JPH09510703A - 経口ビヒクル組成物 - Google Patents

経口ビヒクル組成物

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JPH09510703A
JPH09510703A JP7522935A JP52293595A JPH09510703A JP H09510703 A JPH09510703 A JP H09510703A JP 7522935 A JP7522935 A JP 7522935A JP 52293595 A JP52293595 A JP 52293595A JP H09510703 A JPH09510703 A JP H09510703A
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マリー カレラ，アン
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Abstract

(57)【要約】 約０．０５〜約２０％の水溶性粘膜接着剤を含んだ経口医薬ビヒクル組成物が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 経口ビヒクル組成物 技術分野 本発明は経口医薬ビヒクル組成物に関する。 発明の背景 せき反射は、肺及び気道からの分泌物が除去される重要なメカニズムである。 通常、このような分泌物は粘膜繊毛上昇作用により除去される。しかしながら、 このメカニズムに欠陥があるか又は例えば過剰分泌物で支障を生じるようなとき だと、せきは分泌物除去の主要手段になる。 せき反射は機械的レセプターの刺激により開始されて、迷走（Ｘ）、舌咽（IX ）及び上喉頭神経から脳幹のせき中枢に至る求心性経路でコントロールされる。 せきは、例えば下部呼吸管で異物、ちり、粘液、残渣、ガス及び煙により起きる こともある。鼻、副鼻洞、咽頭、耳、胃、心膜又は横隔膜における様々な知覚神 経の刺激もせきを生じさせることがある。しかしながら、これら症状の多くにお いて、慢性又は発作性せきは、特にそれが睡眠を妨げるときに消耗及び衰弱させ てしまう。 有効な鎮咳剤を含有した錠剤、ロゼンジ、シロップ、溶液、懸濁液等のような 経口せき製剤は、せきの症状軽減のために長く用いられてきた。このような製剤 の中で最もポピュラーなものは、活性鎮咳剤としてデキストロメトルファン（又 はその臭化水素酸塩）又はコデイン（又はその硫酸塩）を含有している。これら の治療は、特に、Drug Evaluations,6th Ed.,Chapter 21（The American Medica l Association,1986）で詳しく記載されている。 通常、せきシロップ及び咽喉炎薬剤は流動性液体又はチキソトロピーゲルとし て市販されてきた。せき治療用に例示される従来のゲル処方物には、参考のため 本明細書に組み込まれる米国特許第４，４２７，６８１号明細書で開示されたよ うなものがあるが、そこでは非常に粘稠で、注ぐために特別な装置か又は分配ノ ズルによる適量の剪断力を要する処方物にチキソトロピー性を与える懸濁剤〔Ｆ ＭＣ社のアビセル(Avicel)／Ｒ Ｒ‐５９１〕を用いている。 しかしながら、このようなシロップ及び薬剤に存在する様々な活性成分の作用 の性質のせいで、本発明者らは、のど及び粘膜をコートしてそれらに接着し、そ れにより刺激面とのより完全な接触を活性成分について維持する特別な物理的特 徴のあるポリ（エチレンオキシド）のような粘膜接着剤を含有した組成物を有す ることが高度に望ましいことを発見した。理論に制限されないが、本発明者らは このような組成物が粘膜表面に保護を与え、それにより咽頭喉頭炎（“咽喉炎” ）に伴う刺激、痛み及び不快感と食道炎に伴う粘膜刺激を治療又は減少させるこ とができると考えている。 医薬及び医学適用向けにこれらの接着物質を含有した従来の組成物には、米国 特許第４，８１６，２６３号、米国特許第４，８３７，１１１号、国際出願第９ １‐０７１７３号及び英国特許出願第２，１８９，９９５号明細書で開示された ような浸透性剤形；米国特許第４，７６４，３６８号明細書で開示されたような 経口腔薬剤形；米国特許第４，３３５，０２８号明細書で開示されたような尋常 性ざ瘡治療用局所組成物；米国特許第４，９０２，５１４号明細書で開示された ような心血管系症状を治療する上でニルバジピンを投与するための剤形；米国特 許第４，６４９，０４３号及び日本特許公開第８６‐６９３３８号明細書で開示 されたような口腔用医薬；放射線療法で患者の感染を防止するためのクロルヘキ シジンゲル；米国特許第５，０２３，０８８号明細書で開示されたようなマルチ ユニットデリバリー系；米国特許第４，４０４，１８３号及び欧州特許出願第２ ７７０９２号明細書で開示されたような徐放性錠剤；米国特許第４，６９０，８ ２号明細書で開示されたような胃腸通過時間をコントロールするために水及び油 を含有した経口カプセル；カナダ特許第２０００６９７号の低融点成形用製薬賦 形剤がある。 したがって、本発明の目的は、のどのような粘膜をコートしてそれらに接着す るこのようなビヒクル組成物を提供することである。本発明の更に別の目的は、 咽頭喉頭炎及び食道炎に伴う刺激、痛み及び不快感を治療することができるこの ような組成物を提供することである。本発明の別な目的は、医薬活性剤と併用さ れたときに、口内粘膜とのより完全な接触を活性成分について維持できるこのよ うなビヒクル組成物を提供することである。本発明のこれら及び他の目的は、下 記から明らかになるであろう。 発明の要旨 本発明は経口医薬ビヒクル組成物に関する。特に、本発明は約０．０５〜約２ ０％の水溶性粘膜接着剤を含んだ水性経口ビヒクル組成物に関し、その組成物は 約０．５〜約１０ニュートン-secの接着強度（剥離力として測定）、約１．０〜 約１０Ｎの粘着力、約０．２０〜約３０dynes/cm2の粘弾性率及び１〜１０Ｈｚ の周波数範囲で測定すると約０．１５〜約０．６の機械的インピーダンスを有し ている。 これらの組成物はニュートン又は非ニュートン流れを有する。１〜２００/sec の剪断速度のとき、ニュートン組成物は約３〜約１００ｃＰｓの粘度を有し、非 ニュートン組成物は約１００〜約３０００ｃＰｓの粘度を有する。 本発明は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、キトサン及びそれらの混合物からなる群より選択され る水溶性粘膜接着ポリマー約０．０５〜約２０％を含んだ固体溶解性経口医薬 粘膜接着ビヒクル組成物にも関する。 これらの組成物は約０．０２〜約５．