DE69910803T2

DE69910803T2 - Fentanylzusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz

Info

Publication number: DE69910803T2
Application number: DE69910803T
Authority: DE
Inventors: Anders Pettersson; Christer Nyström; Hans Lennernäs; Bo Lennernäs; Thomas Hedner
Original assignee: Diabact AB
Current assignee: Orexo AB
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2019-09-25
Also published as: WO2000016751A1; PL197078B1; ES2207295T3; TR200100812T2; BG65363B1; HU228992B1; NO332228B1; AU6492899A; EP1115384B1; SK283503B6; PL347467A1; US6759059B1; PT1115384E; JP2004269545A; RU2232580C2; KR100760531B1; HUP0103621A2; DK1115384T3; NZ510646A; CA2345064C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine rasch zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung zur sublingualen Verabreichung von Fentanyl, ihre Verwendung zur Behandlung akuter Schmerzen und ein Verfahren zur Herstellung eines entsprechenden Arzneimittels.
Hintergrund der Erfindung
Akute und/oder chronische Schmerzen sind eine gängige Ursache für Notfallbehandlung oder Krankenhaus-Einlieferung. Bei Krebspatienten werden Schmerzen üblicherweise mit nicht-steroidalen anti-inflammatorisch wirkenden Arzneimitteln (NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drugs) und Opiaten alleine oder in Kombination behandelt. Opioide benötigenden Krebs-Schmerzpatienten gibt man üblicherweise Opiate mit langsamer Freisetzung (Morphin oder Ketobemidon mit langsamer Freisetzung oder transdermales Fentanyl). Ein charakteristisches Merkmal von Krebsschmerzen sind Zeitspannen unzureichender Aufhebung der Schmerzempfindlichkeit (Durchbruchsschmerzen). Meistens sind sie durch eine erhöhte physische Aktivität des Patienten bedingt. Eine Behandlung von Durchbruchsschmerzen durch Verabreichung erhöhter zeitabhängiger Dosen lang wirkender Schmerzmittel bewirkt jedoch ungünstige Nebenwirkungen wie eine übermäßige Sedierung, Übelkeit und Verstopfung. Gegenwärtig verfügbare orale, rektale oder sublinguale schmerzstillende Formulierungen haben relativ lange Einsetz-Zeiten oder ungleichmäßige Absorptionseigenschaften, die zur Kontrolle akuter Schmerzen oder Durchbruchsschmerzen nicht gut geeignet sind.
Zustände akuter operativer/postoperativer oder traumatischer/posttraumatischer Schmerzen sowie durch eine schwere Krankheit (z. B. Herzinfarkt, Nie rensteinleiden, etc.) bedingte Schmerzen werden überlicherweise mit opioiden Schmerzmitteln behandelt, die parenteral (durch intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung) verabreicht werden, um ein rasches Einsetzen der Schmerzunempfindlichkeit zu erreichen. In solchen Fällen sind schnell einsetzende orale Alternativen von beträchtlichem therapeutischen Interesse.
Fentanyl, N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)-propioanilid, ist ein Opioid-Agonist und hat mit Opiaten wie Morphin und Meperidin viele der pharmakodynamischen Wirkungen gemeinsam. Im Vergleich zu diesen Opiaten zeigt Fentanyl jedoch wenig einschläfernde Aktivität, induziert selten eine Histamin-Freisetzung, und eine Atemdepression ist kurzlebiger. Fentanyl ist im Handel zur intravenösen, intrabukkalen (Transmukosa-Pastille) und transdermalen Verabreichung erhältlich.
Nach parenteraler Verabreichung von Fentanyl ist die schmerzstillende Wirkung schneller und weniger lang andauernd als die von Morphin und Meperidin. Das Einsetzen der Schmerzunempfindlichkeit nach i. v. Verabreichung ist rasch. Die Spitzen-Schmerzunempfindlichkeit wird innerhalb weniger Minuten erhalten. Nach transbukkaler Verabreichung durch eine Pastille ist die Aufnahme der Pastille üblicherweise innerhalb von 30 min vollständig, und die Spitzen-Plasmakonzentrationen treten um 20 min herum auf, wie es z. B. von Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90(8), p. 611–616, beschrieben wird. Die Schmerzunempfindlichkeit ist innerhalb von 5 bis 15 min erkennbar und erreicht ihre Spitze bei etwa 20 bis 50 min. Dies ist zwar eine Verbesserung gegenüber oraler Verabreichung zur gastrointestinalen Aufnahme, aber ein schnelleres Einsetzen der Schmerzunempfindlichkeit wäre für den Patienten von erheblichem Nutzen. Außerdem werden wesentliche Mengen von mittels Pastillen verabreichtem Fentanyl von dem Patienten geschluckt. Dies ist nicht wünschenswert und führt zu Verabreichung übermäßiger Mengen des Arzneimittels, was Nebenwirkungen hervorrufen kann.
