JP2002526440A - 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 - Google Patents
急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
舌下投与による急性疼痛の処置のための製剤組成物が記載されている。組成物は、フェンタニルの粒子より実質的に大きくそして本質的に水溶性である担体粒子の表面に付着している微粒子の形態のフェンタニルまたはその製剤学的に許容可能な塩の本質的に水を含まない処方された混合物を含んでなる。好ましい態様では、組成物はまた生物付着および／または粘膜付着促進剤も含有する。本発明はまた組成物の製造および急性疼痛の処置のための組成物の使用にも関する。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明はフェンタニル(fentanyl)の舌下投与のための迅速崩壊性製剤組成物、
急性疼痛の処置方法および対応する薬品の製造方法に関する。 発明の背景 急性および／または重篤疼痛は救急処置または入院の一般的な原因である。癌
患者では、疼痛は普通は非−ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）および阿片類
を単独でまたは組み合わせて用いて処置される。オピオイドを必要とする癌によ
る疼痛患者には普通は遅延放出性阿片類（遅延放出性モルヒネまたはケトベミド
ン(ketobemidone)または経皮フェンタニル）が与えられる。癌による疼痛の顕著
な特徴は不適切な鎮痛期間である（突破性疼痛）。最も頻繁に、それらは患者の
身体的活動の増加による。しかしながら、長期作用性鎮痛薬の増加する時間偶発
性投与量の投与による突破性疼痛の処置は例えば過剰な鎮静、悪心、および便秘
の如き副作用を引き起こす。現在入手可能な経口的、直腸的、または舌下鎮痛調
合物は急性もしくは突破性疼痛を調節するのにあまり適していない比較的長い開
始時間または不規則的な吸収特性を有する。
急性疼痛の処置方法および対応する薬品の製造方法に関する。 発明の背景 急性および／または重篤疼痛は救急処置または入院の一般的な原因である。癌
患者では、疼痛は普通は非−ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）および阿片類
を単独でまたは組み合わせて用いて処置される。オピオイドを必要とする癌によ
る疼痛患者には普通は遅延放出性阿片類（遅延放出性モルヒネまたはケトベミド
ン(ketobemidone)または経皮フェンタニル）が与えられる。癌による疼痛の顕著
な特徴は不適切な鎮痛期間である（突破性疼痛）。最も頻繁に、それらは患者の
身体的活動の増加による。しかしながら、長期作用性鎮痛薬の増加する時間偶発
性投与量の投与による突破性疼痛の処置は例えば過剰な鎮静、悪心、および便秘
の如き副作用を引き起こす。現在入手可能な経口的、直腸的、または舌下鎮痛調
合物は急性もしくは突破性疼痛を調節するのにあまり適していない比較的長い開
始時間または不規則的な吸収特性を有する。
【０００２】 急性の手術による／手術後のまたは外傷による／外傷後の疼痛並びに重篤疾病
（例えば心筋梗塞、腎石症、など）による疼痛の症状は普通は、鎮痛の急速な開
始を得るために（静脈内または筋肉内投与により）非経口的に投与されるオピオ
イド鎮痛薬で処置される。そのような場合には、迅速な開始の経口的方法も治療
的にかなり関心がもたれている。
（例えば心筋梗塞、腎石症、など）による疼痛の症状は普通は、鎮痛の急速な開
始を得るために（静脈内または筋肉内投与により）非経口的に投与されるオピオ
イド鎮痛薬で処置される。そのような場合には、迅速な開始の経口的方法も治療
的にかなり関心がもたれている。
【０００３】 フェンタニル、すなわちＮ−(１−フェネチル−４−ピペリジル)−プロピオン
アニリドはオピオイド作用物質でありそして例えばモルヒネおよびメペリジン(m
eperidine)の如き阿片類の薬力学的効果の多くを共有する。しかしながら、これ
らの阿片類と比べると、フェンタニルは催眠活性をほとんど示さず、ヒスタミン
放出をほとんど誘発せず、しかも呼吸低下はより短期間である。フェンタニルは
静脈内、口腔（ロゼンジ−経粘膜）および経皮投与用に商業的に入手可能である
。
アニリドはオピオイド作用物質でありそして例えばモルヒネおよびメペリジン(m
eperidine)の如き阿片類の薬力学的効果の多くを共有する。しかしながら、これ
らの阿片類と比べると、フェンタニルは催眠活性をほとんど示さず、ヒスタミン
放出をほとんど誘発せず、しかも呼吸低下はより短期間である。フェンタニルは
静脈内、口腔（ロゼンジ−経粘膜）および経皮投与用に商業的に入手可能である
。
【０００４】 フェンタニルの非経口的投与後に、その鎮痛作用はモルヒネおよびメペリジン
のものより急速で且つ長くない。静脈投与後の鎮痛の開始は迅速である。数分以
内にピーク鎮痛が得られる。例えば Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst., 1
998, 90(8), p. 611-616 により記載されているように、ロゼンジによる経口腔
投与後に、ロゼンジの消費は普通は３０分間以内に完了しそして２０分後にピー
ク血漿濃度が現れる。鎮痛は５〜１５分以内に現れそして約２０〜５０分でピー
クに達する。これは胃腸吸収用の経口投与より改良を与えるが、より迅速な鎮痛
の開始が患者に実質的な利点を与えるであろう。さらに、実質的な量のロゼンジ
で投与されるフェンタニルが患者により飲み込まれる。これは望ましくなくそし
て過剰量の薬品の投与をもたらし、それは副作用を引き起こすかもしれない。
のものより急速で且つ長くない。静脈投与後の鎮痛の開始は迅速である。数分以
内にピーク鎮痛が得られる。例えば Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst., 1
998, 90(8), p. 611-616 により記載されているように、ロゼンジによる経口腔
投与後に、ロゼンジの消費は普通は３０分間以内に完了しそして２０分後にピー
ク血漿濃度が現れる。鎮痛は５〜１５分以内に現れそして約２０〜５０分でピー
クに達する。これは胃腸吸収用の経口投与より改良を与えるが、より迅速な鎮痛
の開始が患者に実質的な利点を与えるであろう。さらに、実質的な量のロゼンジ
で投与されるフェンタニルが患者により飲み込まれる。これは望ましくなくそし
て過剰量の薬品の投与をもたらし、それは副作用を引き起こすかもしれない。
【０００５】 フェンタニルは阿片作用物質の毒性も共有し、そしてこの分野における普通の
用心を行わなければならない。口腔内、非経口的並びに経皮投与後に起きる呼吸
機能低下が最も重い不利な事象である。経粘膜的にフェンタニルを受容する患者
では、顔面紅潮およびそう痒が比較的共通する。悪心および嘔吐も口腔治療後に
頻発する。 発明の目的 本発明の１つの目的は、フェンタニルの薬理学的に有効な血漿水準を投与後の
短い時間内に与えるような方法でフェンタニルを経口投与することによる急性ま
たは突破性疼痛の処置を提供することである。
用心を行わなければならない。口腔内、非経口的並びに経皮投与後に起きる呼吸
機能低下が最も重い不利な事象である。経粘膜的にフェンタニルを受容する患者
では、顔面紅潮およびそう痒が比較的共通する。悪心および嘔吐も口腔治療後に
頻発する。 発明の目的 本発明の１つの目的は、フェンタニルの薬理学的に有効な血漿水準を投与後の
短い時間内に与えるような方法でフェンタニルを経口投与することによる急性ま
たは突破性疼痛の処置を提供することである。
【０００６】 本発明の他の目的はこの目的に適する製薬学的組成物を提供することである。
【０００７】 本発明の別の目的はそのような組成物の製造方法を提供することである。
【０００８】 本発明の他の目的は急性疼痛の処置において有用な生理的有効投与量のフェン
タニルを含有する舌下投与用の薬品の製造方法を提供することである。 図面の記述 添付図面の唯一の図は本発明に従う組成物中の活性剤のバイオアベイラビリテ
ィの試験結果を示す。それは投与後の時間に対する剤の血漿濃度を示すダイアグ
ラムである。 発明の要旨 本発明によると、急性または突破性疼痛の経口処置は薬理学的に有効な量のフ
ェンタニルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩を含んで
なる処方された混合物の舌下投与を含んでなる。好ましい態様では、フェンタニ
ルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩は生物付着(bioad
hesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進化合物と組み合わせて舌下
投与される。
タニルを含有する舌下投与用の薬品の製造方法を提供することである。 図面の記述 添付図面の唯一の図は本発明に従う組成物中の活性剤のバイオアベイラビリテ
ィの試験結果を示す。それは投与後の時間に対する剤の血漿濃度を示すダイアグ
ラムである。 発明の要旨 本発明によると、急性または突破性疼痛の経口処置は薬理学的に有効な量のフ
ェンタニルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩を含んで
なる処方された混合物の舌下投与を含んでなる。好ましい態様では、フェンタニ
ルまたは１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な塩は生物付着(bioad
hesion)および／または粘膜付着(mucoadhesion)促進化合物と組み合わせて舌下
投与される。
【０００９】 本発明によると、薬理学的に有効な量のフェンタニルまたは１種もしくはそれ
以上のその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる舌下投与用の単一投与量製薬学
的組成物も提供される。好ましい態様では、該組成物も生物付着または粘膜付着
促進化合物を含有する。この組成物は飲み込まれる唾液による過誤の薬品吸収を
減少させそして少量のフェンタニルの投与を可能にする。従って、それは副作用
の危険性並びに治療応答のイントラペーシェント(intrapatient)およびインター
ペーシェント(interpatient)バリエーション(variation)を減少させる。それに
より、薬品蓄積の危険性が減じられ、製薬学的調合物を急性疼痛に罹っている癌
患者における繰り返し投与に良く適するようにする。
以上のその製薬学的に許容可能な塩を含んでなる舌下投与用の単一投与量製薬学
的組成物も提供される。好ましい態様では、該組成物も生物付着または粘膜付着
促進化合物を含有する。この組成物は飲み込まれる唾液による過誤の薬品吸収を
減少させそして少量のフェンタニルの投与を可能にする。従って、それは副作用
の危険性並びに治療応答のイントラペーシェント(intrapatient)およびインター
ペーシェント(interpatient)バリエーション(variation)を減少させる。それに
より、薬品蓄積の危険性が減じられ、製薬学的調合物を急性疼痛に罹っている癌
患者における繰り返し投与に良く適するようにする。
【００１０】 本発明の組成物は０.０５〜２０重量％までのフェンタニルを含有すべきであ
る。より好ましくは、組成物は０.０５〜５重量％、そして特に０.１〜１重量％
のフェンタニルを含有する。含有量は投与量単位の組成物、例えば錠剤中のフェ
ンタニルの量として表示することができる。この場合に、投与量単位は０.０５
〜２０ｍｇ、そして好ましくは０.１〜５ｍｇのフェンタニルを含有すべきであ
る。フェンタニルが塩の形態で使用される場合には、これらの百分率および量も
それに応じて再計算すべきである。
る。より好ましくは、組成物は０.０５〜５重量％、そして特に０.１〜１重量％
のフェンタニルを含有する。含有量は投与量単位の組成物、例えば錠剤中のフェ
ンタニルの量として表示することができる。この場合に、投与量単位は０.０５
〜２０ｍｇ、そして好ましくは０.１〜５ｍｇのフェンタニルを含有すべきであ
る。フェンタニルが塩の形態で使用される場合には、これらの百分率および量も
それに応じて再計算すべきである。
【００１１】 本発明の一つの好ましい面によると、舌下組成物はフェンタニルまたはその製
剤学的に許容可能な塩の１種でコーテイングされた１種もしくはそれ以上の生物
付着および／または粘膜付着担体物質の処方された混合物を含んでなる。
剤学的に許容可能な塩の１種でコーテイングされた１種もしくはそれ以上の生物
付着および／または粘膜付着担体物質の処方された混合物を含んでなる。
【００１２】 本発明に従う組成物をヨーロッパ特許ＥＰ ０ ３２４ ７２５に開示された迅
速溶解性の処方された混合組成物を調合するための技術の使用により調合するこ
とが好ましい。これらの組成物では、微細に分散された状態の薬品が実質的によ
り大きい担体粒子の表面を被覆する。そのような組成物は水中で迅速に崩壊し、
それによりそれらの微小な薬品粒子の内容物を分散させる。
速溶解性の処方された混合組成物を調合するための技術の使用により調合するこ
とが好ましい。これらの組成物では、微細に分散された状態の薬品が実質的によ
り大きい担体粒子の表面を被覆する。そのような組成物は水中で迅速に崩壊し、
それによりそれらの微小な薬品粒子の内容物を分散させる。
【００１３】 しかしながら、迅速薬品溶解のための処方された混合物を使用するこの先行技
術は、従来の経口薬品療法のために、すなわち飲み込まれる固体投与量形態用に
適しているとだけがこれまで報告されていた。そのような調合物に関しては、薬
品粒子の溶解は胃の中で、すなわち比較的大量の薬品粒子を溶解させうる液体が
存在する環境の中で起こる。先行技術文献の全てにおいて、処方された混合物の
溶解試験は大量、典型的には１リットルの水を用いて行われていた。溶媒として
利用可能な液体の量が数ミリリットルに制限されるような舌下投与のための処方
された混合物を使用する可能性は実行可能な方式として考えられなかった。従っ
て、固体投与形態調合物および投与経路の本発明の形態が陽性で且つ有用な結果
を与えることは予期されなかった。
術は、従来の経口薬品療法のために、すなわち飲み込まれる固体投与量形態用に
適しているとだけがこれまで報告されていた。そのような調合物に関しては、薬
品粒子の溶解は胃の中で、すなわち比較的大量の薬品粒子を溶解させうる液体が
存在する環境の中で起こる。先行技術文献の全てにおいて、処方された混合物の
溶解試験は大量、典型的には１リットルの水を用いて行われていた。溶媒として
利用可能な液体の量が数ミリリットルに制限されるような舌下投与のための処方
された混合物を使用する可能性は実行可能な方式として考えられなかった。従っ
て、固体投与形態調合物および投与経路の本発明の形態が陽性で且つ有用な結果
を与えることは予期されなかった。
【００１４】 そのような処方された混合物では、フェンタニルまたはその塩は好ましくは１
０μｍより小さい平均粒子寸法を有する。当業者に既知であるように、この寸法
は例えば乾燥ふるいわけ分析により直接的に得られるように重量基準で決められ
る。
０μｍより小さい平均粒子寸法を有する。当業者に既知であるように、この寸法
は例えば乾燥ふるいわけ分析により直接的に得られるように重量基準で決められ
る。
【００１５】 好ましくは、生物付着および／または粘膜付着促進剤が本発明に従う担体粒子
にさらに加えられる。生物付着および／または粘膜付着促進剤はフェンタニルを
口粘膜に付着させる際に有効でありそして、さらに、水との接触で膨潤し且つ膨
張する性質を有することができ、そしてその結果として唾液により湿らされた時
に錠剤または担体粒子を崩壊させる。生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進剤
は担体粒子の表面上に存在していなければならないが、場合によっては以下に記
載されているようにこれらの粒子内に存在していてもよい。
にさらに加えられる。生物付着および／または粘膜付着促進剤はフェンタニルを
口粘膜に付着させる際に有効でありそして、さらに、水との接触で膨潤し且つ膨
張する性質を有することができ、そしてその結果として唾液により湿らされた時
に錠剤または担体粒子を崩壊させる。生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進剤
は担体粒子の表面上に存在していなければならないが、場合によっては以下に記
載されているようにこれらの粒子内に存在していてもよい。
【００１６】 「粘膜付着」という表現は、例えば口腔中のように粘液により覆われている粘
