ES2207295T3 - Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo. - Google Patents
Composicion de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.Info
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Abstract
¿ Una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, que comprende una mezcla ordenada anhidra de micropartículas de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adherida a las superficies de las partículas de vehículo, siendo dichas partículas de vehículo mayores que dichas micropartículas de fentanil y siendo solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión adherido principalmente a las superficies de dichas partículas de vehículo.
Description
Composición de fentanil para el tratamiento de
dolor agudo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que se desintegra rápidamente, para
administración sublingual de fentanil, al uso de la misma para el
tratamiento del dolor agudo y a un método de fabricación de un
medicamento correspondiente.
El dolor agudo y/o intenso es una causa común de
tratamiento de emergencia u hospitalización. En los pacientes de
cáncer, el dolor se trata usualmente con fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) y
opiáceos solos o en combinación. Los pacientes con dolor de cáncer
que requieren opioides reciben usualmente opiáceos de liberación
lenta (morfina o quetobemidona de liberación lenta o fentanil
transdérmico). Una peculiaridad característica del dolor de cáncer
son periodos de analgesia inadecuada (dolor de ruptura). En la
mayoría de los casos, dichos periodos son debidos a actividad
física incrementada del paciente. Sin embargo, el tratamiento del
dolor de ruptura por administración de dosis contingentes durante un
tiempo incrementado de analgésicos de acción prolongada causa
efectos secundarios adversos tales como sedación excesiva, náusea,
y estreñimiento. Las formulaciones analgésicas orales, rectales, o
sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de comienzo de
acción relativamente largos o características de absorción
erráticas que no son muy adecuadas para controlar el dolor agudo o
de ruptura.
Las condiciones de dolor agudo
operatorio/post-operatorio o
traumático/post-traumático agudo, así como el dolor
debido a enfermedad grave (v.g. infarto de miocardio,
nefrolitiasis, etc.) se tratan usualmente con analgésicos opioides
que se administran por vía parenteral (por administración
intravenosa o intramuscular) a fin de obtener un comienzo rápido de
la analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo
de acción rápido presentan un interés terapéutico considerable.
El fentanil,
N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida,
es un agonista opioide y comparte muchos de los efectos
farmacodinámicos de los opiáceos tales como morfina y meperidina.
Sin embargo, comparado con estos opiáceos, el fentanil exhibe una
actividad hipnótica reducida, induce raras veces liberación de
histamina, y la depresión respiratoria tiene una duración más
corta. El fentanil está disponible comercialmente para
administración intravenosa, intrabucal
(pastilla-transmucosal) y transdérmica.
Después de la administración parenteral de
fentanil, la acción analgésica es más rápida y menos prolongada que
la de morfina y meperidina. El comienzo de la analgesia después de
la administración i.v. es rápido. La analgesia máxima se obtiene en
unos cuantos minutos. Después de la administración transbucal por
medio de una pastilla, el consumo de la pastilla es usualmente
completo en 30 minutos y las concentraciones pico en plasma
aparecen alrededor de los 20 minutos, como ha sido descrito, v.g.,
por Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90(8), p.
611-616. La analgesia es evidente en el transcurso
de 5-15 min y alcanza su máximo a aproximadamente
20-50 min. Si bien esto constituye una mejora sobre
la administración oral para absorción gastrointestinal, un comienzo
más rápido de la analgesia sería sustancialmente beneficioso para el
paciente. Adicionalmente, cantidades sustanciales de fentanil
administrado mediante pastillas son tragadas por el paciente. Esto
no es deseable y da como resultado la administración de cantidades
excesivas del fármaco, que pueden dar lugar a efectos
secundarios.
El fentanil comparte el potencial tóxico de los
agonistas opiáceos, y deben observarse las precauciones usuales en
este campo. La depresión respiratoria es el suceso adverso más
grave, ocurriendo después de la administración tanto bucal, como
parenteral y transdérmica. En los pacientes que reciben fentanil
transmucosal es relativamente común el enrojecimiento facial y el
prurito. Las náuseas y vómitos son también frecuentes después de la
terapia bucal.
