HU228992B1 - Sublingual fentanyl composition for the treatment of acute pain - Google Patents
Sublingual fentanyl composition for the treatment of acute pain Download PDFInfo
- Publication number
- HU228992B1 HU228992B1 HU0103621A HUP0103621A HU228992B1 HU 228992 B1 HU228992 B1 HU 228992B1 HU 0103621 A HU0103621 A HU 0103621A HU P0103621 A HUP0103621 A HU P0103621A HU 228992 B1 HU228992 B1 HU 228992B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fentanyl
- composition according
- composition
- carrier particles
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 70
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims description 56
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 19
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 title claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 48
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 37
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 claims 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010021576 Inadequate analgesia Diseases 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SQYDZMGAXIFMAS-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-n-[1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1C(C)C1=CC=CC=C1 SQYDZMGAXIFMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- -1 sugar Chemical class 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
3712Μ
Szubiíngváíís beadásra alkalmas fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére
A találmány tárgya a fentanil szublíngvális beadására alkalmas, gyorsan széteső gyógyszerkészítmény, valamint a fentanil vagy egy gyógyászatílag elfogadható sójának mikrorészecske alakjában történő alkalmazásai,
Az akut és/vagy súlyos fájdalom gyakran oka a sürgősségi kezelésnek vagy a kórházi ápolásnak. Rákos betegekben a fájdalmat rendszerint nem-szteroid alapú gyuíladásgátió gyógyszerek és opíátok önmagokban vagy egymással kombináltan történő beadásával kezelik. A rák fájdalmaihoz opioidot igénylő betegeknek rendszerint lassan felszabaduló opiátokat adnak (lassan felszabaduló morfint vagy ketobemídont vagy bőrön keresztül felszívódó fentsnilt), A rák okozta fájdalomra jellemzők a nem megfelelő fájdalomcsillapítás periódusai (előtörő fájdalom). Ezek leggyakrabban a beteg megnövekedett fizikai aktivitásának tulajdoníthatók. Azonban ha az előtörő fájdalom kezelésére a hosszan ható fájdalomcsillapító szerek megszabott dózisait többször adagolják, ez olyan kedvezőtlen mellékhatásokat okoz, mint a túlzott nyugíatás, hányinger és székrekedés. A jelenleg kapható orális, rektáíis vagy szubhngválís fájdalomcsillapító készítmények viszonylag hosszú reakcióidővel vagy szabálytalan abszorpciós jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek nem nagyon alkalmasak az akut vagy előtörő fájdalom leküzdésére.
X* « Φ
Az akut mütéti/műtéf utáni vagy sérüléses/sérüiés utáni fájdalmi állapotokat, valamint súlyos betegségnek köszönhető fájdalmat (például szívinfarktus, vesekőbetegség, stb.) rendszerint oploid fájdalomcsillapító szerekkel kezelik, amelyeket parenterálísan adnak be (intravénás vagy intramuszkuláris adagolással) a fájdalomcsillapítás gyors kialakulásának elérése érdekében. Az ilyen esetekben jelentős terápiás igény van a gyorsan reagáló orális alternatívákra.
A fentanil, N~(1-fenetil~4-piperidil)-propioanilid, egy oploid agonista és az opiátok, például morfin és mependin számos farmakodioamikai hatásával rendelkezik. Azonban ezekkel az oplátekkal összehasonlítva a fentanil kisebb altató hatást mutat, ritkán indukál hisztamin felszabadulást és a légzési depresszió rövidebb idejű. A fentanil kereskedelmileg hozzáférhető intravénás, intrabukkális (nyálkahártyán keresztül ható tabletta) és transzdermálls adagolásra.
A fentanil parenterálís beadását követően a fájdalomcsillapító hatás sokkal gyorsabb és kevésbé hosszan tartó, mint a morfin és a meperdin esetében. Az Intravénás beadást követően a fájdalomcsillapítás kialakulása gyors. A fájdalomcsillapítás csúcsát néhány perc alatt elérjük, A tablettával történő, nyálkahártyán keresztüli beadást követően a tabletta felhasználása rendszerint 30 percen belül megtörténik és a plazma osúoskoncentráciők 20 perc körül jelennek meg, amint azt például Farrar és mtsai., J. Natl. Cancer ínst., 1998, 90(8), 811-816. publikációjukban Ismertetik. A fájdalomcsillapítás 5-15 percen beiül és a csúcsok 20-50 perc körül szemmel láthatóak. Bár ez javulást jelent a gyomor-bélrendszeren keresztüli felvétel céljából történő orális beadáshoz képest, a fájdalomcsíllapodás gyorsabb kialakulása jelentős jótétemény lehet a betegeknek. Azonkívül a beteg a tablettában beadott fentanil jelentős mennyiségét lenyeli. Ez nem kívánatos és a hatóanyag túlzott mennyiségének beadását eredményezi, amely mellékhatásokat okozhat.
A fentanil is rendelkezik az oplát agonisták toxikus potenciáljával, így a területen szokásos megelőző intézkedéseket be kell tartani. A légzési depresszió a legfontosabb káros következmény, amely a bukkális, parenterálís, valamint transzdermálls beadás során előfordul. A nyálkahártyán keresztül fentanilt kapó betegekben viszonylag gyakori az arc kipirosodása és a vlszketegség. Az émelygés és hányás is gyakori a bukkális terápia során.
φ* »* »«#» φ * * * * » * * Φ * X Φ » ♦ * * φ φ φ « Φ* 4 Φ * Φ
A találmány feladata az akut vagy előtörő fájdalom kezelésének biztosítása fentanli peroráíís beadásával oly módon, hogy a fentanli gyógyászatilag hatásos plazma szintjét Idézzük elő az adagolást követő rövid időn belül.
A találmány egy másik feladata egy erre a célra alkalmas gyógyszerkészítmény biztosítása.
A találmány további feladata egy ilyen készítmény előállítási eljárásának a biztosítása.
