JP2005015485A - 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化坑ヒスタミンシロップ - Google Patents
安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化坑ヒスタミンシロップ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005015485A JP2005015485A JP2004192333A JP2004192333A JP2005015485A JP 2005015485 A JP2005015485 A JP 2005015485A JP 2004192333 A JP2004192333 A JP 2004192333A JP 2004192333 A JP2004192333 A JP 2004192333A JP 2005015485 A JP2005015485 A JP 2005015485A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- syrup
- item
- acid
- loratadine
- antihistamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 title claims abstract description 79
- 239000006188 syrup Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 24
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title abstract description 22
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title abstract description 18
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 abstract description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 11
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 4
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 syrup Chemical compound 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N 0.000 description 1
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEULJRKHVVHLA-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxymethyl Loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC(CO)=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 XTEULJRKHVVHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURFNYPOUVLIAV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O AURFNYPOUVLIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKYTUFUNAGTDV-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxymethyl Loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC(CO)=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 BCKYTUFUNAGTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHDXNMFSJTSNK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2CC2=NC=CC=C21 XGHDXNMFSJTSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- LEKJSUBLZGEXQL-UHFFFAOYSA-N N(O[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-] Chemical compound N(O[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-] LEKJSUBLZGEXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004159 pseudoephedrine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】 ロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物を提供。
【解決手段】 以下からなる群から選択される抗ヒスタミンを含有するシロップ処方物：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アザタジンおよびそれらの任意の２つ以上の組み合わせ、ならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩であって、1実施形態において、アミノポリカルボン酸を、約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ含有し、他の実施敬形態において、アミノポリカルボン酸を、約０．２５〜約０．５ｍｇ／ｍＬ含有する、シロップ処方物。
【選択図】 なし
【解決手段】 以下からなる群から選択される抗ヒスタミンを含有するシロップ処方物：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アザタジンおよびそれらの任意の２つ以上の組み合わせ、ならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩であって、1実施形態において、アミノポリカルボン酸を、約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ含有し、他の実施敬形態において、アミノポリカルボン酸を、約０．２５〜約０．５ｍｇ／ｍＬ含有する、シロップ処方物。
【選択図】 なし
Description
（発明の導入）
本発明は、液体医薬品処方物の分野に関し、そしてより詳細には、抗ヒスタミンを含有するシロップ処方物に関する。
本発明は、液体医薬品処方物の分野に関し、そしてより詳細には、抗ヒスタミンを含有するシロップ処方物に関する。
シロップ処方物は、一般に、薬理学的薬剤の送達に使用され、詳細には、その薬剤は、小児患者に送達される。伝統的なシロップは、ＮＦ ＸＶＩＩ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０の１９９０頁の公式の研究論文において与えられる手順に従って、８５０グラムのスクロースと十分な水とで１０００ｍＬに調製されたＮＦであるシロップのような、精製水中で糖（一般にはスクロース）を濃縮させた溶液である。しかし、本発明の目的のために、用語「シロップ」はまた、より高いカロリーの甘味料により悪化され得る歯および医療的問題を避けるための人工的甘味料（例えば、サッカリン、ソルビトール、アスパルテーム、シクラメートナトリウムなど）により全体的にまたは部分的に提供される甘みを有する液体処方物を包含する。当該分野においてよく理解されるように、シロップは、頻繁に、フルーツまたはミント味のように味付けられており、これは通常、溶解したまたは懸濁した薬理学的活性物質の存在によりもたらされる望ましくない味をマスキングするためである。処方物が子供による経口摂取が意図される場合、快適な味が特に重要である。加糖した医薬品、食品、キャンディ、飲料などに一般的に使用される代表的な香味料はまた、本発明において有用である。これらの物質は、グレープ、チェリー、シトラス、ピーチ、ストロベリー、バブルガム、ペパーミントおよびその他多くのような味を与える。
シロップは、しばしば、病原体である糸状菌、酵母、細菌などが増殖することなく安全に保存されるのを確実にするために、抗菌性成分を含むべきである。食品および他の経口摂取が可能な物質における使用に適切であると思われる代表的な抗菌剤は、安息香酸ナトリウムである。さらに、糖を含有しないか、または糖と別の甘味料との混合物を含むシロップは、濃化剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（そのいくつかの形態は、ＭＥＴＨＯＣＥＬの登録商標の下で、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＵＳＡより入手可能である））を含み、伝統的なシロップと類似した粘性の食感（Ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を提供し得る。