Es un objeto de la invención proporcionar el
tratamiento del dolor agudo o de ruptura por administración peroral
de fentanil de una manera que da lugar a niveles en plasma
farmacológicamente eficaces de fentanil en un periodo de tiempo
breve después de la administración.
Es otro objeto de la invención proporcionar una
composición farmacéutica adecuada para dicho propósito.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un método de fabricación de una composición de este
tipo.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un método de fabricación de un medicamento para
administración sublingual que contiene una dosis fisiológicamente
eficaz de fentanil útil en el tratamiento del dolor agudo.
\newpage
La figura única del dibujo muestra el resultado
de un ensayo de la biodisponibilidad del agente activo en una
composición de acuerdo con la invención. Se trata de un diagrama
que muestra la concentración en plasma del agente en función del
tiempo después de la administración.
De acuerdo con la invención, el tratamiento
peroral del dolor agudo o de ruptura comprende la administración
sub-lingual de una mezcla ordenada constituida por
una cantidad farmacológicamente eficaz de fentanil o una o más de
sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización
preferida, el fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente
aceptables se administra por vía sublingual en combinación con un
compuesto promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión.
De acuerdo con la invención, se proporciona
también una composición farmacéutica mono-dosis
para administración sublingual, que comprende una cantidad
farmacológicamente eficaz de fentanil o una o más de sus sales
farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, dicha
composición contiene también un compuesto promotor de bioadhesión o
mucoadhesión. Esta composición reduce la absorción errática del
fármaco por la vía de la saliva tragada y permite la administración
de pequeñas cantidades de fentanil. Por esta razón, dicha
composición reduce sustancialmente el riesgo de efectos secundarios
y la variación tanto intrapacientes como interpacientes de la
respuesta terapéutica. Con ello, se reduce el riesgo de acumulación
del fármaco, haciendo la preparación farmacéutica muy adecuada para
dosificación repetida en pacientes de cáncer que sufren dolor
agudo.
La composición de la invención debe contener
desde 0,05 hasta 20 por ciento en peso de fentanil. Más
preferiblemente, la composición contiene desde 0,05 a 5 por ciento
en peso de fentanil, y especialmente desde 0,1 a 1 por ciento en
peso. El contenido puede expresarse también como la cantidad de
fentanil en una unidad de dosis de la composición, tal como una
tableta. En este caso, una unidad de dosis debería contener desde
0,05 a 20 mg, y preferiblemente 0,1 a 5 mg de fentanil. Cuando el
fentanil se utiliza en forma de una sal, estos porcentajes y
cantidades deberían recalcularse en tal sentido.
De acuerdo con un aspecto preferido de la
invención, la composición sublingual comprende una mezcla ordenada
de una o más sustancias vehículo bioadhesivas y/o mucoadhesivas
recubiertas con fentanil o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se prefiere formular la composición de acuerdo
con la invención mediante el uso de la tecnología para formulación
de composiciones de mezcla ordenadas que se disuelven rápidamente,
descrita en la Patente Europea EP 0 324 725. En estas
composiciones, el fármaco, en un estado dispersado finamente, cubre
la superficie de partículas de vehículo sustancialmente mayores.
Tales composiciones se desintegran rápidamente en agua, dispersando
con ello sus contenidos de partículas microscópicas de fármaco.
Sin embargo, hasta ahora se ha consignado que
este método de la técnica anterior consistente en la utilización de
una mezcla ordenada para disolución rápida del fármaco es adecuado
únicamente para terapia convencional con fármacos por vía oral, es
decir para formas de dosificación sólidas que deben tragarse. Para
tales preparaciones, la disolución de las partículas de fármaco
tiene lugar en el estómago, es decir en un entorno donde existe un
volumen relativamente grande de líquido que puede disolver las
partículas del fármaco. En toda la bibliografía de la técnica
anterior, los ensayos de disolución de mezclas ordenadas se han
conducido con un gran volumen de agua, típicamente 1 litro. La
posibilidad de utilizar mezclas ordenadas para administración
sublingual, donde el volumen de líquido disponible como disolvente
se limita a unos pocos mililitros, no se ha considerado hasta ahora
como un enfoque factible. Por consiguiente, resultó inesperado que
la presente forma de una preparación y vía de administración en
forma de dosificación sólida proporcione resultados positivos y
útiles.