Ezen kívül a találmány feladata egy szublíngválls beadásra szolgáló és az akut fájdalom kezelésében használható fentanli fiziológiásán hatékony dózisát tartalmazó gyógyszer előállítási eljárásának a biztosítása.
Az egyetlen ábra a találmány szerinti készítményben lévő hatóanyag biológiai hozzáférhetőség vizsgálatának eredményeit mutatja. Ez egy olyan ábra, amely a hatóanyag plazma koncentrációját mutatja a beadás után eltelt idő ellenében,
A találmány értelmében az akut és előtörő fájdalom perorális kezelése magában foglalja a fentanli vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatitag hatékony mennyiségét tartalmazó rendezett keverék szubiinováíis beadását egy bioadhéziót és/vagy nyáíkahártya-adhézióf elősegítő ü lettel együ
A találmány értelmében egy szubltngvális beadásra szolgáló, egyszeri adagot tartalmazó gyógyászati készítményt is biztosítunk, amely a fentanli vagy annak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza egy bioadhéziót vagy nyálkahártya-adhézióí elősegítő vegyülettei együtt. A találmány szerinti készítmény csökkenti a hatóanyag rendellenes felszívódását a lenyelt nyálon keresztül, és lehetővé teszi a fentanli kis mennyiségeinek beadását. Ezáltal jelentős mértékben csökkenti a mellékhatások kockázatát és a terápiás válaszok betegen belüli, valamint betegek közötti eltéréseit. Ily módon csökken a hatóanyag akkumuláiődásának kockázata, amely alkalmassá teszí a gyógyszerkészítményt az akut fájdalomban szenvedő rákos betegeknek történő, ismételt beadásra.
Közelebbről a találmány gyógyszerkészítmény akut fájdalom kezelésére szublíngválls beadás útján, amely tartalmazza fentanli vagy valamely, gyógyászaβ φ > V Φ »ί ♦ * * « ♦> XX χ χχχ χ χ XXX»» * ♦ « * ♦ Φ φ * X Α Κ X *
Φ « χ χ χ χ ♦ φ φ X φφ« « * φX«Φ XX * χ* * liíag elfogadható sójának hordozórészecskék felületéhez tapadt mikrorészecskéinek, ahol a hordozórészecskék nagyobbak, mint a fentanil mikrorészecskék és vízoldhatók, és főleg a bordozórészeoskék felületéhez tapadt, bíoadhéziől és/vagy nyálkahártya adhéziól elősegítő anyag: lényegében vízmentes, rendezett keverékét.
A találmány továbbá fentanil vagy egy gyógyászatiiag elfogadható sójának mikrorészecske alakjában történő alkalmazása akut fájdalom szoblíngvális beadás útján való kezelésére szolgáló, lényegében vízmentes gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a mikrorészecskék olyan hordozórészecskék felületéhez tapadnak, amelyek nagyobbak, mint a mikrorészecskék és vízoldbalók, és egy bíoadhézíőt és/vagy nyálkahártya adhézlőf elősegítő anyag tapad főként a hordozórészecskék felületéhez.
A találmány kiterjed hatásos mennyiségű fentanilt vagy annak gyógyászatiIag elfogadható sóját a hordozórészecskék felületéhez tapadt mikrorészecskék formájában, ahol a hordozőrészeoskék nagyobbak, mint a mikrorészecskék és vízoldhatók, és főleg a hordozórészecskék felületéhez tapadt bíoadhézíőt és/vagy nyálkahártya adhéziot elősegítő anyagot tartalmazó, lényegében vízmentes gyógyszerkészítmény alkalmazására akut fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására,
A találmány szerinti készítmény előnyösen 0,05-20 tömeg% fentanilt tartalmaz, Előnyösebben a készítmények Ö.Ö5-6 lömeg% fentanilt tartalmaznak, és különösen előnyösen 0,1-1 tömeg%-ot A hatóanyagtartalmat a készítmény dózisegységében, például egy tablettában lévő fentanil mennyiségeként is kifejezhetjük. Ebben az esetben egy dózisegység 0,05-20 mg, előnyösen 0,1-5 mg fentanilt tartalmaz. Amennyiben a fentanilt só alakjában alkalmazzuk, a százalékokat és mennyiségeket azoknak megfelelően újra kell számolni.
A találmány egy előnyös megközelítése szerint a szublingváíis készítmény a fentanil la I vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójával bevont, egy vagy több bloadhézív és/vagy nyálkahártya adhézlv hordozó anyag rendezett keverékét tartalmazza.
A találmány szerinti készítményt előnyösen olyan technológia alkalmazásával formuíázzuk, amelyet az EP 0 324 725 számú szabadalmi leírásban gyorsan « φ φ« Φ Φ * * φ * X Φ *
Κ « φ Φ * Φ Φ « * » Φ « « Φ X * Φ .♦ *
ΦΦ.» ·'» »Χ«Φ ΦΦ φ φφ * öldődő keverék készítmény formulázására írtak íe, Ezekben a készítményekben a hatóanyag finoman diszpergált állapotban vonja be a lényegesen nagyobb hordozórészecskék felületét, .Az ilyen készítmények vízben gyorsan szétesnek» ily módon diszpergálják mikroszkopikus hatóanyag részecske tartalmukat.
Azonban a technika állasa szerinti gyors hatóanyag feloldódásra szolgáló rendezett keverék alkalmazásának technikájával kapcsolatban ezidáig csak arról számoltak be, hogy ez hagyományos orális hatóanyag terápia, azaz lenyelendő szilárd adagolási forma céljára alkalmas. Az ilyen készítmények esetében a hatóanyagrészecskék feloldódása a gyomorban történik, azaz olyan környezetben, ahol viszonylag nagymennyiségű folyadék van jelen, amely fel tudja oldani a hatóanyagrészecskéket. A teljes technika állásának megfelelő irodalomban a rendezett keverékek oldódási vizsgálatát nagymennyiségű vízzel, általában 1 literrel folytatták le. Annak lehetőségét, hogy a rendezett keverékeket szoblingválís beadás céljából alkalmazzák, ahol az oldószerként rendelkezésre álló folyadék mennyisége néhány milliliterre korlátozódik, nem tekintették megvalósítható megoldásnak. Ezért meglepő volt az, hogy a szilárd adagolási forma készítmény és a beadási útvonal jelen alakja pozitív és hasznos eredményeket ad.