現在市販されているシロップの例は、１ｍｇ／ｍＬの抗ヒスタミン薬物ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を、クエン酸、人工矯味矯臭剤、グリセリン、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、スクロースおよび水と共に含む。この処方物は、代表的には、約２〜４の間のｐＨ値を有する。しかし、大気との接触を含む特定の保存条件下では、ロラタジン含量の損失および不純物の同時生成が起こる。同様の問題が、他の化学的に関連する薬物（例えば、デスカルボエトキシロラタジンおよびアザタジン）を含む処方物に起こり得る。
Ｊ．Ｓ．Ｎａｉｒｎ、「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」８３章、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０、１５１９〜１５２０頁は、水溶性媒体における活性剤の安定性の問題を議論する。微量な金属開始酸化反応は、クエン酸またはＥＤＴＡ封鎖剤の使用を通じて最小化し得ることが言われている。
ロラタジンまたは関連した抗ヒスタミン成分の保存安定性シロップ処方物を提供することが所望されており、これは、ヒトの経口摂取について安全であると認識される成分のみを含む。
項目１ 約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩を含む、抗ヒスタミンシロップ処方物。
項目２ 項目１に記載のシロップであって、ロラタジン；デスカルボエトキシロラタジン；アザタジン；ならびにそれらの２つ以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、抗ヒスタミン成分を含む、シロップ。
項目３ 前記抗ヒスタミン成分であるロラタジンを含む、項目１に記載のシロップ。
項目４ 前記抗ヒスタミン成分であるデスカルボエトキシロラタジンを含む、項目１に記載のシロップ。
項目５ 前記抗ヒスタミン成分であるアザタジンを含む、項目１に記載のシロップ。
項目６ 項目１に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、以下：イミノ二酢酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒロドキシエチレンジアミノ三酢酸ならびにそれらの２以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、シロップ。
項目７ 項目１に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、エチレンジアミン四酢酸を含む、シロップ。
項目８ 項目１に記載のシロップであって、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの前記アミノポリカルボン酸を含む、シロップ。
項目９ 項目７に記載のシロップであって、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの前記アミノポリカルボン酸を含む、シロップ。
項目１０ 項目１に記載のシロップであって、治療有効量の、うっ血除去薬、鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、シロップ。
項目１１ 項目１に記載のシロップであって、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンからなる群より選択されるうっ血除去薬をさらに含む、シロップ。
項目１２ 項目１に記載のシロップであって、前記うっ血除去薬であるプソイドエフェドリンをさらに含む、シロップ。
項目１３ 項目１２に記載のシロップであって、前記抗ヒスタミン成分であるロラタジンを含む、シロップ。
項目１４ 抗ヒスタミンシロップ処方物であって、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩を含む、シロップ処方物。
項目１５ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、イミノ二酢酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン４酢酸、ならびに、これらの２つ以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、シロップ。
項目１６ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、エチレンジアミン四酢酸を含む、シロップ。
項目１７ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸を、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ含む、シロップ。
項目１８ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸を、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｍＬ含む、シロップ。
項目１９ 鎮痛薬をさらに含む、項目１４に記載のシロップ。
項目２０ 項目１４に記載のシロップであって、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンからなる群より選択されるうっ血除去薬をさらに含む、シロップ。
項目２１ 鎮痛薬をさらに含む、項目２０に記載のシロップ。
項目２２ 抗ヒスタミン処方物であって、ロラタジンおよび約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはそれらの塩をさらに含む、抗ヒスタミン処方物。
項目２３ 抗ヒスタミンシロップ処方物であって、デスカルボエトキシロラタジンならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩を含む、シロップ処方物。
項目２ 項目１に記載のシロップであって、ロラタジン；デスカルボエトキシロラタジン；アザタジン；ならびにそれらの２つ以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、抗ヒスタミン成分を含む、シロップ。
項目３ 前記抗ヒスタミン成分であるロラタジンを含む、項目１に記載のシロップ。
項目４ 前記抗ヒスタミン成分であるデスカルボエトキシロラタジンを含む、項目１に記載のシロップ。
項目５ 前記抗ヒスタミン成分であるアザタジンを含む、項目１に記載のシロップ。
項目６ 項目１に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、以下：イミノ二酢酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒロドキシエチレンジアミノ三酢酸ならびにそれらの２以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、シロップ。
項目７ 項目１に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、エチレンジアミン四酢酸を含む、シロップ。
項目８ 項目１に記載のシロップであって、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの前記アミノポリカルボン酸を含む、シロップ。
項目９ 項目７に記載のシロップであって、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの前記アミノポリカルボン酸を含む、シロップ。
項目１０ 項目１に記載のシロップであって、治療有効量の、うっ血除去薬、鎮痛薬、鎮咳薬、去痰薬またはそれらの２つ以上の任意の組み合わせを含む、シロップ。
項目１１ 項目１に記載のシロップであって、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンからなる群より選択されるうっ血除去薬をさらに含む、シロップ。
項目１２ 項目１に記載のシロップであって、前記うっ血除去薬であるプソイドエフェドリンをさらに含む、シロップ。
項目１３ 項目１２に記載のシロップであって、前記抗ヒスタミン成分であるロラタジンを含む、シロップ。
項目１４ 抗ヒスタミンシロップ処方物であって、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩を含む、シロップ処方物。
項目１５ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、イミノ二酢酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチレンジアミン４酢酸、ならびに、これらの２つ以上の任意の組み合わせからなる群より選択される、シロップ。
項目１６ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸が、エチレンジアミン四酢酸を含む、シロップ。