膜に対する付着を示すことを意味するが、「生物付着」という表現は、より一般
的に粘液により覆われていない粘膜を包含する生物学的表面に対する付着を示す
ことを意味する。これらの表現は一般的には定義として重複し、そして普通は相
互変換可能に使用することができるが、「生物付着性」という表現は幾分広い範
囲を有する。本明細書および請求の範囲では、これらの二つの表現は本発明の目
的に関しては同じ目的で機能し、そしてこれは共通用語「生物／粘膜付着」の使
用により表現される。
膜に対する付着を示すことを意味するが、「生物付着」という表現は、より一般
的に粘液により覆われていない粘膜を包含する生物学的表面に対する付着を示す
ことを意味する。これらの表現は一般的には定義として重複し、そして普通は相
互変換可能に使用することができるが、「生物付着性」という表現は幾分広い範
囲を有する。本明細書および請求の範囲では、これらの二つの表現は本発明の目
的に関しては同じ目的で機能し、そしてこれは共通用語「生物／粘膜付着」の使
用により表現される。
【００１７】 適切には、担体粒子は全組成物を基準として０.１〜２５重量％の生物／粘膜
付着促進化合物を含有する。実際には、１重量％より少ない含有量は不十分な生
物／粘膜付着効果を与えることが見いだされた。生物／粘膜付着促進剤含有量の
好ましい範囲は１〜１５重量％である。
付着促進化合物を含有する。実際には、１重量％より少ない含有量は不十分な生
物／粘膜付着効果を与えることが見いだされた。生物／粘膜付着促進剤含有量の
好ましい範囲は１〜１５重量％である。
【００１８】 生物／粘膜付着促進剤が重合体状物質、好ましくは５,０００より大きい平均
分子量（重量平均）を有する物質であることが好ましい。粘膜付着促進剤界面の
水分付与水準が生物／粘液付着力の発生において重要である。従って、重合体の
膨潤が速ければ速いほど、生物／粘膜付着の開始は速くなる。生物付着化合物の
水分付与はそれらを本発明に従う吸収促進剤として有用にする。
分子量（重量平均）を有する物質であることが好ましい。粘膜付着促進剤界面の
水分付与水準が生物／粘液付着力の発生において重要である。従って、重合体の
膨潤が速ければ速いほど、生物／粘膜付着の開始は速くなる。生物付着化合物の
水分付与はそれらを本発明に従う吸収促進剤として有用にする。
【００１９】 好ましくは、担体粒子寸法は５０〜７５０μｍ、そしてより好ましくは１００
〜６００μｍである。上記の範囲外にある粒子寸法を使用することもできるが、
そのような寸法を有する粒子から製薬学的調合物を調合する時には実用的な困難
に遭遇する。使用される担体は、製薬学的に許容可能であり、水中に高度に可溶
性であり、且つ生物／粘膜付着促進剤を加えるために適する粒子中に調合するこ
とができるいずれかの物質を含んでなることができる。多くのそのような物質が
当業者に既知である。適する例として、炭水化物、例えば糖、マンニトールおよ
びラクトース、または製薬学的に許容可能な無機塩類、例えば塩化ナトリウムも
しくは燐酸カルシウムが挙げられる。
〜６００μｍである。上記の範囲外にある粒子寸法を使用することもできるが、
そのような寸法を有する粒子から製薬学的調合物を調合する時には実用的な困難
に遭遇する。使用される担体は、製薬学的に許容可能であり、水中に高度に可溶
性であり、且つ生物／粘膜付着促進剤を加えるために適する粒子中に調合するこ
とができるいずれかの物質を含んでなることができる。多くのそのような物質が
当業者に既知である。適する例として、炭水化物、例えば糖、マンニトールおよ
びラクトース、または製薬学的に許容可能な無機塩類、例えば塩化ナトリウムも
しくは燐酸カルシウムが挙げられる。
【００２０】 本発明の一つの特に好ましい面によると、担体は崩壊促進剤も含んでなる。崩
壊促進剤は、それが一部を形成する製薬学的組成物が錠剤に圧縮される時に容易
に破砕または破壊される脆い物質を意味する。生物／粘膜付着促進剤も担体中に
導入され並びに担体表面に加えられ、生物／粘膜付着促進剤の別の表面が水分付
与用に露呈される。この効果は生物／粘膜付着促進剤が崩壊剤としても機能する
時に特に顕著である。マンニトールおよびラクトースが崩壊促進剤として特に適
することが見いだされた。
壊促進剤は、それが一部を形成する製薬学的組成物が錠剤に圧縮される時に容易
に破砕または破壊される脆い物質を意味する。生物／粘膜付着促進剤も担体中に
導入され並びに担体表面に加えられ、生物／粘膜付着促進剤の別の表面が水分付
与用に露呈される。この効果は生物／粘膜付着促進剤が崩壊剤としても機能する
時に特に顕著である。マンニトールおよびラクトースが崩壊促進剤として特に適
することが見いだされた。
【００２１】 組成物に対する製薬学的に許容可能な界面活性剤の添加も本発明の好ましい特
徴である。界面活性剤の増加した湿潤効果が担体粒子の水分付与を促進させ、そ
れが生物／粘膜付着の開始をより速める。界面活性剤は微細に分散された形態で
あり且つフェンタニルと密に混合されなければならない。界面活性剤の量は組成
物の０.５〜５重量％、そしてより好ましくは０.５〜３重量％であるべきである
。
徴である。界面活性剤の増加した湿潤効果が担体粒子の水分付与を促進させ、そ
れが生物／粘膜付着の開始をより速める。界面活性剤は微細に分散された形態で
あり且つフェンタニルと密に混合されなければならない。界面活性剤の量は組成
物の０.５〜５重量％、そしてより好ましくは０.５〜３重量％であるべきである
。
【００２２】 適する界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類
、肝汁酸塩類およびこれらの混合物が挙げられる。
、肝汁酸塩類およびこれらの混合物が挙げられる。
【００２３】 当該技術で既知の種々の重合体を生物／粘膜付着促進剤として使用することが
できる。これらの重合体性質の他に、それらの膨潤能力が重要である。他方で、
それらが水中に実質的に不溶性であることも重要である。水または唾液との接触
時のそれらの容量による膨潤係数は好ましくは少なくとも１０であるべきである
が、少なくとも２０の係数がより好ましい。そのような生物／粘膜付着促進剤の
例はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）
、澱粉誘導体、例えば中程度に架橋結合された澱粉、アクリル重合体、例えばカ
ルボマーおよびその誘導体（ポリカルボフィル(Polycarbophyl)、カルボポル(Ca
robopol)TM、など）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、キトサン（ポリ−Ｄ−
グルコサミン））、天然重合体、例えばゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペク
チン、スクレログルカン、キサンタンゴム、グアーゴム、ポリコ−(メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸)、微結晶性セルロース（アビセル(Avicel)TM）、
およびクロスカラメロースを包含する。２種もしくはそれ以上の生物／粘膜付着
性重合体の組み合わせを使用することもできる。より一般的には、生物／粘膜付
着特性を示す生理的に許容可能な剤を担体中に加えるために成功裡に使用するこ
とができる。生物／粘膜付着性はインビトロ(in vitro)で例えば G. Sala et al
., Proceed. Int. Sympt. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989 に従い
測定することができる。
できる。これらの重合体性質の他に、それらの膨潤能力が重要である。他方で、
それらが水中に実質的に不溶性であることも重要である。水または唾液との接触
時のそれらの容量による膨潤係数は好ましくは少なくとも１０であるべきである
が、少なくとも２０の係数がより好ましい。そのような生物／粘膜付着促進剤の
例はセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）
、澱粉誘導体、例えば中程度に架橋結合された澱粉、アクリル重合体、例えばカ
ルボマーおよびその誘導体（ポリカルボフィル(Polycarbophyl)、カルボポル(Ca
robopol)TM、など）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、キトサン（ポリ−Ｄ−