Fentanyl teilt das toxische Potenzial von Opiat-Agonisten, und die üblichen Vorsichtsmaßnahmen auf diesem Gebiet müssen beachtet werden. Atemdepression ist das ernsteste nachteilige Vorkommnis, das nach bukkaler, paren teraler sowie transdermaler Verabreichung auftritt. Bei Patienten, die Fentanyl durch die Schleimhaut erhalten, sind Gesichtsröte und Juckreiz relativ üblich. Übelkeit und Erbrechen sind nach bukkaler Therapie ebenfalls häufig.
Aufgaben der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, für die Behandlung akuter Schmerzen oder Durchbruchsschmerzen durch perorales Verabreichen von Fentanyl in einer Weise, die pharmakologisch wirksame Plasmaspiegel von Fentanyl innerhalb einer kurzen Zeit nach Verabreichung bewirkt, zu sorgen.
Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die für jenen Zweck geeignet ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung bereitzustellen.
Es ist eine zusätzliche Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur sublingualen Verabreichung, das eine physiologisch wirksame Dosis von Fentanyl enthält, das zur Behandlung akuter Schmerzen brauchbar ist, bereitzustellen.
Beschreibung der Zeichnung
Die einzige Figur der Zeichnung zeigt das Ergebnis eines Tests der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung. Sie ist ein Diagramm, das die Plasmakonzentration des Mittels gegen die Zeit nach der Verabreichung zeigt.
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß umfasst die perorale Behandlung von akuten Schmerzen oder von Durchbruchsschmerzen eine sublinguale Verabreichung eines geordneten Gemisches, das eine pharmakologisch wirksame Menge von Fentanyl oder eines oder mehrerer seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze aufweist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Fentanyl oder eines oder mehrere seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze sublingual in Kombination mit einer Bioadhäsion und/oder Mukosa-Adhäsion-fördernden Verbindung verabreicht.
Erfindungsgemäß wird auch eine pharmazeutische Einzeldosis-Zusammensetzung zur sublingualen Verabreichung bereitgestellt, die eine pharmakologisch wirksame Menge von Fentanyl oder eines oder mehrerer seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze aufweist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung auch eine Bioadhäsion oder Mukosa-Adhäsion-fördernde Verbindung. Diese Zusammensetzung verringert eine ungleichmäßige Arzneimittel-Absorption durch geschluckten Speichel und ermöglicht die Verabreichung kleiner Mengen von Fentanyl. Daher verringert sie wesentlich das Risiko von Nebenwirkungen und von einer Schwankung des therapeutischen Ansprechens bei einem Patienten sowie zwischen Patienten. Dadurch wird das Risiko einer Ansammlung von Arzneimittel verringert, was das pharmazeutische Präparat für eine wiederholte Dosierung bei Krebspatienten, die unter akuten Schmerzen leiden, gut geeignet macht.
Die Zusammensetzung der Erfindung sollte von 0,05 bis 20 Gew.-% Fentanyl enthalten. Am meisten bevorzugt enthält die Zusammensetzung von 0,05 bis 5 Gew.-% Fentanyl, und insbesondere von 0,1 bis 1 Gew.-%. Die Gehalte können auch als die Menge an Fentanyl in einer Dosiseinheit der Zusammensetzung wie einer Tablette ausgedrückt werden. In diesem Fall sollte eine Dosiseinheit von 0,05 bis 20 mg, und bevorzugt 0,1 bis 5 mg, Fentanyl enthalten. Wenn das Fentanyl in Form eines Salzes verwendet wird, sollten diese Prozentsätze und Mengen entsprechend umgerechnet werden.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung weist die sublinguale Zusammensetzung ein geordnetes Gemisch einer oder mehrerer bioadhäsiver und/oder Mukosa-adhäsiver Trägersubstanzen auf, die mit Fentanyl oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze beschichtet sind.