Φ «Κ»4 **
Az Hyen keverékben a fentanil vagy annak sója előnyösen TO pm alatti átlagos részecskeméretö. Ezt a méretet tömeg alapján határozzuk meg, közvetlenül például szakember számáré Ismert száraz szitáíási vizsgálattal kapjuk meg.
A találmány szerint bioadhéziót és/vagy nyálkahártya-adhézlöt elősegítő anyagot adunk a találmány szerinti hordozórészecskékhez, A bioadhéziót és/vagy nyálkahártya-adhéziót elősegítő anyag hatására a fentanil a szájnyálkahártyához tapad és az anyagnak olyan tulajdonságai is lehetnek, hogy vízzel érintkezve megduzzad és kiterjed és Igy a nyállal átnedvesedve a tabletta vagy a hordozórészecskék szétesnek. A bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyagnak így a hordozó-részecskék felszínén kell jelen lennie, de adott esetben jelen lehet a részecskék belsejében is, amint azt az alábbiakban ismertetjük.
A „nyálkahártya adhézíő” kifejezés nyalkával borított nyálkahártya membránokhoz, így a szájüregben található Ilyen membránokhoz történő tapadást jelent, mig a „bioadhézíó” kifejezés általánosabb, olyan biológiai felületekhez történő tapadást jelent, beleértve a nyálkahártya membránokat is, amelyeket nem borít nyálka. Ezek a kifejezések mint definíciók általában fedik egymást, és rendszerint egymással felcserélhetöen használhatjuk őket, jóllehet a „bíoadhézív” kifejezés valamivel szélesebb jelentéssel bír. A leírásban és az igénypontokban a két kifejezés a találmány tárgyát illetően ugyanazt a célt szolgálja, és ezt a „bio/nyáikahártya adhézió” általános kifejezés használatával fejezzük ki.
Előnyösen a hordozórészecskék a teljes készítményre számítva 0,1-25 tömeg% bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő vegyületet tartalmaznak. A gyakorlatban az 1 tömeg% alatti tartalmakról azt találtuk, hogy nem megfelelő bio/nyáikahártya adhéziós hatást adtak, A bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyag mennyiségének előnyös tartománya 1-15 tömeg%.
A bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyag előnyösen egy polimer anyag, előnyösen olyan anyag, amelynek átlagos molekulatömege 5000 (tömegátlag) feletti, A nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag érintkezési felületének hidratáciő szintje fontos a bio/nyáikahártya adhéziós erők kifejlesztésében. így minél gyorsabb a polimer duzzadása, annál gyorsabb a bio/nyáikahártya adhézíő beindulása, A bioadbézlv anyagok vízfelvéteie felszívódást fokozó anyagokként ís hasznossá teszi őket a találmány szerint.
A hordozó részecskemérete előnyösen 50-750 pm, előnyösebben 100-600 pm. Jóllehet a megadod tartományon kívüli részecskeméretek is használhatók, amikor az ilyen méretekkel rendelkező részecskékből formuíázunk gyógyszerkészítményeket, gyakorlati nehézségekkel kerülünk szembe. Az alkalmazott hordozó bármilyen anyag lehet, amely gyógyászatilag: elfogadható, vízben jól oldódik, és olyan részecskékké formulázbató, amelyek alkalmasak arra, hogy egy bío/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyaggal kombináljuk. A szakember számára számos ilyen anyag ismert. Megfelelő példákként megemlíthetjük a szénhidrátokat, így a cukrot, manóitól és laktózt vagy a gyógyászatilag elfogadható szervetlen sókat, Igy a náthum-kíorldoí vagy kalcium-foszfátot,
A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint a hordozó egy fragmentálást elősegítő anyagot is tartalmazhat. A fragmentálást elősegítő anyag alatt egy olyan rideg anyagot értünk, amely könnyen felaprltódík és széttöredezik, amikor egy olyan gyógyszerkészítményt, amelynek az a részét képezi, tablettává tömörítünk. Ha egy bio/nyálkahártya adhéziét elősegítő anyagot beledolgozunk a hordozóba és a hordozó felszínére is adagolunk, további bío/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag felületeket tehetünk ki a vízfelvételnek. Ez a hatás különösen akkor hangsúlyozott, amikor a bío/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag egy szétesést segítő anyagként Is szolgál.
mannííot és a laktózt találtuk különösen alkalmasnak.
Egy gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag készítményhez történő hozzáadása Is a találmány egyik előnyős kiviteli alakja. A felületaktív anyag nedvesítő hatása fokozza a hcrdozórészecskék vízfeívéteíét, amely a bío/nyálkahártya adhézíó gyorsabb beindulását eredményezi. A felületaktív anyagnak finoman díszpergált formában és a feníaniílaí jól összekeverve kell lennie. A felületaktív anyag mennyiségének a készítmény 0,5-5 tőmeg%~ának, előnyösen 0,5-3 tőmeg%-ának keli lennie.
A megfelelő felületaktív anyagok példáiként a nátrium-lauril-szulfátot, poíiszorbátokat, epesav-sőkat és ezek keverékeit említhetjük.
