JP2004537558A - 持続放出性の生体粘着性治療システム - Google Patents
持続放出性の生体粘着性治療システム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004537558A JP2004537558A JP2003515193A JP2003515193A JP2004537558A JP 2004537558 A JP2004537558 A JP 2004537558A JP 2003515193 A JP2003515193 A JP 2003515193A JP 2003515193 A JP2003515193 A JP 2003515193A JP 2004537558 A JP2004537558 A JP 2004537558A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bioadhesive
- active ingredient
- tablet
- treatment
- therapeutic system
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 99
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 92
- -1 alkali metal alkylsulfate Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 5
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 24
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 24
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 15
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 11
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 10
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 9
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 9
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 7
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 6
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 4
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 4
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 3
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 claims description 3
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical group ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 claims description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims description 2
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 claims 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 104
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 21
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 19
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 18
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000005179 oral vestibule Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 5
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 4
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000278923 Tropicoporus tropicalis Species 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000901143 Etia Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010058803 Oesophageal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N enniatin Chemical compound CC(C)C1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O MIZMDSVSLSIMSC-OGLSAIDSSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229940044201 fusafungin Drugs 0.000 description 1
- 108010092764 fusafungin Proteins 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 1
- 238000010077 mastication Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000576 supplementary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、８時間に亘る７０％超の活性成分溶解性試験を具備する、少なくとも一種の活性成分を含む持続放出性の生体粘着性粘膜治療システム及びその製造方法に関するものである。前記生体粘着性治療システムは活性成分の少なくとも５０質量％及び前記タブレットの少なくとも２０質量％を示す多量の天然タンパク質、１０％乃至２０％の親水性ポリマー、及び圧縮賦形剤を含有し、且つ活性成分の局所的有効性を強化するために４％乃至１０％の範囲のアルキル硫酸アルカリ金属及び０．１％乃至１％の範囲の糖一水和物を含有する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に関わり、特に粘膜感染に関するものである。より詳細には、本発明は、局所的な粘膜感染または粘膜炎およびカンジダ症型を治療するための新規な持続放出性の生体粘着性治療システムに関するものである。本発明はまた、かかる症状を治療するための方法、およびその効きめを向上させるための新規な放出形態に関するものである。本発明の生体粘着性治療システムは、かかる病状の治療または予防処置のために利用され得る。
【背景技術】
【０００２】
カンジダ症は真菌類種（カンジダ属）の局所的増殖に起因する疾患である。かかる増殖は、多くの由来、特に、例えば抗生物質、ステロイド、又は他の物理的治療（放射、化学療法、免疫抑制薬等）を摂取することに関連する局所的な物理化学的不均衡（ｐＨの修飾等）を有し得る。免疫抑制状態における増加（癌又はＡＩＤＳ伝染病の治療における化学療法時の連続的な免疫抑制に関連する）は、口カンジダ症及び深刻な歯周病（parodontal disease）の再発現が原因であった（例えば、非特許文献１参照。）。頬カンジダ症（Buccal candidiasis）は、健康そうに見えるＨＩＶセロポジティブ対象においてさえ規定通りに検出される。該症状は、よくＨＩＶ伝染病の第一発現となる。９０％を超えるＡＩＤＳ患者が口カンジダ症を発現させる（例えば、非特許文献２参照。）。一定人口において罹患率は２０％にまで達しており、ＣＤ４の数の減少に伴い増加している（例えば、非特許文献３参照。）。更に、カンジダは免疫欠損ウィルスＨＩＶ及び癌による伝染病に共通する特徴である。このようなカンジダ症の要因となる真菌類種は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ又はＣ．ｋｒｕｓｅｉ等のカンジダである。
【０００３】
カンジダ症に関連する特有の兆候は、口の渇き、摂食時の痛み、味覚喪失、ひりひりする痛み等である。口腔前庭の状態における変化は、患者の症状に重要な影響を有する。軽んじて取り扱われる頬伝染病は、嚥下痛及び嚥下障害の原因となり得、発言、咀嚼及び嚥下の障害となり得る。また、かかる伝染病が要因となって起こる痛みにより、患者は食物摂取量が減少し、これにより体重減少、脱水症状および栄養失調を引き起こす。従って、口カンジダの予防および治療は、生命の質を維持する上で、またかかる患者のより深刻な合併症を予防する上で本質的なことである（例えば、非特許文献４参照。）。
【０００４】
カンジダ症は、抗癌治療において頻繁に生ずる合併症でもある。特に、化学療法、骨髄移植または局所的放射線はすべて局所的なカンジダ感染症の発達を促す要因である。化学療法の口副作用（secondary oral effects）は癌分野における罹患率の主な要因である。２７の臨床試験の中で（粘膜炎１４（無作為に抽出された９４５ケース）及び口カンジダ症１５（無作為に抽出された１１６４ケース））、粘膜炎の発現率は５０％〜８０％、口カンジダ症の発現率は３０％〜７０％であり、癌の位置によって変動した。かかる分析を考慮すると、予防に関しては、局部的に吸収される治療は、腸器官系に全体的に吸収される治療よりも効果的であるように考えられる（例えば、非特許文献５参照。）。
【０００５】
より一般的には、カンジダ症の発現を促進する更なる要因は、粘膜の完全な状態における変化、例えば局所的または拡散した落屑である。粘膜炎はかかる症状の一つであり、紅斑を含み、一般的には該紅斑に続き落屑が起こる。粘膜（一般的には頬）において引き起こされる前記変化は、伝染病（特にＡＩＤＳまたは癌における真菌類伝染病）の土台を形成する初期段階である（化学療法、骨髄移植、頭部及び頸部の腫瘍への局所的放射線等）。患者は、局地的に、唾液の機能低下を患い、該機能低下は、それ自体歯の衛生における変化の原因となる（例えば、非特許文献６参照）。
【０００６】
カンジダ感染症は、現在、局所的手法における第一次治癒過程において、本質的に抗真菌類、すなわち医師処方の製剤、口内錠、うがい薬、アゾール類、ポリエン類を用いて治療される（例えば、非特許文献７参照。）。アゾール誘導体（ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール）は、食道のカンジダ症の場合に、第二次治癒過程において全身系のルートにより用いられることが提案されている。このような治療は、予防には有効であるが危険性を有する（薬剤同士の相互作用、持続性、不耐性等）。このような全身系のルートに用いられるアゾール類は、カンジダ症が確認された場合において短期治療のために差し控えられる（例えば、非特許文献８参照）。
【０００７】
これらの治療における更なる不利益は、頻繁に起こる再発にある。ある研究によれば、治療後３カ月で６０％の再発が観察されている（例えば、非特許文献９参照。）。
【０００８】
カンジダ症の生理病理学を考慮すると、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＣ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａもまた、局所的伝染病（口、食道、皮膚、爪、膣）の要因となる外的病原因子である。多かれ少なかれ宿主の防衛に根深く依存し得る。合併症を含み得、全身系になり得る皮膚粘液性の疾患である。頬カンジダ症の有効な局所的治療または予防は、全身系のカンジダ症及び抵抗力のある株の発現を防止することが可能である。
【０００９】
粘膜への真菌類の付着は、その病原性における本質的な要素である。口腔前庭における抗真菌性産物の持続時間は、即時且つ長時間に亘る効力において本質的要素となり得る。
【００１０】
記載され、もしくは現存する製剤又は組成物は、その生薬形態および含有される活性成分の双方に関して、全身系の適用のための形態に基づく。
【非特許文献１】
Ｈｅｍａｎｔ等、１９９７、Ｍｅｄ．Ｍａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２７：７１５−７１８
【非特許文献２】
Ｖａｓｑｕｅｚ、１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１９（１）：７６−８７
【非特許文献３】
Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ＆Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、１９９６、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：７２９−７３３
【非特許文献４】
Ｗｅｉｎｅｒｔ等、１９９６、Ａｍｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２５：４８５−４９６
【非特許文献５】
Ｃｌａｒｋｓｏｎ等、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．（２）：ＣＤ０００９７８
【非特許文献６】
Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ等、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３４８（１９９６）７２９）