項目１７ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸を、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ含む、シロップ。
項目１８ 項目１４に記載のシロップであって、前記アミノポリカルボン酸を、約０．２５〜０．５ｍｇ／ｍＬ含む、シロップ。
項目１９ 鎮痛薬をさらに含む、項目１４に記載のシロップ。
項目２０ 項目１４に記載のシロップであって、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンからなる群より選択されるうっ血除去薬をさらに含む、シロップ。
項目２１ 鎮痛薬をさらに含む、項目２０に記載のシロップ。
項目２２ 抗ヒスタミン処方物であって、ロラタジンおよび約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはそれらの塩をさらに含む、抗ヒスタミン処方物。
項目２３ 抗ヒスタミンシロップ処方物であって、デスカルボエトキシロラタジンならびに約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩を含む、シロップ処方物。
（発明の要旨）
本発明に従って、ロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物を提供する。これには、安定化させる量のアミノポリカルボン酸と共に任意の薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれる。適切なアミノポリカルボン酸には、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）およびその塩（例えば、二ナトリウム塩）が含まれる。その酸または塩は、通常、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方物中に存在する。
本発明に従って、ロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物を提供する。これには、安定化させる量のアミノポリカルボン酸と共に任意の薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれる。適切なアミノポリカルボン酸には、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）およびその塩（例えば、二ナトリウム塩）が含まれる。その酸または塩は、通常、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方物中に存在する。
本発明によって、ロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物を提供された。
（発明の詳細な説明）
ロラタジンは、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシレートとして公知である化合物に与えられた薬物名であり、そして化学式Ｃ22Ｈ23ＣＩＮ2Ｏ2を有する。この化合物の構造は、以下である：
ロラタジンは、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシレートとして公知である化合物に与えられた薬物名であり、そして化学式Ｃ22Ｈ23ＣＩＮ2Ｏ2を有する。この化合物の構造は、以下である：
この化合物デスカルボエトキシロラタジンは、ロラタジンの抗ヒスタミン活性代謝物であり、これは、以下の構造を有する：
密接に関連する抗ヒスタミンは、アザタジンであり、これは、以下の構造式を有する：
ロラタジンまたは関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物の分解は、活性成分の濃度傾斜および不純物の同時形成により示されるように、保存安定性試験の間に観察される。ロラタジンシロップ中に形成される２つの不純物は、２−ヒドロキシメチルロラタジン（「２−ＨＭＬ」）および４−ヒドロキシメチルロラタジン（「４−ＨＭＬ」）として同定されており、一方、他の未同定の不純物は、通常生じ、そして「群Ａ」として総括的に示されている。この物質の数は約５から７で、そしてＨＰＬＣ分析においてロラタジンより高い極性を示す保持時間で共に溶出する。分解の重症度は、少なくとも製品ボトル中のシロップで満たされない用量（すなわち、「ヘッドスペース」）とほぼ関連し得る。各ボトルを完全に先まで充填することは実際的ではないので、試験は、ヘッドスペースに窒素ガスを充填して行った。この結果は、おそらくポリマー性ボトル閉口時の避け難い酸素浸透に起因して到達しなかった。
一般的な抗酸化剤添加物をシロップに組み込んで別の試験を行った。理想的には、抗酸化剤は、シロップに可溶であり、かつ食品および薬学的調製物における使用に安全である。水溶性材料の間では、０．１および１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸は、分解をいくらか減少させるが、製品の許容できない強力な色の変化もまたもたらすことが見出されており、一方、亜硫酸ナトリウムは、シロップに対して辛い、不快な匂いを与える。油可溶性抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンおよびトコフェノールは、このシロップには可溶でなく、従って、許容できないことが見出された。
少量のアミノポリカルボン酸（この用語は、特にその酸の塩を含む）の添加は、シロップを分解に対して安定化させ得ることが見出されている。有用なアミノポリカルボン酸およびその塩は、経口摂取に安全でかつ安定した単相組成物を作製するためにシロップ処方物中での十分な溶解性を有するものである。使用可能な市販の化合物としては、イミノ二硝酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ジエチレントリアミン五酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒロドキシエチレンジアミノ三酢酸および関連化合物が挙げられる。前述の２つ以上の混合物は使用に適する。容易な利用可能性、安全性、効力および費用の局面から、ＥＤＴＡのアルカリ金属塩が、現在好ましく、そしてこの説明の残りは、これらの物質に焦点を当てる。
アミノポリカルボン酸または塩は、代表的には、シロップ中に約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬで存在する。より好ましくは、アミノカルボン酸のレベルは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬである。経口摂取が意図される処方物中の任意の添加成分と共に、所望の結果を生じる最低レベルを組み入れることが所望される。このレベルは、加速化保存安定性試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ
ｓｔｏｒａｇｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）により容易に決定され得、ここでは、最終製品のパッケージを、製品が曝されると予期される通常の保存温度より高い温度で保存される。本発明者らは、そのような温度は、おそらく含まれるスクロースのいくらかのカラメル化に起因して、シロップの少々の変色（褐色化）をもたらしがちであるが、この目的のために温度を５５℃まで上げて行った。大部分の薬物分解反応は、温度の上昇により加速されると予期される。予め決められた間隔で、いくらかのパッケージを開いて、そして処方物中に存在する活性成分および不純物の量を決定するために分析する。
ｓｔｏｒａｇｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）により容易に決定され得、ここでは、最終製品のパッケージを、製品が曝されると予期される通常の保存温度より高い温度で保存される。本発明者らは、そのような温度は、おそらく含まれるスクロースのいくらかのカラメル化に起因して、シロップの少々の変色（褐色化）をもたらしがちであるが、この目的のために温度を５５℃まで上げて行った。大部分の薬物分解反応は、温度の上昇により加速されると予期される。予め決められた間隔で、いくらかのパッケージを開いて、そして処方物中に存在する活性成分および不純物の量を決定するために分析する。
抗ヒスタミン性シロップ処方物はまた、頻繁に、単回用量で１つより多い治療結果を得るために、他の薬物も含む。抗ヒスタミンとともに含まれる代表的な薬物は、プソイドエフェドリンまたはフェニルプロパノールアミンのような交感神経作用アミンうっ血除去薬（鼻炎のような障害をしばしば付随する上気道充血および上呼吸感染の軽減のために）、およびアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンのような鎮痛薬（痛みの軽減およびアセトアミノフェンの場合を除く炎症の減少のために）である。咳を軽減するためのコデイン、ヒドロコドンまたはデキストロメトロファンのような鎮咳薬、および咳の発生の増大のためのグアイフェネシンのような去痰薬もまた、組み合わせ製品に含まれる。それらの塩および同じ治療クラスの他の薬物を含む任意のこれらのさらなる成分は、本発明のシロップに包含するのに適切である。