グルコサミン））、天然重合体、例えばゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペク
チン、スクレログルカン、キサンタンゴム、グアーゴム、ポリコ−(メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸)、微結晶性セルロース（アビセル(Avicel)TM）、
およびクロスカラメロースを包含する。２種もしくはそれ以上の生物／粘膜付着
性重合体の組み合わせを使用することもできる。より一般的には、生物／粘膜付
着特性を示す生理的に許容可能な剤を担体中に加えるために成功裡に使用するこ
とができる。生物／粘膜付着性はインビトロ(in vitro)で例えば G. Sala et al
., Proceed. Int. Sympt. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989 に従い
測定することができる。
【００２４】 代表的な生物／粘膜付着性重合体用の幾つかの適する商業的な原料は以下のも
のを包含する： カルボポル(Carbopol)TMアクリル共重合体−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カン
パンニー(BF Goodrich Chemical Co)、クリーブランド、０８、米国、 ＨＰＭＣ−ダウ・ケミカル・カンパニー(Dow Chemical Co.)、ミドランド、ミシ
ガン州、米国 ＮＥＣ（ナトロゾル(Natrosol)）−ハーキュレス・インコーポレーテッド(Hercu
les Inc.)、ウィルミントン、デラウェア州、米国 ＨＰＣ（クルセル(Klucel)TM）−ダウ・ケミカル・カンパニー、ミドランド、ミ
シガン州、米国 ＮａＣＭＣ−ハーキュレス・インコーポレーテッド、ウィルミントン、デラウェ
ア州、米国 ＰＥＯ−アルドリッヒ・ケミカルズ(Aldrich Chemicals)、米国 アルギン酸ナトリウム−エドワード・マンデル・カンパニー・インコーポレーテ
ッド(Edward Mandell Co., Inc.)、カルメル、ニューヨーク州、米国 ペクチン−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニー、クリーブランド、オハ
イオ州、米国、 Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM（高い膨潤性を有する改質されたセルロースゴム）−ＦＭ
Ｃコーポレーション、米国 アクチゴム(Actigum)−メロ−ロウセロット−サチア(Mero-Rousselot-Satia)、
バウプテ、フランス、 サチアキサン(Satiaxane)−サノフィ・バイオインダストリーズ(Sanofi BioIndu
stries)、パリ、フランス ガントレッツ(Gantrez)TM−ＩＳＰ、ミラノ、イタリー、 キトサン(Chitosan)−シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州、米国。
のを包含する： カルボポル(Carbopol)TMアクリル共重合体−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カン
パンニー(BF Goodrich Chemical Co)、クリーブランド、０８、米国、 ＨＰＭＣ−ダウ・ケミカル・カンパニー(Dow Chemical Co.)、ミドランド、ミシ
ガン州、米国 ＮＥＣ（ナトロゾル(Natrosol)）−ハーキュレス・インコーポレーテッド(Hercu
les Inc.)、ウィルミントン、デラウェア州、米国 ＨＰＣ（クルセル(Klucel)TM）−ダウ・ケミカル・カンパニー、ミドランド、ミ
シガン州、米国 ＮａＣＭＣ−ハーキュレス・インコーポレーテッド、ウィルミントン、デラウェ
ア州、米国 ＰＥＯ−アルドリッヒ・ケミカルズ(Aldrich Chemicals)、米国 アルギン酸ナトリウム−エドワード・マンデル・カンパニー・インコーポレーテ
ッド(Edward Mandell Co., Inc.)、カルメル、ニューヨーク州、米国 ペクチン−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニー、クリーブランド、オハ
イオ州、米国、 Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM（高い膨潤性を有する改質されたセルロースゴム）−ＦＭ
Ｃコーポレーション、米国 アクチゴム(Actigum)−メロ−ロウセロット−サチア(Mero-Rousselot-Satia)、
バウプテ、フランス、 サチアキサン(Satiaxane)−サノフィ・バイオインダストリーズ(Sanofi BioIndu
stries)、パリ、フランス ガントレッツ(Gantrez)TM−ＩＳＰ、ミラノ、イタリー、 キトサン(Chitosan)−シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州、米国。
【００２５】 使用される生物／粘膜付着促進剤のタイプおよび割合により、生物／粘膜付着
の速度および強度を変えることができる。本発明の好ましい面の一つによると、
膨潤に関して高く且つ急速な能力を有する物質が好ましい。
の速度および強度を変えることができる。本発明の好ましい面の一つによると、
膨潤に関して高く且つ急速な能力を有する物質が好ましい。
【００２６】 本発明の製薬学的組成物がそれに生物／粘膜付着促進剤が加えられた時に適切
に機能するためには、この剤は担体粒子の表面に置かれなければならない。生物
／粘膜付着促進剤は次に担体粒子と数種の方法で混合することができる。本発明
の好ましい態様では、微細な粒子性質の生物／粘膜付着促進剤を粗い担体と一緒
に処方された混合物を製造するのに十分な時間にわたり混合し、そこではより微
細な粒子は担体粒子の表面に付着した分離している主要粒子として存在する。そ
れ故、生物／粘膜付着促進剤はヨーロッパ特許第０ ３２４ ７２５号に記載され
た活性化合物と同じ方法で混合される。
に機能するためには、この剤は担体粒子の表面に置かれなければならない。生物
／粘膜付着促進剤は次に担体粒子と数種の方法で混合することができる。本発明
の好ましい態様では、微細な粒子性質の生物／粘膜付着促進剤を粗い担体と一緒
に処方された混合物を製造するのに十分な時間にわたり混合し、そこではより微
細な粒子は担体粒子の表面に付着した分離している主要粒子として存在する。そ
れ故、生物／粘膜付着促進剤はヨーロッパ特許第０ ３２４ ７２５号に記載され
た活性化合物と同じ方法で混合される。
【００２７】 本発明のさらに別の態様では、生物／粘膜付着促進剤はそれが担体粒子の表面
上の周辺部配向の他に種々の方法で担体粒子中に組み入れることができる。例え
ば、微細に分散された担体を微細に分散された生物／粘膜付着剤と生物／粘膜付
着剤を溶解させたりまたはそれを膨潤させたりしない液体の中で一緒に粒状化す
ることができる。この場合には、乾燥成分を最初に混合し、そして生ずる混合物
を次に非−溶解性／非−膨潤性の液体、例えば無水エタノールを用いて湿らせる
。生ずる物質を、例えばそれをフィルター中に強制的に通すことにより粒状化す
る。それを次に乾燥しそして微細に粉砕する。或いは、湿った物質を乾燥しそし
て次に粒状化することができる。本発明に従う担体粒子を製造する別の方法は担
体剤を生物／粘膜付着剤を溶解させたりまたはそれを膨潤させたりしない溶媒の
中に溶解させ、その後に生物／粘膜付着促進剤を溶液に添加し、溶媒を蒸発させ
、そして残渣を粒状化させることによる。当業者は他の方法も考えられる。適用
される方法に関係なく、生物／粘膜付着促進剤を含有する担体剤の適する粒子寸
法部分は最終段階において、例えば粒状混合物を適当なメッシュ寸法のスクリー
ンまたはふるい、例えば３５〜１７０の米国メッシュ寸法を通すことにより製造
される。
上の周辺部配向の他に種々の方法で担体粒子中に組み入れることができる。例え
ば、微細に分散された担体を微細に分散された生物／粘膜付着剤と生物／粘膜付
着剤を溶解させたりまたはそれを膨潤させたりしない液体の中で一緒に粒状化す
ることができる。この場合には、乾燥成分を最初に混合し、そして生ずる混合物
を次に非−溶解性／非−膨潤性の液体、例えば無水エタノールを用いて湿らせる