００％ｗ／ｖの分散剤、好ましくはナト リウムカルボキシメチルセルロースを含むことが好ましく、更に約０．０１〜約 ５０％のレベルで１種以上の医薬活性剤、好ましくはせき／かぜ活性剤を含むこ とが好ましい。 他で指摘されないかぎり、本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び 比率は重量により、すべての測定は３７℃である。 発明の具体的な説明 本明細書で用いられる“粘膜接着”という用語は、粘膜上皮に適用された天然 又は合成バイオ接着剤が粘膜層に接着して、通常新たな界面を形成する現象に関 する（CRC Critical Reviews in Ther.Drug Carrier,Vol.5,issue 1(1988)pp.21 ）。通常、粘膜接着は物理的又は化学的プロセスあるいは双方により行える。こ のメカニズムはJ.Controlled Release,Vol.2(1982)pp.257及びJ.ControlledRele ase,Vol.18(1992)pp.249 で記載されており、その双方とも参考のため本明細書 に組み込まれる。 本明細書で用いられる“粘弾性”という用語は、物質が応力下で液体様及び固 体様双方の性質を示す現象として定義される。剪断応力の衝撃に応じて、粘弾性 物質は流体及び固体の双方として同時に挙動することができる。流体挙動は粘度 率によりコントロールされ、固体挙動は弾性率によりコントロールされる。剪断 応力が除かれると、粘弾性物質はそれらの原形を回復する傾向がある。それがそ の原形を回復する程度は、弾性成分に依存している。機械的インピーダンスは弾 性率対複素弾性率の比率として定義される。本明細書で記載されたポリマーは、 約０．０１〜１００dynes/cm2、更に好ましくは０．１〜５０dynes/cm2、最も好 ましくは０．２０〜約３０dynes/cm2の粘弾性率、約０．０１〜５０dynes/cm2、 更に好ましくは０．０３〜３０dynes/cm2、最も好ましくは０．０７〜１８dynes /cm2の 弾性率及び１〜１０Ｈｚの周波数範囲で測定すると約０．１５〜０．６、更に好 ましくは０．３〜０．６、最も好ましくは０．４〜０．６の機械的インピーダン スを有している。 本明細書で用いられる“粘度”という用語は、剪断応力（τ、dynes/cm2）対 剪断速度（γ,sec-1）の比率として定義される。本発明の組成物はニュートン、 又は好ましくは非ニュートン流れを有することができる。物質は、剪断応力が剪 断速度と共に直線的に増加するならば、ニュートン流れを有する。ニュートン組 成物についての最適粘度範囲は３〜２００ｃＰｓ、最も好ましくは５０〜１００ ｃＰｓである。組成物は、剪断応力が剪断速度と共に直線的に変化しないならば 、非ニュートン流れを有する。したがって、非ニュートン流れの物質は異なる剪 断速度で異なる粘度値を有する。非ニュートン処方物に関する粘度範囲は、１〜 ２００/secの剪断速度で１００〜３０００ｃＰｓn-1、最も好ましくは４００〜 １０００ｃＰｓn-1である。 本明細書で記載されたレオロジー測定に関する流動及び振動試験は、４ｃｍ、 ２″（約５ｃｍ）コーン／プレート及び二重同心測定系を備えたキャリ‐メッド ＣＳＬ１００コントロールド・ストレス・レオメーター(Carri-Med CSL 100Conr olled Stress Rheometer)に基づいている。レオロジーに関する詳細な情報及び 定義はRemingtons Pharmaceutical Science(Alfonso G.Gennaro,editor),pp．33 1、Physical Pharmacy(Alfred Martin,editor),pp.453 及びThe Theoryand Prac tice of Industrial Pharmacy (Leon Lachmann et al,editor),pp.123でみられ 、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。 本発明で用いられる粘膜接着剤の接着強度（接着仕事として測定）は、通常０ ．５〜１０ニュートン-sec、更に好ましくは１〜８ニュートン-sec、最も好まし くは３〜７Ｎｓ、２５℃でＴＡ‐２５ ２″径プローブを用いたＴＡ．ＸＴ２テ クスチャー・アナライザー(Texture Analyzer)〔スケアスデールＮＹ (Scarsdale NY)〕装置を使って測定すると約１〜約１０ニュートンの粘着力であ る。装置プローブは０．１mm/secの抜取り及び針入速度と５ｍｍの抜取り点で操 作するようにセットする。試験物質（０．１）はアルミニウムブロック上におか れ、０．５ニュートンの適用力で５秒間プローブにより加圧され、データがアナ ログ‐デジタルシリアルカードを備えたＩＢＭ適合コンピューターによりＸＴＲ Ａジメニオン(Dimenion)ソフトウェアパッケージ〔ステーブル・マイクロ・シス テムズ(Stable Micro Systems)〕を使って集められる。接着仕事は力／時間曲線 を用いて計算される。ピーク抵抗曲線も記録される。 本発明の水性及び固体溶解性粘膜接着組成物双方で使用上好ましいポリマーに は下記ヒドロゲル：ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、 ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（アクリル酸）、 ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、キトサン及びそれらの混合物がある。ヒドロゲルを作 る技術、組成及び他の基本原理は、参考のため本明細書に組み込まれる、Hydrog els in Modern Medicine & Pharmacy,Volume 1(N.A.Peppas ed.)pp.1-171(CRC P ress,1988)で記載されている。 これらのポリマーは通常下記のように市販されている：ポリ（エチレンオキシ ド）のポリマーはユニオン・カーバイド社(Union Carbide Corporation)からポ チレングリコール）はアシュランド社(Ashland Corp.)からマクロゴール ポン・ドゥ・ヌムール社(E.I.du Pont de Nemours & Co.)から市販されている； ポリ（ビニルピロリジン）はＢＡＳＦヤンドット社(BASF Wyandotte Corp.)