本発明は、以下の実施例によってさらに記載され、これらの実施例は、添付された特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定することが意図されない。用語「パーセント」が本明細書中で使用される場合、内容が明らかに他のものを示さない限り、重量パーセントを表すことが意図される。
（実施例１）
シロップを以下の成分を含有するように処方した。ここで、水を除く全ての量は、ミリグラムを表す。
シロップを以下の成分を含有するように処方した。ここで、水を除く全ての量は、ミリグラムを表す。
成分 量
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
スクロース ６００
水 １．０ｍＬにする。
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
スクロース ６００
水 １．０ｍＬにする。
このシロップを以下の手順を用いて調製する：（ａ）約８０％の水を容器に入れ、７５〜８５℃まで加熱し、糖を充填し、そして攪拌して溶液を形成する；（ｂ）クエン酸をこの溶液に充填し、そして攪拌を溶液を形成するまで継続し、次いで安息香酸ナトリウムを添加し、そして溶解する；（ｃ）この溶液を、３０〜３５℃まで攪拌を継続しながら冷却し、そしてＥＤＴＡ二ナトリウムを添加し、そして溶解させる；（ｄ）グリセリンを添加し、そして溶液を２５〜３０℃まで冷却する間攪拌を継続する；（ｅ）別の容器に、プロピレングリコールおよびロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を組み合わせ、そして攪拌して溶液を形成し（微粉化ロラタジン粒子の使用は、溶解するまでに必要とされる時間を減少することに注意のこと）、次いで矯味矯臭薬を添加し、そして均質になるまで攪拌する；（ｆ）工程ｅの産物を、確実に均質になるまで攪拌しながら、工程ｄの産物と組み合わせ、そして十分な水を添加し、適切な処方重を提供する；そして（ｇ）得られたシロップを、浄化用フィルターに通す。このシロップは、透明で無色の液体であり（これは、例えば、工程ａの糖溶液に適切な薬学的に受容可能な水溶性色素を添加することにより容易に所望の色にし得る）そしてサンプルＡと名づける。
別のシロップを、１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡの二ナトリウム塩をさらに含むことを除いて同様に処方する。これを、サンプルＢと名づける。
この２つのシロップの２５ｍＬの部分を５０ｍＬのフリントガラスバイアル中に入れ、次いで、ラバーストッパーおよびアルミニウムキャップで密封する。この密封したバイアルを、封を取り除くまで５５℃で保存し、そして高速液体クロマトグラフィーにより分析する。分析の結果は、以下の通りである。ここで「ＮＱ」は、定量の限界（０．１％）を下回るが、検出の限界（０．０２％）を上回る結果を示す：
サンプル 保存 分解産物の％
（週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量
Ａ ３ ０．２３ ０．１９ ０．４２
６ ０．３３ ０．３２ ０．８１a
Ｂ ３ ０．１１ ＮＱ ０．１１
６ ０．１０ ＮＱ ０．１０
１２ ０．１５ ０．１４ ０．６２b
a：サンプルは、０．１６％の未同定分解産物を含有した。
b：サンプルは、０．２１％および０．１２％のレベルで２つの未同定分解産物を含有した。
サンプル 保存 分解産物の％
（週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量
Ａ ３ ０．２３ ０．１９ ０．４２
６ ０．３３ ０．３２ ０．８１a
Ｂ ３ ０．１１ ＮＱ ０．１１
６ ０．１０ ＮＱ ０．１０
１２ ０．１５ ０．１４ ０．６２b
a：サンプルは、０．１６％の未同定分解産物を含有した。
b：サンプルは、０．２１％および０．１２％のレベルで２つの未同定分解産物を含有した。
これらの結果は、試験の厳密な保存条件の間のロラタジン分解のＥＤＴＡによる有意な阻害を示す。
（実施例２）
前述の実施例および同様に調製したシロップ（これもまた、０．１、０．２５、０．５または０．７５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む）からのサンプルＡを、前記の実施例のようにパッケージングし、そして同様に保存および試験する。以下の結果を得る。ここで、「ＮＤ」は、前記の検出限界未満の濃度を示す。
前述の実施例および同様に調製したシロップ（これもまた、０．１、０．２５、０．５または０．７５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む）からのサンプルＡを、前記の実施例のようにパッケージングし、そして同様に保存および試験する。以下の結果を得る。ここで、「ＮＤ」は、前記の検出限界未満の濃度を示す。
ＥＤＴＡ 保存 分解産物の％
（ｍｇ／ｍＬ） （週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量
０ ３ ０．２５ ０．２１ ０．６９a
６ ０．２９ ０．２４ ０．６７b
９ ０．４９ ０．５３ １．５４c
０．１ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
６ ０．１０ ＮＱ ０．１０
９ ０．１２ ０．１１ ０．３３d
０．２５ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
６ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
９ ０．１０ ＮＱ ０．１０
０．５ ３ ＮＱ ＮＤ ＮＱ
６ ０．１０ ＮＤ ０．１０
９ ０．１１ ０．１０ ０．２１
０．７５ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
６ ０．１０ ＮＤ ０．１０
９ ０．１０ ０．１０ ０．２０
a：サンプルは、０．１１％のＡ群の分解産物および０．１２％の未同定分解産物を含有した。
b：サンプルは、０．１４％の未同定分解産物を含有した。
c：サンプルは、０．１７％、０．１３％および０．２２％のレベルの３つの未同定分解産物を含有した。
d：サンプルは、０．１０％の未同定分解産物を含有した。
（ｍｇ／ｍＬ） （週） ２−ＨＭＬ ４−ＨＭＬ 総量
０ ３ ０．２５ ０．２１ ０．６９a
６ ０．２９ ０．２４ ０．６７b
９ ０．４９ ０．５３ １．５４c
０．１ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
６ ０．１０ ＮＱ ０．１０
９ ０．１２ ０．１１ ０．３３d
０．２５ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
６ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
９ ０．１０ ＮＱ ０．１０
０．５ ３ ＮＱ ＮＤ ＮＱ
６ ０．１０ ＮＤ ０．１０
９ ０．１１ ０．１０ ０．２１
０．７５ ３ ＮＱ ＮＱ ＮＱ
６ ０．１０ ＮＤ ０．１０
９ ０．１０ ０．１０ ０．２０
a：サンプルは、０．１１％のＡ群の分解産物および０．１２％の未同定分解産物を含有した。
b：サンプルは、０．１４％の未同定分解産物を含有した。
c：サンプルは、０．１７％、０．１３％および０．２２％のレベルの３つの未同定分解産物を含有した。
d：サンプルは、０．１０％の未同定分解産物を含有した。
これらの結果は、０．２５％のＥＤＴＡ二ナトリウムが、試験したシロップの保存保護に適切なレベルであることを示唆する。
（実施例３）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量を、ミリグラムで表す。
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量を、ミリグラムで表す。
成分 量
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 １．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
着色剤 １
スクロース ４００
水 １．０ｍＬにする。
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 １．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
着色剤 １
スクロース ４００
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
（実施例４）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
成分 量
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ０．４８
クエン酸ナトリウム ０．６
矯味矯臭薬 １．５
グリセリン ３５０
プロピレングリコール １００
ソルビトール １５０
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
シクラメートナトリウム ０．７５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
着色剤 １
水 １．０ｍＬにする。
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ０．４８