【非特許文献７】
Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ等、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：７２９−７３３）
【非特許文献８】
Ｋｏｖａｃｓ等、２０００、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５月１１日、１４１６−１４２９
【非特許文献９】
Ｉｍａｍ等、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８９（１９９０）１４２）
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、移行効果を有する通常の局所的な形態（うがい薬、ゲル、錠剤、口内錠）とは対照をなし、感染の位置における持続時間を長期にすることを本質とする持続放出性の生体粘着性治療システムを提供する。
【００１２】
例として、口腔前庭の真菌症の治療のために、ミコナゾールに基づく局所的な適用のための頬ゲルが、商品名：ダクタリン バッカル ゲル（Ｄａｋｔａｒｉｎ ｂｕｃｃａｌ ｇｅｌ）（登録商標）としてＪａｎｓｓｅｎ−ｃｉｌａｇ（９２７８７ Ｉｓｓｙ−ｌｅｓ−Ｍｏｕｌｉｎｅａｕｘ、フランス）により販売されている。ミコナゾールは、イミダゾール科からの抗真菌薬である。適用後、その場で作用する。再吸収がわずしか生じないので、耐性に優れる。成人において頬真菌症を治療するための投与量は、１２５ｍｇのミコナゾール（二匙）一日四回が７日〜１５日間である。ミコナゾールの唾液濃度は製剤の効力のよい反映となる。該唾液濃度は、ゲルを適用した後３０分から３時間において、５μｇ／ｍｌから０．４μｇ／ｍｌまで変化する。このように極めて早い減少は、口腔前庭におけるゲルの持続時間が極めて短いことにより説明される。更に、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対するミコナゾールのＭＩＣ（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；最小抑制濃度）は、１〜１０μｇ／ｍｌの範囲内である（ダクタリン モノグラフ（Daktarin monograph）、スイス・コンペンディウム・オブ・メディシナル・プロダクツ（Swiss Compendium of Medicinal Products）からの医療情報。）この濃度は、ゲルの適用後におけるわずかな時間の間においてのみ得られる。結果として、頬ゲルを用いたことによる抗真菌薬の効果は良好なものとは言えない。
【００１３】
生体粘着性組成物及びその製造方法が特許ＥＰ０５４２８２４Ｂ１に記載されている。これらは全身系の通過について想定されたものであり、局所的作用については用いることができない。これらは、局所的な有効性を決定するための診断基準であるインヴィトロでの分解を十分に可能とするものではない。従って、これらは、局所的作用及び／又は限定された全身系通過を必要とする抗真菌薬等の活性成分を使用することととは相容れないものである。
【００１４】
本発明は、上述したすべての不都合を解決するために、新規な持続放出性の生体粘着性治療システムを提供し、活性成分の可溶化を確保することによりその局所的効果を確実にすることを目的とする。
【００１５】
本明細書において用語「生体粘着性」または「粘膜粘着性」は、同等に用いられる。本発明の治療システムは粘膜適用に特に好適である。
【００１６】
同様に、用語「治療」は、上記の異なる病状、特に粘膜炎およびカンジダ症の治療および予防の双方を含む。
【００１７】
生体粘着性治療システムは、生体粘着性タブレット、ミクロスフェア又はナノスフェアの形態であり得る。
【００１８】
本発明はまた、所望される品質においてすべてのタイプの粘膜に使用するための前記生体粘着性治療システムをタブレットの形態において製造する方法を提供する。
【００１９】
より詳細には、本発明の生体粘着性タブレットおよび方法は、免疫抑制された対象（初老期、栄養不良、抗生物質治療、癌、ＡＩＤＳ、放射線療法、化学療法、移植）の病気に関連する粘膜炎およびカンジダ症の治療に適している。
【００２０】
前記タブレットはまた、その粘膜適用が頬、経皮または全身系の適用と比べて治療または快適さにおいて優れているため、活性成分の投与に好適である。具体例としては、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、ガンシクロビル、ジドブジン、またはフェンタニール基剤等の不溶性鎮痛薬などの抗ウィルス薬であり得る。
【００２１】
前記タブレットは、不溶性または難溶性である活性成分の好ましい局所的使用を可能とする。それらはまた、種々の活性成分（例えば、異なるスペクトルを有する他の抗真菌薬、鎮痛薬、唾液分泌剤等）がタブレット中で化合することにより、治療の従順性や許容性を増加させることができる。
【００２２】
本発明のタブレットはまた、投与量を減少させることができるため、かかる薬剤の通常の使用において伴われる望ましくない副作用をも減少させることを可能とする。更に、本発明により、一日一回（または二回）の投与において活性なものとして臨床上特に優れる組成物もまた提供される。最後に、かかる新規な製剤は、味覚および食欲を変化させることがなく、これは免疫抑制患者において良好な包括的状態を維持する上で本質的要素となる。
【００２３】
また、本発明は、従来技術が有する問題点を解決し、粘膜感染症およびその関連症状（連続的且つ非一過性）、並びに一定のウィルス性疫病、痛みまたは他の病気のより完全でより優れた調節を可能とする。
【００２４】
第一の側面において、本発明により、８時間に亘り７０％超の活性成分溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムであって、活性成分の少なくとも５０質量％であって且つ前記生体粘着性治療システムの少なくとも２０質量％を示す多量の天然タンパク質、１０％乃至２０％の親水性ポリマー、前記生体粘着性治療システムの硬度を強化するための圧縮賦形剤を含有し、且つ４％乃至１０％のアルキル硫酸アルカリ金属及び任意に０．１％乃至１％の糖一水和物を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムが提供される。
【００２５】
本発明の粘膜生体粘着性治療システムの特定の態様において、該治療システムは粘膜粘着性タブレットである。
【００２６】
アルキル硫酸アルカリ金属を添加する本質的役割は、難溶解性又は不溶性活性成分を溶解させ、その局所的有効性を高めるためである。該アルキル硫酸アルカリ金属剤は、その濃度の関数として活性成分の全身系の通過を容易にする（Ｍａｒｔｉｎ−Ａｌｇａｒｒａ、１９９４、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ、（１１）、７：１０４２−１０４７）。本発明の製剤において、ミセルを形成することにより、吸収を助長しない可溶化剤として作用する。それはまた湿潤を促進し、８時間に亘り活性成分の一定の放出を可能とする。
【００２７】
より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、頬、食道又は膣感染症の予防又は治療に適している。
【００２８】
更に詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、免疫抑制された患者において、頬カンジダ感染症の予防又は治療に適している。本発明のタブレットは、治療又は予防法において用いられ得る。更に、本発明のタブレットは特に頬投与に特に向けられているが、生薬形態を適合させることにより他の形態による投与にもまた好適である。
【００２９】
概して、本発明の生体粘着性治療システムは多くの主要な特性及び利点を有している。
【００３０】
・（予防又は持続治療に適合する）優れた投薬量及び活性成分の活性の最適化を可能とする製剤
・第一の活性成分と共に、一又は二以上の他の活性成分及び又は賦形剤が、組成物の水和及び優れた局所的許容性を確保するために使用され得る。
【００３１】
・他の存在する生薬形態において用いられる投与量よりも本質的に低い活性成分の投与量を減少させ、もしくは望ましくない効果を避けることができる。
【００３２】
・活性成分の唾液濃度は、持続期間に亘る最小抑制濃度（ＭＩＣ）よりも高い。
【００３３】
本発明の生体粘着性治療システムは、少なくとも一種の活性成分を含有する。
生体粘着性治療システムが真菌類の予防及び治療を意図している場合には、好ましい活性成分は広域スペクトルアゾール類からの化合物であり、好ましくは、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、イソコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール（saperconazole）、ゲナコナゾール（genaconazole）、テルコナゾール（terconazole）、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール（bifonazole）、フェンチコナゾール（fenticonazole）、オモコナゾール（omoconazole）、セルタコナゾール（sertaconazole）、ボリコナゾール（voriconazole）及びスルコナゾール（sulconazole）から選択される。有利にはフルコナゾール、イトラコナゾール又はサペルコナゾール等のトリアゾール類、もしくは好ましくはミコナゾール、クロトリマゾール及びケトコナゾールから選択されるイミダゾール類である。
【００３４】
本発明における特に好ましいアゾール化合物はミコナゾール、ケトコナゾール及びイトラコナゾールであり、用量はタブレット当たり１０乃至１５０ｍｇの範囲である。
【００３５】
更に好ましい化合物は、化学名(ＲＳ)−１−［−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールなるミコナゾールであり、タブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇ、更に好ましくは５０ｍｇの用量において存在する。
【００３６】
アゾール化合物は真菌膜の構成成分：エルゴステロールの合成に作用することが知られている。
【００３７】
タブレット当たり実質的に５０ｍｇ含有する本発明の生体粘着性治療システムは、全身系の通過の不存在下、日に一度の投与における作用位置において活性成分のＭＩＣを超えての連続的且つ持続的存在、並びに上述した様々な利点を確実なものとする。
【００３８】
５０ｍｇのミコナゾールを実質的に含有する生体粘着性治療システムの更なる有利性は、活性成分の卓越した耐性であり、５０ｍｇ製剤における一日当たりの有用な投与量は、参照製剤、ダクタリン頬ゲル製剤（５００ｍｇ／ｄ）における同一の産物の通常の投与量の１０分の一であるが、驚くべきことに、局所部の濃度はかなり増加する（７乃至１０）。重要な有意性は、真菌類に対する耐性を得ることの危険性の減少にある。実際、化合物に対する耐性の発現は、局所部濃度がイーストを再び成長させ得るＭＩＣよりも低い場合にしばしば生ずる。本発明のタブレットにおける有用な用量はまた、５００ｍｇ／ｄの投与量に起因する望ましくない影響、例えば腸の問題（吐気、嘔吐、下痢）又はアレルギー反応も減少し、あるいは削除さえし得る。トランスアミナーゼ隆起は殆ど観察されない。
【００３９】
本発明の生体粘着性治療システムの様々な有意性は、実質的に薬物形態及び比較臨床試験の結果を記載した以下の例から明らかになる。
【００４０】
アゾールミコナゾール型化合物は更に、例えば、異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質、鎮痛薬、唾液分泌剤、唾液代用剤、殺菌薬、抗炎症剤（コルチコイド類）、サリドマイド、又はこれらの混合物から選択される活性成分と共に用いられ得る。
【００４１】
ポリエン類はアゾール類に対し異なる作用機構を有する。これらは真菌膜に存在するステロール（主としてエルゴステロール）に結合し、ポア及びチャンネルの出現を誘発する。かかるポア及びチャンネルは実質的に細胞浸透性及び小分子の損失を増加させ、細胞を消滅に導く。
【００４２】
本発明の組成物において使用される好ましいポリエン類は、広域スペクトルポリエン類であり、好ましくはテトラエン（tetraene）である。ニスタチン及びアンホテリシンＢは特に挙げられ得る。
【００４３】
本発明の生体粘着性治療システムにおいては、ニスタチンが有意に使用される。
【００４４】
ポリエン類は、１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至９０ｍｇの用量において有意に用いられる。実例として、アンホテリシンは２０乃至６０ｍｇの用量において有意に用いられる。ニスタチンは１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至４０ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇの用量において用いられる。
【００４５】
用量は１ｍｇが４４００部に相当する部において推奨され得る。本発明の好ましい組成物は５０乃至４００ｍｇのイミダゾール又はトリアゾール化合物、及び２０乃至９０ｍｇ又は１０００００乃至２０００００部のポリエンを含有する。より好ましくは、該アゾール化合物はミコナゾールであり、ポリエンはニスタチンである。本発明の組成物は通常一日に１回又は２回の投与における使用を意図している。好ましくは、本発明の組成物は、２０乃至２００ｍｇのアゾール及び５００００乃至５０００００部（１０乃至１１０ｍｇ）のポリエンの量において一日にこれらを摂取することができる間隔において投与される。
【００４６】
更に、治療効果を改善するために、粘膜投与に施される本発明の生体粘着性治療システムはまた、一種又は二種以上の他の活性成分を含有し得る。より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、水和及び局所的許容性（この型の治療におけるコンプライアンスの適応性）を確実なものとする。この型の活性成分の使用は、急性処置及び維持治療において特に有意である。
