロップに対
して辛い、不快な匂いを与える。油可溶性抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシト
ルエンおよびトコフェノールは、このシロップには可溶でなく、従って、許容で
きないことが見出された。
は、抗酸化剤は、シロップに可溶であり、かつ食品および薬学的調製物における
使用に安全である。水溶性材料の間では、０．１および１ｍｇ／ｍＬのアスコル
ビン酸は、分解をいくらか減少させるが、製品の許容できない強力な色の変化も
またもたらすことが見出されており、一方、亜硫酸ナトリウムは、シロップに対
して辛い、不快な匂いを与える。油可溶性抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシト
ルエンおよびトコフェノールは、このシロップには可溶でなく、従って、許容で
きないことが見出された。
【００１３】 少量のアミノポリカルボン酸（この用語は、特にその酸の塩を含む）の添加は
、シロップを分解に対して安定化させ得ることが見出されている。有用なアミノ
ポリカルボン酸およびその塩は、経口摂取に安全でかつ安定した単相組成物を作
製するためにシロップ処方物中での十分な溶解性を有するものである。使用可能
な市販の化合物としては、イミノ二硝酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸
、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ジエチレントリアミン五酢酸、１
，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒロドキシエチレンジアミノ三酢酸
および関連化合物が挙げられる。前述の２つ以上の混合物は使用に適する。容易
な利用可能性、安全性、効力および費用の局面から、ＥＤＴＡのアルカリ金属塩
が、現在好ましく、そしてこの説明の残りは、これらの物質に焦点を当てる。
、シロップを分解に対して安定化させ得ることが見出されている。有用なアミノ
ポリカルボン酸およびその塩は、経口摂取に安全でかつ安定した単相組成物を作
製するためにシロップ処方物中での十分な溶解性を有するものである。使用可能
な市販の化合物としては、イミノ二硝酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸
、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ジエチレントリアミン五酢酸、１
，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒロドキシエチレンジアミノ三酢酸
および関連化合物が挙げられる。前述の２つ以上の混合物は使用に適する。容易
な利用可能性、安全性、効力および費用の局面から、ＥＤＴＡのアルカリ金属塩
が、現在好ましく、そしてこの説明の残りは、これらの物質に焦点を当てる。
【００１４】 アミノポリカルボン酸または塩は、代表的には、シロップ中に約０．０５ｍｇ
／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬで存在する。より好ましくは、アミノカルボン酸のレベ
ルは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬである。経口摂取が意図される処方
物中の任意の添加成分と共に、所望の結果を生じる最低レベルを組み入れること
が所望される。このレベルは、加速化保存安定性試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ
ｓｔｏｒａｇｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）により容易に決定され得、
ここでは、最終製品のパッケージを、製品が曝されると予期される通常の保存温
度より高い温度で保存される。本発明者らは、そのような温度は、おそらく含ま
れるスクロースのいくらかのカラメル化に起因して、シロップの少々の変色（褐
色化）をもたらしがちであるが、この目的のために温度を５５℃まで上げて行っ
た。大部分の薬物分解反応は、温度の上昇により加速されると予期される。予め
決められた間隔で、いくらかのパッケージを開いて、そして処方物中に存在する
活性成分および不純物の量を決定するために分析する。
／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬで存在する。より好ましくは、アミノカルボン酸のレベ
ルは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬである。経口摂取が意図される処方
物中の任意の添加成分と共に、所望の結果を生じる最低レベルを組み入れること
が所望される。このレベルは、加速化保存安定性試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ
ｓｔｏｒａｇｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）により容易に決定され得、
ここでは、最終製品のパッケージを、製品が曝されると予期される通常の保存温
度より高い温度で保存される。本発明者らは、そのような温度は、おそらく含ま
れるスクロースのいくらかのカラメル化に起因して、シロップの少々の変色（褐
色化）をもたらしがちであるが、この目的のために温度を５５℃まで上げて行っ
た。大部分の薬物分解反応は、温度の上昇により加速されると予期される。予め
決められた間隔で、いくらかのパッケージを開いて、そして処方物中に存在する
活性成分および不純物の量を決定するために分析する。
【００１５】 抗ヒスタミン性シロップ処方物はまた、頻繁に、単回用量で１つより多い治療