Számos, a szakirodalomból ismert polimert használhatunk bio/nyé lka hártya adhéziót elősegítő anyagokként. Polimer-természetükön felül a duzzadásí képességük a fontos Másrészt az is fontos, hogy vízben lényegében oldhatatlanok. A térfogatra vonatkoztatott duzzadás! tényezőjüknek vízzel vagy nyállal történő érintkezésbe hozatalukkor előnyösen legalább 10-nek kell lennie, míg. a legalább 2Ö-as tényező még előnyösebb. A bio/nyálkahártya adhézióf elősegítő anyagok példái a cellulóz-származékok, például a hídroxípropii-metií~oeiluióz (HPMC), hldroxíeill-eeíluióz (HEG), hidroxlpropll-cellulóz (HPC), metilcelluióz, etíi-hldroxietilcellulóz, karboxlmetll-cellulóz és a nátrtunvkarbQximetil-celluíáz (NaCMC); keményítő származékok, például a közepesen térhálósított keményítő: akril polimerek, például a karbomer és annak származékai (Polikarbofil, Carbopol®, stb,); polletilén-oxid (PEO); kitozán (pöii-(D~glukózamin)); természetes polimerek, például a zselatin, náfrium-alginát, pektín; szkierogiükán; xantán gumi; guar gumi; poiiko(metilvíniléter/maleinsavanhídrid)' mikrokristályos cellulóz (Avícel©); módosított eeiluíózenyv és a térhálósított karamelióz (crosscaramellöse). Két vagy több bio/nyálkahártya adbéziv polimer kombinációját is használhatjuk. Általánosabban a hordozóba beépítve bármely bio/nyálkahártya adhéziós tulajdonságokat mutató, fiziológiásán elfogadható anyag sikeresen alkalmazható,
A bio/nyálkahártya adhéziós képességet például G. Sala és mtsai, módszerével (Proceed. Int. Symp, Conír. Release. Bioact, Mát. 16:420, 1989) szerint ín vítro határozhatjuk meg,
Néhány, kereskedelemben kapható megfelelő bio/nyálkahártya adhéziós polimer az alábbi:
CarbopoiG akut kopolimer - BE Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA:
HPMC ~ Dow Chemical Co,, Midland, Ml, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE,, USA:
HPC (Kiuoeí©) - Dow Chemical Co., Midland, Ml, USA;
NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE,, USA;
PEO — Aldrich Chemicals, USA;
Náínum-aíginát - Edward Mandell Co., Inc., Carmeí, NY, USA;
Pektín ~ BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sóí® (nagy duzzadóképességgeí rendelkező módosított eeiluíózenyv) FMC Corp., USA;
Actígum - Mero-Rousselot-Satía, Baupte, Franciaország;
«« *
X «
Satiaxane - Sanofi Bíolndustries, Párizs, Franciaország;
Gantrez® - ISP, Milánó, Olaszország;
Chltosan - Sigma, St. Latba, MS, USA;
Az alkalmazott blo/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag típusától és arányától függően változhat a blo/nyálkahártya adhézió sebessége és erőssége, A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint olyan anyagok az előnyösek, amelyek képesek nagyon és gyorsan megduzzadni.
Azért, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény a bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyag hozzáadásakor jói működjön, az anyagot a hordozórészecskék felszínén keli elhelyezni. A bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyagot a hordozőrészecskékhez sokféle módon keverhetjük hozzá. A találmány egy előnyös megvalósításában egy finom szemcseminőségű bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyagot durva hordozóval megfelelő Ideig keverjük, hogy egy rendezed keveréket kapjunk, ahol a finomabb részecskék mint a hordozórészecskék felületeihez tapadó diszkrét primer részecskék léteznek. így a bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyagot ugyanúgy keverjük össze, amint azt az EP 0 324 725 számú szabadalmi leírásban a hatóanyag esetében ismertették,
A találmány egy további megvalósításában a bio/nyáikahártya adhéziót elősegítő anyagot, annak a hordozorészeoskék felületén történő perifériális elhelyezkedésén kívül különféle módon bele is foglalhatjuk a hordozórészecskékbe. Például a finoman dlszpergált hordozót a finoman diszpergált bio/nyáikahártya adhéziós anyaggal együtt granulálhatjuk egy olyan folyadékban, amely nem oldja a bio/nyáikahártya adhéziós anyagot vagy nem okozza annak duzzadását. Ebben az esetben a száraz alkotórészeket először összekeverjük, és a kapott keveréket ezután egy, az anyagot nem oldó/nem duzzasztó folyadékkal, például abszolút etanollal megnedvesitjük, A kapott masszát granuláljuk, például szűrőn keresztül történő átnyomássai, Ezt követően megszárítjuk és finomra őröljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a nedves masszát megszárítjuk és azután granuláljuk. Egy másik, hordozórészecskék előállítására irányuló találmány szerinti eljárás értelmében a hordozóanyagot olyan oldószerben oldjuk fel, amely nem fogja feloldani a blo/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot, vagy nem fogja annak duzzadását okozni, majd ezt követően hozzáadjuk a blo/nyálkahártya adhéziót elősegítő * φ-φ « ««φ« ♦ ♦ φ» Χ»Φ
Φ « * X « Λ »· »· φ φ * * * «φφ «» «Φφφ Φ* Λ anyagot az oldathoz, elpárologtatjuk az oldószert és a visszamaradt anyagot granuláljuk. Szakember számára más eljárások is elképzelhetők. Tekintet nélkül az alkalmazott eljárásra a bio/nyálkahártya adhézíőt elősegítő anyagot tartalmazó hordozóanyag megfelelő szemcseméretü frakcióját állítjuk elő végső állapotban, például a szemcsés keverékeket egy megfelelő pőrusméretö, például 35-170 mesh lyukböségű (US) szitán vagy rostán visszük át.
A bío/nyáíkahártya adhézíőt elősegítő anyag előnyösen 1 és 100 pm közötti részecskeméretü. Amikor egy rendezett keverék kialakítása céljából ennek az anyagnak a részecskéit össze kell keverni a hordozórészecskékkel, méretük a mérettartomány alsó részén helyezkedik e:l, méretük előnyösen 10 pm alatt van. Amikor a bio/nyálkahártya adhézíőt elősegítő anyagot a hordozórészecskékbe visszük be, részecskeméretük a mérettartomány felső részén belül van.