【００４７】
関連する賦形剤及び他の活性成分は、例えば、一種又は二種以上の麻酔化合物、唾液分泌剤、殺菌薬、抗炎症剤、サリドマイド、抗生物質、唾液代用剤又はフレーバーマスキング剤から有意に選択され得、これらを一種又は組み合わせて使用することができる。
【００４８】
活性成分と麻酔薬との混合使用は、上述したように、カンジダ症がしばしば特に食物摂取時において激しい痛みを伴うため、特に有意である。本発明における使用において好適な麻酔薬の例としては、リドカイン又はテトラカインが挙げられる。麻酔薬は、好ましくは本発明の組成物に係る活性成分の全質量の０．１乃至１０％の用量において使用され、より好ましくは１％乃至７％である。
【００４９】
本発明による典型的な組成物は、約１％乃至５％の麻酔薬（例えば、リドケイン）を含有する。
【００５０】
唾液分泌剤の混合使用もまた、しばしば口内乾燥を引き起こすカンジダ症の治療において有意である。また、更なる側面において、本発明は少なくとも一種の活性成分及び唾液分泌剤を含有する生体粘着性治療システム又は組成物を提供するものである。
【００５１】
活性成分は、以下に示す抗真菌性化合物、すなわち、ＨＩＶ感染症（ヒト免疫不全ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス、伝染性単核球症、毛髪状白斑）、ＣＭＶ（巨細胞ウィルス）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）又は水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の治療のための抗ウィルス物質であり得る。更に、生体粘着性治療システムに含有される活性成分は、ジドブジン、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、又はガンシクロビルである。また、不溶性又は難溶性鎮痛薬であり得、そのために他の投与方法において溶解性の問題が引き起こされる。列挙し得る具体例としては、特に癌と関連する抵抗性のひどい痛みの治療において重要な難溶解性フェンタニール基剤が挙げられる。本発明における使用において好適な唾液分泌剤の例としては、ピロカルピンが挙げられる。ピロカルピンは、頭部及び頸部癌の治療において放射線を受けている患者における口内乾燥を治療する際に現在使用されている。他の唾液分泌剤の例としては、ベタニコールが挙げられる。唾液分泌剤は、好ましくは、本発明の組成物中の活性成分の全質量に対して０．１％乃至１０％、より好ましくは０．１％乃至５％の用量において使用される。
【００５２】
本発明において規定された型の組成物は、唾液分泌剤（例えばピロカルピン）を薬０．５％乃至３％含有する。
【００５３】
より好ましくは、本発明は一態様において、少なくとも一種の抗真菌性化合物、麻酔薬及び唾液分泌剤を含有する。より好ましくは、本発明の有意な組成物は、
・２５乃至７５ｍｇのイミダゾール又はトリアゾール化合物；
・１質量％乃至７質量％の麻酔薬；及び
・０．１質量％乃至５質量％の唾液分泌剤
を含有する。
【００５４】
更に、治療の慣習を改善するために、必要に応じてフレーバーマスキング剤が、例えば抗真菌薬と共に使用され得る。しかしながら、ミコナゾール５０ｍｇ用量においては、生体粘着性タブレットは不快なフレーバーを有しないことを特徴とする。この試薬は、口中における可能な合併症、特に歯の問題（カリエス）、を避けるために糖がないことが好ましい。更なる態様において、本発明の生体粘着性治療システムは、少なくとも一種の抗真菌化合物及びフレーバーマスキング剤を含有する。該フレーバーマスキング剤は、例えばメントールで処理した型の誘導薬を含有する。該フレーバーマスキング剤は上述した麻酔薬及び唾液分泌剤との組み合わせにおいて有意に使用される。
【００５５】
また、上述したように、殺菌剤の組み合わせ使用もまた、特に予防治療又は維持治療において使用される場合に重要な有意性を有する。この種の化合物の使用により、カンジダ感染症に苦しむ患者の口の衛生を確実により良くすることができる。特に、この種の試薬の使用により、口腔に存在する細菌数を減少させることができる。好適な殺菌剤は、アルキル硫酸アルカリ金属のみか、あるいは、クロルヘキシジン（chlorexidine）（０乃至５％）、抗生物質（例えば、フサフンギン（fusafungin）５００ｍｇ）、抗炎症剤、又はコルチコイドに関連するものである。
【００５６】
前記症候性活性成分の組み合わせ使用により、本発明の組成物に補充的特性、特に、
・粘膜及び口の水和；
・フレーバーの遮断；
・使用の快適さ（痛みの調節）
・口衛生の向上
が付与された。
【００５７】
このように、本発明により、活性組成物において補完的な特性を有する異なる試薬を組み合わせることにより、患者におけるカンジダ感染症のより効果的な治療を確実にすることが可能であることが示された。特に、本発明の組成物はこれら疾患の包括的な治療を可能とするものであり、これは、アゾール類を用いた、効力は高いが抵抗力の原因となる、初期且つ局所的な全身系治療とは対象をなす。
【００５８】
本発明において用いる活性成分は、２種の放出速度を有する２種の相を具備した同じ同質又は異質の生体粘着性治療システムにおいて、もしくは、投与が同時に行われるか、あるいは間隔をおいて行われるかに依存して別々に調整され得る。また、それらは化合物の性質、及び用量に依存して、異なる方法で調合され得る。製剤は均一の形態又は２層形態であってもよく、もしくはミクロ又はナノスフェアの形態であってもよい。一般に、包装及び調剤は、関連調合物、減少し又は容易化された投与回数（一日に一回又は２回投薬）、運搬システムの容易性（好ましくは口生体粘着性形態）、必要に応じ遮断される味覚、局所的水和、全身系通過の不存在及び優れた許容性の融和を可能とするように規定される。
【００５９】
本発明の生体粘着性治療システムの更なる側面においては、賦形剤及び充填剤を見出すことができる。粘着性は、活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質により付与される。使用され得る天然タンパク質の種類は、ＥＰ０５４２８２４号に記載されている。特定の例はＰｒｏｓｏｂｅｌ Ｌ８５、ＬＲ８５Ｆ等の最小８５％のタンパク質を滴定するミルクプロテイン濃縮物、若しくは好ましくはＡｒｍｏｒ ＰｒｏｔｅｉｎｅｓによるＰｒｏｍｉｌｋ８５２Ａ固体、又はＮＺＭＰからのＡｌａｐｌｅｘ ｒａｎｇｅ（４８５０、１１８０、１３８０又は１３９５）のいずれかである。本発明の生体粘着性タブレット中における天然タンパク質の相対濃度は１５％乃至５０％であり、好ましくは２０％乃至３０％である。
【００６０】
本発明の生体粘着性治療システムはまた、以下の例において示すように、生体粘着性システムにおいて典型的な賦形剤を含有する。
【００６１】
本発明の化合物の特性は、３．５％乃至１０％のアルキル硫酸金属を含有することである。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジエチルナトリウムからなる群から選択される。より好ましくは、タブレットの全質量に対して４質量％乃至６質量％の濃度におけるラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６２】
投与量における３．５％超のアルキル硫酸アルカリ金属、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムの存在により、以下の例において示されるように、インヴィヴォにおいてタブレットからのミコナゾールの放出を増加（すなわち８時間に亘り８０％超）させることができる。これは、アルキル硫酸アルカリ金属の不存在下においては、活性成分が溶解することは不可能であることと相対するものである。このように、不溶性又は難溶性活性成分の溶解性が増加する。このことは、局部的に活性成分の食物有用性に本質的である。更に、タブレットをより良好に湿潤させ得、これは活性成分が病原位置に一定した放出を生ずるという有意性を有する。粘着性タブレットに関するかかるラウリル硫酸ナトリウムの濃度は、この産物の濃度が殆ど３％を超えないタブレットに対して完全に変わっていることに留意すべきである。
【００６３】
このように、本発明においては、難溶解性の活性成分に関するラウリル硫酸ナトリウムの可溶化機能は、本質的役割を有する。以下に示す例においては、インヴィヴォでの溶解試験とインヴィヴォで測定した時間に対する累積唾液濃度とが良好な一貫性を示している。
【００６４】
従って、４％乃至６％の濃度におけるラウリル硫酸ナトリウムの存在は、タブレットの組成、及び上述したタブレットの品質（高度の有用性、一日当たり一回投与等）において本質的な要素である。
【００６５】
最小濃度３．５％、好ましくは３．５％乃至１０％の範囲におけるラウリル硫酸ナトリウムはまた、それ自体殺菌特性を有するという利点を持つ。従って、該成分は賦形剤として作用するのみならず、特に粘膜炎の治療において活性成分としても作用する。
【００６６】
最後に、本発明の生体粘着性治療システムは、０．１％乃至１％の糖一水和物、好ましくはラクトース一水和物又はスクロースを含有し得る。ラクトースの存在は、ミルクプロテインの濃度が高い場合において、それ自体は必須成分ではない。しかしながら、ラクトース一水和物又はスクロースの存在により、ＥＰ０５４２８２４Ｂ１号に記載されているように、製造方法における工程が本質的に修飾されることとなり、該工程は、以下に示すように、アルコールの存在下における造粒工程を削除し、純水中のラクトース又はスクロースから構成される湿潤液体を用いた工程で置き換えられている。
【００６７】
このエタノールの不存在により、破裂防止装置（工業的製造におけるいずれかの工程にアルコールが存在する場合にはその使用が義務づけられている）を用いることなく、本発明の生体粘着性システムの大規模製造が可能になるという顕著な効果がもたらされる。
【００６８】
本発明の生体粘着性システムは、持続放出性システムであり、即時放出性である同じ活性成分を含有する可溶性層で被覆されてもよい。これは特に二重効果（即時性及び持続性）が求められる鎮痛薬治療において重要である。
【００６９】
本発明はまた、８時間に亘り７０％超の活性成分の溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する粘膜調節された放出性の生体粘着性治療システムの製造方法であって、少なくとも
・前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質、賦形剤、及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程と、
・前記生体粘着性治療システムの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程とを具備する製造方法に関するものである。
【００７０】
一実施態様において、前記生体粘着性治療システムは持続放出性粘膜生体粘着性タブレットであり、その製造方法が以下の工程を具備する。
【００７１】
ａ）前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す前記天然タンパク質、賦形剤及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程、
ｂ）ａ）で得られた混合物を糖一水和物又は多価アルコール型バインダーで湿らす工程、
ｃ）前記混合物を乾燥し得られた粒子のサイズを調整する工程、
ｄ）タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程。
【００７２】
本発明の方法においては、一種又は複数種の活性成分（必要に応じてメチルヒドロキシプロピルセルロース又はメトロース（metolose）（ＭＨＰＣ）と混合される。）を０．４乃至１ｍｍの開口を用いて篩いにかけ、次いで少なくとも５０質量％のミルクプロテイン等の天然タンパク質を用いて混合した。得られる粉末は均一である。次いで、造粒工程における湿潤工程に付され、該工程では粉末と蒸留水中のラクトース又はスクロース溶液とが混合される。次いで、残余水分含有率が約３％になるまで乾燥される。その後、較正工程、残存する賦形剤と共に混合され、圧縮工程に付される。湿潤液体（ラクトース水溶液）の特徴としては、バッチ製造の間に導入される量は固定されず、粒子の出現の関数として規定される点にある。
【００７３】
以下に示す３つの可能性がある。
【００７４】
・以下の例に示されているように、全湿潤液体のいずれかが導入され、その後賦形剤を添加することにより従来通りタブレットの製造段階が実行される。又は、
・湿潤液体のすべては使用されず、最終濃度（最終タブレットの０．１％乃至１％、好ましくは２％乃至４％）に達するまでメトロースを賦形剤と共に添加する。典型的な製造ダイアグラムを、例２を説明する図１に示す。又は、
・全ラクトース又はスクロースを理論量の半分の純水に溶解させる。この湿潤液体の全部を混合物に導入する。純水の残り半分は湿潤を最適化する際のために確保し、バッチサイズに関して調整され得る。
【００７５】
この後者の可能性は、ラクトース一水和物にメトロースで補正をする段階を回避するものである。これは導入する量について規模を拡大する場合に特に有意であり、粒子の出現を知ることを要せずバッチサイズを知ることにより計算され得る。以下に示す規模拡大の実験は、ラクトース及びスクロース双方に関して規模の大きい製造に本発明の方法が適していることを示している。例３の組成物に関する規模拡大の溶解試験がこのことを証明している。
【００７６】
本発明のタブレットを製造する方法における更なる本質的特徴は、前記工程ｄ）において、タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度でアルキル硫酸アルカリ金属を添加することにある。実際に、滑石やステアリン酸マグネシウム等の賦形剤と同時に添加され、タブレットに上述した機能、特に溶解速度に関する機能を付与する。
【００７７】
本発明はまた、タブレット以外（例えばミクロスフェア）の生体粘着性治療システムの製造方法を提供するものであり、上述した濃度と同じ範囲のアルキル硫酸アルカリ金属を調製物に加える。
【００７８】