結果を得るために、他の薬物も含む。抗ヒスタミンとともに含まれる代表的な薬
物は、プソイドエフェドリンまたはフェニルプロパノールアミンのような交感神
経作用アミンうっ血除去薬（鼻炎のような障害をしばしば付随する上気道充血お
よび上呼吸感染の軽減のために）、およびアスピリン、アセトアミノフェン、イ
ブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンのような鎮痛薬（痛みの軽減
およびアセトアミノフェンの場合を除く炎症の減少のために）である。咳を軽減
するためのコデイン、ヒドロコドンまたはデキストロメトロファンのような鎮咳
薬、および咳の発生の増大のためのグアイフェネシンのような去痰薬もまた、組
み合わせ製品に含まれる。それらの塩および同じ治療クラスの他の薬物を含む任
意のこれらのさらなる成分は、本発明のシロップに包含するのに適切である。
結果を得るために、他の薬物も含む。抗ヒスタミンとともに含まれる代表的な薬
物は、プソイドエフェドリンまたはフェニルプロパノールアミンのような交感神
経作用アミンうっ血除去薬（鼻炎のような障害をしばしば付随する上気道充血お
よび上呼吸感染の軽減のために）、およびアスピリン、アセトアミノフェン、イ
ブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンのような鎮痛薬（痛みの軽減
およびアセトアミノフェンの場合を除く炎症の減少のために）である。咳を軽減
するためのコデイン、ヒドロコドンまたはデキストロメトロファンのような鎮咳
薬、および咳の発生の増大のためのグアイフェネシンのような去痰薬もまた、組
み合わせ製品に含まれる。それらの塩および同じ治療クラスの他の薬物を含む任
意のこれらのさらなる成分は、本発明のシロップに包含するのに適切である。
【００１６】 本発明は、以下の実施例によってさらに記載され、これらの実施例は、添付さ
れた特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定することが意図されな
い。用語「パーセント」が本明細書中で使用される場合、内容が明らかに他のも
のを示さない限り、重量パーセントを表すことが意図される。
れた特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定することが意図されな
い。用語「パーセント」が本明細書中で使用される場合、内容が明らかに他のも
のを示さない限り、重量パーセントを表すことが意図される。
【００１７】 （実施例１） シロップを以下の成分を含有するように処方した。ここで、水を除く全ての量
は、ミリグラムを表す。
は、ミリグラムを表す。
【００１８】 成分 量 微紛化ロラタジン １ クエン酸 ８．７８ 矯味矯臭薬 ２．５ グリセリン １００ プロピレングリコール １００ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ スクロース ６００ 水 １．０ｍＬにする。
【００１９】 このシロップを以下の手順を用いて調製する：（ａ）約８０％の水を容器に入
れ、７５〜８５℃まで加熱し、糖を充填し、そして攪拌して溶液を形成する；（
ｂ）クエン酸をこの溶液に充填し、そして攪拌を溶液を形成するまで継続し、次
いで安息香酸ナトリウムを添加し、そして溶解する；（ｃ）この溶液を、３０〜
３５℃まで攪拌を継続しながら冷却し、そしてＥＤＴＡ二ナトリウムを添加し、
そして溶解させる；（ｄ）グリセリンを添加し、そして溶液を２５〜３０℃まで
冷却する間攪拌を継続する；（ｅ）別の容器に、プロピレングリコールおよびロ
ラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を組み合わせ、そして攪拌して溶液を形成し
（微粉化ロラタジン粒子の使用は、溶解するまでに必要とされる時間を減少する
ことに注意のこと）、次いで矯味矯臭薬を添加し、そして均質になるまで攪拌す
る；（ｆ）工程ｅの産物を、確実に均質になるまで攪拌しながら、工程ｄの産物
と組み合わせ、そして十分な水を添加し、適切な処方重を提供する；そして（ｇ
）得られたシロップを、浄化用フィルターに通す。このシロップは、透明で無色
の液体であり（これは、例えば、工程ａの糖溶液に適切な薬学的に受容可能な水
溶性色素を添加することにより容易に所望の色にし得る）そしてサンプルＡと名
づける。
れ、７５〜８５℃まで加熱し、糖を充填し、そして攪拌して溶液を形成する；（
ｂ）クエン酸をこの溶液に充填し、そして攪拌を溶液を形成するまで継続し、次
いで安息香酸ナトリウムを添加し、そして溶解する；（ｃ）この溶液を、３０〜
３５℃まで攪拌を継続しながら冷却し、そしてＥＤＴＡ二ナトリウムを添加し、
そして溶解させる；（ｄ）グリセリンを添加し、そして溶液を２５〜３０℃まで
冷却する間攪拌を継続する；（ｅ）別の容器に、プロピレングリコールおよびロ
ラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を組み合わせ、そして攪拌して溶液を形成し
（微粉化ロラタジン粒子の使用は、溶解するまでに必要とされる時間を減少する
ことに注意のこと）、次いで矯味矯臭薬を添加し、そして均質になるまで攪拌す
る；（ｆ）工程ｅの産物を、確実に均質になるまで攪拌しながら、工程ｄの産物
と組み合わせ、そして十分な水を添加し、適切な処方重を提供する；そして（ｇ
）得られたシロップを、浄化用フィルターに通す。このシロップは、透明で無色
の液体であり（これは、例えば、工程ａの糖溶液に適切な薬学的に受容可能な水
溶性色素を添加することにより容易に所望の色にし得る）そしてサンプルＡと名
づける。
【００２０】 別のシロップを、１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡの二ナトリウム塩をさらに含むこと
を除いて同様に処方する。これを、サンプルＢと名づける。