En una mezcla ordenada de este tipo, el fentanil
o la sal del mismo tiene preferiblemente un tamaño medio de
partícula inferior a 10 \mum. Este tamaño se determina expresado
en peso, tal como se obtiene directamente mediante, v.g., análisis
por tamizado en seco, como es conocido por los expertos en la
técnica.
Con preferencia, se añade adicionalmente un
agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión a las partículas de
vehículo de acuerdo con la invención. El agente promotor de
bioadhesión y/o mucoadhesión es eficaz para hacer que el fentanil se
adhiera a la mucosa oral y puede poseer adicionalmente propiedades
de hinchamiento y expansión en contacto con el agua y hacer así que
la tableta o las partículas de vehículo se desintegren cuando se
mojan con la saliva. El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene
que estar presente entonces en la superficie de las partículas de
vehículo, pero puede estar presente también opcionalmente en el
interior de estas partículas, como se describe más adelante.
La expresión "mucoadhesión" tiene por objeto
designar una adhesión a membranas mucosas que están cubiertas por
moco, tales como las existentes en la cavidad oral, mientras que la
expresión "bioadhesión" tiene por objeto designar una adhesión
a superficies biológicas de un modo más general, con inclusión de
membranas mucosas que no están cubiertas por moco. Estas
expresiones se solapan generalmente como definiciones, y pueden
utilizarse usualmente de modo intercambiable, aunque la expresión
"bioadhesivo" tiene un alcance algo más amplio. En la presente
memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las dos expresiones
sirven para el mismo propósito en lo que respecta a los objetos de
la invención, y esto se ha expresado por el uso del término común
"bio/mucoadhesión".
Convenientemente, las partículas de vehículo
contienen desde 0,1 hasta 25 por ciento en peso de compuesto
promotor de bio/mucoadhesión, basado en la composición total. En la
práctica, se ha encontrado que contenidos inferiores a 1 por ciento
en peso proporcionan un efecto bio/mucoadhesivo insuficiente. El
intervalo preferido de agente promotor de bio/mucoadhesión es de 1
a 15 por ciento en peso.
Se prefiere que el agente promotor de
bio/mucoadhesión sea una sustancia polímera, preferiblemente una
sustancia con un peso molecular medio superior a 5.000 (valor medio
ponderal). El nivel de hidratación de la interfase
mucosa-agente promotor de adhesión es importante en
el desarrollo de las fuerzas bio/mucoadhesivas. Por esta razón,
cuanto más rápido sea el hinchamiento del polímero, tanto más rápida
es la iniciación de bio/mucoadhesión. La hidratación de los agentes
bioadhesivos hace que los mismos sean útiles también como
mejoradores de la absorción de acuerdo con la invención.
Preferiblemente, el tamaño de partícula del
vehículo es de 50 a 750 \mum, más preferiblemente de 100 a 600
\mum. Aunque pueden utilizarse tamaños de partícula que quedan
fuera del intervalo indicado, se experimentan dificultades prácticas
cuando se formulan preparaciones farmacéuticas a partir de
partículas que tengan dichos tamaños. El vehículo utilizado puede
comprender cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable,
sea altamente soluble en agua, y pueda formularse en partículas
adecuadas para incorporar un agente promotor de bio/mucoadhesión.
Varias sustancias de este tipo son conocidas por las personas
expertas en esta técnica. Como ejemplos adecuados pueden
mencionarse carbohidratos, tales como azúcar común, manitol y
lactosa, o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales
como cloruro de sodio o fosfato de calcio.