該アルキル硫酸アルカリ金属は、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムである。以下の例において記載したバッチ製造物においては、４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを使用した。
【００７９】
本発明の方法は、粘膜、より詳細には頬粘膜への適用に特に好適である持続放出性の生体粘着性タブレットに帰着する。
【００８０】
例は、活性成分として、頬カンジダ症を治療するための抗真菌物質、抗感染物質（ＡＺＴ、アシクロビル）、痛み又は吐気を治療するための活性成分（各々フェンタニール、メトクロプラミド）を含有するタブレットに属する。当業者であれば、生体粘着性治療システムの製造物を、他のタイプの粘膜及び／又は他のタイプの疾患に更なる活性成分を適用することにより適合させることができるであろう。
【００８１】
吸収を有する活性成分に関しては、２つの作用機構（局所的及び全身系）が得られうる。以下を列挙することができる。頬感染症のためのアフタ、膣感染症、炎症、局所的鎮痛のための抗感染薬、又は痛み、乾燥のためのオピオイド鎮痛薬、吐気のためのメトクロプラミド、局所的細菌感染症のための抗潰瘍薬。
【００８２】
最後に、本発明は、活性成分を溶解させ、疾患（特に頬疾患）の予防、治療又は維持治療における薬物として持続放出性を可能とするための生体粘着性治療システムの使用に関する。より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムの有意性は、頬粘膜のカンジダ感染症の予防又は治療のために、活性成分としてアゾールをタブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇの用量において含有する生体粘着性治療システムを使用することにある。
【００８３】
他の頬感染症、膣又は包括的な感染症、より詳細にはＨＩＶ感染症（ヒト免疫不全ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス、伝染性単核球症、毛髪状白斑）、ＣＭＶ（巨細胞ウィルス）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）又は水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の治療のために、生体粘着性治療システムに含有される活性成分は、ジドブジン、アシクロビル、バラシクロビル又はガンシクロビルである。アシクロビル及びバラシクロビルの用量は２０乃至１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇである。ジドブジン及びガンシクロビルの用量は１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇである。所望される作用は局所的なものであり、より詳細には、感染性試薬の適用箇所であるが、神経節親和性におけるこれらウィルスの作用の特定の態様のために全体的でもある。
【００８４】
生体粘着性治療システムはまた、アフタ又は痛みを治療するための薬物において使用され得る。痛みを治療する際には、局所的な放出に関連して全身系作用もより有意なものとなり、その放出状態の力生体粘着性治療システムを用いて達成される。フェンタニールの低い生体有用性は、活性成分を溶解し頬粘膜に放出する生体粘着性形態により改善される。フェンタニールに適用されるこの生体粘着性システムは、即時作用と持続作用とを結びつけることが可能であり、これは特に痛み、例えば抵抗性痛み（特に癌に関連する）において有用である。
【００８５】
本発明の生体粘着性システムは、不溶性分子であり且つラウリル硫酸塩により溶解性が改善されるフェンタニールが活性成分である場合に特に有用である。５０乃至１６００μｇ、好ましくは２００乃至１２００μｇであるフェンタニールの用量範囲は、本発明の治療システムにおいて可能であり、痛みの治療のために適合され得る。
【００８６】
本発明の生体粘着性治療システムの使用は、持続性放出により、生体粘着性治療システムの投与頻度を一日１回とすることが可能となり、更に活性成分の局所的な流動を可能とし且つ全身系の通過が低いため、患者に特に魅力的である。該生体粘着性治療システム、及び特に上記方法を用いて製造された本発明のタブレットの種々の有意性は、図に示された以下の例に見出すことができる。
【００８７】
（実施例）
（例１）生体粘着性タブレット溶解試験におけるラウリル硫酸ナトリウムの効果
持続放出性の生体粘着性形態におけるミコナゾールの溶解特性について、ＥＰ０５４２８２４号に記載されているような従来の調合条件下において、ラウリル硫酸塩を添加せず、次いで以下に示す例２及び図１の条件下において１次粒子にラウリル硫酸ナトリウムを添加する変更した条件下において、溶解試験を用いて連続的に試験した。
【００８８】
１．１ ラウリル硫酸ナトリウム無添加の調製物
あらかじめ（１時間及び３時間）純水中で実行された溶解試験は極めて低いミコナゾール溶解百分率（＜５％）を示した。
【００８９】
１．２ ラウリル硫酸ナトリウム無添加で試験条件を変えての調製物
純水中での溶解試験は不可能であること、及びＥＭＥＡ（注：修飾された放出性製剤の品質に関するガイダンス）からの提案を考慮し、溶解試験条件を、インヴィトロ試験において最も特徴的な結果を得るために変更した。今でも維持されている試験はＰｈａｒｍａｃｏｐｅｅ Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅ（Essai de dissolution des formes solides, Phee Eur 1997, 2.9.3）の要求を満足させ、０．０５％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶解媒体により特徴づけた。
【００９０】
１．３ ラウリル硫酸ナトリウムを含有する調製物
ミコナゾールタブレットに４．５％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した後、溶解試験は持続放出性形態について十分な結果を示した。比較のために３つの調製物の溶解試験の結果を以下の表１に示す。
【表１】
【００９１】
調製物１．２においては、調製物１．１に対して溶解試験が改善されているものの、活性成分の放出は持続放出性薬物において不充分なものであると結論され得る。
【００９２】
ラウリル硫酸ナトリウムを含有する調製物１．３においては、ミコナゾールの放出性を持続させるのみならず、新規な品質（本来の位置における一定の局部的濃度についての活性成分の湿潤性、膨張性、及び溶解性）をも示した。
【００９３】
（例２）５０ｍｇのミコナゾールを含有するタブレットの製造
ａ）１．９ｋｇバッチ
このタブレットの製造ダイヤグラムを図１に示す。５０ｍｇ（又は１００ｍｇのタブレットに対して１００ｍｇ）のミコナゾール基剤を９．２ｍｇのコーンスターチ及び２０．５ｍｇのメチルヒドロキシプロピルセルロースと混合した。次いで、この混合物を篩いにかけることにより均質化し、２７．４３ｍｇのＬＲ８５Ｆミルクプロテインを当初混合物に加え混合した。次いで、得られた混合物をラクトース一水和物の混合物（純水中０．３９ｍｇの量のラクトース２００メッシュ）で湿らした。バッチ製造中に湿潤液体の全部を加えた。すなわち、これはタブレット１１５ｍｇ当たり０．３９ｍｇであり、合計成分の０．３４質量％を示す。この湿潤工程に続いて、従来の条件下において造粒、乾燥及びサイズ調整を行い、図１に示す１次粒子を得た。
【００９４】
賦形剤の混合物（滑石、ステアリン酸マグネシウム、メチルヒドロキシプロピルセルロース）をこの一次粒子に加え、篩いにかけた後、４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを加えた。
【００９５】
次いで、最終生成物にタブレットの従来相の圧縮及びパッキングを施した。
【００９６】
５０ｍｇ用量タブレットの組成物及び１００ｍｇ用量タブレットの組成物を下表に示す。
【表２】
【００９７】
本組成物において、ミルクプロテインは少なくとも８５％のタンパク質を滴定する場合において上記で引用した全濃縮物から選択され得る。
【００９８】
更に、スクロースは．後述する例７と同様の条件下においてラクトースに置換され得る。
【００９９】
ｂ）規模の拡大：１０ｋｇバッチ
上記表２に示した組成と同じ組成に関して、１０ｋｇバッチを製造するために工業的規模を拡大した。
【０１００】
大規模化において、図１に示す方法は以下により適合化且つ単純化され得る。
【０１０１】
・定量のラクトースをメトロース（metolose）で補うことなく加える。
【０１０２】
・加えられる水の量を予め計算し（これは粒子の出現を無視し得ることを意味する。）、閉じられた容器装置に方法が適合し得るようにする。
【０１０３】
下記例３の組成物において行われる溶解試験は、その結果が１．９ｋｇバッチの表から得られる結果と差がないことから、本方法の大規模な工業的実行可能性を示す。
【０１０４】
（例３）インヴィトロでの溶解試験
ａ）５０ｍｇ／タブレット及び１００ｍｇ／タブレットに分量されたタブレットの比較
ミコナゾールのその生薬形態からの放出及びタブレットの崩壊速度を、溶解試験を用いてインヴィトロにおいて測定した。好適な媒体において３７℃で６０ｒｐｍにおいて回転するパドル装置中で試験を行った。ＨＰＬＣ技術を用いてミコナゾールを分析した。
【０１０５】
２種のタブレットＢＡ００１−５０及びＢＡ００１−１００について得られた結果を以下の表IIIに示す。放出性ミコナゾールの百分率のみを表に示す。事実、タブレットについての崩壊百分率は完全に重なっている。
【表３】
【０１０６】
これらの結果は、８時間後において殆どすべてのミコナゾールがその５０ｍｇタブレットの生薬形態から放出され、また該放出は一定であったことを示す。１００ｍｇタブレットについて得られた結果も同様であった。この放出時間は長く、口腔前庭におけるインヴィヴォでの持続された放出が予想される。この推測は以下に示す例４において、健康な志願者における相Ｉ臨床試験により実証された。この試験は２つのミコナゾール用量（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）について行った。インヴィトロにおいて得られる各放出時間及び所望される最小の唾液濃度を試験することにより、２つの用量のいずれかが選択され得、その投与頻度が導き出され得る。
【０１０７】
ｂ）実験室規模のバッチと工業的規模のバッチとの比較
製造物の各分量は以下の通りである。
【表４】
【０１０８】
２つのバッチについて得られた溶解試験は、８時間で７０％超の溶解度を示す図２の溶解試験と同様であった。
【０１０９】
（例４）テキスタロメーター生体粘着性試験の結果
この試験は、インヴィトロでのタブレットの粘着特性を比較することを目的とする。
【０１１０】
装置：
本試験では、装置としてテキスタロメーター(TEXTUROMETER；ＴＥＣ０２５型)を用いた。該装置は以下の部材から構成される。
【０１１１】
・プローブを上げたり下げたりするためのレバーアーム；
・タブレットを破砕するために必要な力を測定するための２００Ｎ圧力センサー；
・タブレットが固定される使い捨てプラスチックプローブ；
・直径４ｃｍのプラスチック晶析装置に載せられたスチールモジュール。その基部はステンレススチールプレートにより構成されている。該晶析装置はタブレットを湿らすのに必要な媒体を含み得る。
【０１１２】
操作手順：
・検査のためにシアノアクリル接着剤でタブレットをプラスチックプローブに固定する；
・テキスタロメーターのレバーアームにプローブをねじ留めする；
・脱イオン水を晶析装置に入れる（約４ｍｌ）；
・プローブをタブレットが完全に浸されるまで晶析装置の中に下げ、タブレットが湿るまで一定時間水中にタブレットを入れたままにする；
・以下の３工程を具備するテキスタロメータープロトコルを使用してインヴィトロでの粘着性を測定する。
【０１１３】
工程１：タブレットが金属プレートに接触するまでプローブを下げる；
工程２：相に接触させ、タブレットをプレートに接着させる；
工程３：リフトを持ち上げ、相を破砕する。
【０１１４】
下表において、プローブの上げ及び下げ速度は０．２５ｍｍ／ｓに固定され、湿潤及び接触時間は６０秒に固定され、実験媒体として脱イオン化水が用いられている。
【０１１５】
結果を以下に示す。
【表５】
【０１１６】
結果の考察
圧力センサーにより測定されたデータを、テキスタロメーター ＴＥＣ ｖ６．０ ＥＴＩＡ １９９６ ソフトウェアを用いて分析し、力（Ｎ）／時間（ｓ）曲線の形態において表した。このソフトウェアはまた、力／距離（ｍｍ）曲線をトレースすることもできる。インヴィトロでのタブレットの粘着性を、タブレット相破砕の間に測定したポジティブワーク（Ｊ）の値により評価した。このワークは力／距離曲線の下の部分により示される。値が大きいほどタブレットの生体粘着特性はよくなる。
【０１１７】
同じ直径のタブレットについて同一の条件下において得られた結果を用いることにより、異なる調製物間の比較が可能となった。
【０１１８】
（例５）本発明のタブレットに関するインヴィヴォでの持続放出性の検討
本実験は、１８人の健康な志願者を使用し、ミコナゾール（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）の２回投薬により唾液速度論（salivary kinetics）の手段を用いて行った。この生薬形態の耐性についてもまた評価した。
【０１１９】
本発明のタブレットをミコナゾールを含有する頬ゲルと比較した。ゲルは口腔前庭に残存しないため、ゲルは一日に数回処方しなければならなかった。ミコナゾールの最大唾液濃度は塗布後直ちに観察されたが、活性成分は口腔前庭から急速に除去された（Ｏｄｄｓ、１９８１、Ｃｌｅａｎ Ｒａｉｓｅ Ｒｅｖ．１：２３１−２３２）。６．２５ｇの頬ゲル（ミコナゾール１２５ｍｇに等しい。）を塗布した後、唾液濃度は塗布してから３０分乃至３時間において５乃至０．４μｇ／ｍｌであった。投薬頻度は一日に４回投与であった。
【０１２０】
５．１ 研究の目的