Es ist bevorzugt, die erfindungsgemäße Zusammensetzung durch Verwendung der Technologie zur Formulierung sich rasch auflösender Zusammensetzungen geordneter Gemische, die in dem europäischen Patent EP 0 324 725 offenbart ist, zu formulieren. In diesen Zusammensetzungen bedeckt das Arzneimittel in einem fein verteilten Zustand die Oberfläche von wesentlich größeren Trägerpartikeln. Derartige Zusammensetzungen zerfallen rasch in Wasser, wodurch sie ihren Gehalt an mikroskopischen Arzneimittelpartikeln verteilen.
Von diesem Stand der Technik, ein geordnetes Gemisch zur raschen Arzneimittelauflösung zu verwenden, wurde bisher jedoch nur berichtet, dass er für eine konventionelle orale Arzneimittel-Therapie geeignet ist, d. h. für feste Dosierungsformen, die geschluckt werden müssen. Bei derartigen Präparaten findet die Auflösung der Arzneimittelpartikel im Magen statt, d. h. in einer Umgebung, wo es ein relativ großes Flüssigkeitsvolumen gibt, das die Arzneimittelpartikel auflösen kann. In der gesamten Literatur des Stands der Technik wurden Auflösungs-Tests geordneter Gemische mit einem großen Wasservolumen, typischerweise 1 l, durchgeführt. Die Möglichkeit, geordnete Gemische zur sublingualen Verabreichung, wo das Volumen an Flüssigkeit, die als ein Lösungsmittel zur Verfügung steht, auf wenige Milliliter beschränkt ist, zu verwenden, wurde nicht als ein gangbarer Weg betrachtet. Es war daher unerwartet, dass die vorliegende Form eines Präparats in fester Dosierungsform und der Verabreichungsweg positive und brauchbare Ergebnisse ergibt.
In einem derartigen geordneten Gemisch hat das Fentanyl oder das Salz davon bevorzugt eine mittlere Teilchengröße unter 10 μm. Diese Größe wird auf Gewichtsbasis, wie unmittelbar durch z. B. Trockensiebanalyse erhalten, bestimmt, wie es Fachleuten bekannt ist.
Bevorzugt wird erfindungsgemäß den Trägerpartikeln zusätzlich ein Bioadhäsion und/oder Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel zugegeben. Das Bioadhäsion und/oder Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel ist dahingehend wirksam, dass es das Fentanyl an der Mundschleimhaut anhaften lässt, und es kann zusätzlich die Eigenschaften besitzen, bei Kontakt mit Wasser zu quellen und sich auszudehnen und kann so die Tablette oder die Trägerteilchen zerfallen lassen, wenn sie mit Speichel benetzt werden. Das Bio/Mukosa-Adhäsionfördernde Mittel muss dann an der Oberfläche der Trägerteilchen vorhanden sein, aber es kann gewünschtenfalls auch in diesen Teilchen vorhanden sein, wie unten beschrieben.
Der Ausdruck "Mukosa-Adhäsion" soll eine Anhaftung an Schleimhäuten, die von Schleim bedeckt sind, wie jene in der Mundhöhle, bezeichnen, während der Ausdruck "Bioadhäsion" eine Anhaftung an biologischen Oberflächen im Allgemeineren, einschließlich Schleimhäuten, die nicht von Schleim bedeckt sind, bezeichnen soll. Diese Ausdrücke überlappen sich im allgemeinen als Definitionen und können überlicherweise austauschbar verwendet werden, wenn auch der Ausdruck "bioadhäsiv" einen etwas breiteren Umfang hat. In der vorliegenden Beschreibung und den vorliegenden Ansprüchen dienen die zwei Ausdrücke, was die Aufgabe der Erfindung betrifft, demselben Zweck, und dies wurde durch die Verwendung des allgemeinen Begriffs "Bio/Mukosa-Adhäsion" ausgedrückt.
Geeigneterweise enthalten die Trägerpartikel von 0,1 bis zu 25 Gew.-%, auf der Basis der Gesamtzusammensetzung, einer Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Verbindung. In der Praxis wurde gefunden, dass Gehalte unterhalb 1 Gew.-% eine unzureichende Bio/Mukosa-adhäsive Wirkung ergeben. Der bevorzugte Bereich des Gehalts an Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndem Mittel ist von 1 bis 15 Gew.-%.