クエン酸ナトリウム ０．６
矯味矯臭薬 １．５
グリセリン ３５０
プロピレングリコール １００
ソルビトール １５０
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
シクラメートナトリウム ０．７５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
着色剤 １
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＭＥＴＨＯＣＥＬTM Ｋ１００Ｍ、Ｋ４ＭおよびＡ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース産物であり、これは、本発明における使用に適切である；種々の利用可能な産物の置換は、シロップの粘性の変化を引き起こし得、そのため、実験は、所望の特性を有する所定のシロップを調製するに必要な適切なグレードおよび量を決定するために行なわれるべきである。
Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＭＥＴＨＯＣＥＬTM Ｋ１００Ｍ、Ｋ４ＭおよびＡ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース産物であり、これは、本発明における使用に適切である；種々の利用可能な産物の置換は、シロップの粘性の変化を引き起こし得、そのため、実験は、所望の特性を有する所定のシロップを調製するに必要な適切なグレードおよび量を決定するために行なわれるべきである。
（実施例５）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
成分 量
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ０．４８
クエン酸ナトリウム ０．６
矯味矯臭薬 １
グリセリン ３５０
プロピレングリコール １００
ソルビトール １５０
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
サッカリン ０．７５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
水 １．０ｍＬにする。
微紛化ロラタジン １
クエン酸 ０．４８
クエン酸ナトリウム ０．６
矯味矯臭薬 １
グリセリン ３５０
プロピレングリコール １００
ソルビトール １５０
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
サッカリン ０．７５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
（実施例６）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
成分 量
ロラタジン １
クエン酸 ０．４８
クエン酸ナトリウム ０．６
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン ４５０
ソルビトール ２５０
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
水 １．０ｍＬにする。
ロラタジン １
クエン酸 ０．４８
クエン酸ナトリウム ０．６
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン ４５０
ソルビトール ２５０
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
（実施例７）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（しかし、ロラタジンをデスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）と置換する）処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（しかし、ロラタジンをデスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）と置換する）処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
成分 量
デスカルボエトキシロラタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
スクロース ４００
水 １．０ｍＬにする。
デスカルボエトキシロラタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
スクロース ４００
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
（実施例８）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（しかし、ロラタジンをアザタジンと置換する）処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（しかし、ロラタジンをアザタジンと置換する）処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
成分 量
アザタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
スクロース ６００
水 １．０ｍＬにする。
アザタジン １
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 ２．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
スクロース ６００
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
（実施例９）
小児使用のための安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
小児使用のための安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
成分 量
ロラタジン ０．５
プソイドエフェドリンサルフェート ３
アセトアミノフェン ３２
デキストロメトルファン臭化水素酸塩 １．５
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 １．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
着色剤 １
スクロース ４００
水 １．０ｍＬにする。
ロラタジン ０．５
プソイドエフェドリンサルフェート ３
アセトアミノフェン ３２
デキストロメトルファン臭化水素酸塩 １．５
クエン酸 ８．７８
矯味矯臭薬 １．５
グリセリン １００
プロピレングリコール １００
安息香酸ナトリウム １
ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２５
着色剤 １
スクロース ４００
水 １．０ｍＬにする。
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
Claims (1)
- シロップ処方物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/088,128 US6132758A (en) | 1998-06-01 | 1998-06-01 | Stabilized antihistamine syrup |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000551772A Division JP4166948B2 (ja) | 1998-06-01 | 1999-05-27 | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005015485A true JP2005015485A (ja) | 2005-01-20 |
Family
ID=22209512
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000551772A Expired - Lifetime JP4166948B2 (ja) | 1998-06-01 | 1999-05-27 | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ |
| JP2004192333A Withdrawn JP2005015485A (ja) | 1998-06-01 | 2004-06-29 | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化坑ヒスタミンシロップ |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000551772A Expired - Lifetime JP4166948B2 (ja) | 1998-06-01 | 1999-05-27 | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6132758A (ja) |
| EP (1) | EP1082117B1 (ja) |