A találmány különösen a fentanii és annak gyógyászatilag elfogadható sóinak, például cifrát- vagy maleáf-sőinak a beadására irányul, amelyek vízben nem könnyen oldódnak. A fentanli vagy sóinak részecskéi előnyösen 24 pm körüli maximális részecskeméretüek, de előnyösen nem nagyobbak, mint körülbelül 1Q pm, A fentanii hordozórészecskékhez történő tapadását az alkotóelemek elég hosszú ideig végzett száraz összekeverésével idézzük elő, Ez az időtartam változhat az alkalmazott keverőkészüléknek megfelelően. A szakember számára nem okoz nehézséget a megfelelő keverési idő kísérletezéssel történő meghatározása egy bizonyos keverőkészülék alkalmazásával a hatóanyag, bio/nyálkahártya adhézíőt elősegítő anyag és hordozó adott kombinációja esetében.
A találmány egy másik előnyös megközelítése magában foglalja egy szétesést elősegítő anyag: beépítését a találmány szerinti készítménybe. Az ilyen anyag felgyorsítja a hordozórészecskék diszpergálódását. A találmány szerinti, szétesést elősegítő anyagok példái a térhálósított polivinil-pírrolídon, karboximetil· keményítö, természetes keményítő, mikrokristályos cellulóz, celiuiózenyv és ezek keverékei, A szétesést elősegítő anyagok előnyős mennyisége a készítmény 1-10 tömeg%-a. Amint látható, a szétesést elősegítő anyag és a bio/nyálkahártya adhézíőt elősegítő anyag: definíciói valamelyest fedik egymást, és előnyös lehet, hogy mindkét funkciót ugyanaz a vegyület lássa el. Azonban fontos megjegyezni, φ «ψ» * φφ « ♦ * *·♦
ΦΦ X Φ * * * ♦ ♦ β « X · φ φ »
Μ χ Φ φ # * * * «Φφ φφ ΦΦΦφ ΦΦ X hogy a gyógyszerkészítmény-kötőanyagok e két kategóriája nem egyenértékű, és vannak olyan hatékonyan működő szétesést segítő anyagok, amelyek nem rendelkeznek bío/nyálkahártya adhéziós tulajdonságokkal és viszont.
A találmánynak megfelelően elkészített rendezett keveréket különféle fajtájú szublingválís beadásra szánt gyógyászati készítménybe építhetjük be. Tekintet nélkül arra, begy a készítménynek milyen formát adunk, a készítmény szempontjából fontos, hogy az lényegében vízmentes legyen, mivel a bío/nyálkahártya adhéziőt elősegítő tulajdonsága abból következik, hogy amikor vízzel vagy nyállal érintkezésbe kerül, gyakorlatilag azonnal hidratálódik. Az idő előtti hidratáció drasztikusan csökkentheti a nyálkahártya adhéziőt elősegítő tulajdonságokat és a hatóanyag idő előtti feloldódását eredményezheti.
Egy előnyös, szublíngválís úton történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy egy előzőekben említett, rendezett keveréket össze, amelyeket a szublingválís készítmények területén használnak. Megfelelő formuíázási eljárások szakember számára jól ismertek; lásd például, Pharmaceutical öosage Forms: Tablets. Volurne 1, 2nö Edition, Lieberman HA. és mtsai.; Eds.; Maróéi Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356, és az abban hivatkozott irodalom. A megfelelő adalékanyagok magukban foglalják a további hordozóanyagokat, tartósítószereket, kenőanyagokat, síkosítő szereket, szétesést elősegítő szereket, aromaanyagokat és színezékeket.
így a találmány egy olyan adagolási formát biztosit, amelynek előállítása könnyű és olcsó, lehetővé teszi a hatóanyag gyors felszabadulását és elősegíti a fentanil felvételt a száj nyálkahártyáján keresztül. A fentaníl kis dózisét alkalmazzuk, gondoskodunk a rövid ideig tartó hatásról, miközben lehetővé tesszük az ismételt adagolási ütemezést olyan betegek esetében, akiknek erre szüksége van a visszatérő akut vagy előtörő fájdalom kezelésében,
A találmányt részletesebben az alábbi példákkal mutatjuk be.
Bío/nyálkahártya adhéziőt elősegítő tulajdonságokkal rendelkező, gyorsan széteső tabletta előállítása ♦ X *
1000 tablettából álló tételt állítunk elő az alábbi alkotórészekből; 81,5 g mannitot és 2,0 g Ac~Dí~Sol®-t (szétesést és blo/nyákahártya adhéziót elősegítő anyag) körülbelül 170 ml abszolút etanolial összekeverünk. A megszárifott keveréket egy 1 mm lyukbőségű fémszitán átpréseljük, és a kapott, körülbelül 250-450 mikron részecskemérefö frakciót 500 mg mikronizáít fentanillal és 1 g finomra őrölt náthum-lauríl-szuifáttal (felületaktív anyag) keverjük 50 érán keresztül. A kapott keveréket 50 percen keresztül keverjük 5,0 g Avíceí® Ph1ö1-gyel és 10,0 g nátrium-algínáttal (szétesést és bio/nyáikabártya adhéziót elősegítő anyag). A kapott keveréket tablettákká tömöritjük 200 MPa tömőrítőnyomáson, az egyes tabletták tömege 100 mg és 0,5 mg fentanllt tartalmaznak.
Az így előállított tabletták oldódási sebességét az USP XXHI (Keverő eljárás) szerint vizsgáljuk meg két különböző keverési sebesség mellett, 25 és 1ÖÖ rpm-en.
tabletta előállítása
1000 tablettából álló tételt állítunk elő az alábbi alkotórészekből: 9í,ö mannitot (250-450 pm részecskemérető szemcsemínőség), 1,0 g nátnum-laurilszulfátot és 500 mg mikronizáít fentanllt 24 órán keresztül keverünk egy Vkeverőben. Ezután további 2 érán át keverjük 5,0 g Ávlcel® PH1Ö1~et és 2,0 g AcDi~Sol©~et (itt mind szétesést segítő anyagként, mind bio/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagként használtuk) hozzáadása után. Végűi 2 percig keverjük 0,5 g magnéziurn-sztearáttaí. A kapott tabletta masszát 130 MPa tömőrítőnyomáson tablettákká tömöritjük, mindegyik tabletta 0,5 mg fentanílt tartalmaz,
A szétesés! időt: a Ph. Eur.-ban (legfrissebb kiadás) leírt berendezés felhasználásával vizsgáltuk.