・本研究の第一の目的は、１８人の健康な志願者において、２種の持続放出性（prolonged release：ＰＲ）タブレット（５０ｍｇ又は１００ｍｇ）からミコナゾールの唾液速度論を決定し、同一の条件下において頬ゲル（１２５ｍｇの即時放出性ミコナゾール）と用いて得られたものと比較することにある。
【０１２１】
・第二の目的
本研究の第二の目的は以下の通りである。
【０１２２】
・２種の持続放出性（ＰＲ）タブレット（５０ｍｇ又は１００ｍｇ）からミコナゾールの血液薬物速度論を決定すること；
・生体粘着性ミコナゾール頬タブレットの臨床耐性を評価すること；
・対象（男性又は女性当人）により許容性及び耐性を決定すること。
【０１２３】
５．２ 研究設計
１８人の対象者において、各投薬の間を８日間の潜伏期をもって、３種の調製物を異なる順序において施した。
【０１２４】
投与された３種の調製物は、５０ｍｇの生体粘着性ミコナゾールタブレット、１００ｍｇの生体粘着性ミコナゾールタブレット及び１２５ｍｇの即時放出性ミコナゾールゲルであった。治療には１乃至１８と番号をつけた。各治療において、調製物には見えないように「１週」、「２週」又は「３週」（５０ｍｇ又は１００ｍｇタブレット、またはゲル）とラベルづけた。
【０１２５】
ミコナゾールの唾液及び血液アッセイを、調製物の投与に先立って行った。次いで、唾液及び血液サンプルを３０分、次いで1時間、次いで唾液については１２時間まで毎時間、血液については４時間まで毎時間とり、その後８時間及び１２時間でとり、唾液及び血液サンプルを24時間でとった。
【０１２６】
・サンプル
・唾液サンプル：
ミコナゾール濃度が以上に高くなるのを避けるために、サンプルの除去に先立ち舌が１０分間タブレットに接触しないようにした。更に、投与後３０分で除去されるサンプルについて、対象者の唇を洗浄することに注意が払われた。
【０１２７】
２ｍｌの唾液をホウ珪酸塩チューブに２分間に亘り（所定時間の１分前及び１分後）集めた。
【０１２８】
ラベル付けしたチューブを分析に備えて−２０℃で保存した。
【０１２９】
・血液サンプル：ラベル付けした血液を集めたホウ珪酸塩チューブを分析に備えて−２０℃で保存した。
【０１３０】
・生体粘着性タブレットの投与及び接着手段
・投与手段：タブレットをユニットフラスコから取り除き、犬歯窩における上唇の下に置いた。指、又は犬歯窩においてタブレットを中央に置くことが可能でその接着を促すことが可能な使い捨て装置を用いて置いた。
【０１３１】
・接着期間
タブレットの接着時間に留意した。各サンプルの時間に実行される繊細な外部調節を伴い、接着後タブレットが前庭又は歯ぐきにおいて認識できなくなるまでの時間として規定した。接着の終了状態は特定されなければならない（衰退又は剥離）。剥離の場合には、留意して飲み込まれなければならない。
【０１３２】
・頬ゲルの投与手段（Ｄａｋｔａｒｉｎ（登録商標）２％頬ゲルの注意に従って）
投薬量はゲルのチューブで提供された２さじであった。ゲルは飲み込む前に可能な限り長い時間（２乃至３分）口の中に維持されなければならなかった。投与は食事又は飲料の間、もしくは少なくとも１０分後に行わなければならなかった。
【０１３３】
・頬検査
調製物の投与に先立って実行した人と同一人に１０時間後頬検査を行った。
【０１３４】
５．３ 評価
ａ）第一評価基準
・ミコナゾールの唾液薬物速度論
高性能液体クロマトグラフィー技術を用いてミコナゾールをアッセイした。結果は通常の薬物速度論基準（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）を用いて評価し、調製物を比較した。結果を以下の表ＩＶに示す。
【０１３５】
・ミコナゾールの血液アッセイ
ミコナゾールを高性能の液体クロマトグラフィー技術を用いてアッセイした。結果は通常の薬物速度論基準（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）を用いて評価し、調製物を比較した。
【０１３６】
・生体粘着性タブレットの局所的臨床耐性
該耐性は、投与後１０時間において同じ被験者に対して行った頬粘膜の臨床実験により評価された。
【０１３７】
該耐性はまた、各調製物に対して、質問事項（四つの選択枝：良、可、まぁまぁ、不適；不適の場合には、詳細が明らかにされる。）を用いて志願者自身により各投与の日に決定された。
【０１３８】
・生体粘着性タブレットの許容
これは各調製物に対して、質問事項（四つの選択枝：良、可、まぁまぁ、不適；不適の場合には、詳細が明らかにされる。）を用いて志願者自身により各投与の日に決定された。
【０１３９】
５．４ 結果
ａ）インヴィヴォで得られた唾液濃度
時間に関して得られたインヴィヴォでの唾液濃度の結果を図３及び下記表ＩＶに示す。
【表６】
【０１４０】
これらの結果によれば、５０ｍｇ用量タブレットでは最大唾液濃度が１５．０７μｇ／ｍｌであるのに対し、頬ゲルでは１．６１μｇ／ｍｌであった。図３で見られた３つのピークは、ゲルのＴ０、Ｔ４及びＴ９における３回の投与に相当するのに対し、タブレットは一度投与されたのみである。このように、唾液濃度は頬ゲルで得られるものと比較して実質的にかなり高いことが明らかとなった。
【０１４１】
カンジダアルビカンスに対するミコナゾールのＭＩＣｓ（最小抑制濃度）は１〜１０μｇ／ｍｌである。１μｇ／ｍｌ超の唾液濃度においては、ゲルは殆どこの閾値を超えなかったが、５０ｍｇの生体粘着性タブレットは一様にこの閾値以上であった（１８対象者中ゲルが０人であるのに対し１６人）。５０μｇ生体粘着性タブレットが１μｇ／ｍｌ超の唾液濃度を有した1日の平均時間は７．２２時間であった（一方、ゲルでは０．６１時間であった。）。このことは、該濃度が微生物に対して局部的に充分な苦悩を与え、ゆえに抵抗力のある菌株の発現を確実に減少させることを示す。
【０１４２】
ｂ）その他の結果
５０ｍｇ及び１００ｍｇタブレットの平均タブレット接着時間は１５時間であった。
【０１４３】
平均血液濃度は、ゲルについて０．０３５μｇ／ｍｌであり、一方５０ｍｇタブレットでは０．０２０μｇ／ｍｌ、１００ｍｇタブレットでは０．０１３μｇ／ｍｌであった。
【０１４４】
局部的及び一般的耐性は、生体粘着性タブレットでは１８人中１７人に好まれ、良好であった（これに対し、ゲルでは１８人中１人であった。）。
【０１４５】
ゲルに関する任意の質問事項において、風味が特に重要な基準であることが証明された（１８人中１３人が劣悪な風味を指摘したのに対し、１００ｍｇタブレットでは１８人中２人、５０ｍｇタブレットでは１８人中１人であった。）。
【０１４６】
（例６）インヴィトロ／インヴィヴォ相互関係
図４は、８時間に亘り実施されたインヴィトロでの溶解試験に関するミコナゾールの累積唾液濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。インヴィトロでの溶解試験は、横軸を溶解ミコナゾールの百分率の形態として、タブレット中のミコナゾールの百分率に関して示された。この図は、タブレットから放出されたすべてが唾液中に見出されたことを明らかに示している。嚥下は一定であると考えられ、全身性の通過はゼロであった。第２の曲線部（傾きが増加している部分）においては、タブレットから放出されたよりも多くのミコナゾールが唾液中にアッセイされた。
【０１４７】
この結果は特に重要である。現実に、活性成分が頬粘膜から放出されているということが、これらの結果を裏づけ、且つ全身系の通過の不存在下において最も可能性が高いものとして推測される。次いで、第一ｐｈａｓｅにおいて、頬粘膜における活性成分の貯蔵に関連する、活性成分の損失を伴い嚥下が起こる。かかる貯蔵は、ラウリル硫酸塩により形成されるミセルにおいて、活性成分の平衡により説明され得、次いで沈殿して粘膜に接着し得、その後唾液が分泌される時に放出される。
【０１４８】
更にまた、本発明のタブレットは全身系の通過を生じないという利点を有するのみならず、頬粘膜が活性成分の貯蔵所を形成するという利点をも有する。このことにより、Ｄａｋｔａｒｉｎ（登録商標）頬ゲルは一日に５００ｍｇ／１日の量が投与されるのに対し、２４時間で５０ｍｇの活性成分を摂取すれば驚くことに十分である事実の説明がつく。
【０１４９】
（例７）本発明の生体粘着性システムから製造される異なる組成物
７．１ 活性成分の変更
例２における表２の組成物１を、以下に示す条件の下、多の活性成分を用いて再現した。
【表７】
【０１５０】
７．２ ラクトースからスクロースへの置換
すべての組成物において、タブレット当たり０．３９ｇのラクトースが２９．５９±３ｇのスクロースに置換された。
【０１５１】
溶解試験及び粘着性試験の結果は同様であった。
【０１５２】
７．３ 急速且つ持続放出性タブレットの製造
上記組成物は、治療において同一活性成分の急速放出性層が必要とされる場合には、該層で被覆され得る。
【０１５３】
これら２層（急速放出性及び持続放出性）の構造は重要ではなく、本発明の生体粘着性に係る特性が維持される限りにおいて当業者に知られた技術を用いて達成することができる。
【０１５４】
結論
本発明は、現在提案されている参照生薬よりも１０分の一程度の用量が２４時間における量である活性成分の投与を可能とする、持続放出性生体粘着性タブレット及びその製造方法を提供する。更に、溶解試験（即ち、８時間に亘る７０％超の活性成分溶解百分率）は投与の回数に適合される。ミコナゾールの場合には、低い全身系の通過が観察されるのみならず、更にその場の濃度が局所的な抗真菌性カバーを、持続された期間に亘り確実なものとすることが明らかとなった。その形態は持続期間において粘着性であり、耐性に優れ、フレーバー及び許容性が改善され、本発明を臨床上有用にするものであり、多くの活性成分を推定することができる。
【０１５５】
更に広くは、本発明は他の粘膜粘着性ミクロスフェア又はナノスフェアシステムに適応させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】本発明のタブレットの典型的な製造を示すダイヤグラム。
【図２】４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含む２つの異なる薬量（５０ｍｇと１００ｍｇ）におけるタブレットのインヴィトロでの溶解試験を示すグラフ。
【図３】５０ｍｇのミコナゾールを含むタブレット（黒三角）、１００ｍｇのミコナゾールを含むタブレット（四角）、及び商標名Ｄａｒｋｔａｒｉｎ（登録商標）で流通しているミコナゾール含有ゲル（円）の比較によるミコナゾールの時間に関して得られた平均唾液濃度を示すグラフ。
【図４】μｇ／ｍｌで表された唾液ミコナゾール濃度とインヴィトロでの溶解百分率との関係を示すグラフ。
【図５】４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムとバインダーとしてラクトース又はスクロースとを含むアシクロビルの５０ｍｇ用量タブレットについてのインヴィトロでの溶解試験を示すグラフ。
【０００１】
本発明は医薬分野に関わり、特に粘膜感染に関するものである。より詳細には、本発明は、局所的な粘膜感染または粘膜炎およびカンジダ症型を治療するための新規な持続放出性の生体粘着性治療システムに関するものである。本発明はまた、かかる症状を治療するための方法、およびその効きめを向上させるための新規な放出形態に関するものである。本発明の生体粘着性治療システムは、かかる病状の治療または予防処置のために利用され得る。
【背景技術】
【０００２】
カンジダ症は真菌類種（カンジダ属）の局所的増殖に起因する疾患である。かかる増殖は、多くの由来、特に、例えば抗生物質、ステロイド、又は他の物理的治療（放射、化学療法、免疫抑制薬等）を摂取することに関連する局所的な物理化学的不均衡（ｐＨの修飾等）を有し得る。免疫抑制状態における増加（癌又はＡＩＤＳ伝染病の治療における化学療法時の連続的な免疫抑制に関連する）は、口カンジダ症及び深刻な歯周病（parodontal disease）の再発現が原因であった（例えば、非特許文献１参照。）。頬カンジダ症（Buccal candidiasis）は、健康そうに見えるＨＩＶセロポジティブ対象においてさえ規定通りに検出される。該症状は、よくＨＩＶ伝染病の第一発現となる。９０％を超えるＡＩＤＳ患者が口カンジダ症を発現させる（例えば、非特許文献２参照。）。一定人口において罹患率は２０％にまで達しており、ＣＤ４の数の減少に伴い増加している（例えば、非特許文献３参照。）。更に、カンジダは免疫欠損ウィルスＨＩＶ及び癌による伝染病に共通する特徴である。このようなカンジダ症の要因となる真菌類種は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ又はＣ．ｋｒｕｓｅｉ等のカンジダである。
【０００３】
カンジダ症に関連する特有の兆候は、口の渇き、摂食時の痛み、味覚喪失、ひりひりする痛み等である。口腔前庭の状態における変化は、患者の症状に重要な影響を有する。軽んじて取り扱われる頬伝染病は、嚥下痛及び嚥下障害の原因となり得、発言、咀嚼及び嚥下の障害となり得る。また、かかる伝染病が要因となって起こる痛みにより、患者は食物摂取量が減少し、これにより体重減少、脱水症状および栄養失調を引き起こす。従って、口カンジダの予防および治療は、生命の質を維持する上で、またかかる患者のより深刻な合併症を予防する上で本質的なことである（例えば、非特許文献４参照。）。
【０００４】
カンジダ症は、抗癌治療において頻繁に生ずる合併症でもある。特に、化学療法、骨髄移植または局所的放射線はすべて局所的なカンジダ感染症の発達を促す要因である。化学療法の口副作用（secondary oral effects）は癌分野における罹患率の主な要因である。２７の臨床試験の中で（粘膜炎１４（無作為に抽出された９４５ケース）及び口カンジダ症１５（無作為に抽出された１１６４ケース））、粘膜炎の発現率は５０％〜８０％、口カンジダ症の発現率は３０％〜７０％であり、癌の位置によって変動した。かかる分析を考慮すると、予防に関しては、局部的に吸収される治療は、腸器官系に全体的に吸収される治療よりも効果的であるように考えられる（例えば、非特許文献５参照。）。
【０００５】
より一般的には、カンジダ症の発現を促進する更なる要因は、粘膜の完全な状態における変化、例えば局所的または拡散した落屑である。粘膜炎はかかる症状の一つであり、紅斑を含み、一般的には該紅斑に続き落屑が起こる。粘膜（一般的には頬）において引き起こされる前記変化は、伝染病（特にＡＩＤＳまたは癌における真菌類伝染病）の土台を形成する初期段階である（化学療法、骨髄移植、頭部及び頸部の腫瘍への局所的放射線等）。患者は、局地的に、唾液の機能低下を患い、該機能低下は、それ自体歯の衛生における変化の原因となる（例えば、非特許文献６参照）。