。生ずる物質を、例えばそれをフィルター中に強制的に通すことにより粒状化す
る。それを次に乾燥しそして微細に粉砕する。或いは、湿った物質を乾燥しそし
て次に粒状化することができる。本発明に従う担体粒子を製造する別の方法は担
体剤を生物／粘膜付着剤を溶解させたりまたはそれを膨潤させたりしない溶媒の
中に溶解させ、その後に生物／粘膜付着促進剤を溶液に添加し、溶媒を蒸発させ
、そして残渣を粒状化させることによる。当業者は他の方法も考えられる。適用
される方法に関係なく、生物／粘膜付着促進剤を含有する担体剤の適する粒子寸
法部分は最終段階において、例えば粒状混合物を適当なメッシュ寸法のスクリー
ンまたはふるい、例えば３５〜１７０の米国メッシュ寸法を通すことにより製造
される。
【００２８】 生物／粘膜付着促進剤は好ましくは１〜１００μｍの粒子寸法を有する。この
剤の粒子を担体粒子と混合して処方された混合物を製造しようとする場合には、
それらの寸法は寸法範囲の下部内に入り、そして適切にはそれらの寸法は１０μ
ｍより小さい。生物／粘膜付着促進剤を担体粒子中に組み入れようとする場合に
は、その粒子寸法は寸法範囲の上部内であることができる。
剤の粒子を担体粒子と混合して処方された混合物を製造しようとする場合には、
それらの寸法は寸法範囲の下部内に入り、そして適切にはそれらの寸法は１０μ
ｍより小さい。生物／粘膜付着促進剤を担体粒子中に組み入れようとする場合に
は、その粒子寸法は寸法範囲の上部内であることができる。
【００２９】 本発明はフェンタニルおよび水中に易溶性でないその製薬学的に許容可能な塩
類、例えばクエン酸塩またはマレイン酸塩の投与に特に適する。フェンタニルま
たはその塩の粒子は適当には約２４μｍの最大粒子寸法を有するが、好ましくは
約１０μｍより大きくないであろう。十分な長さの期間にわたる成分の乾燥混合
によりフェンタニルは担体粒子に付着される。この期間は使用される混合装置に
応じて変動しうる。当業者は実験により活性物質、生物／粘膜付着促進剤、およ
び担体のある組み合わせに関して、特定の混合装置を使用することにより、適切
な混合時間を決めるのは難しくないであろう。
類、例えばクエン酸塩またはマレイン酸塩の投与に特に適する。フェンタニルま
たはその塩の粒子は適当には約２４μｍの最大粒子寸法を有するが、好ましくは
約１０μｍより大きくないであろう。十分な長さの期間にわたる成分の乾燥混合
によりフェンタニルは担体粒子に付着される。この期間は使用される混合装置に
応じて変動しうる。当業者は実験により活性物質、生物／粘膜付着促進剤、およ
び担体のある組み合わせに関して、特定の混合装置を使用することにより、適切
な混合時間を決めるのは難しくないであろう。
【００３０】 本発明の他の好ましい面は本発明の組成物中への崩壊剤の導入を含んでなる。
そのような剤は担体粒子の分散を促進させるであろう。本発明に従う崩壊剤の例
は架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉、天然澱粉、微
結晶性セルロース、セルロースゴムおよびこれらの混合物を包含する。崩壊剤の
好ましい含有量は組成物の１％〜１０％である。理解できるように、崩壊剤およ
び生物／粘膜付着促進剤の定義は幾分重複しており、そして両方の機能が同一物
質により果されることが好ましい。しかしながら、これらの二つの範疇の賦形剤
は同等ではないことに注目することが重要であり、そして生物／粘膜付着性を有
していない崩壊剤が有効に機能することがあり、そして逆もまた同じである。
そのような剤は担体粒子の分散を促進させるであろう。本発明に従う崩壊剤の例
は架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉、天然澱粉、微
結晶性セルロース、セルロースゴムおよびこれらの混合物を包含する。崩壊剤の
好ましい含有量は組成物の１％〜１０％である。理解できるように、崩壊剤およ
び生物／粘膜付着促進剤の定義は幾分重複しており、そして両方の機能が同一物
質により果されることが好ましい。しかしながら、これらの二つの範疇の賦形剤
は同等ではないことに注目することが重要であり、そして生物／粘膜付着性を有
していない崩壊剤が有効に機能することがあり、そして逆もまた同じである。
【００３１】 本発明に従い製造される処方される混合物は舌下投与を意図する色々な種類の
製剤調合物中に導入することができる。調合物に特定される形態とは関係なく、
その生物／粘膜付着促進特性は水または唾液との接触時のその実際的に瞬間的な
水分付与から生ずるため、調合物が本質的に水を含まないことが重要である。過
早水分付与は粘膜付着促進性を激しく減少させそして活性物質の時期尚早溶解を
もたらすであろう。
製剤調合物中に導入することができる。調合物に特定される形態とは関係なく、
その生物／粘膜付着促進特性は水または唾液との接触時のその実際的に瞬間的な
水分付与から生ずるため、調合物が本質的に水を含まないことが重要である。過
早水分付与は粘膜付着促進性を激しく減少させそして活性物質の時期尚早溶解を
もたらすであろう。
【００３２】 好ましい舌下経路投与のための製剤組成物は上記の処方された混合物を舌下調
合物用の技術で使用される従来の製剤用添加剤および賦形剤と組み合わせること
により得ることができる。適当な調合方法は当業者に既知であり、例えば、Phar
maceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H A e
t al.,; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356、および
そこに引用された文献を参照のこと。適する添加剤は他の担体剤、防腐剤、潤滑
剤、滑り剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および染料を含んでなる。
合物用の技術で使用される従来の製剤用添加剤および賦形剤と組み合わせること
により得ることができる。適当な調合方法は当業者に既知であり、例えば、Phar
maceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H A e
t al.,; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p. 354-356、および
そこに引用された文献を参照のこと。適する添加剤は他の担体剤、防腐剤、潤滑
剤、滑り剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および染料を含んでなる。
【００３３】 それ故、本発明は製造が容易で且つ安価であり、迅速な活性物質の放出を可能
にし、フェンタニルの口粘膜を通る迅速な吸収を促進させる投与量形態を提供す
る。フェンタニルの低投与量の使用は、再発性の急性または突破性疼痛の処置が
必要な患者に対する繰り返し投与スケジュールを可能にしながら短期間の作用を
維持するために提供される。
にし、フェンタニルの口粘膜を通る迅速な吸収を促進させる投与量形態を提供す
る。フェンタニルの低投与量の使用は、再発性の急性または突破性疼痛の処置が
必要な患者に対する繰り返し投与スケジュールを可能にしながら短期間の作用を
維持するために提供される。
【００３４】 本発明を次に好ましいが非限定的な態様を示す実施例を参照することによりさ
らに詳細に説明する。実施例１.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造 １０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：８１.５ｇのマンニ
トールおよび２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（崩壊剤および生物／粘膜付着促進
剤）を約１７０ｍｌの無水エタノールと混合した。乾燥した混合物を１ｍｍメッ
シュ幅の金属ふるいの中に強制的に通し、そして約２５０〜４５０ミクロンの粒
子寸法を有する生じた部分を５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルおよび１
.０ｇの微細に粉砕されたラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）と５０時間の