Es ist bevorzugt, dass das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel eine polymere Substanz ist, bevorzugt eine Substanz mit einem mittleren Molekulargewicht über 5000 (Gewichtsmittel). Der Hydratationsgrad der Begrenzungsfläche des die Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels ist von Wichtigkeit bei der Entwicklung von Bio/Mukosa-adhäsiven Kräften. Daher ist der Beginn der Bio/Mukosa-Adhäsion umso schneller, je schneller das Quellen des Polymers ist. Die Hydratation von bioadhäsiven Mitteln macht sie erfindungsgemäß auch als Absorptions-Steigerungsmittel brauchbar.
Bevorzugt beträgt die Größe der Trägerpartikel von 50 bis 750 μm, bevorzugter von 100 bis 600 μm. Partikelgrößen außerhalb des angegebenen Bereichs können zwar verwendet werden, aber bei der Formulierung von pharmazeutischen Präparaten aus Partikeln mit derartigen Größen stößt man auf praktische Schwierigkeiten. Der verwendete Träger kann irgendeine Substanz aufweisen, die pharmazeutisch annehmbar ist, in Wasser hochgradig löslich ist, und die zu Partikeln formuliert werden kann, die zum Inkorporieren eines Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels geeignet sind. Fachleuten ist eine Anzahl derartiger Substanzen bekannt. Als geeignete Beispiele können Kohlehydrate wie Zucker, Mannitol und Lactose, oder pharmazeutisch annehmbare anorganische Salze wie Natriumchlorid oder Calciumphosphat erwähnt werden.
Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung weist der Träger auch ein Bruch förderndes Mittel auf. Mit einem Bruch fördernden Mittel ist ein brüchiges Material gemeint, das leicht zerdrückt oder zerbrochen wird, wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung, von der es einen Teil bildet, zu Tabletten gepresst wird. Wenn ein Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel auch in den Träger inkorporiert wird, wie es auch der Trägeroberfläche zugegeben wird, dann können weitere Oberflächen des Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels zur Hydratation exponiert werden. Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt, wenn das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel auch als ein Zerfallsmittel dient. Es wurde gefunden, dass Mannitol und Lactose als Bruch fördernde Mittel besonders brauchbar sind.
Der Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren grenzflächenaktiven Mittels zu der Zusammensetzung ist auch ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung. Die gesteigerte Benetzungswirkung des grenzflächenaktiven Mittels erhöht die Hydratation der Trägerpartikel, was zu einem schnelleren Beginn der Bio/Mukosa-Adhäsion führt. Das grenzflächenaktive Mittel sollte sich in einer fein verteilten Form befinden und mit dem Fentanyl innig gemischt sein. Die Menge an grenzflächenaktivem Mittel sollte von 0,5 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung und bevorzugt dann von 0,5 bis 3 Gew.-% betragen.
Als Beispiele für geeignete grenzflächenaktive Mittel können Natrium-laurylsulfat, Polysorbate, Gallensäuresalze und Gemische von diesen erwähnt werden.
Eine Vielzahl von in der Technik bekannten Polymeren kann als Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel verwendet werden. Zusätzlich zu ihrer polymeren Natur ist ihre Fähigkeit zur Quellung wichtig. Andererseits ist es auch wichtig; dass sie in Wasser im wesentlichen unlöslich sind. Ihr Volumen-Quellfaktor, wenn sie mit Wasser oder Speichel in Kontakt gebracht werden, sollte bevorzugt mindestens 10 betragen, während ein Faktor von mindestens 20 bevorzugter ist. Zu Beispielen derartiger Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernder Mittel gehören Cellulose-Derivate wie Hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC), Hydroxyethyl-cellulose (HEC), Hydroxypropyl-cellulose (HPC), Methylcellulose, Ethyl-hydroxyethyl-cellulose, Carboxymethyl-cellulose und Natriumcarboxymethyl-cellulose (NaCMC); Stärke-Derivate wie mäßig vernetzte Stärke; Acryl-Polymere wie Carbomer und seine Derivate (Polycarbophyl, Carbopol^® etc.); Polyethylenoxid (PEO); Chitosan (Poly-(D-glucosamin)); natürliche Polymere wie Gelatine, Natriumalginat, Pectin; Skleroglucan; Xanthangum; Guar-gum; Poly-co-(methylvinylether/maleinsäure-anhydrid); mikrokristalline Cellulose (Avicel^®) und Crosscaramellose. Kombinationen von zwei oder mehreren Bio/Mukosa-adhäsiven Polymeren können ebenfalls verwendet werden. Allgemeiner kann irgendein physiologisch annehmbares Mittel, das Bio/Mukosa-adhäsive Eigenschaften zeigt, erfolgreich verwendet werden, um in den Träger inkorporiert zu werden. Bio/Mukosa-Adhäsivität kann in vitro bestimmt werden, z. B. gemäß G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16: 420, 1989.