を除いて同様に処方する。これを、サンプルＢと名づける。
【００２１】 この２つのシロップの２５ｍＬの部分を５０ｍＬのフリントガラスバイアル中
に入れ、次いで、ラバーストッパーおよびアルミニウムキャップで密封する。こ
の密封したバイアルを、封を取り除くまで５５℃で保存し、そして高速液体クロ
マトグラフィーにより分析する。分析の結果は、以下の通りである。ここで「Ｎ
Ｑ」は、定量の限界（０．１％）を下回るが、検出の限界（０．０２％）を上回
る結果を示す： サンプル 保存 分解産物の％ （週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量 Ａ ３ ０．２３ ０．１９ ０．４２ ６ ０．３３ ０．３２ ０．８１a Ｂ ３ ０．１１ ＮＱ ０．１１ ６ ０．１０ ＮＱ ０．１０ １２ ０．１５ ０．１４ ０．６２b a ：サンプルは、０．１６％の未同定分解産物を含有した。b ：サンプルは、０．２１％および０．１２％のレベルで２つの未同定分解産物
を含有した。
に入れ、次いで、ラバーストッパーおよびアルミニウムキャップで密封する。こ
の密封したバイアルを、封を取り除くまで５５℃で保存し、そして高速液体クロ
マトグラフィーにより分析する。分析の結果は、以下の通りである。ここで「Ｎ
Ｑ」は、定量の限界（０．１％）を下回るが、検出の限界（０．０２％）を上回
る結果を示す： サンプル 保存 分解産物の％ （週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量 Ａ ３ ０．２３ ０．１９ ０．４２ ６ ０．３３ ０．３２ ０．８１a Ｂ ３ ０．１１ ＮＱ ０．１１ ６ ０．１０ ＮＱ ０．１０ １２ ０．１５ ０．１４ ０．６２b a ：サンプルは、０．１６％の未同定分解産物を含有した。b ：サンプルは、０．２１％および０．１２％のレベルで２つの未同定分解産物
を含有した。
【００２２】 これらの結果は、試験の厳密な保存条件の間のロラタジン分解のＥＤＴＡによ
る有意な阻害を示す。
る有意な阻害を示す。
【００２３】 （実施例２） 前述の実施例および同様に調製したシロップ（これもまた、０．１、０．２５
、０．５または０．７５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む）からのサン
プルＡを、前記の実施例のようにパッケージングし、そして同様に保存および試
験する。以下の結果を得る。ここで、「ＮＤ」は、前記の検出限界未満の濃度を
示す。
、０．５または０．７５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む）からのサン
プルＡを、前記の実施例のようにパッケージングし、そして同様に保存および試
験する。以下の結果を得る。ここで、「ＮＤ」は、前記の検出限界未満の濃度を
示す。
【００２４】 ＥＤＴＡ 保存 分解産物の％ （ｍｇ／ｍＬ） （週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量 ０ ３ ０．２５ ０．２１ ０．６９a ６ ０．２９ ０．２４ ０．６７b ９ ０．４９ ０．５３ １．５４c ０．１ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ ６ ０．１０ ＮＱ ０．１０ ９ ０．１２ ０．１１ ０．３３d ０．２５ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ ６ ＮＱ ＮＱ ＮＱ ９ ０．１０ ＮＱ ０．１０ ０．５ ３ ＮＱ ＮＤ ＮＱ ６ ０．１０ ＮＤ ０．１０ ９ ０．１１ ０．１０ ０．２１ ０．７５ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ ６ ０．１０ ＮＤ ０．１０ ９ ０．１０ ０．１０ ０．２０a ：サンプルは、０．１１％のＡ群の分解産物および０．１２％の未同定分解産
物を含有した。b ：サンプルは、０．１４％の未同定分解産物を含有した。c ：サンプルは、０．１７％、０．１３％および０．２２％のレベルの３つの未
同定分解産物を含有した。d ：サンプルは、０．１０％の未同定分解産物を含有した。
物を含有した。b ：サンプルは、０．１４％の未同定分解産物を含有した。c ：サンプルは、０．１７％、０．１３％および０．２２％のレベルの３つの未
同定分解産物を含有した。d ：サンプルは、０．１０％の未同定分解産物を含有した。
【００２５】 これらの結果は、０．２５％のＥＤＴＡ二ナトリウムが、試験したシロップの
保存保護に適切なレベルであることを示唆する。
保存保護に適切なレベルであることを示唆する。
【００２６】 （実施例３） 安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処
方する。ここで、水以外の全ての量を、ミリグラムで表す。
方する。ここで、水以外の全ての量を、ミリグラムで表す。
【００２７】 成分 量 微紛化ロラタジン １ クエン酸 ８．７８ 矯味矯臭薬 １．５ グリセリン １００ プロピレングリコール １００ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ 着色剤 １ スクロース ４００ 水 １．０ｍＬにする。
【００２８】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００２９】 （実施例４） 安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処