期間にわたり混合した。生じた混合物を５.０ｇのアビセル(Avicel)TMＰｈ１０
１および１０.０ｇのアルギン酸ナトリウム（生物／粘膜付着促進剤および崩壊
剤）と６０分間の期間にわたり混合した。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮圧
力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は１００ｍｇの重量を有しそして０.５ｍｇ
のフェンタニルを含有していた。
らに詳細に説明する。実施例１.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造 １０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：８１.５ｇのマンニ
トールおよび２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（崩壊剤および生物／粘膜付着促進
剤）を約１７０ｍｌの無水エタノールと混合した。乾燥した混合物を１ｍｍメッ
シュ幅の金属ふるいの中に強制的に通し、そして約２５０〜４５０ミクロンの粒
子寸法を有する生じた部分を５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルおよび１
.０ｇの微細に粉砕されたラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）と５０時間の
期間にわたり混合した。生じた混合物を５.０ｇのアビセル(Avicel)TMＰｈ１０
１および１０.０ｇのアルギン酸ナトリウム（生物／粘膜付着促進剤および崩壊
剤）と６０分間の期間にわたり混合した。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮圧
力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は１００ｍｇの重量を有しそして０.５ｍｇ
のフェンタニルを含有していた。
【００３５】 このようにして製造された錠剤の崩壊速度をＵＳＰXXIII（パドル・メソッド(
Paddle Method)）に従い２種の撹拌速度、２５および１００ｒｐｍ、で試験した
。実施例２.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造 １０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：９１.０ｇのマンニ
トール（２５０〜４５０μｍの粒子寸法の顆粒品質）および１.０ｇのラウリル
硫酸ナトリウムおよび５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルをＶ−ミキサー
中で２４時間の期間にわたり混合した。その後、５.０ｇのアビセルＰＨ１０１
および２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（ここでは両者とも崩壊剤および生物／粘
膜付着促進剤として使用された）をさらに２時間にわたり混合した。最後に、０
.５ｇのステアリン酸マグネシウムを２分間にわたり混合した。生じた錠剤物体
を１３０ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇのフェ
ンタニルを含有していた。
Paddle Method)）に従い２種の撹拌速度、２５および１００ｒｐｍ、で試験した
。実施例２.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠剤の製造 １０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造した：９１.０ｇのマンニ
トール（２５０〜４５０μｍの粒子寸法の顆粒品質）および１.０ｇのラウリル
硫酸ナトリウムおよび５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニルをＶ−ミキサー
中で２４時間の期間にわたり混合した。その後、５.０ｇのアビセルＰＨ１０１
および２.０ｇのＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（ここでは両者とも崩壊剤および生物／粘
膜付着促進剤として使用された）をさらに２時間にわたり混合した。最後に、０
.５ｇのステアリン酸マグネシウムを２分間にわたり混合した。生じた錠剤物体
を１３０ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇのフェ
ンタニルを含有していた。
【００３６】 崩壊時間を Ph. Eur. (latest edition) に記載された装置を使用して試験し
た。
た。
【００３７】 崩壊時間が１５秒間より短かったことが見いだされた。
【００３８】 比較のために、従来の迅速溶解性錠剤も製造した。２５０〜４５０ミクロンの
粒子寸法を有する乾燥マンニトールを微細粉状にされたフェンタニルと、賦形剤
のさらなる添加なしに、乾燥混合した。混合時間は５０時間であった。生じた混
合物を２００ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇの
フェンタニルを含有していた。
粒子寸法を有する乾燥マンニトールを微細粉状にされたフェンタニルと、賦形剤
のさらなる添加なしに、乾燥混合した。混合時間は５０時間であった。生じた混
合物を２００ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇの
フェンタニルを含有していた。
【００３９】 この試験からの結果は、本発明に従う生物／粘膜付着性を有する処方された混
合物（実施例１）は従来の迅速溶解性錠剤調合物のものと等しい溶解速度を有す
ることを示した。錠剤全体が２分間以内に溶解した。さらに、実施例２の錠剤に
関して見られた迅速溶解は従来の錠剤と等しいかまたはそれより良かった。実施例３.舌下投与における吸収の評価 癌による突破性疼痛に罹っている一人の患者に４００μｇのフェンタニルを実
施例１に記載された通りにして調合された舌下錠剤として投与した。フェンタニ
ルの血漿濃度を投与後２４０分間に時間にわたり監視し、そして結果が添付図面
に示されている。フェンタニルの吸収は迅速であり、最大値が５分後にすでに得
られたことがわかるであろう。これは、本発明に従う舌下調合物がこの投与経路
における溶解のために非常に少量の液体だけが利用できるにもかかわらず活性剤
の迅速な吸収を与えることを示す。実施例４.生物／粘膜付着性の評価 本発明に従う調合物の生物／粘膜付着性のインビトロ(in vitro)評価のために
、完成した投与量形態に対する生物／粘膜付着性の評価を直接的に行う方法（Sa
ra, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 19
89）を使用した。評価はウサギの腸膜から活性物質を除去するために必要な水流
の測定に基づく。ウサギの粘膜片を３７℃に設定された適当な温度調節室の中に
水平に置いた。組織を最初に予め決められた量の水で蠕動ポンプにより洗浄した
。実施例１に従う予備圧縮された組成物（５〜１５ｍｇ）を次に組織の上に置き
そしてそこに２分間とどめて確実に適切に溶解させた。この後、１０分間にわた
り蠕動ポンプにより供給される水による溶離が行われた。洗い流されたフェンタ
ニルを集め、そして除去されたフェンタニルの割合を決定するためにその量を放
射免疫検定法（ＲＩＡ）により測定した。溶離流速を高めてその後の試験を行っ
た。結果は表１に示されており、高い流速における除去割合は、 Ａ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例１）、 Ｂ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例２）、 Ｃ 生物／粘膜付着促進剤を含有しない迅速溶解のための従来の混合物 に関して挙げられている。表１ ： 流速 除去されたフェンタニルの％(ｍｌ／分) Ａ Ｂ Ｃ ＞１５ ＜５０ ＜５０ ＞９５ 以上の記述において、本発明を種々の実施例および好ましい態様を参照しなが
ら記載してきた。しかしながら、当業者には、本発明の範囲はこれらの実施例お
よび態様に限定されないこと並びに本発明の概念から逸脱しないさらなる改変お