及び ＧＡＦ社から市販されている；ヒドロキシプロピルセルロースは信越化学社から クルセル(Klucel)として市販されている；ヒドロキシプロピルメチルセルロース 又はメチルヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシエチルメチルセルロース はすべてダウ・ケミカルズ(Dow Chemicals)から市販されている。ナトリウムカ ルボキシメチルセルロースはＦＭＣ社から市販されている。ポリマーはAmerican Pharmaceutical Association(Washington DC 20037,USA)及びThe Pharmaceutic al Society of Greater Britain (London SE1 7JN,England)から共同出版された "Handbook of Pharmaceutical Excipients"で記載されており、参考のため本明 細書に組み込まれる。 本発明で使用上最も好ましいのはポリ（エチレンオキシド）であり、下記化学 構造を有している： ‐（Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＨ2）x‐ これらのポリマーはユニオン・カーバイド社から商品名“ポリオックス・ウォ ーター・ソルブル・レジンズ”(Polyox Water Soluble Resins)として市販され ている。通常、それらは２００もの低さから１０，０００，０００以内の平均分 子量で利用される。しかしながら、２５，０００以下の製品のほとんどはポリ（ エチレングリコール）と普通称される粘稠液体又はロウ状固体である。本発明で 用いられる最も好ましいポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約３００，００ ０〜１０，０００，０００の平均分子量を有している。それらは９８℃以内の温 度で水に完全に可溶性である乾燥易流動性白色粉末である。 本発明の組成物は約０．０５〜２０％ｗ／ｖ、最も好ましくは０．２〜０．５ ％ｗ／ｖの粘膜接着剤を含んでいる。任意成分 本発明のビヒクル組成物は、好ましくは分散剤を用いる。本発明で使用上最も 好ましい分散剤はナトリウムカルボキシメチルセルロースである。 本発明の組成物で用いられる分散剤の量は、全組成物に基づくと約０．５〜約 ５％、更に好ましくは１〜５％である。 本発明の組成物は、好ましくは下記種類：（ａ）鎮痛剤、（ｂ）うっ血除去剤 、（ｃ）去痰剤、（ｄ）鎮咳剤、（ｅ）抗ヒスタミン剤及び（ｆ）胃腸剤から選 択される少くとも１種の経口薬理活性剤も含有していることが好ましい。本発明 で有用な鎮痛剤にはアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン と、光学活性異性体又はラセミ体のイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプ ロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン、ケトプロフ ェン、ケトロラック、エトドラック、インドメタシン、スリンダック、フェノプ ロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカム、ベンジドミン、ナブメトン、それ らの薬学上許容される塩及びそれらの混合物がある。本発明の組成物で使用上好 ましいうっ血除去剤には、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン 、フェニレフリン、エフェドリン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混 合物がある。本発明で使用上好ましい鎮咳剤には、デキストロメトルファン、ク ロフェジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒ ドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、ベンゾナテ ート、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物のようなものがある。本 発明で使用上好ましい去痰剤（粘液溶解剤としても知られる）には、グアヤコー ル酸グリセリル、抱水テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ‐アセチルシステイン、 ブロムヘキシン、アンブロキソール、それらの薬学上許容される塩及びそれらの 混合物がある。これらすべての成分とそれらの許容される投与量範囲は以下で記 載されている：１９８８年１１月８日付で発行されたSunshineらの米国特許第４ ，７８３，４６５号、１９８６年１０月２８日付で発行されたSunshineらの米国 特許第４，６１９，９３４号明細書；これらは参考のため本明細書に組み込まれ る。フェノール、リドカイン、ジクロニン、ベンゾカイン、メントール、ベンジ ルアルコール、サリチルアルコール、ヘキシルレゾルシノール、それらの薬学上 許容さ れる塩及びそれらの混合物のような局所麻酔剤も本発明で有用である。 本発明で使用上好ましい胃腸剤の例には、アトロピン、クリジニウム及びジシ クロミンを含めた抗コリン作動剤；水酸化アルミニウム、次サリチル酸ビスマス 、次クエン酸ビスマス、シメチコン、炭酸カルシウム及びマガルドレートを含め た制酸剤；シメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンを含めたＨ2 レセプター拮抗剤；フェノールフタレイン及びカサントロールを含めた緩下剤； スクラルファート及びスクラルファート湿潤ゲルを含めた胃保護剤；メトクロプ ラミド及びエイサプロードを含めたガストロカイネチック剤；オメプラゾールを 含めたプロトンポンプ阻害剤；ジフェノキシレート及びロペラミドを含めた止瀉 剤がある。 テルブタリン、アミノフィリン、エピネフリン、イソプレナリン、メタプロテ レノール、ビトテロール、テオフィリン及びアルブテロールのような気管支拡張 剤も有用である。高度に好ましい任意成分はカフェインである。 “薬学上許容される塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学上 許容される無毒性塩基から製造される塩に関する。無機塩基から誘導される塩に はナトリウム、カリウム、リチウム、、アンモニア、カルシウム、マグネシウム 、第一鉄、亜鉛、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等があ る。