方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３０】 成分 量 微紛化ロラタジン １ クエン酸 ０．４８ クエン酸ナトリウム ０．６ 矯味矯臭薬 １．５ グリセリン ３５０ プロピレングリコール １００ ソルビトール １５０ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ シクラメートナトリウム ０．７５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ 着色剤 １ 水 １．０ｍＬにする。
【００３１】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。 Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＭＥＴＨＯＣＥＬTM Ｋ１００Ｍ、Ｋ４Ｍおよ
びＡ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース産物であり、これは、本発明
における使用に適切である；種々の利用可能な産物の置換は、シロップの粘性の
変化を引き起こし得、そのため、実験は、所望の特性を有する所定のシロップを
調製するに必要な適切なグレードおよび量を決定するために行なわれるべきであ
る。
びＡ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース産物であり、これは、本発明
における使用に適切である；種々の利用可能な産物の置換は、シロップの粘性の
変化を引き起こし得、そのため、実験は、所望の特性を有する所定のシロップを
調製するに必要な適切なグレードおよび量を決定するために行なわれるべきであ
る。
【００３２】 （実施例５） 安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処
方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３３】 成分 量 微紛化ロラタジン １ クエン酸 ０．４８ クエン酸ナトリウム ０．６ 矯味矯臭薬 １ グリセリン ３５０ プロピレングリコール １００ ソルビトール １５０ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ サッカリン ０．７５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ 水 １．０ｍＬにする。
【００３４】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００３５】 （実施例６） 安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処
方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３６】 成分 量 ロラタジン １ クエン酸 ０．４８ クエン酸ナトリウム ０．６ 矯味矯臭薬 ２．５ グリセリン ４５０ ソルビトール ２５０ プロピレングリコール １００ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ 水 １．０ｍＬにする。
【００３７】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００３８】 （実施例７） 安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（
しかし、ロラタジンをデスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈ
ｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）と置換する）処方する。ここで、水以外の全ての
量は、ミリグラムで表す。
しかし、ロラタジンをデスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈ
ｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）と置換する）処方する。ここで、水以外の全ての
量は、ミリグラムで表す。
【００３９】 成分 量 デスカルボエトキシロラタジン １ クエン酸 ８．７８ 矯味矯臭薬 ２．５ グリセリン １００ プロピレングリコール １００ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ スクロース ４００ 水 １．０ｍＬにする。
【００４０】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００４１】 （実施例８） 安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（
しかし、ロラタジンをアザタジンと置換する）処方する。ここで、水以外の全て
の量は、ミリグラムで表す。
しかし、ロラタジンをアザタジンと置換する）処方する。ここで、水以外の全て
の量は、ミリグラムで表す。
【００４２】 成分 量 アザタジン １ クエン酸 ８．７８ 矯味矯臭薬 ２．５ グリセリン １００ プロピレングリコール １００ 安息香酸ナトリウム １ スクロース ６００ 水 １．０ｍＬにする。
【００４３】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００４４】 （実施例９） 小児使用のための安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的
な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００４５】 成分 量 ロラタジン ０．５ プソイドエフェドリンサルフェート ３ アセトアミノフェン ３２ デキストロメトルファン臭化水素酸塩 １．５ クエン酸 ８．７８ 矯味矯臭薬 １．５ グリセリン １００ プロピレングリコール １００ 安息香酸ナトリウム １ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５ 着色剤 １ スクロース ４００ 水 １．０ｍＬにする。