De acuerdo con un aspecto de la invención
particularmente preferido, el vehículo comprende también un agente
promotor de la fragmentación. Por un agente promotor de la
fragmentación se designa un material quebradizo que se tritura o
rompe fácilmente cuando una composición farmacéutica de la que
forma parte el mismo se compacta en tabletas. Si se incorpora
también un agente promotor de bio/mucoadhesión en el interior del
vehículo al igual que se añade a la superficie del vehículo, pueden
quedar expuestas entonces para hidratación superficies adicionales
del agente promotor de bio/mucoadhesión. Este efecto es
especialmente acusado cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión
sirve también como desintegrador. Se ha encontrado que manitol y
lactosa son particularmente adecuados como agentes promotores de la
fragmentación.
La adición de un agente tensioactivo
farmacéuticamente aceptable a la composición es también una
peculiaridad preferida de la invención. El efecto humectante
incrementado del agente tensioactivo mejora la hidratación de las
partículas de vehículo, lo que da como resultado una iniciación más
rápida de la bio/mucoadhesión. El agente tensioactivo debería
encontrarse en una forma dispersada finamente y mezclado íntimamente
con el fentanil. La cantidad de agente tensioactivo debería ser de
0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, y más preferiblemente
desde 0,5 a 3 por ciento en peso.
Como ejemplos de agentes tensioactivos adecuados
se pueden mencionar lauril-sulfato de sodio,
polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de éstos.
Una diversidad de polímeros conocidos en la
técnica pueden utilizarse como agentes promotores de
bio/muco-adhesión. Además de su naturaleza polímera,
es importante su capacidad de hinchamiento. Por otra parte, es
importante también que los mismos sean sustancialmente insolubles
en agua. Su factor de hinchamiento en volumen cuando se ponen en
contacto con agua o saliva debería ser preferiblemente al menos 10,
si bien es más preferido un factor al menos 20. Ejemplos de tales
agentes promotores de bio/mucoadhesión incluyen derivados de
celulosa tales como hidroxipropilmetil-celulosa
(HPMC), hidroxietil-celulosa (HEC),
hidroxipropil-celulosa (HPC),
metil-celulosa,
etil-hidroxietil-celulosa,
carboximetil-celulosa y
sodio-carboximetil-celulosa (NaCMC);
derivados de almidón tales como almidón moderadamente reticulado;
polímeros acrílicos tales como carbomer y sus derivados
(Polycarbophyl, Carbopol®, etc.); poli(óxido de etileno) (PEO);
quitosano (poli-(D-glucosamina)); polímeros
naturales tales como gelatina, alginato de sodio y pectina;
escleroglucano; goma de xantano; goma guar;
poli-co-(metilviniléter/anhídrido maleico); celulosa
microcristalina (Avicel®); y croscarmelosa. Pueden utilizarse
también combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos. De
un modo más general, puede utilizarse satisfactoriamente para su
incorporación en el vehículo cualquier agente fisiológicamente
aceptable que exhiba características bio/mucoadhesivas.
La bio/mucoadhesividad puede determinarse in
vitro, v.g., de acuerdo con G. Sala et al., Proceed. Int. Symp.
Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Algunas fuentes comerciales adecuadas para
polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen:
Copolímero acrílico Carbopol® - BF Goodrich
Chemical Co., Cleveland, OH, EE.UU.;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, EE.UU.;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE,
EE.UU.;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI,
EE.UU.;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE,
EE.UU.;
PEO - Aldrich Chemicals, EE.UU.;
Alginato de sodio - Edward Mandell Co., Inc.,
Carmel, NY, EE.UU.;
Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland,
OH, EE.UU.;
Ac-Di-Sol® (goma
de celulosa modificada con alta susceptibilidad de hinchamiento) -
FMC Corp., EE.UU.;
Actigum -
Mero-Rousselot-Satia, Baupte,
Francia;
Satiaxane - Sanofi BioIndustries, París,
Francia;
Gantrez® - ISP, Milán, Italia;
Quitosano - Sigma, St Louis, MS, EE.UU.