薬学上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、三級 及び四級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イ オン交換樹脂、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２‐ジメチルア ミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチ ジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ‐エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン 、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン、テオブロミ ン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩がある。 粘膜接着ポリマーは、錠剤、ロゼンジ、トローチ及び顆粒のような様々な固体 又は咀嚼性経口組成物中に配合できる。これらの固体形は口内で溶解し、それに より粘膜をコートしてそれに接着する。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤 、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤及び流動誘導剤を含有させて、圧縮、すりこ み、腸溶性コート、糖衣化、フィルムコート又はマルチ圧縮することができる。 適切な固体剤形は沸騰性又は他の水分散性物質を配合して、水性液体と接触した とき急速に崩壊する剤形に乾燥させることができる。適切な沸騰性技術は、参考 のため本明細書に組み込まれるPharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.I,2 nded.,A Lieberman ed.,1989,Marcel Dekker,Inc.の第６章で記載されている。 固体剤形処方方法は当業界で周知であり、いかなる適切な方法も利用してよい。 固体剤形処方に関するこれ以上の情報は、Remington's Pharmaceutical Science s,pp.1633-1664,(Alfonso R.Germaro,editor)(18th ed.1990)でみられる。 凍結乾燥剤形も有用である。凍結及び乾燥の好ましい方法は、組成物を急速凍 結して、その後約２〜約５％の最終含水率まで組成物を乾燥させることである。 凍結乾燥及び生産の適切な方法は、１９８７年２月１７日付Daviesの米国特許第 ４，６４２，９０３号；１９９０年８月７日付Blank らの米国特許第４，９４６ ，６８４号；各々Gregory らの１９８１年１２月１５日付米国特許第４，３０５ ，５０２号及び第４，３７１，５１６号；１９９３年２月２３日付Ilesらの米国 特許第５，１８８，８２５号明細書で開示されており、これらすべてが参考のた め本明細書に組み込まれる。 同様に、本発明の組成物は真空乾燥してもよい。真空乾燥では組成物崩壊温度 より高い温度で組成物の部分乾燥を少くとも行う。他方、凍結乾燥では組成物崩 壊温度より低い温度で組成物の乾燥も行う。いずれか適切な真空乾燥方法が用い られる。適切な真空乾燥プロセスは、参考のため本明細書に組み込まれる、１９ ９４年３月２９日付で発行されたPebleyらの米国特許第５，２９８，２６１号明 細書で記載されている。 本発明に適用してよい急速溶解技術のもう１つの方式はジャンセン・ファーマ シューティカ社(Janssen Pharmaceutica Inc.)により開発された液体／液体抽出 物であり、商品名クィックソルブ(QuicksolvTM)でみられる。この技術は、参考 のため本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１５，７５６号明細書で詳しく 記載されている。 粘膜接着ポリマーは、シロップ、ゲル、エマルジョン、偽エマルジョン、マイ クロエマルジョン及び懸濁液のような様々な液体経口組成物中に配合することが できる。これらの組成物は有効量の、通常少くとも約０．１〜約０．５％の粘膜 接着剤と、処方物の約０．０１〜５０％、更に好ましくは約０．５〜２５％の治 療活性成分を含んでいる。粘膜接着ヒドロゲルビヒクル又は組成物には、粉末又 は顆粒から再調製される溶液又は懸濁液もある。水性ビヒクル及び組成物は、適 量の保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、味遮蔽剤、着色剤及び香味剤も 含有している。 経口剤形を処方するために用いられる薬学上許容されるキャリヤ及び賦形剤の 具体例は、参考のため本明細書に組み込まれる、１９７５年９月２日付で発行さ れたRobertの米国特許第３，９０３，２９７号明細書で記載されている。 液体経口剤形を製造する上で、活性成分は慣用的調剤実務に従い水性ベースの 経口上許容される製剤キャリア中に配合される。“水性ベースの経口上許容され る製剤キャリア”とは、全部又は主要溶媒分が水であるものをいう。典型的キャ リアには単純な水性溶液、シロップ、分散液及び懸濁液と、水中油型のような水 性ベースエマルジョンがある。最も好ましいキャリアは、水性ビヒクル中におけ る医薬組成物の懸濁液である。適切な懸濁剤は当業者に周知である。本発明の組 成物中における水の量は活性成分の全重量及び容量と他の任意非活性成分に応じ てかなり広範囲にわたるが、最終組成物の重量に基づく全含水率は通常約１０〜 約７５重量／容量％、好ましくは約２０〜約４０％の範囲である。溶液、懸濁液 及びエマルジョンの生産及び製造方法は、参考のため本明細書に組み込まれるRe mington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso R.Gennaro,editor),pp.1519で記 載されている。 水自体でキャリア全体を構成してもよいが、典型的液体処方物では、組成物中 への香油等のような非水溶性成分の溶解及び配合を助けるために、共溶媒、例え ばプロピレングリコール、コーンシロップ、グリセリン、ソルビトール溶液等を 含有していることが好ましい。したがって、一般的には、本発明の組成物は、好 ましくは約１〜約７０％ｖ／ｖ、最も好ましくは約５〜約５０％ｖ／ｖの共溶媒 を含有している。 加えて、本発明では場合により冷却剤又は冷却剤の組合せを配合する。