Azt találtuk, hogy a szétesés! idő kevesebb, mint 15 másodperc volt. összehasonlításképpen hagyományos gyorsan oldódó tablettákat is készítettünk, 250-450 mikron részecskemérefö száraz mannitot szárazon összekevertünk mikronizáít fentanillal bármilyen további kötőanyag hozzáadása nélkül. A #♦ « ♦ ·* 1 keverési idő 50 óra volt. A kapott keveréket 200· MPa tőmörítönyomáson tablettákká tömöritettük, minden tabletta 0,5 mg fentanilt tartalmazott.
Az ebből a vizsgálatból származó eredmények azt mutatták, begy a találmány szerinti blo/nyáikahartya adhéziós tulajdonságokkal rendelkező rendezett keverék (1. példa) a hagyományos gyorsan oldódó tabletta készítménnyel azonos oldódási sebességgel rendelkezik. A teljes tabletta 2 percen belül oldódik fel. Azonkívül a 2. példa szerinti tabletták esetében megállapított gyors szétesés azonos vaqv Iobb volt, mint a hagyományos tabletták esetében.
A hatóanyagfelvétel meghatározása szublingválls beadás során
Egy rák miatt: előtörő fájdalomban szenvedő betegnek 400 ug fentanilt adtunk az 1. példában leírt módon formuíázott, szubíingválisan adható tabletta formájában, A beadást követően 240 percig: figyeltük a fentanií plazmakoncentrációját és az eredményeket a mellékelt ábrán mutatjuk be. Ebből az látható, hogy a fentanií felvétele gyorsan megtörtént, már 5 perc után elérte a maximális értéket Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti szubíingválisan adható készítmény a hatóanyag gyors felvételét biztosítja, még akkor is, ha a folyadék nagyon kis mennyisége áll rendelkezésre az oldódáshoz ennél a beadási módnál.
Bio/nyáikahártya adhéziós tulajdonságok meghatározása
A találmány szerinti készítmény bio/nyáikahártya adhéziós tulajdonságainak in vítro- meghatározása céljából a bio/nyáikahártya adhéziós tulajdonságok meghatározását közvetlenül a végső adagolási formán lehetővé tevő eljárást (Sala, G.E. és mtsai,, Proe. Int. Symp. Contr. Release Sioact Mát. 18:420, 1989) használtunk. A meghatározás a hatóanyag nyúlbél membránból történő eltávolításához szükséges víz áramának mérésén alapszik. A nyúl nyálkahártya egy darabkáját egy 37 °C-ra beállított, megfelelően szabályozott hőmérsékletű kamrába helyeztük vízszintesen. A szövetet először előre meghatározott mennyiségű vízzel mostuk perisztaltikus szivattyú segítségével. Ezután 1. példa szerinti, előtömödtetí készítményeket (5-15 mg) helyeztünk a szövetre és a megfelelő oldódás biztosítása
X »»*♦ ♦♦ »χ * »* ** **·* φφ « χ » ♦ Φ * « Φ ♦ φ Α Φ X » * * * ♦ « Φ « ♦ · * * Φ * *
ΦΑΧ ♦ ♦ «#♦< ** * X* * céijábői 2 percig hagytuk, hogy ott maradjanak. Ezután vizes eluálás következett, a vizet 10 percig tápláltuk be perisztaltikus szivattyúval. A kiöblített fentanllt Öszszegyűjföttük, és mennyiségét radioímmun vizsgálattal (RIÁ) meghatároztuk, hogy megállapítsuk az eltávolított fentanil százalékos mennyiségét. További vizsgálatokat végeztünk növekvő elúoiós áramlási sebességekkel. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be; a nagy áramlási sebességekkel végzett százalékos eltávolítást az alábbi anyagokra adjuk meg:
A találmány szerinti bio/nyálkahártya adhéziós keverék (1. példa):
B találmány szerinti bio/nyálkahártya adhéziós keverék (2, példa);
C bio/nyálkahártya adhézió· elősegítő anyagot nem tartalmazó, gyorsan oldódó hagyományos keverék.
1. táblázat
Áramlási sebesség Az eltávolított fentanil mennyisége %-ban (ml/perc)
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkészítmény akut fájdalom kezelésére szublingvális beadás útján, amely tartalmazza fentanll vagy valamely, gyógyászatílag elfogadható sójának hordozórészecskék felületéhez tapadt mikrorészecskéinek, ahol a hortíozórészecskék nagyobbak, mint a fentanll mikrorészecskék és vizold hatók, és főleg a hordozórészecskék felületéhez tapadt, bloadhézlot és/vagy nyálkahártya adhéziót elősegítő anyag vízmentes, rendezett keverékét.
- 2. Az. 1. Igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05-20 tömeg% fentanllt tartalmaz.
- 3. Az 1, vagy 2, igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,05-5 lőmeg%, előnyösen 0,1-1 tömeg% fentanllt tartalmaz.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fentanll részecskék tömeg alapú átlagos átmérője kisebb, mint 10 um.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék átlagos szitaátméröje kisebb, mint 750 um, előnyösen 100-800 um.8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó egy olyan rideg anyagot tartalmaz, amely komphmáláskor könynyen fragmentáíődik.