【００４６】 このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31:135） Ａ６１Ｋ 31:135） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 グアッゾー， フランク アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807， ブリッジウォーター， アード スリー レーン 920 (72)発明者 スタパック， エリオット アイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カードウェル， ウ ッドランド ロード 11 (72)発明者 チャウドリー， イムティアツ エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ノース カードウェル， ロー ズ アベニュー 18 (72)発明者 セクエイラ， ジョエル エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エディソン， マリー エレン ドライブ ６ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB01 CC03 DD38 DD41 DD43 DD49Q DD51Q DD67 FF63 4C086 AA01 BC27 GA07 MA03 MA05 MA23 MA52 NA03 NA05 ZC45 ZC75
Claims (10)
- 【請求項１】 以下からなる群から選択される抗ヒスタミンを含有するシロ
ップ処方物：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アザタジンおよびそ
れらの任意の２つ以上の組み合わせ、ならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのア
ミノポリカルボン酸またはその塩。 - 【請求項２】 アミノポリカルボン酸を、約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ含有す
る、請求項１に記載のシロップ処方物。 - 【請求項３】 アミノポリカルボン酸を、約０．２５〜約０．５ｍｇ／ｍＬ
含有する、請求項１に記載のシロップ処方物。 - 【請求項４】 アミノポリカルボン酸が以下からなる群から選択される、請
求項１〜３のいずれか１項に記載のシロップ処方物：イミノ二酢酸、メチルイミ
ノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン５
酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン４酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミ
ン４酢酸、これらの酸の任意の塩および２つ以上のこれらの酸または塩の任意の
組み合わせ。 - 【請求項５】 うっ血除去薬、鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬またはそれらの２つ
以上の任意の組み合わせをさらに含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載
のシロップ処方物。 - 【請求項６】 以下からなる群から選択されるうっ血除去薬をさらに含有す
る、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシロップ処方物：プソイドエフェドリ
ン、フェニルプロパノールアミンおよびそれらの塩。 - 【請求項７】 うっ血除去薬が、プソイドエフェドリンまたはその塩である
、請求項５または６のいずれかに記載のシロップ処方物。 - 【請求項８】 抗ヒスタミンが、ロラタジンである、請求項１〜７のいずれ
か１項に記載のシロップ処方物。 - 【請求項９】 抗ヒスタミンが、デスカルボエトキシロラタジンである、請
求項１〜７のいずれか１項に記載のシロップ処方物。 - 【請求項１０】 アミノポリカルボン酸が、エチレンジアミン４酢酸または
その塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシロップ処方物。
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|---|---|---|---|
| US09/088,128 US6132758A (en) | 1998-06-01 | 1998-06-01 | Stabilized antihistamine syrup |
| US09/088,128 | 1998-06-01 | ||
| PCT/US1999/010469 WO1999062516A1 (en) | 1998-06-01 | 1999-05-27 | A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer |
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| JP2004192333A Division JP2005015485A (ja) | 1998-06-01 | 2004-06-29 | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化坑ヒスタミンシロップ |
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