適切な 冷却剤には、例えばメントールと、１９７９年１月２３日付Watsonらの米国特許 第４，１３６，１６３号；１９８０年１０月２８日付Rowsell らの米国特許第４ ，２３０，６６８号；Rowsell らの米国特許第４，０３２，６６１号明細書で記 載されたものがあり、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。特に 好ましい冷却剤は、上記米国特許第４，１３６，１６３号明細書で開示されたＮ ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド〔ステアリング・オーガニクス(S terling Organics)供給のＷＳ‐３〕である。もう１つの特に好ましい冷却剤は ３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（日本東京の高砂香料社供給の ＴＫ‐１０）である。この物質は１９８４年７月１０日付Amano らの米国特許第 ４，４５９，４２５号明細書で詳細に記載されており、参考のため本明細書に組 み込まれる。 薬剤師業界で周知の他の任意成分、例えば嗜好に合う快い外観の最終製品を提 供するための天然又は人工甘味剤、香味剤、着色剤等と、貯蔵寿命を伸ばして高 めるための酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒド ロキシトルエン、及び保存剤、例えばメチルもしくはプロピルパラベン又は安息 香酸ナトリウムも、これらの成分について通常知られる量で含有させてよい。方法 投与される医薬組成物の量は、１回分当たりで要求される鎮痛剤、うっ血除去 剤、咳抑制剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤及び／又は胃腸活性剤のような活性成分 のその処方物内における％、安定性、放出特性と、他の薬学的パラメーターに依 存している。 通常約１〜約５００mg/kg/日、好ましくは約５〜約３００mg/kg/日、最も好ま しくは約５〜約２００mg/kg/日の医薬組成物が本明細書で記載されたように投与 される。この量は１回で、又は好ましくは複数回（２〜６回）に分けて繰返し投 与しても、あるいは治療クールにわたり徐放的に投与してもよい。通常、本発明 の医薬組成物の各個別投与量は約１〜約２５mg/kg、好ましくは約２〜約１５mg/ kg 、最も好ましくは約３〜約１０mg/kg の範囲である。上記より多い投与量も 効果的であるが、有害な副作用を防止するためにいかなる薬物に関しても一部の 個体で注意が払われねばならない。 下記例は必須及び任意双方の成分が混合された本発明の態様について示してい る。 例Ｉ 経口投与用の液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％Ｗ／Ｖ ポリ（エチレンオキシド）（分子量＝5,000,000）1 ０．４５０ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．４５０ クエン酸ナトリウム ０．５２２ クエン酸 ０．３３８ コーンシロップ ４０．０００ 着色剤 ０．００８ フレーバー ０．５００ アルコール９５％ ５．０００ 精製水 ＱＳ １００．０００ 1ユニオン・カーバイドのポリオックスＷＳＲコーグ(Coag) 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をディスペンサー装備のバッチ容器中に 注ぐ。クエン酸ナトリウム及びクエン酸を連続して加え、撹拌しながら溶解させ る。別の容器で、フレーバーをアルコールに溶解し、撹拌しながら最初の混合液 に加える。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に加え る。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロース及びポリオックスＷＳＲコーグを中程度の剪断で プロピレングリコールに連続して分散させる。プロピレングリコール混合液及び コーンシロップを第一容器に加え、均一になるまで撹拌する。残りのＱＳ精製水 を得られた混合液に加えて、撹拌する。 組成物は、０．５〜４０/secの剪断速度で測定すると７００ｃＰｓn-1の非ニ ュートン粘度、１．３０ニュートン-secの接着強度及び４．５ニュートンの粘着 力を有する。製品の機械的インピーダンスは０．４、弾性率は１．１０、粘弾性 率は２０．０である。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、咽頭喉頭炎（“ 咽喉炎”）に伴う刺激、痛み及び不快感と食道炎に伴う粘膜刺激の改善された軽 減を示す。 例II せき、かぜ及びインフルエンザに伴う症状、うずき及び痛みの軽減のための経 口投与用液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％ｗ／ｖ アセトアミノフェン ５．０００ アルコール（９５％） ５．０００ ポリ（エチレンオキシド）（分子量＝5,000,000） ０．４５０ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．４５０ プソイドエフェドリンＨＣｌ １０．３００ プロピレングリコール １５．０００ クエン酸ナトリウム ０．５２２ クエン酸 ０．３３８ 液体糖（単純シロップ） ４０．０００ 着色剤 ０．００８ フレーバー ０．５００ 精製水 ＱＳ １００．０００ 1ユニオン・カーバイドのポリオックスＷＳＲコーグ 精製水（最終バッチ容量の約１０％）をディスペンサー装備のバッチ容器中に 注ぐ。クエン酸ナトリウム、クエン酸と、アセトアミノフェン以外の活性剤を連 続して加え、撹拌しながら溶解させる。別の容器で、フレーバーをアルコールに 溶解し、撹拌しながら最初の混合液に加える。別の容器で、着色剤を精製水（最 終バッチ容量の約０．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容 器に加える。別の容器で、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アセトアミ ノフェン及びポリオックスＷＳＲコーグを撹拌しながらプロピレングリコールに 連続して加える。プロピレングリコール混合液、液体糖（単純シロップ）を第一 容器に加え、均一になるまで撹拌する。残りの精製ＱＳ水を得られた混合液に加 えて、撹拌する。 組成物は、０．５〜４０/secの剪断速度で測定すると７７０ｃＰｓn-1の非ニ ュートン粘度、１．６８ニュートン-secの接着強度及び５．０ニュートンの粘着 力を有する。製品の機械的インピーダンスは０．４、弾性率は１．０５、粘弾性 率は２７．７である。 