Einige geeignete handelsübliche Quellen für typische Bio/Mukosa-adhäsive Polymere sind:
Acryl-Copolymer Carbopol^® – BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, 08, USA;
HPMC – Dow Chemical Co., Midland, MI, USA
NEC (Natrosol)-Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
HPC (Klucel^® – Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC – Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
PEO – Aldrich Chemicals, USA;
Natrium-alginat- Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pectin – BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol^® (modifiziertes Cellulose-gum mit hoher Quellbarkeit) – FMC Corp., USA;
Actigum – Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Frankreich;
Satiaxan – Sanofi Biolndustries, Paris, Frankreich;
Gantrez^® – ISP, Mailand, Italien;
Chitosan – Sigma, St. Louis, MS, USA.
Abhängig von der Art und dem Anteil des verwendeten Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels kann die Geschwindigkeit und Intensität der Bio/Mukosa-Adhäsion verändert werden. Gemäß einem der bevorzugten Aspekte der Erfindung sind Substanzen mit hoher und rascher Quellfähigkeit bevorzugt.
Damit die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung richtig funktioniert, wenn ihr ein Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel zugegeben wird, muss dieses Mittel an den Oberflächen der Trägerpartikel angebracht werden. Das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel kann den Trägerpartikeln auf mehrere Arten beigemischt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine feinkörnige Qualität des Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels für eine ausreichende Zeit mit dem groben Träger zusammengemischt, um ein geordnetes Gemisch herzustellen, in dem die feineren Partikel als diskrete Primärpartikel vorliegen, die an den Oberflächen der Trägerpartikel haften. So wird das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel in derselben Weise wie der Wirkstoff beigemischt, beschrieben in dem europäischen Patent Nr. 0 324 725.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel neben seiner randständigen räumlichen Ausrichtung auf den Oberflächen der Trägerpartikel auch auf verschiedenen Wegen in die Trägerpartikel inkorporiert werden. Beispielsweise kann der fein verteilte Träger zusammen mit fein verteiltem Bio/Mukosa-adhäsiven Mittel in einer Flüssigkeit, die das Bio/Mukosa-adhäsive Mittel nicht löst oder es zum Quellen veranlasst, granuliert werden. In diesem Fall werden zuerst die trockenen Bestandteile gemischt, und das sich ergebende Gemisch wird dann mit einer nicht-lösenden/nicht-aufquellenden Flüssigkeit wie absolutem Ethanol befeuchtet. Die sich ergebende Masse wird granuliert, beispielsweise indem man sie durch einen Filter drückt. Dann wird sie getrocknet und fein zerkleinert. Alternativ kann die feuchte Masse getrocknet und dann granuliert werden. Ein weiterer Weg zur Herstellung der Trägerpartikel gemäß der Erfindung ist durch Auflösen des Trägermittels in einem Lösungsmittel, das das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel nicht auflöst oder es zur Quellung veranlasst, gefolgt von der Zugabe des Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels zu der Lösung, Verdampfung des Lösungsmittels und Granulierung des Rückstands. Andere Verfahren sind für einen Fachmann auf diesem Gebiet ebenfalls denkbar. Unabhängig von dem angewandten Verfahren wird in einer Endstufe eine geeignete Korngrößenfraktion des das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel enthaltenden Trägermittels hergestellt, z. B. indem man die teilchenförmigen Gemische durch ein Gitter oder Sieb einer passenden Maschengröße, beispielsweise einer US-Maschengröße von 35 bis 170, hindurchgehen lässt.
Das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel hat bevorzugt eine Teilchengröße zwischen 1 und 100 μm. Wenn die Partikel dieses Mittels mit den Trägerpartikeln gemischt werden sollen, um ein geordnetes Gemisch zu bilden, liegt ihre Größe innerhalb des unteren Teils des Größenintervalls, und geeigneterweise ist ihre Größe dann unterhalb 10 μm. Wenn das Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernde Mittel in die Trägerpartikel inkorporiert werden soll, kann seine Teilchengröße innerhalb des oberen Teils des Größenintervalls liegen.