【０００６】
カンジダ感染症は、現在、局所的手法における第一次治癒過程において、本質的に抗真菌類、すなわち医師処方の製剤、口内錠、うがい薬、アゾール類、ポリエン類を用いて治療される（例えば、非特許文献７参照。）。アゾール誘導体（ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール）は、食道のカンジダ症の場合に、第二次治癒過程において全身系のルートにより用いられることが提案されている。このような治療は、予防には有効であるが危険性を有する（薬剤同士の相互作用、持続性、不耐性等）。このような全身系のルートに用いられるアゾール類は、カンジダ症が確認された場合において短期治療のために差し控えられる（例えば、非特許文献８参照）。
【０００７】
これらの治療における更なる不利益は、頻繁に起こる再発にある。ある研究によれば、治療後３カ月で６０％の再発が観察されている（例えば、非特許文献９参照。）。
【０００８】
カンジダ症の生理病理学を考慮すると、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＣ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａもまた、局所的伝染病（口、食道、皮膚、爪、膣）の要因となる外的病原因子である。多かれ少なかれ宿主の防衛に根深く依存し得る。合併症を含み得、全身系になり得る皮膚粘液性の疾患である。頬カンジダ症の有効な局所的治療または予防は、全身系のカンジダ症及び抵抗力のある株の発現を防止することが可能である。
【０００９】
粘膜への真菌類の付着は、その病原性における本質的な要素である。口腔前庭における抗真菌性産物の持続時間は、即時且つ長時間に亘る効力において本質的要素となり得る。
【００１０】
記載され、もしくは現存する製剤又は組成物は、その生薬形態および含有される活性成分の双方に関して、全身系の適用のための形態に基づく。
【非特許文献１】
Ｈｅｍａｎｔ等、１９９７、Ｍｅｄ．Ｍａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２７：７１５−７１８
【非特許文献２】
Ｖａｓｑｕｅｚ、１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、１９（１）：７６−８７
【非特許文献３】
Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ＆Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ、１９９６、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：７２９−７３３
【非特許文献４】
Ｗｅｉｎｅｒｔ等、１９９６、Ａｍｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２５：４８５−４９６
【非特許文献５】
Ｃｌａｒｋｓｏｎ等、Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．（２）：ＣＤ０００９７８
【非特許文献６】
Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ等、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３４８（１９９６）７２９）
【非特許文献７】
Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ等、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：７２９−７３３）
【非特許文献８】
Ｋｏｖａｃｓ等、２０００、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５月１１日、１４１６−１４２９
【非特許文献９】
Ｉｍａｍ等、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８９（１９９０）１４２）
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、移行効果を有する通常の局所的な形態（うがい薬、ゲル、錠剤、口内錠）とは対照をなし、感染の位置における持続時間を長期にすることを本質とする持続放出性の生体粘着性治療システムを提供する。
【００１２】
例として、口腔前庭の真菌症の治療のために、ミコナゾールに基づく局所的な適用のための頬ゲルが、商品名：ダクタリン バッカル ゲル（Ｄａｋｔａｒｉｎ ｂｕｃｃａｌ ｇｅｌ）（登録商標）としてＪａｎｓｓｅｎ−ｃｉｌａｇ（９２７８７ Ｉｓｓｙ−ｌｅｓ−Ｍｏｕｌｉｎｅａｕｘ、フランス）により販売されている。ミコナゾールは、イミダゾール科からの抗真菌薬である。適用後、その場で作用する。再吸収がわずしか生じないので、耐性に優れる。成人において頬真菌症を治療するための投与量は、１２５ｍｇのミコナゾール（二匙）一日四回が７日〜１５日間である。ミコナゾールの唾液濃度は製剤の効力のよい反映となる。該唾液濃度は、ゲルを適用した後３０分から３時間において、５μｇ／ｍｌから０．４μｇ／ｍｌまで変化する。このように極めて早い減少は、口腔前庭におけるゲルの持続時間が極めて短いことにより説明される。更に、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対するミコナゾールのＭＩＣ（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；最小抑制濃度）は、１〜１０μｇ／ｍｌの範囲内である（ダクタリン モノグラフ（Daktarin monograph）、スイス・コンペンディウム・オブ・メディシナル・プロダクツ（Swiss Compendium of Medicinal Products）からの医療情報。）この濃度は、ゲルの適用後におけるわずかな時間の間においてのみ得られる。結果として、頬ゲルを用いたことによる抗真菌薬の効果は良好なものとは言えない。
【００１３】
生体粘着性組成物及びその製造方法が特許ＥＰ０５４２８２４Ｂ１に記載されている。これらは全身系の通過について想定されたものであり、局所的作用については用いることができない。これらは、局所的な有効性を決定するための診断基準であるインヴィトロでの分解を十分に可能とするものではない。従って、これらは、局所的作用及び／又は限定された全身系通過を必要とする抗真菌薬等の活性成分を使用することととは相容れないものである。
【００１４】
本発明は、上述したすべての不都合を解決するために、新規な持続放出性の生体粘着性治療システムを提供し、活性成分の可溶化を確保することによりその局所的効果を確実にすることを目的とする。
【００１５】
本明細書において用語「生体粘着性」または「粘膜粘着性」は、同等に用いられる。本発明の治療システムは粘膜適用に特に好適である。
【００１６】
同様に、用語「治療」は、上記の異なる病状、特に粘膜炎およびカンジダ症の治療および予防の双方を含む。
【００１７】
生体粘着性治療システムは、生体粘着性タブレット、ミクロスフェア又はナノスフェアの形態であり得る。
【００１８】
本発明はまた、所望される品質においてすべてのタイプの粘膜に使用するための前記生体粘着性治療システムをタブレットの形態において製造する方法を提供する。
【００１９】
より詳細には、本発明の生体粘着性タブレットおよび方法は、免疫抑制された対象（初老期、栄養不良、抗生物質治療、癌、ＡＩＤＳ、放射線療法、化学療法、移植）の病気に関連する粘膜炎およびカンジダ症の治療に適している。
【００２０】
前記タブレットはまた、その粘膜適用が頬、経皮または全身系の適用と比べて治療または快適さにおいて優れているため、活性成分の投与に好適である。具体例としては、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、ガンシクロビル、ジドブジン、またはフェンタニール基剤等の不溶性鎮痛薬などの抗ウィルス薬であり得る。
【００２１】
前記タブレットは、不溶性または難溶性である活性成分の好ましい局所的使用を可能とする。それらはまた、種々の活性成分（例えば、異なるスペクトルを有する他の抗真菌薬、鎮痛薬、唾液分泌剤等）がタブレット中で化合することにより、治療の従順性や許容性を増加させることができる。
【００２２】
本発明のタブレットはまた、投与量を減少させることができるため、かかる薬剤の通常の使用において伴われる望ましくない副作用をも減少させることを可能とする。更に、本発明により、一日一回（または二回）の投与において活性なものとして臨床上特に優れる組成物もまた提供される。最後に、かかる新規な製剤は、味覚および食欲を変化させることがなく、これは免疫抑制患者において良好な包括的状態を維持する上で本質的要素となる。
【００２３】
また、本発明は、従来技術が有する問題点を解決し、粘膜感染症およびその関連症状（連続的且つ非一過性）、並びに一定のウィルス性疫病、痛みまたは他の病気のより完全でより優れた調節を可能とする。
【００２４】
第一の側面において、本発明により、８時間に亘り７０％超の活性成分溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムであって、活性成分の少なくとも５０質量％であって且つ前記生体粘着性治療システムの少なくとも２０質量％を示す多量の天然タンパク質、１０％乃至２０％の親水性ポリマー、前記生体粘着性治療システムの硬度を強化するための圧縮賦形剤を含有し、且つ４％乃至１０％のアルキル硫酸アルカリ金属及び任意に０．１％乃至１％の糖一水和物を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムが提供される。
【００２５】
本発明の粘膜生体粘着性治療システムの特定の態様において、該治療システムは粘膜粘着性タブレットである。
【００２６】
アルキル硫酸アルカリ金属を添加する本質的役割は、難溶解性又は不溶性活性成分を溶解させ、その局所的有効性を高めるためである。該アルキル硫酸アルカリ金属剤は、その濃度の関数として活性成分の全身系の通過を容易にする（Ｍａｒｔｉｎ−Ａｌｇａｒｒａ、１９９４、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ、（１１）、７：１０４２−１０４７）。本発明の製剤において、ミセルを形成することにより、吸収を助長しない可溶化剤として作用する。それはまた湿潤を促進し、８時間に亘り活性成分の一定の放出を可能とする。
【００２７】
より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、頬、食道又は膣感染症の予防又は治療に適している。
【００２８】
更に詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、免疫抑制された患者において、頬カンジダ感染症の予防又は治療に適している。本発明のタブレットは、治療又は予防法において用いられ得る。更に、本発明のタブレットは特に頬投与に特に向けられているが、生薬形態を適合させることにより他の形態による投与にもまた好適である。
【００２９】
概して、本発明の生体粘着性治療システムは多くの主要な特性及び利点を有している。
【００３０】
・（予防又は持続治療に適合する）優れた投薬量及び活性成分の活性の最適化を可能とする製剤
・第一の活性成分と共に、一又は二以上の他の活性成分及び又は賦形剤が、組成物の水和及び優れた局所的許容性を確保するために使用され得る。
【００３１】
・他の存在する生薬形態において用いられる投与量よりも本質的に低い活性成分の投与量を減少させ、もしくは望ましくない効果を避けることができる。
【００３２】
・活性成分の唾液濃度は、持続期間に亘る最小抑制濃度（ＭＩＣ）よりも高い。
【００３３】
本発明の生体粘着性治療システムは、少なくとも一種の活性成分を含有する。
生体粘着性治療システムが真菌類の予防及び治療を意図している場合には、好ましい活性成分は広域スペクトルアゾール類からの化合物であり、好ましくは、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、イソコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール（saperconazole）、ゲナコナゾール（genaconazole）、テルコナゾール（terconazole）、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール（bifonazole）、フェンチコナゾール（fenticonazole）、オモコナゾール（omoconazole）、セルタコナゾール（sertaconazole）、ボリコナゾール（voriconazole）及びスルコナゾール（sulconazole）から選択される。有利にはフルコナゾール、イトラコナゾール又はサペルコナゾール等のトリアゾール類、もしくは好ましくはミコナゾール、クロトリマゾール及びケトコナゾールから選択されるイミダゾール類である。
【００３４】
本発明における特に好ましいアゾール化合物はミコナゾール、ケトコナゾール及びイトラコナゾールであり、用量はタブレット当たり１０乃至１５０ｍｇの範囲である。
【００３５】
更に好ましい化合物は、化学名(ＲＳ)−１−［−２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールなるミコナゾールであり、タブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇ、更に好ましくは５０ｍｇの用量において存在する。
【００３６】
アゾール化合物は真菌膜の構成成分：エルゴステロールの合成に作用することが知られている。
【００３７】
タブレット当たり実質的に５０ｍｇ含有する本発明の生体粘着性治療システムは、全身系の通過の不存在下、日に一度の投与における作用位置において活性成分のＭＩＣを超えての連続的且つ持続的存在、並びに上述した様々な利点を確実なものとする。