治療の必要なヒトへの１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与で、せき、かぜ様及 びインフルエンザ様症状の改善された軽減を示す。 例III せきの治療のための経口投与用液体組成物は、下記成分を混合することにより 製造する：成分 ％Ｗ／Ｖ デキストロメトルファンＨＢｒ ０．１３３ 高フルクトースコーンシロップ ４５．０００ ツイーン６０ ０．５００ ツイーン８０ ０．５００ プロピレングリコール ９．０００ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．４５０ ポリ（エチレンオキシド）（分子量＝5,000,000） ０．３００ ソルビン酸カリウム ０．１００ アルコール９５％ｖ／ｖ ５．０００ 天然メントール ０．０５０ クエン酸ナトリウム ０．５２２ 無水クエン酸 ０．３３８ サッカリンナトリウム ０．０２５ アスパルテーム ０．２００ フレーバー ０．８４４ ＴＫ‐１０ ０．０１０ ＷＳ‐３ ０．０１２ ＦＤ＆Ｃレッド＃４０ ０．０３０ 精製水 ｑｓ１００ 1ユニオン・カーバイドのポリオックスＷＳＲコーグ コーンシロップをライトニン(Lightnin')ミキサー装備のバッチ容器中に注ぐ 。 ツイーン６０、ツイーン８０、クエン酸ナトリウム、クエン酸を連続して加え、 撹拌しながら溶解させる。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０ ．５％）に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容 器で、天然メントールを含めたフレーバーをアルコールに加える。得られた混合 液を均一になるまで撹拌し、その後最初の容器に加える。別の容器で、デキスト ロメトルファンＨＢｒ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリオック スＷＳＲコーグを撹拌しながらプロピレングリコールに加える。次いでプロピレ ングリコール混合液を第一バッチに加え、均一になるまで撹拌する。残りの精製 ＱＳ水を得られた混合液に加えて、撹拌する。 組成物は、０．５〜４０/secの剪断速度で測定すると６５０ｃＰｓn-1の非ニ ュートン粘度、１．０７ニュートン-secの接着強度及び４．８ニュートンの粘着 力を有する。製品の機械的インピーダンスは０．４、弾性率は１．２０、粘弾性 率は２３である。 せきの治療の治療の必要なヒトに１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与 例IV せき、かぜ及びインフルエンザに伴う症状及び痛みの軽減のための経口投与用 液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％Ｗ／Ｖ デキストロメトルファンＨＢｒ ０．１３３ グアイフェネシン １．３３３ プソイドエフェドリンＨＣｌ ０．３００ （Ｒ，Ｓ）イブプロフェン １．０００ 高フルクトースコーンシロップ ４５．０００ ツイーン６０ ０．５００ ツイーン８０ ０．５００ プロピレングリコール ９．０００ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．４５０ ポリ（エチレンオキシド）（分子量＝ 5,000,000） ０．３００ ソルビン酸カリウム ０．１００ アルコール９５％ｖ／ｖ ５．０００ 天然メントール ０．０５０ クエン酸ナトリウム ０．５２２ 無水クエン酸 ０．３３８ サッカリンナトリウム ０．０２５ アスパルテーム ０．２００ フレーバー ０．８４４ ＴＫ‐１０ ０．０１０ ＷＳ‐３ ０．０１２ ＦＤ＆Ｃレッド＃４０ ０．０３０ 精製水 ｑｓ１００ 1ユニオン・カーバイドのポリオックスＷＳＲコーグ コーンシロップをライトニンミキサー装備のバッチ容器中に注ぐ。ツイーン６ ０、ツイーン８０、クエン酸ナトリウム、クエン酸を連続して加え、撹拌しなが ら溶解させる。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に 加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、天然 メントールを含めたフレーバーをアルコールに加える。得られた混合液を均一に なるまで撹拌し、その後最初の容器に加える。別の容器で、デキストロメトルフ ァンＨＢｒ、グアイフェネシン、（Ｒ，Ｓ）イブプロフェン及びポリオックスＷ ＳＲ３０１を撹拌しながらプロピレングリコールに加える。次いでプロピレング リコール混合液を第一バッチに加え、均一になるまで撹拌する。残りの精製ＱＳ 水を得られた混合液に加えて、撹拌する。 組成物は、０．５〜４０/secの剪断速度で測定すると３６０ｃＰｓn-1の非ニ ュートン粘度、１．８０ニュートン-secの接着強度及び５．３ニュートンの粘着 力を有する。製品の機械的インピーダンスは０．４、弾性率は１．４５、粘弾性 率は１４である。 せき、かぜ及びインフルエンザ症状の軽減の必要なヒトに１０〜２０ml（２〜 ４さじ）の投与 例Ｖ せき、かぜ及びインフルエンザに伴う症状及び痛みの軽減のための経口投与用 液体組成物は、下記成分を混合することにより製造する：成分 ％Ｗ／Ｖ デキストロメトルファンＨＢｒ ０．１３３ グアイフェネシン １．３３３ Ｓ（＋）‐イブプロフェン １．０００ 高フルクトースコーンシロップ ４５．０００ ツイーン６０ ０．５００ ツイーン８０ ０．５００ プロピレングリコール ９．０００ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．４５０ ポリ（アクリル酸）ポリマー1 ０．３００ ソルビン酸カリウム ０．１００ アルコール９５％ｖ／ｖ ５．０００ 天然メントール ０．０５０ クエン酸ナトリウム ０．５２２ 無水クエン酸 ０．３３８ サッカリンナトリウム ０．０２５ アスパルテーム ０．２００ プロスウィート液 ０．２００ すいかフレーバー ０．０２０ チェリーフレーバー ０．５２０ チェリーフレーバー ０．１０４ ＴＫ‐１０ ０．０１０ ＷＳ‐３ ０．０１２ ＦＤ＆Ｃレッド＃４０ ０．０３０ 精製水 ｑｓ１００ 1ＢＦグッドリッチ社(BF Goodrich Corp.)からカルボポール(Carbopol)９３４ Ｐとして市販 コーンシロップをライトニンミキサー装備のバッチ容器中に注ぐ。ツイーン６ ０、ツイーン８０、クエン酸ナトリウム及びクエン酸を連続して加え、撹拌しな がら溶解させる。別の容器で、着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％） に加える。