| JP (2) | JP4166948B2 (ja) |
| AR (1) | AR019147A1 (ja) |
| AT (1) | ATE257705T1 (ja) |
| AU (1) | AU754469B2 (ja) |
| CA (1) | CA2333528C (ja) |
| CO (1) | CO5011119A1 (ja) |
| CR (1) | CR6035A (ja) |
| DE (1) | DE69914192T2 (ja) |
| DK (1) | DK1082117T3 (ja) |
| EG (1) | EG23908A (ja) |
| ES (1) | ES2211192T3 (ja) |
| GC (1) | GC0000330A (ja) |
| GT (2) | GT199900072A (ja) |
| HN (1) | HN1999000081A (ja) |
| JO (1) | JO2099B1 (ja) |
| ME (1) | ME01664B (ja) |
| MY (1) | MY123325A (ja) |
| NL (1) | NL1012191C2 (ja) |
| NO (1) | NO329124B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ508037A (ja) |
| PA (1) | PA8474201A1 (ja) |
| PE (1) | PE20000565A1 (ja) |
| PT (1) | PT1082117E (ja) |
| RS (1) | RS49609B (ja) |
| SV (1) | SV1999000068A (ja) |
| TW (1) | TW589197B (ja) |
| WO (1) | WO1999062516A1 (ja) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6132758A (en) * | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
| US6211246B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly absorbed liquid compositions |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| SK287684B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| AU2277301A (en) * | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| AU4248400A (en) * | 2000-04-14 | 2001-10-30 | J Med Pharmaceuticals Inc | Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis |
| US20030216423A1 (en) * | 2000-05-24 | 2003-11-20 | Sergio Ulloa | Stable liquid and solid formulations |
| AU2001264806A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-12-03 | Schering Corporation | Stable liquid and solid formulations |
| US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| IN192160B (ja) * | 2000-07-17 | 2004-02-28 | Ranbaxy Lab | |
| NZ524348A (en) * | 2000-08-02 | 2004-07-30 | Malope Company Ltd | Diagnosis and treatment of non-ulcer dyspepsia based on dysfunction in the corticotropin releasing hormone (CRH) receptor and repsonse to ACTH |
| US6720002B2 (en) | 2001-07-20 | 2004-04-13 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms |
| PE20030545A1 (es) * | 2001-10-31 | 2003-06-19 | Schering Corp | Formulaciones de jarabe de ribavirina |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US20040101563A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-05-27 | Kundu Subhas C. | Storage stable antihistaminic syrup formulations |
| US20100092562A1 (en) * | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
| US6635654B1 (en) | 2003-01-09 | 2003-10-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions containing loratadine |
| US8598219B2 (en) | 2003-01-30 | 2013-12-03 | Helsinn Healthcare Sa | Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron |
| JO2735B1 (en) | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
| US20040229896A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-18 | Toth Zoltan G. | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine |
| JP3881640B2 (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-14 | 塩野義製薬株式会社 | ロラタジンを含むドライシロップ剤 |
| US20050069590A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
| US7758877B2 (en) * | 2004-02-05 | 2010-07-20 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Stable loratadine spill resistant formulation |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| GB0417909D0 (en) * | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Novartis Consumer Health Sa | Drop preparations |
| US20060093631A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Buehler Gail K | Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods |
| US20070009558A1 (en) * | 2004-12-22 | 2007-01-11 | David Harris | Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups |
| WO2006069213A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations |
| US20060205752A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-14 | Keith Whitehead | Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid |
| US20060275516A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Ram A N S | Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis |
| NZ588134A (en) * | 2005-06-17 | 2010-11-26 | Aft Pharmaceuticals Ltd | Novel pharmaceutical for use in a method for treatment of upper respiratory mucosal congestion |