Die Erfindung ist insbesondere auf die Verabreichung von Fentanyl und seiner pharmakologisch annehmbaren Salze wie des Citrats oder des Maleats, die in Wasser nicht leicht löslich sind, gerichtet. Die Partikel von Fentanyl oder des Salzes davon haben geeigneterweise eine maximale Partikelgröße von etwa 24 μm, aber bevorzugt sind sie nicht größer als etwa 10 μm. Durch Trockenmischen der Bestandteile während einer Zeitdauer ausreichender Länge wird bewirkt, dass Fentanyl an den Trägerpartikeln anhaftet. Diese Zeitdauer kann entsprechend der verwendeten Mischapparatur variieren. Ein Fachmann wird keine Schwierigkeiten haben, durch Experimentieren eine geeignete Mischzeit für eine gegebene Kombination von Wirkstoff, Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndem Mittel und Träger zu bestimmen, wobei eine bestimmte Mischapparatur verwendet wird.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung umfasst das Inkorporieren eines Zerfallsmittels in die Zusammensetzung der Erfindung. Ein derartiges Mittel beschleunigt die Verteilung der Trägerpartikel. Zu Beispielen für Zerfallsmittel gemäß der Erfindung gehören vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke, natürliche Stärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulose-gum und Gemische von diesen. Ein bevorzugter Gehalt an Zerfallsmittel ist von 1% bis 10% der Zusammensetzung. Wie ersichtlich, überlappen sich die Definitionen des Zerfallsmittels und des Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Mittels etwas, und es kann bevorzugt sein, dass beide Funktionen von derselben Substanz erfüllt werden. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass diese beiden Kategorien von Trägern nicht äquivalent sind, und es gibt wirkungsvoll funktionierende Zerfallsmittel, die keine Bio/Mukosa-adhäsiven Eigenschaften besitzen, und umgekehrt.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten geordneten Gemische können in verschiedene Arten pharmazeutischer Präparate, die für sublinguale Verabreichung gedacht sind, inkorporiert werden. Unabhängig von der Gestalt, die dem Präparat gegeben wird, ist es wichtig, dass das Präparat im wesentlichen wasserfrei ist, da sich sein Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernder Charakter aus seiner praktisch augenblicklichen Hydratation, wenn es mit Wasser oder Speichel in Kontakt gebracht wird, ergibt. Eine vorzeitige Hydratation würde die Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Eigenschaften drastisch verringern und zu einem vorzeitigen Auflösen des Wirkstoffs führen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für den bevorzugten sublingualen Verabreichungsweg kann durch Kombinieren eines vorgenannten geordneten Gemisches mit konventionellen pharmazeutischen Zusätzen und Trägern, die in der Technik für sublinguale Präparate verwendet werden, erhalten werden. Geeignete Formulierungsverfahren sind dem Fachmann wohl bekannt; siehe beispielsweise Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2^nd Edition, Lieberman H A et al.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354– 356, und darin zitierte Literatur. Geeignete Zusätze umfassen zusätzliche Trägermittel, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel, Aromastoffe und Farbstoffe.
So stellt die Erfindung eine Dosierungsform bereit, die leicht und preiswert herzustellen ist, eine rasche Wirkstoff-Freisetzung ermöglicht und die Fentanyl-Aufnahme durch die Mundschleimhaut fördert. Die Verwendung einer niedrigen Dosis von Fentanyl ist dazu geschaffen, eine kurze Wirkungsdauer zu unterhalten, während sie für Patienten, die eine Behandlung wiederkehrender akuter Schmerzen oder Durchbruchsschmerzen brauchen, ein Programm mit wiederholter Dosierung ermöglicht.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen zeigen, genauer veranschaulicht.
Beispiel 1: Herstellung einer rasch zerfallenden Tablette mit Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Eigenschaften
Eine Charge von 1000 Tabletten wurde aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt: 81,5 g Mannitol und 2,0 g Ac-Di-Sol^® (Zerfallsmittel und Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel) wurden mit etwa 170 ml absolutem Ethanol gemischt. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein Metallsieb mit 1 mm Maschenweite gedrückt, und die sich ergebende Fraktion, die eine Teilchengröße von etwa 250 bis 450 μm hatte, wurde über eine Zeitdauer von 50 h mit 500 mg mikronisiertem Fentanyl und mit 1,0 g fein zerkleinertem Natrium laurylsulfat (grenzflächenaktives Mittel) gemischt. Das sich ergebende Gemisch wurde während einer Dauer von 60 min mit 5,0 g Avicel^® Ph101 und 10,0 g Natriumalginat (Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel und Zerfallsmittel) vermischt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei einem Pressdruck von 200 MPa zu Tabletten gepresst, wobei jede Tablette ein Gewicht von 100 mg hatte und 0,5 Fentanyl enthielt.