Dependiendo del tipo y la proporción del agente
promotor de bio/mucoadhesión utilizado, pueden modificarse la tasa
y la intensidad de bio/mucoadhesión. De acuerdo con uno de los
aspectos preferidos de la invención, se prefieren sustancias con
capacidad de hinchamiento alta y rápida.
A fin de que la composición farmacéutica de la
invención funcione adecuadamente cuando se añade a la misma un
agente promotor de bio/mucoadhesión, este agente tiene que
posicionarse en las superficies de las partículas de vehículo. El
agente promotor de bio/mucoadhesión puede añadirse a las partículas
de vehículo de varias maneras. En una realización preferida de la
invención, se mezcla una calidad de partículas finas del agente
promotor de bio/mucoadhesión con el vehículo de grano grueso durante
un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, en la cual
las partículas más finas se encuentran como partículas primarias
discretas adheridas a las superficies de las partículas de
vehículo. De este modo, el agente promotor de bio/mucoadhesión se
mezcla en la misma cantidad que el compuesto activo descrito en la
Patente Europea Nº. 0 324 725.
En otra realización adicional de la invención, el
agente promotor de bio/mucoadhesión puede, además de su orientación
periférica en las superficies de las partículas de vehículo,
incorporarse también en el interior de las partículas de vehículo
de diversas maneras. Por ejemplo, el vehículo dispersado finamente
puede granularse junto con bio/mucoadhesivo dispersado finamente en
un líquido que no disuelve el bio/mucoadhesivo o hacer que el mismo
se hinche. En este caso, los constituyentes secos se mezclan
primeramente, y la mezcla resultante se moja luego con un líquido no
disolvente/no causante de hinchamiento, tal como etanol absoluto. La
masa resultante se granula, por ejemplo forzándola a través de un
filtro. La misma se seca luego y se muele finamente.
Alternativamente, la masa húmeda puede secarse y granularse después.
Otra vía de producción de las partículas de vehículo de acuerdo con
la invención es por disolución del agente vehículo en un disolvente
que no disolverá el agente promotor de bio/mucoadhesión o hará que
el mismo se hinche, seguido por la adición del agente promotor de
bio/mucoadhesión a la solución, evaporación del disolvente, y
granulación del residuo. Otros métodos son imaginables también por
las personas expertas en esta técnica. Con indiferencia del método
aplicado, una fracción de tamaño de grano adecuada del agente
vehículo que contiene el agente promotor de bio/mucoadhesión se
prepara en una etapa final, v.g. haciendo pasar las mixturas
constituidas por partículas a través de una malla o tamiz de una
granulometría apropiada, por ejemplo una granulometría U.S. de 35 a
170.
El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene
preferiblemente un tamaño de partícula comprendido entre 1 y 100
\mum. Cuando las partículas de este agente deben mezclarse con
las partículas de vehículo para formar una mezcla ordenada, su
tamaño se encuentra dentro de la parte inferior de intervalo de
tamaños, y convenientemente su tamaño es entonces inferior a 10
\mum. Cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión debe
incorporarse en las partículas de vehículo, su tamaño de partícula
puede encontrarse dentro de la parte superior del intervalo de
tamaños.
La invención está dirigida particularmente a la
administración de fentanil y sus sales farmacológicamente
aceptables, tales como el citrato o maleato, que no son fácilmente
solubles en agua. Las partículas de fentanil o sales del mismo
tendrán convenientemente un tamaño máximo de partícula de
aproximadamente 24 \mum, pero preferiblemente no serán mayores
que aproximadamente 10 \mum. Se hace que el fentanil se adhiera a
las partículas de vehículo por mezcla en seco de los ingredientes
durante un periodo de tiempo de duración suficiente. Este periodo
de tiempo puede variar de acuerdo con el equipo de mezcla
utilizado. Una persona experta en la técnica no tendrá dificultad
alguna en determinar por experimentación un tiempo de mezcla
adecuado para una combinación dada de sustancia activa, agente
promotor de bio/mucoadhesión, y vehículo, utilizando un equipo de
mezcla particular.