次いでこの着色剤溶液を最初のバッチ容器に加える。別の容器で、天 然メントールを含めたフレーバーをアルコールに加える。得られた混合液を均一 になるまで撹拌し、その後最初の容器に加える。別の容器で、デキストロメトル ファンＨＢｒ、グアイフェネシン、（Ｓ）‐イブプロフェン、ナトリウムカルボ キシメチルセルロース及びカルボポール９３４Ｐを撹拌しながらプロピレングリ コールに加える。次いでプロピレングリコール混合液を第一バッチに加え、均一 になるまで撹拌する。混合液のｐＨを６．０に調整し、その後残りの精製ＱＳ水 を得られた混合液に加えて、撹拌する。 組成物は、０．５〜１５０/secの剪断速度で測定すると２５０ｃＰｓn-1の非 ニュートン粘度、１．１５ニュートン-secの接着強度及び５．０ニュートンの粘 着力を有する。製品の機械的インピーダンスは０．４、弾性率は１．２５、粘弾 性率は６．５０である。 せき、かぜ及びインフルエンザ症状の軽減の必要なヒトに１０〜２０ml（２〜 ４さじ）の投与 例VI 胸やけ、下痢、消化不良、胃不調及び悪心の症状及び苦痛の軽減のための経口 投与用液体組成物成分 ％Ｗ／Ｖ 次サリチル酸ビスマススラリー １８．１４０ メチルセルロース １．０９０ マグネシウムアルミニウムシリケート ０．９９０ ポリ（エチレンオキシド）（分子量＝ 4,000,000） ０．３００ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．４５０ サリチル酸メチル ０．０８０ サリチル酸 ０．０７０ サッカリンナトリウム ０．０６０ 安息香酸 ０．０２０ ソルビン酸 ０．０１２ ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２２ ０．００７ ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２８ ０．００５ 精製水 ｑｓ１００ 1ユニオン・カーバイドからポリオックスＷＳＲ３０１として市販 次サリチル酸ビスマススラリー、メチルセルロース及び次サリチル酸マグネシ ウムをライトニンミキサー装備のバッチ容器中にある精製水に懸濁させる。別の バッチ容器で、ポリオックス３０１、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、 サリチル酸メチル、サッカリンナトリウム、サリチル酸、安息香酸及びソルビン 酸を色素溶液と共にプロピレングリコールに溶解させる。次いで第二容器からの 混合液を第一バッチ容器中のスラリーに加える。混合液を所定容量に調製して、 撹拌する。 組成物は、０．５〜１５０/secの剪断速度で測定すると５００ｃＰｓn-1の見 掛け粘度を有する。組成物の接着強度は１．３０ニュートン-sec及び５．００ニ ュートンの粘着力である。組成物の機械的インピーダンスは０．４０、弾性率は １．０９、粘弾性率は１０である。 胃腸症状による苦痛の軽減の必要なヒトに１０〜２０ml（２〜４さじ）の投与 例VII せきを治療するための経口投与用咀嚼錠は、下記成分を混合することにより製 造する：成分 ％Ｗ／Ｗ デキストロメトルファンＨＢｒ吸着質（１０％） ２００ｍｇ ポリオックスＷＳＲ１１０５ ２０ｍｇ マルトデキストリン ５０ｍｇ 結晶ソルビトール １０００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 着色剤＆フレーバー ｑｓ デキストロメトルファンＨＢｒ吸着質及びポリオックスＷＳＲ１１０５をマル トデキストリンの１０％ｗ／ｗ溶液で造粒する。得られた顆粒を約４５℃の温度 で一夜乾燥させる。乾燥顆粒を粉砕し、残りの成分と混合する。得られた粉末混 合物を当業界で慣例的なように１．２０ｇ錠剤に圧縮する。１錠を治療の必要な ヒトに投与すると、それによりせきを減少させる。 口内で溶解したとき、組成物は、０．５〜１５０/secの剪断速度で５００ｃＰ ｓn-1の見掛け粘度を有する。組成物の接着強度は１．３０ニュートン-sec及び ５．００ニュートンの粘着力である。組成物の機械的インピーダンスは０．４０ 、弾性率は１．０９、粘弾性率は１０である。 実質上同様の結果は、デキストロメトルファンが治療上相当レベルのクロフェ ジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミ ン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、それらの薬学上許 容される塩及びそれらの混合物に代えられたときにも得られる。 例VIII せきを治療して咽喉炎を和らげるための沸騰錠は、下記成分を混合することに より製造する：成分 ％Ｗ／Ｖ デキストロメトルファンＨＢｒ吸着質 ２００ｍｇ ポリオックスＷＳＲ３０１ ２０ｍｇ 無水クエン酸（顆粒） １１８０ｍｇ 炭酸水素ナトリウム（顆粒） １７００ｍｇ 炭酸水素ナトリウム（粉末） １７５ｍｇ フレーバー ｑｓ 水 ３０ｍｇ プラネタリーミキサーでデキストロメトルファン吸着質、ポリオックスＷＳＲ ３０１、クエン酸及び炭酸水素ナトリウム（粉末）を十分に混合する。すべての 水を素早く加え、作業しうる物体が形成されるまで混合する。振動造粒機を用い て１０メッシュスクリーンで造粒する。ペーパーライニング乾燥トレーに均一に 広げ、７０℃で２時間にわたり強制通風オーブンで乾燥させる。オーブンから取 出し、冷却し、１６メッシュスクリーンで再造粒する。タンブルブレンダーに顆 粒を入れ、炭酸水素ナトリウム（顆粒）を加える。よく混合する。１インチ平坦 表面傾斜端錠剤（各々約３．００ｇ）に圧縮する。せきを治療するためヒトに１ 錠投与する。 口内で溶解したとき、組成物は、０．５〜１５０/secの剪断速度で５００ｃＰ ｓn-1の見掛け粘度を有する。組成物の接着強度は１．３０ニュートン-sec及び ５．００ニュートンの粘着力である。組成物の機械的インピーダンスは０．４０ 、弾性率は１．０９、粘弾性率は１０である。 実質上同様の結果は、デキストロメトルファンが治療上相当レベルのクロフェ ジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミ ン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、それらの薬学上許 容される塩及びそれらの混合物に代えられたときにも得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/38 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スミス，ロナルド リー アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チ ェスター、ラナベイ、コート、6303