【００３８】
５０ｍｇのミコナゾールを実質的に含有する生体粘着性治療システムの更なる有利性は、活性成分の卓越した耐性であり、５０ｍｇ製剤における一日当たりの有用な投与量は、参照製剤、ダクタリン頬ゲル製剤（５００ｍｇ／ｄ）における同一の産物の通常の投与量の１０分の一であるが、驚くべきことに、局所部の濃度はかなり増加する（７乃至１０）。重要な有意性は、真菌類に対する耐性を得ることの危険性の減少にある。実際、化合物に対する耐性の発現は、局所部濃度がイーストを再び成長させ得るＭＩＣよりも低い場合にしばしば生ずる。本発明のタブレットにおける有用な用量はまた、５００ｍｇ／ｄの投与量に起因する望ましくない影響、例えば腸の問題（吐気、嘔吐、下痢）又はアレルギー反応も減少し、あるいは削除さえし得る。トランスアミナーゼ隆起は殆ど観察されない。
【００３９】
本発明の生体粘着性治療システムの様々な有意性は、実質的に薬物形態及び比較臨床試験の結果を記載した以下の例から明らかになる。
【００４０】
アゾールミコナゾール型化合物は更に、例えば、異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質、鎮痛薬、唾液分泌剤、唾液代用剤、殺菌薬、抗炎症剤（コルチコイド類）、サリドマイド、又はこれらの混合物から選択される活性成分と共に用いられ得る。
【００４１】
ポリエン類はアゾール類に対し異なる作用機構を有する。これらは真菌膜に存在するステロール（主としてエルゴステロール）に結合し、ポア及びチャンネルの出現を誘発する。かかるポア及びチャンネルは実質的に細胞浸透性及び小分子の損失を増加させ、細胞を消滅に導く。
【００４２】
本発明の組成物において使用される好ましいポリエン類は、広域スペクトルポリエン類であり、好ましくはテトラエン（tetraene）である。ニスタチン及びアンホテリシンＢは特に挙げられ得る。
【００４３】
本発明の生体粘着性治療システムにおいては、ニスタチンが有意に使用される。
【００４４】
ポリエン類は、１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至９０ｍｇの用量において有意に用いられる。実例として、アンホテリシンは２０乃至６０ｍｇの用量において有意に用いられる。ニスタチンは１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至４０ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇの用量において用いられる。
【００４５】
用量は１ｍｇが４４００部に相当する部において推奨され得る。本発明の好ましい組成物は５０乃至４００ｍｇのイミダゾール又はトリアゾール化合物、及び２０乃至９０ｍｇ又は１０００００乃至２０００００部のポリエンを含有する。より好ましくは、該アゾール化合物はミコナゾールであり、ポリエンはニスタチンである。本発明の組成物は通常一日に１回又は２回の投与における使用を意図している。好ましくは、本発明の組成物は、２０乃至２００ｍｇのアゾール及び５００００乃至５０００００部（１０乃至１１０ｍｇ）のポリエンの量において一日にこれらを摂取することができる間隔において投与される。
【００４６】
更に、治療効果を改善するために、粘膜投与に施される本発明の生体粘着性治療システムはまた、一種又は二種以上の他の活性成分を含有し得る。より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムは、水和及び局所的許容性（この型の治療におけるコンプライアンスの適応性）を確実なものとする。この型の活性成分の使用は、急性処置及び維持治療において特に有意である。
【００４７】
関連する賦形剤及び他の活性成分は、例えば、一種又は二種以上の麻酔化合物、唾液分泌剤、殺菌薬、抗炎症剤、サリドマイド、抗生物質、唾液代用剤又はフレーバーマスキング剤から有意に選択され得、これらを一種又は組み合わせて使用することができる。
【００４８】
活性成分と麻酔薬との混合使用は、上述したように、カンジダ症がしばしば特に食物摂取時において激しい痛みを伴うため、特に有意である。本発明における使用において好適な麻酔薬の例としては、リドカイン又はテトラカインが挙げられる。麻酔薬は、好ましくは本発明の組成物に係る活性成分の全質量の０．１乃至１０％の用量において使用され、より好ましくは１％乃至７％である。
【００４９】
本発明による典型的な組成物は、約１％乃至５％の麻酔薬（例えば、リドケイン）を含有する。
【００５０】
唾液分泌剤の混合使用もまた、しばしば口内乾燥を引き起こすカンジダ症の治療において有意である。また、更なる側面において、本発明は少なくとも一種の活性成分及び唾液分泌剤を含有する生体粘着性治療システム又は組成物を提供するものである。
【００５１】
活性成分は、以下に示す抗真菌性化合物、すなわち、ＨＩＶ感染症（ヒト免疫不全ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス、伝染性単核球症、毛髪状白斑）、ＣＭＶ（巨細胞ウィルス）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）又は水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の治療のための抗ウィルス物質であり得る。更に、生体粘着性治療システムに含有される活性成分は、ジドブジン、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、又はガンシクロビルである。また、不溶性又は難溶性鎮痛薬であり得、そのために他の投与方法において溶解性の問題が引き起こされる。列挙し得る具体例としては、特に癌と関連する抵抗性のひどい痛みの治療において重要な難溶解性フェンタニール基剤が挙げられる。本発明における使用において好適な唾液分泌剤の例としては、ピロカルピンが挙げられる。ピロカルピンは、頭部及び頸部癌の治療において放射線を受けている患者における口内乾燥を治療する際に現在使用されている。他の唾液分泌剤の例としては、ベタニコールが挙げられる。唾液分泌剤は、好ましくは、本発明の組成物中の活性成分の全質量に対して０．１％乃至１０％、より好ましくは０．１％乃至５％の用量において使用される。
【００５２】
本発明において規定された型の組成物は、唾液分泌剤（例えばピロカルピン）を薬０．５％乃至３％含有する。
【００５３】
より好ましくは、本発明は一態様において、少なくとも一種の抗真菌性化合物、麻酔薬及び唾液分泌剤を含有する。より好ましくは、本発明の有意な組成物は、
・２５乃至７５ｍｇのイミダゾール又はトリアゾール化合物；
・１質量％乃至７質量％の麻酔薬；及び
・０．１質量％乃至５質量％の唾液分泌剤
を含有する。
【００５４】
更に、治療の慣習を改善するために、必要に応じてフレーバーマスキング剤が、例えば抗真菌薬と共に使用され得る。しかしながら、ミコナゾール５０ｍｇ用量においては、生体粘着性タブレットは不快なフレーバーを有しないことを特徴とする。この試薬は、口中における可能な合併症、特に歯の問題（カリエス）、を避けるために糖がないことが好ましい。更なる態様において、本発明の生体粘着性治療システムは、少なくとも一種の抗真菌化合物及びフレーバーマスキング剤を含有する。該フレーバーマスキング剤は、例えばメントールで処理した型の誘導薬を含有する。該フレーバーマスキング剤は上述した麻酔薬及び唾液分泌剤との組み合わせにおいて有意に使用される。
【００５５】
また、上述したように、殺菌剤の組み合わせ使用もまた、特に予防治療又は維持治療において使用される場合に重要な有意性を有する。この種の化合物の使用により、カンジダ感染症に苦しむ患者の口の衛生を確実により良くすることができる。特に、この種の試薬の使用により、口腔に存在する細菌数を減少させることができる。好適な殺菌剤は、アルキル硫酸アルカリ金属のみか、あるいは、クロルヘキシジン（chlorexidine）（０乃至５％）、抗生物質（例えば、フサフンギン（fusafungin）５００ｍｇ）、抗炎症剤、又はコルチコイドに関連するものである。
【００５６】
前記症候性活性成分の組み合わせ使用により、本発明の組成物に補充的特性、特に、
・粘膜及び口の水和；
・フレーバーの遮断；
・使用の快適さ（痛みの調節）
・口衛生の向上
が付与された。
【００５７】
このように、本発明により、活性組成物において補完的な特性を有する異なる試薬を組み合わせることにより、患者におけるカンジダ感染症のより効果的な治療を確実にすることが可能であることが示された。特に、本発明の組成物はこれら疾患の包括的な治療を可能とするものであり、これは、アゾール類を用いた、効力は高いが抵抗力の原因となる、初期且つ局所的な全身系治療とは対象をなす。
【００５８】
本発明において用いる活性成分は、２種の放出速度を有する２種の相を具備した同じ同質又は異質の生体粘着性治療システムにおいて、もしくは、投与が同時に行われるか、あるいは間隔をおいて行われるかに依存して別々に調整され得る。また、それらは化合物の性質、及び用量に依存して、異なる方法で調合され得る。製剤は均一の形態又は２層形態であってもよく、もしくはミクロ又はナノスフェアの形態であってもよい。一般に、包装及び調剤は、関連調合物、減少し又は容易化された投与回数（一日に一回又は２回投薬）、運搬システムの容易性（好ましくは口生体粘着性形態）、必要に応じ遮断される味覚、局所的水和、全身系通過の不存在及び優れた許容性の融和を可能とするように規定される。
【００５９】
本発明の生体粘着性治療システムの更なる側面においては、賦形剤及び充填剤を見出すことができる。粘着性は、活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質により付与される。使用され得る天然タンパク質の種類は、ＥＰ０５４２８２４号に記載されている。特定の例はＰｒｏｓｏｂｅｌ Ｌ８５、ＬＲ８５Ｆ等の最小８５％のタンパク質を滴定するミルクプロテイン濃縮物、若しくは好ましくはＡｒｍｏｒ ＰｒｏｔｅｉｎｅｓによるＰｒｏｍｉｌｋ８５２Ａ固体、又はＮＺＭＰからのＡｌａｐｌｅｘ ｒａｎｇｅ（４８５０、１１８０、１３８０又は１３９５）のいずれかである。本発明の生体粘着性タブレット中における天然タンパク質の相対濃度は１５％乃至５０％であり、好ましくは２０％乃至３０％である。
【００６０】
本発明の生体粘着性治療システムはまた、以下の例において示すように、生体粘着性システムにおいて典型的な賦形剤を含有する。
【００６１】
本発明の化合物の特性は、３．５％乃至１０％のアルキル硫酸金属を含有することである。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジエチルナトリウムからなる群から選択される。より好ましくは、タブレットの全質量に対して４質量％乃至６質量％の濃度におけるラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６２】
投与量における３．５％超のアルキル硫酸アルカリ金属、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウムの存在により、以下の例において示されるように、インヴィヴォにおいてタブレットからのミコナゾールの放出を増加（すなわち８時間に亘り８０％超）させることができる。これは、アルキル硫酸アルカリ金属の不存在下においては、活性成分が溶解することは不可能であることと相対するものである。このように、不溶性又は難溶性活性成分の溶解性が増加する。このことは、局部的に活性成分の食物有用性に本質的である。更に、タブレットをより良好に湿潤させ得、これは活性成分が病原位置に一定した放出を生ずるという有意性を有する。粘着性タブレットに関するかかるラウリル硫酸ナトリウムの濃度は、この産物の濃度が殆ど３％を超えないタブレットに対して完全に変わっていることに留意すべきである。
【００６３】
このように、本発明においては、難溶解性の活性成分に関するラウリル硫酸ナトリウムの可溶化機能は、本質的役割を有する。以下に示す例においては、インヴィヴォでの溶解試験とインヴィヴォで測定した時間に対する累積唾液濃度とが良好な一貫性を示している。
【００６４】
従って、４％乃至６％の濃度におけるラウリル硫酸ナトリウムの存在は、タブレットの組成、及び上述したタブレットの品質（高度の有用性、一日当たり一回投与等）において本質的な要素である。
【００６５】
最小濃度３．５％、好ましくは３．５％乃至１０％の範囲におけるラウリル硫酸ナトリウムはまた、それ自体殺菌特性を有するという利点を持つ。従って、該成分は賦形剤として作用するのみならず、特に粘膜炎の治療において活性成分としても作用する。
【００６６】
最後に、本発明の生体粘着性治療システムは、０．１％乃至１％の糖一水和物、好ましくはラクトース一水和物又はスクロースを含有し得る。ラクトースの存在は、ミルクプロテインの濃度が高い場合において、それ自体は必須成分ではない。しかしながら、ラクトース一水和物又はスクロースの存在により、ＥＰ０５４２８２４Ｂ１号に記載されているように、製造方法における工程が本質的に修飾されることとなり、該工程は、以下に示すように、アルコールの存在下における造粒工程を削除し、純水中のラクトース又はスクロースから構成される湿潤液体を用いた工程で置き換えられている。
【００６７】
このエタノールの不存在により、破裂防止装置（工業的製造におけるいずれかの工程にアルコールが存在する場合にはその使用が義務づけられている）を用いることなく、本発明の生体粘着性システムの大規模製造が可能になるという顕著な効果がもたらされる。
【００６８】
本発明の生体粘着性システムは、持続放出性システムであり、即時放出性である同じ活性成分を含有する可溶性層で被覆されてもよい。これは特に二重効果（即時性及び持続性）が求められる鎮痛薬治療において重要である。
【００６９】
本発明はまた、８時間に亘り７０％超の活性成分の溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する粘膜調節された放出性の生体粘着性治療システムの製造方法であって、少なくとも
・前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質、賦形剤、及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程と、