| DOP2006000274A (es) | 2005-12-14 | 2007-10-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Formulación de suspensión de fexofenadina |
| WO2007143382A2 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Oral liquid loratadine formulations and methods |
| CA2656087A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups |
| US20080014275A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Buehler Gail K | Pharmaceutical suspensions and related methods |
| WO2008105920A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Antihistamine combination |
| PL2002733T3 (pl) * | 2007-06-08 | 2017-06-30 | The Procter And Gamble Company | Kompozycja zawierająca miód naturalny i sposoby jej sporządzania |
| US20090082385A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched desloratidine |
| CA2690490C (en) | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
| JP5752578B2 (ja) * | 2011-12-09 | 2015-07-22 | ジェイ−メド ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド | 鼻炎治療のための単一投与抗ヒスタミン薬／鬱血除去薬製剤 |
| BR102012030828A2 (pt) | 2012-12-03 | 2014-09-16 | Ems Sa | Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso |
| CN104784110A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-07-22 | 浙江凯润制药有限公司 | 一种地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法 |
| BR112019005224A2 (pt) | 2016-09-26 | 2019-06-11 | Procter & Gamble | forma de dosagem para alívio prolongado |
| CN109498569A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-03-22 | 湖北康源药业有限公司 | 一种氯雷他定糖浆及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08502288A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 感昌症状を治療するための医薬組成物及び用法 |
| JPH09510703A (ja) * | 1994-03-03 | 1997-10-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 経口ビヒクル組成物 |
| JP4166948B2 (ja) * | 1998-06-01 | 2008-10-15 | シェーリング コーポレイション | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| US4975426A (en) * | 1987-06-08 | 1990-12-04 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US4829064A (en) * | 1987-06-08 | 1989-05-09 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| CA2121435C (en) * | 1993-04-16 | 2002-01-22 | Sheila M. Ratnaraj | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| JPH09124484A (ja) * | 1995-10-27 | 1997-05-13 | Schering Purau Kk | 点眼剤 |
| US5912007A (en) * | 1996-02-29 | 1999-06-15 | Warner-Lambert Company | Delivery system for the localized administration of medicaments to the upper respiratory tract and methods for preparing and using same |
| CN1235545A (zh) * | 1996-10-31 | 1999-11-17 | 先灵公司 | 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物 |
| US5759579A (en) * | 1996-12-05 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical suspension systems |
| US5939426A (en) * | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
-
1998
- 1998-06-01 US US09/088,128 patent/US6132758A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-26 GT GT199900072A patent/GT199900072A/es unknown
- 1999-05-26 GT GT199900072AK patent/GT199900072AA/es unknown
- 1999-05-27 ME MEP-1999-235A patent/ME01664B/me unknown
- 1999-05-27 RS YUP-235/99A patent/RS49609B/sr unknown
- 1999-05-27 NZ NZ508037A patent/NZ508037A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 CA CA002333528A patent/CA2333528C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 PT PT99955215T patent/PT1082117E/pt unknown
- 1999-05-27 CO CO99033034A patent/CO5011119A1/es unknown
- 1999-05-27 ES ES99955215T patent/ES2211192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 WO PCT/US1999/010469 patent/WO1999062516A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-27 PA PA19998474201A patent/PA8474201A1/es unknown
- 1999-05-27 DK DK99955215T patent/DK1082117T3/da active
- 1999-05-27 HN HN1999000081A patent/HN1999000081A/es unknown
- 1999-05-27 CR CR6035A patent/CR6035A/es unknown
- 1999-05-27 TW TW088108750A patent/TW589197B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 EP EP99955215A patent/EP1082117B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 JO JO19992099A patent/JO2099B1/en active
- 1999-05-27 AR ARP990102500A patent/AR019147A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-27 DE DE69914192T patent/DE69914192T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-27 EG EG60799A patent/EG23908A/xx active