- 7, Az. 1, igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozőrészecskék 0,1-25 tömeg%, előnyösen 1-15 tömeg% bío/nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot tartalmaznak a teljes készítményre számítva.9 9 Φ Φ *ΦΦΦΧ » φ XX Φ « Φ Φ 9 # φ Φ » X XΦφ Φ»«Φ *« ·Φφ ΦΧ*Φ • Φ ΦΦ φ ΦΦ 9 4 φφ Φ
- 8. Α 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bio/nyálkahártya adhézíót elősegítő anyagot az akrtl polimerek, ceíiulőz származékok, nyálkahártya adhéziós tulajdonságokkal rendelkező természetes polimerek és ezek keverékei kézül választjuk.
- 9. A 8, igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a bio/nyálkahártya abháziét elősegítő anyagot a cellulóz-származékok, például hidroxipropil-meíií-oellulóz, hidroxíetihcellulőz, hidroxlpropíhcellulóz, nátriumkarboxímetíl-celluJóz, metií-ceílulóz, etíhhidröxístlí-ceííuíőz, karboxímetil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz és módosított cellolózenyv; térhálósított karamellóz; módosított keményítő; akrii polimerek, például kardoméi és származékai; polietilénoxid; kítozán; zselatin; nátrium-aíginát; pektin; szkleroglükán; xantán gumi; guar gumi; polí-ko(metíl-víníléter-maleinsavanhidridj; és a felsoroltak keverékei közül választjuk,
- 10, Az 1-9, Igénypontok bármelyike szerinti' készítmény, azzal jellemezve, hogy továbbá egy győgyászatílag elfogadható felületaktív anyagot tartalmaz finoman diszpergált alakban és a fentaniííal alaposan összekeverve.
- 11, A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag mennyisége a készítmény tömegére számítva 0,5-5 tömeg%, előnyösen
- 12, A 10. vagy 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a íületaktív anyagot a nátnum-lauril-szulfát, poliszorbátok. epesav-sók és ezek keverékei közül választjuk.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék egy vízben oldódó, győgyászatlíag elfogadható szénhidrátot és/vagy szervetlen sót tartalmaznak.- π
- 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék egy vagy több anyagot tartalmaznak a mannit, laktőz, kalcium-foszfát és cukor közül;
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskék legalább egy gyógyszerkészítmény-szétesést elősegítő anyagot tartalmaznak, amely segíti a fentaníí mikrorészecskék diszpergálódását a szublingvális nyálkahártyán.
- 16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő anyagot a térhálósított polivíníí pírrclidon, karboxímetíl keményítő, természetes keményítő, mikrokristályos cellulóz, ceilulózenyv és ezek keverékei közöl választjuk.
- 17. A 15. vagy 15, igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő anyag a készítmény 1-10 tömeg %-ána k megfelelő mennyi* ségben van jelen.
- 18. A fentaníí vagy gyógyászatílag elfogadható sójának mikrorészecske alakjában történő alkalmazása akut fájdalom szublingvális beadás útján való kezelésére alkalmazható vízmentes gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a mikrorészeoskék olyan hordozórészecskék felületéhez tapadnak, amelyek nagyobbak, mint a mikrorészecskék és vízoídbatők, és ahol a készítmény tartalmaz bioadhézíót és/vagy nyálkahártya adhéziót elősegítő anyagot főként a hordozórészecskék felületéhez tapadva,
- 19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény dózísegységenként 0,05-20 mg fentanílt tartalmaz,
- 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fentaníí dőzisegységenkénti mennyisége 0,1 — 5 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803239A SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Composition for the treatment of acute pain |
| PCT/SE1999/001688 WO2000016751A1 (en) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103621A2 HUP0103621A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103621A3 HUP0103621A3 (en) | 2005-05-30 |
| HU228992B1 true HU228992B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=20412701
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300339A HU230688B1 (hu) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére |
| HU0103621A HU228992B1 (en) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Sublingual fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300339A HU230688B1 (hu) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | Fentanil készítmény akut fájdalom kezelésére |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6759059B1 (hu) |
| EP (1) | EP1115384B1 (hu) |
| JP (2) | JP2002526440A (hu) |
| KR (1) | KR100760531B1 (hu) |
| CN (1) | CN1170524C (hu) |
| AT (1) | ATE247950T1 (hu) |
| AU (1) | AU764473B2 (hu) |
| BG (1) | BG65363B1 (hu) |
| BR (1) | BR9913948B1 (hu) |
| CA (1) | CA2345064C (hu) |
| CZ (1) | CZ301562B6 (hu) |
| DE (1) | DE69910803T2 (hu) |
| DK (1) | DK1115384T3 (hu) |
| EE (1) | EE200100176A (hu) |
| ES (1) | ES2207295T3 (hu) |
| HU (2) | HU230688B1 (hu) |
| IL (2) | IL142126A0 (hu) |
| NO (1) | NO332228B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ510646A (hu) |
| PL (1) | PL197078B1 (hu) |
| PT (1) | PT1115384E (hu) |
| RU (1) | RU2232580C2 (hu) |
| SE (1) | SE9803239D0 (hu) |
| SK (1) | SK283503B6 (hu) |
| TR (1) | TR200100812T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000016751A1 (hu) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| ATE526950T1 (de) | 1999-10-29 | 2011-10-15 | Euro Celtique Sa | Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| IT1318618B1 (it) * | 2000-07-10 | 2003-08-27 | A C R Applied Coating Res S A | Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi. |
| DK1307194T4 (da) | 2000-07-31 | 2011-07-18 | Nycomed Danmark Aps | Fentanylpræparat til nasal administration |
| EP2263658A1 (en) | 2000-10-30 | 2010-12-22 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AU2002303148A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-03-03 | Leon J. Lewandowski | Individualized addiction cessation therapy |
| FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| DE60219124T2 (de) * | 2001-11-16 | 2008-01-31 | Randox Laboratories Ltd., Crumlin | Verfahren und Kit zum Nachweis, oder zum Quantifizieren von, Metaboliten von Fentanyl und Metaboliten von Fentanyl Analoga |
| GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1587514B3 (en) * | 2003-01-31 | 2011-06-22 | Orexo AB | A rapid-acting pharmaceutical composition |
| WO2004080382A2 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Arakis Ltd. | Novel compositions containing fentanyl |
| JP5137286B2 (ja) | 2003-06-10 | 2013-02-06 | 帝國製薬株式会社 | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 |
| GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| WO2005065319A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
| AU2004311879B2 (en) | 2003-12-31 | 2010-08-05 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral opiate dosage form |