Die Auflösungsgeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wurde gemäß USP XXIII (Paddelverfahren) bei zwei unterschiedlichen Rührgeschwindigkeiten, 25 und 100 Upm, untersucht.
Beispiel 2: Herstellung einer rasch zerfallenden Tablette mit Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Eigenschaften
Eine Charge von 1000 Tabletten wurde aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt: 91,0 g Mannitol (Kornqualität einer Teilchengröße von 250 bis 450 μm) und 1,0 g Natrium-laurylsulfat und 500 mg mikronisiertes Fentanyl wurden während einer Dauer von 24 h in einem V-Mischer gemischt. Danach wurden 5,0 g Avicel^® PH101 und 2,0 g Ac-Di-Sol^® (hier sowohl als ein Zerfallsmittel als auch ein Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel verwendet) während zusätzlicher 2 h zugemischt. Schließlich wurden 0,5 g Magnesiumstearat 2 min lang zugemischt. Die sich ergebende Tablettenmasse wurde bei einem Pressdruck von 130 MPa zu Tabletten gepresst, wobei jede Tablette 0,5 mg Fentanyl enthielt.
Die Zerfallszeit wurde unter Verwendung der Vorrichtung, die in Ph. Eur. (jüngste Ausgabe) beschrieben ist, getestet.
Es wurde gefunden, dass die Zerfallszeit weniger als 15 s betrug.
Zum Vergleich wurden auch konventionelle, sich rasch auflösende Tabletten hergestellt. Trockenes Mannitol mit einer Teilchengröße von 250 bis 450 μm wurde ohne irgendeinen weiteren Zusatz von Trägern mit mikronisiertem Fen tanyl trocken gemischt. Die Mischzeit war 50 h. Das sich ergebende Gemisch wurde bei einem Pressdruck von 200 MPa zu Tabletten gepresst, wobei jede Tablette 0,5 mg Fentanyl enthielt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, dass das geordnete Gemisch mit Bio/Mukosa-adhäsiven Eigenschaften gemäß der Erfindung (Beispiel 1) eine Auflösungsgeschwindigkeit hat, die derjenigen einer konventionellen, sich rasch auflösenden Tabletten-Formulierung gleich ist. Die gesamte Tablette war innerhalb von 2 min aufgelöst. Darüber hinaus war der rasche Zerfall, der für die Tabletten von Beispiel 2 gefunden wurde, gleich oder besser als der für die konventionellen Tabletten.
Beispiel 3: Beurteilung der Aufnahme bei sublingualer Verabreichung
Einem aufgrund von Krebs unter Durchbruchsschmerzen leidenden Patienten wurden 400 μg Fentanyl als eine sublinguale Tablette, die formuliert war wie in Beispiel 1 beschrieben, verabreicht. Die Plasmakonzentration von Fentanyl wurde für eine Zeit von 240 min nach der Verabreichung überwacht, und die Ergebnisse sind in der begleitenden Figur gezeigt. Es ist ersichtlich, dass die Aufnahme von Fentanyl rasch war, wobei der Maximalwert bereits nach 5 min erreicht wurde. Dies zeigt, dass ein sublinguales Präparat gemäß der Erfindung eine rasche Aufnahme des Wirkstoffs ergibt, obwohl bei diesem Verabreichungsweg ein sehr kleines Flüssigkeitsvolumen zur Auflösung verfügbar ist.
Beispiel 4: Beurteilung der Bio/Mukosa-adhäsiven Eigenschaften.