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ０．０５〜２０％の水溶性粘膜接着ポリマーを含んだ水性経口医薬粘膜 接着ビヒクル組成物であって、 ０．５〜１０ニュートン-secの接着強度（剥離力として測定）、１．０〜１０ Ｎの粘着力、０．２０〜３０dynes/cm2の粘弾性率及び１〜１０Ｈｚの周波数範 囲で測定すると０．１５〜０．６の機械的インピーダンスを有している組成物。 ２． ０．０２〜５％ｗ／ｖのナトリウムカルボキシメチルセルロースを更に 含み、粘膜接着ポリマーがポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコー ル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（アクリル 酸）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース及 びキトサンからなる群より選択され、好ましくは上記粘膜接着剤が２０００〜１ ０，０００，０００の分子量を有するポリ（オキシエチレンオキシド）であって 、０．０１〜２０％のレベルで存在している、請求項１に記載の医薬ビヒクル組 成物。 ３． ３〜１００ｃＰｓのニュートン粘度を有する、請求項１又は２に記載の 医薬ビヒクル組成物。 ４． １〜２００/secの剪断速度で１００〜３０００ｃＰｓn-1の非ニュート ン粘度を有する、請求項１又は２に記載の医薬ビヒクル組成物。 ５． ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニ ルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ヒド ロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエ チルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチル セルロース、キトサン及びそれらの混合物からなる群より選択される水溶性粘膜 接着ポリマー０．０５〜２０％を含み、好ましくは上記粘膜接着剤が２０００〜 １０，０００，０００の分子量を有するポリ（オキシエチレンオキシド）である 、固体経口医薬粘膜接着ビヒクル組成物。 ６． １種以上の医薬活性剤を更に含み、好ましくはその医薬活性剤が、好ま しくはアスピリン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン 、ナプロキセン、フルルビプロフェン、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シ クロプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、エトドラック、インドメタシ ン、スリンダック、フェノプロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカム、ナブ メトン、それらの薬学上許容される塩、それらの光学活性異性体及びそれらの混 合物からなる群より選択される鎮痛剤；好ましくはプソイドエフェドリン、フェ ニルプロパノールアミン、フェニレフリン、エフェドリン、それらの薬学上許容 される塩及びそれらの混合物からなる群より選択されるうっ血除去剤；グアヤコ ール酸グリセリル、抱水テルピン、塩化アンモニウム、Ｎ‐アセチルシステイン 、ブロムヘキシン、バシシン、アンブロキソール、カルボシステイン、ソブレロ ール、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物からなる群より選択され る去痰剤；好ましくはデキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタ ペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロ コドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、フェノール、それらの薬学上許容される 塩及びそれらの混合物からなる群より選択される鎮咳剤；好ましくはクロルフェ ニラミン、ブロムフェニラミン、ｄ‐クロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラ ミン、トリプロリジン、ドキシルアミン、トリペレナミン、クプロヘプタジン、 カルビノアキシム、ドキシルアミン、ブロムジフェンヒドラミン、ピリラミン、 アクリバスチン、ＡＨＲ‐１１３２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザ タジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキシン、 ロラチジン、レボカバスチン、メクイタジン、オキサトミド、セタスチン、タジ フィリン、テ メラスチン、テルフェナジン、テルフェナジンカルボキシレート、それらの薬学 上許容される塩及びそれらの混合物からなる群より選択される抗ヒスタミン剤； 好ましくはアトロピン、クリジニウム及びジシクロミンからなる群より選択され る胃腸活性剤；水酸化アルミニウム、次サリチル酸ビスマス、次クエン酸ビスマ ス、シメチコン、炭酸カルシウム、マガルドレート、シメチジン、ファモチジン 、ニザチジン、ラニチジン、フェノールフタレイン、カサントロール、ジフェノ キシレート、ロペラミド及びそれらの混合物を含めた制酸剤からなる群より選択 される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬ビヒクル組成物。 ７． ０．０２〜５％ｗ／ｖのナトリウムカルボキシメチルセルロースを更に 含んでいる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬ビヒクル組成物。 ８． 請求項１〜７のいずれか一項に記載された組成物の安全有効量の投与か らなる、ヒト又は動物におけるせきの治療方法。 ９． 請求項１〜７のいずれか一項に記載された組成物の安全有効量の投与か らなる、ヒト又は動物における咽頭喉頭炎に伴う刺激、痛み及び不快感の治療又 は減少方法。
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