| US7858121B2 (en) | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
| KR20070030178A (ko) * | 2004-02-17 | 2007-03-15 | 트랜스오랄 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의사용 방법 |
| GB0423800D0 (en) * | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| EP1863456A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Orexo AB | New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain |
| US20060276501A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-07 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions for treating middle-of-the-night insomnia |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| CN101330903B (zh) * | 2005-12-13 | 2015-07-08 | 生物递送科学国际公司 | 防滥用的经黏膜给药装置 |
| CN101495080B (zh) * | 2006-01-06 | 2013-10-23 | 阿塞尔Rx制药有限公司 | 药物存储及发放装置以及包括该装置的系统 |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| DK1976521T3 (en) * | 2006-01-25 | 2015-04-27 | Insys Therapeutics Inc | Sublingual fentanyl spray |
| EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
| DK2054031T3 (en) | 2006-07-21 | 2016-05-17 | Biodelivery Sciences Int Inc | Transmucosal delivery devices with improved uptake |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20080090874A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-04-17 | Messina John C Jr | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain |
| FR2907680B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2012-12-28 | Scras | Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux |
| JP5484062B2 (ja) * | 2006-12-04 | 2014-05-07 | オレクソ・アクチエボラゲット | オピオイドを含む新規の非−乱用性医薬組成物 |
| CA2677281C (en) | 2007-02-09 | 2019-10-29 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
| US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
| US20080287494A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-20 | Cephalon, Inc. | Transmucosal treatment methods in patients with mucositis |
| US20100184785A1 (en) * | 2007-06-06 | 2010-07-22 | Basf Se | Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges |
| PT2180844T (pt) | 2007-08-02 | 2018-04-06 | Insys Dev Co Inc | Nebulizador sub-lingual de fentanilo |
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| EP2295046B1 (de) * | 2009-09-14 | 2012-12-19 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| TR201902233T4 (tr) | 2009-10-30 | 2019-03-21 | Ix Biopharma Ltd | Hızlı çözünen katı dozaj formu. |
| JP2013526523A (ja) | 2010-05-11 | 2013-06-24 | シマ ラブス インク． | メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形 |
| US20120183580A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Theralpha | Analgesic Composition for Transbuccal Administration |
| KR101944367B1 (ko) | 2011-08-18 | 2019-01-31 | 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 | 부프레노르핀 운반용 약물남용 억제 점막 부착 장치 |
| PL2915525T3 (pl) | 2011-09-19 | 2022-01-17 | Orexo Ab | Tabletki podjęzykowe niepodatne na nadużywanie zawierające buprenorfinę i nalokson |
| US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
| DE102012006396A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-02 | Willy Rüsch GmbH | Tracheostomietubus |
| PL2849730T3 (pl) | 2012-05-02 | 2017-05-31 | Orexo Ab | Nowa kompozycja zawierająca alfentanyl do leczenia ostrego bólu |
| JP5922851B2 (ja) | 2012-11-30 | 2016-05-24 | アキュラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 活性医薬成分の自己制御放出 |
| US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
| MX2015006022A (es) * | 2014-02-07 | 2015-10-14 | Scilabs Pharmaceuticals | Sistemas de administracion de farmacos sublinguales, totalmente naturales, no toxicos. |
| US20160144528A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-05-26 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Patch devices, methods and apparatus for forming, and testing pharmaceutical agent delivery patch devices |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| SE8800080L (sv) * | 1988-01-13 | 1989-07-14 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
| JP3943724B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2007-07-11 | 東光薬品工業株式会社 | フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤 |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
-
1998
- 1998-09-24 SE SE9803239A patent/SE9803239D0/xx unknown
-
1999
- 1999-09-24 ES ES99952868T patent/ES2207295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 DK DK99952868T patent/DK1115384T3/da active
- 1999-09-24 EP EP99952868A patent/EP1115384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 RU RU2001111026/15A patent/RU2232580C2/ru active
- 1999-09-24 CA CA002345064A patent/CA2345064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 WO PCT/SE1999/001688 patent/WO2000016751A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-24 TR TR2001/00812T patent/TR200100812T2/xx unknown
- 1999-09-24 NZ NZ510646A patent/NZ510646A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 PL PL347467A patent/PL197078B1/pl unknown
- 1999-09-24 KR KR1020017003714A patent/KR100760531B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-24 US US09/787,887 patent/US6759059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 EE EEP200100176A patent/EE200100176A/xx unknown
- 1999-09-24 HU HU1300339A patent/HU230688B1/hu unknown
- 1999-09-24 HU HU0103621A patent/HU228992B1/hu unknown
- 1999-09-24 IL IL14212699A patent/IL142126A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-24 CN CNB998136220A patent/CN1170524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-24 BR BRPI9913948-0A patent/BR9913948B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 AT AT99952868T patent/ATE247950T1/de active
- 1999-09-24 CZ CZ20011030A patent/CZ301562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 AU AU64928/99A patent/AU764473B2/en not_active Expired
- 1999-09-24 PT PT99952868T patent/PT1115384E/pt unknown
- 1999-09-24 JP JP2000573712A patent/JP2002526440A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-24 DE DE69910803T patent/DE69910803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 SK SK401-2001A patent/SK283503B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 IL IL142126A patent/IL142126A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 NO NO20011502A patent/NO332228B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105380A patent/BG65363B1/bg unknown
-
2004
- 2004-06-04 JP JP2004167572A patent/JP4478512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228992B1 (en) | Sublingual fentanyl composition for the treatment of acute pain | |
| EP2805716B1 (en) | A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action | |
| MXPA01003063A (en) | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: OREXO AB, SE Free format text: FORMER OWNER(S): DIABACT AB, SE |