- 1999-05-27 PE PE1999000446A patent/PE20000565A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-27 AU AU43085/99A patent/AU754469B2/en not_active Expired
- 1999-05-27 MY MYPI99002108A patent/MY123325A/en unknown
- 1999-05-27 AT AT99955215T patent/ATE257705T1/de active
- 1999-05-27 JP JP2000551772A patent/JP4166948B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 SV SV1999000068A patent/SV1999000068A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-29 GC GCP1999161 patent/GC0000330A/en active
- 1999-05-31 NL NL1012191A patent/NL1012191C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-30 NO NO20006079A patent/NO329124B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-05 US US09/899,764 patent/US6514520B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-15 US US10/298,175 patent/US6939550B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-29 JP JP2004192333A patent/JP2005015485A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-08-01 US US11/194,318 patent/US20050261280A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08502288A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 感昌症状を治療するための医薬組成物及び用法 |
| JPH09510703A (ja) * | 1994-03-03 | 1997-10-28 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 経口ビヒクル組成物 |
| JP4166948B2 (ja) * | 1998-06-01 | 2008-10-15 | シェーリング コーポレイション | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4166948B2 (ja) | 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ | |
| US10238640B2 (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| RU2468787C2 (ru) | Жидкие композиции фенилэфрина с повышенной стабильностью | |
| JP5362549B2 (ja) | 呼吸器疾患の治療に有用な組成物及びキット | |
| KR20100135316A (ko) | 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제 | |
| US6040301A (en) | Oral liquid antidepressant solution | |
| JP4959335B2 (ja) | メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法 | |
| US20060198856A1 (en) | Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium | |
| US8518439B2 (en) | Liquid therapeutic composition | |
| US20140275151A1 (en) | Dye free liquid therapeutic solution | |
| WO2019174755A1 (en) | Oral solutions comprising tramadol and acetaminophen | |
| US6727283B2 (en) | Sertraline oral concentrate | |
| JP2002527385A (ja) | セルトラリン経口濃縮物 | |
| MXPA00011834A (en) | A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer | |
| US20080214681A1 (en) | Taste reducing compositions and related methods | |
| WO2019161938A1 (en) | Oral solutions comprising tramadol | |
| JP2003095933A (ja) | 内服液剤組成物 | |
| EP4054522A1 (en) | Pharmaceutical liquid composition, kit of parts comprising the pharmaceutical liquid composition, and method for preparing the pharmaceutical liquid composition | |
| JP2003171311A (ja) | 内服液剤組成物、それを含む内服液剤品 | |
| CA2906389A1 (en) | Dye free liquid therapeutic solution | |
| CN114828829A (zh) | 包含布洛芬和去氧肾上腺素的液体组合物 | |
| WO2005034910A1 (en) | Oral liquid pharmaceutical compositions of sertraline | |
| JPH10203971A (ja) | 水性経口液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060526 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091019 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100118 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100121 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100218 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100223 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100318 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100324 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100419 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20100521 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100820 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100825 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100921 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100927 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101020 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101025 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101122 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110215 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110818 |