Für die In-vitro-Beurteilung der Bio/Mukosa-adhäsiven Eigenschaften der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren verwendet, das die Beurteilung der Bio/Mukosa-Adhäsion-fördernden Eigenschaften direkt an fertigen Dosierungsformen erlaubt (Sala, G. E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16: 420, 1989). Die Beurteilung basierte auf Messungen des Wasserstroms, der erforderlich war, um den Wirkstoff von ei ner Kaninchendarm-Membran zu entfernen. Ein Streifen Kaninchen-Schleimhaut wurde horizontal in einer geeigneten Kammer mit Temperaturregelung, die auf 37°C eingestellt war, angeordnet. Das Gewebe wurde zuerst mittels einer peristaltischen Pumpe mit vorbestimmten Volumina an Wasser gewaschen. Dann wurden vorgepresste Zusammensetzungen gemäß Beispiel 1 (5 bis 15 mg) auf dem Gewebe angeordnet und dort zwei Minuten lang belassen, um eine richtige Auflösung sicherzustellen. Darauf folgte ein Eluieren mit Wasser, das 10 min lang von einer peristaltischen Pumpe zugeführt wurde. Weggespültes Fentanyl wurde gesammelt und seine Menge mittels Radioimmuntest (RIA) bestimmt, um den Prozentsatz von entferntem Fentanyl festzustellen. Nachfolgende Tests wurden unter Verwendung steigender Eluierungs-Strömungsgeschwindigkeiten durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt; Prozentsätze der Entfernung bei einer hohen Strömungsgeschwindigkeit sind aufgelistet für:

A Bio/Mukosa-adhäsives Gemisch gemäß der Erfindung (Beispiel 1);
B Bio/Mukosa-adhäsives Gemisch gemäß der Erfindung (Beispiel 2);
C konventionelles Gemisch für rasche Auflösung, das kein Bio/Mukosa-Adhäsion-förderndes Mittel enthält.

Tabelle 2:

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung akuter Schmerzen durch sublinguale Verabreichung, aufweisend ein wasserfreies geordnetes Gemisch von Mikropartikeln von Fentanyl oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die an den Oberflächen von Trägerpartikeln haften, wobei die Trägerpartikel größer sind als die Mikropartikel von Fentanyl und wasserlöslich sind, und ein Bioadhäsion und/oder Mukosa-Adhäsion förderndes Mittel, das hauptsächlich an den Oberflächen der Trägerpartikel haftet.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, aufweisend 0,05 bis 20 Gew.-% Fentanyl.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, aufweisend 0,05 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%, Fentanyl.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Fentanyl-Partikel einen mittleren Durchmesser auf Gewichtsbasis von weniger als 10 μm haben.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der der mittlere Siebdurchmesser der Trägerpartikel weniger als 750 μm, bevorzugt 100 bis 600 μm, beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der der Träger ein sprödes Material, das beim Zusammendrücken leicht zerbricht, aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Trägerpartikel 0,1 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, auf der Basis der Gesamtzusammensetzung, des Bio/Mukosa-Adhäsion fördernden Mittels enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der das Bio/Mukosa-Adhäsion fördernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Acryl-Polymeren, Cellulose-Derivaten, natürlichen Polymeren mit Mukosa-adhäsiven Eigenschaften und Gemischen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das Bio/Mukosa-Adhäsion fördernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Cellulose-Derivaten und aufweist Hydroxypropylmethyl-cellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl-cellulose, Natrium-carboxymethyl-cellulose, Methylcellulose, Ethyl-hydroxyethyl-cellulose, Carboxymethyl-cellulose, mikrokristalline Cellulose und modifizierten Cellulose-Gummi; Crosscaramellose; modifizierten Stärken; Acryl-Polymeren, aufweisend Carbomer und deren Derivate; Polyethylenoxid; Chitosan; Gelatine; Natriumalginat; Pektin; Skleroglucan; Xanthan-gum; Guar-gum; Poly-co-(methylvinylether-maleinsäureanhydrid); und Gemischen davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, außerdem aufweisend ein pharmazeutisch annehmbares grenzflächenaktives Mittel in fein verteilter Form und innig gemischt mit dem Fentanyl.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der das grenzflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, anwesend ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, bei der das grenzflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Natrium-laurylsulfat, Polysorbaten, Gallensäuresalzen und Gemischen davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der die Trägerpartikel ein wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Kohlehydrat und/oder anorganisches Salz aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der die Trägerpartikel eines oder mehrere der Materialien Mannitol, Lactose, Calciumphosphat und Zucker aufweisen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der die Trägerpartikel mindestens ein pharmazeutisches Zerfallsmittel enthalten, das die Verteilung der Mikropartikel von Fentanyl über die sublinguale Mukosa fördert.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, bei der das Zerfallsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethyl-Stärke, natürlicher Stärke, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosegummi und Gemischen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, bei der das Zerfallsmittel in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Verwendung von Fentanyl oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Mikropartikel-Form zur Herstellung einer wasserfreien pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung akuter Schmerzen durch sublinguale Verabreichung, wobei die Mikropartikel an den Oberflächen von Trägerpartikeln, die größer als die Mikropartikel sind und wasserfrei sind, haften und ein Bioadhäsion und/oder Mukosa-Adhäsion förderndes Mittel hauptsächlich an den Oberflächen der Trägerpartikel haftet.