よび変更が可能であることは明らかである。発明の範囲はそれ故添付された請求
の範囲によってのみ限定される。
合物（実施例１）は従来の迅速溶解性錠剤調合物のものと等しい溶解速度を有す
ることを示した。錠剤全体が２分間以内に溶解した。さらに、実施例２の錠剤に
関して見られた迅速溶解は従来の錠剤と等しいかまたはそれより良かった。実施例３.舌下投与における吸収の評価 癌による突破性疼痛に罹っている一人の患者に４００μｇのフェンタニルを実
施例１に記載された通りにして調合された舌下錠剤として投与した。フェンタニ
ルの血漿濃度を投与後２４０分間に時間にわたり監視し、そして結果が添付図面
に示されている。フェンタニルの吸収は迅速であり、最大値が５分後にすでに得
られたことがわかるであろう。これは、本発明に従う舌下調合物がこの投与経路
における溶解のために非常に少量の液体だけが利用できるにもかかわらず活性剤
の迅速な吸収を与えることを示す。実施例４.生物／粘膜付着性の評価 本発明に従う調合物の生物／粘膜付着性のインビトロ(in vitro)評価のために
、完成した投与量形態に対する生物／粘膜付着性の評価を直接的に行う方法（Sa
ra, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 19
89）を使用した。評価はウサギの腸膜から活性物質を除去するために必要な水流
の測定に基づく。ウサギの粘膜片を３７℃に設定された適当な温度調節室の中に
水平に置いた。組織を最初に予め決められた量の水で蠕動ポンプにより洗浄した
。実施例１に従う予備圧縮された組成物（５〜１５ｍｇ）を次に組織の上に置き
そしてそこに２分間とどめて確実に適切に溶解させた。この後、１０分間にわた
り蠕動ポンプにより供給される水による溶離が行われた。洗い流されたフェンタ
ニルを集め、そして除去されたフェンタニルの割合を決定するためにその量を放
射免疫検定法（ＲＩＡ）により測定した。溶離流速を高めてその後の試験を行っ
た。結果は表１に示されており、高い流速における除去割合は、 Ａ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例１）、 Ｂ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例２）、 Ｃ 生物／粘膜付着促進剤を含有しない迅速溶解のための従来の混合物 に関して挙げられている。表１ ： 流速 除去されたフェンタニルの％(ｍｌ／分) Ａ Ｂ Ｃ ＞１５ ＜５０ ＜５０ ＞９５ 以上の記述において、本発明を種々の実施例および好ましい態様を参照しなが
ら記載してきた。しかしながら、当業者には、本発明の範囲はこれらの実施例お
よび態様に限定されないこと並びに本発明の概念から逸脱しないさらなる改変お
よび変更が可能であることは明らかである。発明の範囲はそれ故添付された請求
の範囲によってのみ限定される。
【図１】 図１は、本発明に従う組成物中の活性剤のバイオアベイラビリティの試験結果
を示す。それは投与後の時間に対する剤の血漿濃度を示すダイアグラムである。
を示す。それは投与後の時間に対する剤の血漿濃度を示すダイアグラムである。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月１５日（２０００．２．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項７】 担体粒子が、全組成物を基準として、０.１〜２５重量％、
好ましくは１〜１５重量％の生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進剤を含有す
る請求項１に記載の組成物。
好ましくは１〜１５重量％の生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進剤を含有す
る請求項１に記載の組成物。
【請求項８】 生物／粘膜付着促進剤がアクリル重合体、セルロース誘導体
、粘液付着性を有する天然重合体、およびそれらの混合物よりなる群から選択さ
れる請求項７に記載の組成物。
、粘液付着性を有する天然重合体、およびそれらの混合物よりなる群から選択さ
れる請求項７に記載の組成物。
【請求項９】 生物／粘膜付着促進剤がヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースおよび改質されたセ
ルロースゴムを含んでなるセルロース誘導体、クロスカラメロース(crosscarame
llose)、改質された澱粉、カルボマー(carbomer)およびその誘導体を含んでなる
アクリル誘導体、ポリエチレンオキシド、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナト
リウム、ペクチン、スクレログルカン(scleroglucan)、キサンタンゴム、グアー
ゴム、ポリ−コ−（メチルビニルエーテル−無水マレイン酸）、並びにそれらの
混合物よりなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースおよび改質されたセ
ルロースゴムを含んでなるセルロース誘導体、クロスカラメロース(crosscarame
llose)、改質された澱粉、カルボマー(carbomer)およびその誘導体を含んでなる
アクリル誘導体、ポリエチレンオキシド、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナト
リウム、ペクチン、スクレログルカン(scleroglucan)、キサンタンゴム、グアー
ゴム、ポリ−コ−（メチルビニルエーテル−無水マレイン酸）、並びにそれらの
混合物よりなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】 微細に分散された形態であり且つフェンタニルと緊密に混
合されている製剤学的に許容可能な界面活性剤をさらに含んでなる請求項１〜９ のいずれか１項に記載の組成物。
合されている製剤学的に許容可能な界面活性剤をさらに含んでなる請求項１〜９ のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】 界面活性剤が組成物の０.５〜５重量％、好ましくは０.５
〜３重量％の量で存在する請求項１０に記載の組成物。
〜３重量％の量で存在する請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類
、肝汁酸塩類およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１０または １１ に記載の組成物。
、肝汁酸塩類およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１０または １１ に記載の組成物。
【請求項１３】 担体粒子が水溶性の製薬学的に許容可能な炭水化物および
／または無機塩を含んでなる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
／または無機塩を含んでなる請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】 担体粒子が１種もしくはそれ以上の材料であるマンニトー
ル、ラクトース、燐酸カルシウムおよび糖を含んでなる請求項１３に記載の組成
物。
ル、ラクトース、燐酸カルシウムおよび糖を含んでなる請求項１３に記載の組成
物。
【請求項１５】 担体粒子が舌下粘膜上でのフェンタニルの微粒子の分散を
促進させる少なくとも１種の製薬学的崩壊剤を含有する請求項１〜１４のいずれ
か１項に記載の組成物。
促進させる少なくとも１種の製薬学的崩壊剤を含有する請求項１〜１４のいずれ
か１項に記載の組成物。
【請求項１６】 崩壊剤が架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチル澱粉、天然澱粉、微結晶性セルロース、セルロースゴム、およびそれら
の混合物よりなる群から選択される請求項１５に記載の組成物。
シメチル澱粉、天然澱粉、微結晶性セルロース、セルロースゴム、およびそれら
の混合物よりなる群から選択される請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】 崩壊剤が組成物の１〜１０重量％の量で存在する請求項１ ５ または１６に記載の組成物。