Otro aspecto preferido de la invención comprende
la incorporación de un agente desintegrador en la composición de la
invención. Un agente de este tipo acelerará la dispersión de las
partículas de vehículo. Ejemplos de agentes desintegradores de
acuerdo con la invención incluyen polivinilpirrolidona reticulada,
carboximetil-almidón, almidón natural, celulosa
microcristalina, goma de celulosa y mezclas de éstos. Un contenido
preferido de agente desintegrador es de 1% a 10% de la composición.
Como se puede ver, las definiciones del agente desintegrador y el
agente promotor de bio/mucoadhesión se solapan más o menos, y puede
preferirse que ambas funciones sean desempeñadas por la misma
sustancia. Sin embargo, es importante indicar que estas dos
categorías de excipientes no son equivalentes, y existen
desintegradores que funcionan eficazmente que no poseen propiedades
bio/mucoadhesivas, y viceversa.
Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con
la presente invención se pueden incorporar en diversas clases de
preparaciones farmacéuticas destinadas a administración
sublingual. Con indiferencia de la forma dada a la preparación, es
importante que la preparación esté esencialmente anhidra, dado que
su carácter promotor de bio/mucoadhesión es resultado de su
hidratación prácticamente instantánea cuando se pone en contacto
con agua o saliva. La hidratación prematura reduciría drásticamente
las propiedades promotoras de mucoadhesión y daría como resultado
una disolución prematura de la sustancia activa.
Una composición farmacéutica para la ruta de
administración preferida sublingual puede obtenerse por combinación
de la mezcla ordenada mencionada anteriormente con aditivos y
excipientes farmacéuticos convencionales utilizados en la técnica de
las preparaciones sublinguales. Métodos de formulación apropiados
son bien conocidos por las personas expertas en la técnica; véase,
por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1, 2ª
edición, Lieberman H.A. et al.; Compiladores; Marcel Dekker, Nueva
York y Basilea 1989, p. 354-356, y la bibliografía
citada en dicho lugar. Aditivos adecuados comprenden agentes
vehículo, conservantes, lubricantes, agentes de deslizamiento,
desintegradores, saborizantes, y colorantes adicionales.
Así pues, la invención proporciona una forma de
dosificación que es fácil y económica de fabricar, permite una
liberación rápida de la sustancia activa, y promueve la absorción
de fentanil a través de la mucosa oral. Se proporciona el uso de una
dosis baja de fentanil, soportando una duración breve de acción en
tanto que permite un protocolo de dosificación repetida para
pacientes que se encuentran en necesidad de tratamiento de dolor
recurrente agudo o de ruptura.
La invención se ilustrará a continuación con
mayor detalle haciendo referencia a ejemplos que muestran
realizaciones preferidas.
Se fabricó un lote de 1000 tabletas a partir de
las composiciones siguientes: se mezclaron 81,5 g de manitol y 2,0
g de Ac-Di-Sol® (agente
desintegrador y promotor de bio/mucoadhesión) con aproximadamente
170 ml de etanol absoluto. La mezcla secada se hizo pasar a través
de un tamiz metálico de 1 mm de abertura de malla y la fracción
resultante, que tenía un tamaño de partícula de aproximadamente 250
a 450 micrómetros, se mezcló con 500 mg de fentanil micronizado y
con 1,0 g de lauril-sulfato de sodio finamente
molido (agente tensioactivo) durante un periodo de 50 horas. La
mixtura resultante se mezcló con 5,0 g de Avicel® Ph101 y 10,0 g de
alginato de sodio (agente promotor de bio/mucoadhesión y
desintegrador) durante un periodo de 60 minutos. La mixtura
resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de
200 MPa, teniendo cada tableta un peso de 100 mg y conteniendo 0,5
mg de fentanil.