【請求項１８】 舌下投与による急性疼痛の処置のための本質的に水を含ま
ない製薬学的組成物の製造のための微粒子形態のフェンタニルまたはその製剤学
的に許容可能な塩の使用であって、微粒子が該微粒子より実質的に大きい担体粒
子の表面に付着しており且つ本質的に水溶性であり、そして生物付着／粘膜付着 促進剤が主として該担体粒子の表面に付着している 使用。
ない製薬学的組成物の製造のための微粒子形態のフェンタニルまたはその製剤学
的に許容可能な塩の使用であって、微粒子が該微粒子より実質的に大きい担体粒
子の表面に付着しており且つ本質的に水溶性であり、そして生物付着／粘膜付着 促進剤が主として該担体粒子の表面に付着している 使用。
【請求項１９】 急性疼痛に苦しむ患者に、担体粒子の表面に付着した微粒
子の形態の有効量のフェンタニルまたはその製薬学的に許容可能な塩および主と して該担体粒子の表面に付着している生物付着／粘膜付着促進剤 を含有し、該粒
子が該微粒子より実質的に大きく且つ本質的に水溶性である、少なくとも１投与
単位の本質的に水を含まない製薬学的組成物を舌下投与する急性疼痛の処置方法
。
子の形態の有効量のフェンタニルまたはその製薬学的に許容可能な塩および主と して該担体粒子の表面に付着している生物付着／粘膜付着促進剤 を含有し、該粒
子が該微粒子より実質的に大きく且つ本質的に水溶性である、少なくとも１投与
単位の本質的に水を含まない製薬学的組成物を舌下投与する急性疼痛の処置方法
。
【請求項２０】 フェンタニルが１投与量単位当たり０.０５〜２０ｍｇ、
好ましくは０.１〜５ｍｇの量で投与される請求項１９に記載の方法。
好ましくは０.１〜５ｍｇの量で投与される請求項１９に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レネルネス，ボ スウエーデン・エス−451 44ウデバラ・ トウンビンダルガタン12 (72)発明者 ヘドナー，トマス スウエーデン・エス−520 10ゲルスタ・ イントルプセテリ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB02 CC01 DD01 DD05 DD08 DD26 DD38 DD67 DD70 EE06 EE08 EE09 EE16 EE23 EE31 EE32 EE36 EE37 EE38 EE42 EE45 EE48 EE58 FF06 FF33 4C086 AA01 AA02 BC21 MA02 MA05 MA35 NA10 NA11 ZA08
Claims (23)
- 【請求項１】 担体粒子の表面に付着したフェンタニル(fentanyl)またはそ
の製薬学的に許容可能な塩の微粒子の本質的に水を含まない処方された混合物を
含んでなる舌下投与による急性疼痛の処置のための製薬学的組成物であって、該
担体粒子がフェンタニルの該微粒子より実質的に大きく且つ本質的に水溶性であ
る組成物。 - 【請求項２】 ０.０５〜２０重量％のフェンタニルを含んでなる請求項１
に記載の組成物。 - 【請求項３】 ０.０５〜５重量％、好ましくは０.１〜１重量％のフェンタ
ニルを含んでなる請求項１または２に記載の組成物。 - 【請求項４】 フェンタニルの粒子が１０μｍより小さい重量基準平均直径
を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項５】 担体粒子の平均ふるい直径が７５０μｍより小さい、好まし
くは１００〜６００μｍである請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項６】 担体が圧縮されたときに容易に破砕するであろう脆い材料を
含んでなる請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項７】 生物付着(bioadhesion)／粘膜付着(mucoadhesion)促進剤を
含んでなる請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項８】 担体粒子が、全組成物を基準として、０.１〜２５重量％、
好ましくは１〜１５重量％の生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進剤を含有す
る請求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】 生物／粘膜付着促進剤がアクリル重合体、セルロース誘導体
、粘膜付着性を有する天然重合体、およびそれらの混合物よりなる群から選択さ
れる請求項７または８に記載の組成物。 - 【請求項１０】 生物／粘膜付着促進剤がヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースおよび改質された
セルロースゴムを含んでなるセルロース誘導体、クロスカラメロース(crosscara
mellose)、改質された澱粉、カルボマー(carbomer)およびその誘導体を含んでな
るアクリル誘導体、ポリエチレンオキシド、キトサン、ゼラチン、アルギン酸ナ
トリウム、ペクチン、スクレログルカン(scleroglucan)、キサンタンゴム、グア
ーゴム、ポリ−コ−（メチルビニルエーテル−無水マレイン酸）、並びにそれら
の混合物よりなる群から選択される請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１１】 微細に分散された形態であり且つフェンタニルと緊密に混
合されている製薬学的に許容可能な界面活性剤をさらに含んでなる請求項１〜１
０のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１２】 界面活性剤が組成物の０.５〜５重量％、好ましくは０.５
〜３重量％の量で存在する請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１３】 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類
、肝汁酸塩類およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１１または
１２に記載の組成物。 - 【請求項１４】 担体粒子が水溶性の製薬学的に許容可能な炭水化物および
／または無機塩を含んでなる請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１５】 担体粒子が１種もしくはそれ以上の材料であるマンニトー
ル、ラクトース、燐酸カルシウムおよび糖を含んでなる請求項１４に記載の組成
物。 - 【請求項１６】 担体粒子が舌下粘膜上でのフェンタニルの微粒子の分散を
促進させる少なくとも１種の製薬学的崩壊剤を含有する請求項１〜１５のいずれ
か１項に記載の組成物。 - 【請求項１７】 崩壊剤が架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチル澱粉、天然澱粉、微結晶性セルロース、セルロースゴム、およびそれら
の混合物よりなる群から選択される請求項１６に記載の組成物。 - 【請求項１８】 崩壊剤が組成物の１〜１０重量％の量で存在する請求項１
６または１７に記載の組成物。 - 【請求項１９】 舌下投与による急性疼痛の処置のための本質的に水を含ま
ない製薬学的組成物の製造のための微粒子形態のフェンタニルまたはその製薬学
的に許容可能な塩の使用であって、微粒子が該微粒子より実質的に大きい担体粒
子の表面に付着しており且つ本質的に水溶性である使用。 - 【請求項２０】 生物付着および／または粘膜付着促進剤が組成物中に包含
される請求項１９の使用。 - 【請求項２１】 急性疼痛に苦しむ患者に、担体粒子の表面に付着した微粒
子の形態の有効量のフェンタニルまたはその製薬学的に許容可能な塩を含有し、
該粒子が該微粒子より実質的に大きく且つ本質的に水溶性である、少なくとも１
投与単位の本質的に水を含まない製薬学的組成物を舌下投与する、急性疼痛の処
置方法。 - 【請求項２２】 生物付着および／または粘膜付着促進剤が組成物中に包含
される請求項２１の方法。 - 【請求項２３】 フェンタニルが１投与量単位当たり０.０５〜２０ｍｇ、
好ましくは０.１〜５ｍｇの量で投与される請求項２１または２２に記載の方法
。
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