La tasa de disolución de las tabletas así
producidas se investigó de acuerdo con USPXXIII (método de la
paleta) a dos velocidades de agitación diferentes, 25 y 100
rpm.
Se fabricó un lote de 1000 tabletas a partir de
la composición siguiente: 91,0 g de manitol (calidad granular de un
tamaño de partícula de 250 a 450 \mum) y 1,0 g de
lauril-sulfato de sodio y 500 mg de fentanil
micronizado se mezclaron en un mezclador en V durante un periodo de
24 horas. Después de ello, se añadieron 5,0 g de Avicel® PH101 y
2,0 g de Ac-Di-Sol® (utilizado en
este caso a la vez como des-integrador y como agente
promotor de bio/mucoadhesión) durante 12 horas adicionales.
Finalmente, se añadieron 0,5 g de estearato de magnesio durante 2
minutos. La masa de tabletas resultante se compactó en tabletas a
una presión de compactación de 130 MPa, conteniendo cada tableta
0,5 mg de fentanil.
El tiempo de desintegración se ensayó con el uso
del aparato descrito en Ph.Eur. (última edición).
Se encontró que el tiempo de desintegración era
menor que 15 segundos.
Para comparación, se fabricaron también tabletas
convencionales que se disolvían rápidamente. Se mezcló en seco
manitol seco que tenía un tamaño de partícula de
250-450 micrómetros con fentanil micronizado sin
adición ulterior alguna de excipientes. El tiempo de mezcla fue 50
horas. La mixtura resultante se compactó en tabletas a una presión
de compactación de 200 MPa, conteniendo cada tableta 0,5 mg de
fentanil.
\newpage
Los resultados de esta investigación demostraron
que la mezcla ordenada con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo
con la invención (Ejemplo 1) tiene una velocidad de disolución igual
a la de una formulación de tabletas convencional que se disuelve
rápidamente. La tableta entera se disolvió en 2 minutos.
Adicionalmente, la desintegración rápida encontrada para las
tabletas de Ejemplo 2 era igual a o mejor que la encontrada para
las tabletas convencionales.
A un paciente que sufría dolor de ruptura debido
a cáncer se administraron 400 \mug de fentanil como una tableta
sublingual formulada como se describe en el Ejemplo 1. Se observó
la concentración en plasma de fentanil durante un tiempo de 240
minutos después de la administración, y los resultados se muestran
en la figura que se acompaña. Se verá que la absorción de fentanil
fue rápida, alcanzándose el valor máximo ya al cabo de 5 minutos.
Esto demuestra que una preparación sublingual de acuerdo con la
invención proporciona una absorción rápida del agente activo, aun
cuando esté disponible un volumen muy pequeño de líquido para
disolución en esta vía de administración.
Para evaluación in vitro de las
propiedades bio/mucoadhesivas de la formulación de acuerdo con la
presente invención, se utilizó un método que permitía evaluación de
las propiedades promotoras de bio/mucoadhesión directamente sobre
las formas de dosificación acabadas (Sala, G. E. et al., Proc. Int.
Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). La evaluación se
basó en medidas del flujo de agua requerido para eliminar la
sustancia activa de una membrana intestinal de conejo. Se colocó
horizontalmente una tira de mucosa de conejo en una cámara adecuada
controlada en temperatura, ajustada a 37ºC. El tejido se lavó
primeramente con volúmenes predeterminados de agua mediante una
bomba peristáltica. Se dispusieron luego composiciones
precomprimidas de acuerdo con el Ejemplo 1 (5-15
mg) sobre el tejido y se dejó que permanecieran en dicha posición
durante 2 minutos para asegurar una disolución apropiada. Después de
esto siguió una elución con agua alimentada por una bomba
peristáltica durante 10 minutos. Se recogió el fentanil separado
por lavado, y se determinó su cantidad por radioinmunoensayo (RIA)
a fin de establecer el porcentaje de fentanil eliminado. Se
realizaron ensayos subsiguientes utilizando caudales de elución
crecientes. Los resultados se muestran en la Tabla 1; se indican
los porcentajes de eliminación a caudal alto para:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
A \+ la mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención
(Ejemplo 1;\cr B \+ la mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la
invención (Ejemplo 2);\cr C \+ una mezcla convencional para
disolución rápida que no contenía agente promotor de
bio/mucoadhesión
alguno.\cr}
| Caudal | % de fentanil eliminado | ||
| (ml/min) | A | B | C |
| > 15 | < 50 | < 50 | > 95 |
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, que
comprende una mezcla ordenada anhidra de micropartículas de fentanil
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adherida a las
superficies de las partículas de vehículo, siendo dichas partículas
de vehículo mayores que dichas micropartículas de fentanil y siendo
solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y/o
mucoadhesión adherido principalmente a las superficies de dichas
partículas de vehículo.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende desde 0,05 a 20 por ciento en peso
de fentanil.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, que comprende desde 0,05 a 5 por ciento en
peso de fentanil, más preferiblemente desde 0,1 a 1 por ciento en
peso.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en la cual las
partículas de fentanil tienen un diámetro medio basado en peso
inferior a 10 \mum.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, en la cual el diámetro
medio de tamiz de las partículas de vehículo es menor que 750
\mum, más preferiblemente de 100 a 600 \mum.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, en la cual el vehículo
comprende un material quebradizo que se fragmentará fácilmente
cuando se comprime.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual las partículas de vehículo contienen de
0,1 a 25 por ciento en peso del agente promotor de
bio/mucoadhesión, más preferentemente de 1 a 15 por ciento en peso,
basado en la composición total.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la cual el agente promotor de bio/mucoadhesión
se selecciona del grupo constituido por polímeros acrílicos,
derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades
mucoadhesivas, y mezclas de los mismos.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la cual el agente promotor de bio/mucoadhesión
se selecciona del grupo constituido por derivados de celulosa y que
comprende hidroxipropilmetil-celulosa,
hidroxietil-celu-losa,
hidroxipropil-celulosa,
sodio-carboximetil-celulosa,
metil-celulosa,
etil-hidroxietil-celulosa,
carboximetil-celulosa, celulosa microcristalina y
goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidón modificado;
polímeros acrílicos que comprenden carbomer y sus derivados;
poli(óxido de etileno); quitosano; gelatina; alginato de sodio;
pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma guar;
poli-co-(metilviniléter-anhídrido
maleico); y mezclas de los mismos.
10. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, que comprende
adicionalmente un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en
una forma finamente dispersada y mezclado íntimamente con el
fentanil.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la cual el agente tensioactivo está presente
en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, más
preferiblemente 0,5 a 3 por ciento en peso.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 10 ó 11, en la cual el agente tensioactivo se
selecciona del grupo constituido por lauril-sulfato
de sodio, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los
mismos.
13. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-12, en la cual las
partículas de vehículo comprenden un carbohidrato soluble en agua
farmacéuticamente aceptable y/o una sal inorgánica.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la cual las partículas de vehículo comprenden
uno o más de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y
azúcar común.
15. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, en la cual las
partículas de vehículo contienen al menos un agente farmacéutico
desintegrador que promueve la dispersión de las micropartículas de
fentanil en la mucosa sublingual.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en la cual el agente desintegrador se selecciona
del grupo constituido por polivinilpirrolidona reticulada,
carboximetil-almidón, almidón natural, celulosa
microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de los mismos.
17. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15 ó 16, en la cual el agente desintegrador está
presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la
composición.
\newpage
18. El uso de fentanil o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de micropartículas
para la preparación de una composición farmacéutica anhidra para el
tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, en donde
las micropartículas están adheridas a las superficies de partículas
de vehículo que son mayores que dichas micropartículas y son
solubles en agua, y un agente promotor de bio/mucoadhesión y/o
mucoadhesión está adherido principalmente a las superficies de
dichas partículas de vehículo.
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