・前記生体粘着性治療システムの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程とを具備する製造方法に関するものである。
【００７０】
一実施態様において、前記生体粘着性治療システムは持続放出性粘膜生体粘着性タブレットであり、その製造方法が以下の工程を具備する。
【００７１】
ａ）前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す前記天然タンパク質、賦形剤及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程、
ｂ）ａ）で得られた混合物を糖一水和物又は多価アルコール型バインダーで湿らす工程、
ｃ）前記混合物を乾燥し得られた粒子のサイズを調整する工程、
ｄ）タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程。
【００７２】
本発明の方法においては、一種又は複数種の活性成分（必要に応じてメチルヒドロキシプロピルセルロース又はメトロース（metolose）（ＭＨＰＣ）と混合される。）を０．４乃至１ｍｍの開口を用いて篩いにかけ、次いで少なくとも５０質量％のミルクプロテイン等の天然タンパク質を用いて混合した。得られる粉末は均一である。次いで、造粒工程における湿潤工程に付され、該工程では粉末と蒸留水中のラクトース又はスクロース溶液とが混合される。次いで、残余水分含有率が約３％になるまで乾燥される。その後、較正工程、残存する賦形剤と共に混合され、圧縮工程に付される。湿潤液体（ラクトース水溶液）の特徴としては、バッチ製造の間に導入される量は固定されず、粒子の出現の関数として規定される点にある。
【００７３】
以下に示す３つの可能性がある。
【００７４】
・以下の例に示されているように、全湿潤液体のいずれかが導入され、その後賦形剤を添加することにより従来通りタブレットの製造段階が実行される。又は、
・湿潤液体のすべては使用されず、最終濃度（最終タブレットの０．１％乃至１％、好ましくは２％乃至４％）に達するまでメトロースを賦形剤と共に添加する。典型的な製造ダイアグラムを、例２を説明する図１に示す。又は、
・全ラクトース又はスクロースを理論量の半分の純水に溶解させる。この湿潤液体の全部を混合物に導入する。純水の残り半分は湿潤を最適化する際のために確保し、バッチサイズに関して調整され得る。
【００７５】
この後者の可能性は、ラクトース一水和物にメトロースで補正をする段階を回避するものである。これは導入する量について規模を拡大する場合に特に有意であり、粒子の出現を知ることを要せずバッチサイズを知ることにより計算され得る。以下に示す規模拡大の実験は、ラクトース及びスクロース双方に関して規模の大きい製造に本発明の方法が適していることを示している。例３の組成物に関する規模拡大の溶解試験がこのことを証明している。
【００７６】
本発明のタブレットを製造する方法における更なる本質的特徴は、前記工程ｄ）において、タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度でアルキル硫酸アルカリ金属を添加することにある。実際に、滑石やステアリン酸マグネシウム等の賦形剤と同時に添加され、タブレットに上述した機能、特に溶解速度に関する機能を付与する。
【００７７】
本発明はまた、タブレット以外（例えばミクロスフェア）の生体粘着性治療システムの製造方法を提供するものであり、上述した濃度と同じ範囲のアルキル硫酸アルカリ金属を調製物に加える。
【００７８】
該アルキル硫酸アルカリ金属は、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムである。以下の例において記載したバッチ製造物においては、４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを使用した。
【００７９】
本発明の方法は、粘膜、より詳細には頬粘膜への適用に特に好適である持続放出性の生体粘着性タブレットに帰着する。
【００８０】
例は、活性成分として、頬カンジダ症を治療するための抗真菌物質、抗感染物質（ＡＺＴ、アシクロビル）、痛み又は吐気を治療するための活性成分（各々フェンタニール、メトクロプラミド）を含有するタブレットに属する。当業者であれば、生体粘着性治療システムの製造物を、他のタイプの粘膜及び／又は他のタイプの疾患に更なる活性成分を適用することにより適合させることができるであろう。
【００８１】
吸収を有する活性成分に関しては、２つの作用機構（局所的及び全身系）が得られうる。以下を列挙することができる。頬感染症のためのアフタ、膣感染症、炎症、局所的鎮痛のための抗感染薬、又は痛み、乾燥のためのオピオイド鎮痛薬、吐気のためのメトクロプラミド、局所的細菌感染症のための抗潰瘍薬。
【００８２】
最後に、本発明は、活性成分を溶解させ、疾患（特に頬疾患）の予防、治療又は維持治療における薬物として持続放出性を可能とするための生体粘着性治療システムの使用に関する。より詳細には、本発明の生体粘着性治療システムの有意性は、頬粘膜のカンジダ感染症の予防又は治療のために、活性成分としてアゾールをタブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇの用量において含有する生体粘着性治療システムを使用することにある。
【００８３】
他の頬感染症、膣又は包括的な感染症、より詳細にはＨＩＶ感染症（ヒト免疫不全ウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウィルス、伝染性単核球症、毛髪状白斑）、ＣＭＶ（巨細胞ウィルス）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）又は水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）の治療のために、生体粘着性治療システムに含有される活性成分は、ジドブジン、アシクロビル、バラシクロビル又はガンシクロビルである。アシクロビル及びバラシクロビルの用量は２０乃至１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇである。ジドブジン及びガンシクロビルの用量は１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇである。所望される作用は局所的なものであり、より詳細には、感染性試薬の適用箇所であるが、神経節親和性におけるこれらウィルスの作用の特定の態様のために全体的でもある。
【００８４】
生体粘着性治療システムはまた、アフタ又は痛みを治療するための薬物において使用され得る。痛みを治療する際には、局所的な放出に関連して全身系作用もより有意なものとなり、その放出状態の力生体粘着性治療システムを用いて達成される。フェンタニールの低い生体有用性は、活性成分を溶解し頬粘膜に放出する生体粘着性形態により改善される。フェンタニールに適用されるこの生体粘着性システムは、即時作用と持続作用とを結びつけることが可能であり、これは特に痛み、例えば抵抗性痛み（特に癌に関連する）において有用である。
【００８５】
本発明の生体粘着性システムは、不溶性分子であり且つラウリル硫酸塩により溶解性が改善されるフェンタニールが活性成分である場合に特に有用である。５０乃至１６００μｇ、好ましくは２００乃至１２００μｇであるフェンタニールの用量範囲は、本発明の治療システムにおいて可能であり、痛みの治療のために適合され得る。
【００８６】
本発明の生体粘着性治療システムの使用は、持続性放出により、生体粘着性治療システムの投与頻度を一日１回とすることが可能となり、更に活性成分の局所的な流動を可能とし且つ全身系の通過が低いため、患者に特に魅力的である。該生体粘着性治療システム、及び特に上記方法を用いて製造された本発明のタブレットの種々の有意性は、図に示された以下の例に見出すことができる。
【００８７】
（実施例）
（例１）生体粘着性タブレット溶解試験におけるラウリル硫酸ナトリウムの効果
持続放出性の生体粘着性形態におけるミコナゾールの溶解特性について、ＥＰ０５４２８２４号に記載されているような従来の調合条件下において、ラウリル硫酸塩を添加せず、次いで以下に示す例２及び図１の条件下において１次粒子にラウリル硫酸ナトリウムを添加する変更した条件下において、溶解試験を用いて連続的に試験した。
【００８８】
１．１ ラウリル硫酸ナトリウム無添加の調製物
あらかじめ（１時間及び３時間）純水中で実行された溶解試験は極めて低いミコナゾール溶解百分率（＜５％）を示した。
【００８９】
１．２ ラウリル硫酸ナトリウム無添加で試験条件を変えての調製物
純水中での溶解試験は不可能であること、及びＥＭＥＡ（注：修飾された放出性製剤の品質に関するガイダンス）からの提案を考慮し、溶解試験条件を、インヴィトロ試験において最も特徴的な結果を得るために変更した。今でも維持されている試験はＰｈａｒｍａｃｏｐｅｅ Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅ（Essai de dissolution des formes solides, Phee Eur 1997, 2.9.3）の要求を満足させ、０．０５％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶解媒体により特徴づけた。
【００９０】
１．３ ラウリル硫酸ナトリウムを含有する調製物
ミコナゾールタブレットに４．５％のラウリル硫酸ナトリウムを添加した後、溶解試験は持続放出性形態について十分な結果を示した。比較のために３つの調製物の溶解試験の結果を以下の表１に示す。
【表１】
調製物１．２においては、調製物１．１に対して溶解試験が改善されているものの、活性成分の放出は持続放出性薬物において不充分なものであると結論され得る。
【００９２】
ラウリル硫酸ナトリウムを含有する調製物１．３においては、ミコナゾールの放出性を持続させるのみならず、新規な品質（本来の位置における一定の局部的濃度についての活性成分の湿潤性、膨張性、及び溶解性）をも示した。
【００９３】
（例２）５０ｍｇのミコナゾールを含有するタブレットの製造
ａ）１．９ｋｇバッチ
このタブレットの製造ダイヤグラムを図１に示す。５０ｍｇ（又は１００ｍｇのタブレットに対して１００ｍｇ）のミコナゾール基剤を９．２ｍｇのコーンスターチ及び２０．５ｍｇのメチルヒドロキシプロピルセルロースと混合した。次いで、この混合物を篩いにかけることにより均質化し、２７．４３ｍｇのＬＲ８５Ｆミルクプロテインを当初混合物に加え混合した。次いで、得られた混合物をラクトース一水和物の混合物（純水中０．３９ｍｇの量のラクトース２００メッシュ）で湿らした。バッチ製造中に湿潤液体の全部を加えた。すなわち、これはタブレット１１５ｍｇ当たり０．３９ｍｇであり、合計成分の０．３４質量％を示す。この湿潤工程に続いて、従来の条件下において造粒、乾燥及びサイズ調整を行い、図１に示す１次粒子を得た。
【００９４】
賦形剤の混合物（滑石、ステアリン酸マグネシウム、メチルヒドロキシプロピルセルロース）をこの一次粒子に加え、篩いにかけた後、４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを加えた。
【００９５】
次いで、最終生成物にタブレットの従来相の圧縮及びパッキングを施した。
【００９６】
５０ｍｇ用量タブレットの組成物及び１００ｍｇ用量タブレットの組成物を下表に示す。
【表２】
本組成物において、ミルクプロテインは少なくとも８５％のタンパク質を滴定する場合において上記で引用した全濃縮物から選択され得る。
【００９８】
更に、スクロースは．後述する例７と同様の条件下においてラクトースに置換され得る。
【００９９】
ｂ）規模の拡大：１０ｋｇバッチ
上記表２に示した組成と同じ組成に関して、１０ｋｇバッチを製造するために工業的規模を拡大した。
【０１００】
大規模化において、図１に示す方法は以下により適合化且つ単純化され得る。
【０１０１】
・定量のラクトースをメトロース（metolose）で補うことなく加える。
【０１０２】
・加えられる水の量を予め計算し（これは粒子の出現を無視し得ることを意味する。）、閉じられた容器装置に方法が適合し得るようにする。
【０１０３】
下記例３の組成物において行われる溶解試験は、その結果が１．９ｋｇバッチの表から得られる結果と差がないことから、本方法の大規模な工業的実行可能性を示す。
【０１０４】
（例３）インヴィトロでの溶解試験
ａ）５０ｍｇ／タブレット及び１００ｍｇ／タブレットに分量されたタブレットの比較
ミコナゾールのその生薬形態からの放出及びタブレットの崩壊速度を、溶解試験を用いてインヴィトロにおいて測定した。好適な媒体において３７℃で６０ｒｐｍにおいて回転するパドル装置中で試験を行った。ＨＰＬＣ技術を用いてミコナゾールを分析した。
【０１０５】
２種のタブレットＢＡ００１−５０及びＢＡ００１−１００について得られた結果を以下の表IIIに示す。放出性ミコナゾールの百分率のみを表に示す。事実、タブレットについての崩壊百分率は完全に重なっている。
【表３】
これらの結果は、８時間後において殆どすべてのミコナゾールがその５０ｍｇタブレットの生薬形態から放出され、また該放出は一定であったことを示す。１００ｍｇタブレットについて得られた結果も同様であった。この放出時間は長く、口腔前庭におけるインヴィヴォでの持続された放出が予想される。この推測は以下に示す例４において、健康な志願者における相Ｉ臨床試験により実証された。この試験は２つのミコナゾール用量（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）について行った。インヴィトロにおいて得られる各放出時間及び所望される最小の唾液濃度を試験することにより、２つの用量のいずれかが選択され得、その投与頻度が導き出され得る。
【０１０７】
ｂ）実験室規模のバッチと工業的規模のバッチとの比較
製造物の各分量は以下の通りである。
【表４】
２つのバッチについて得られた溶解試験は、８時間で７０％超の溶解度を示す図２の溶解試験と同様であった。
【０１０９】
（例４）テキスタロメーター生体粘着性試験の結果
この試験は、インヴィトロでのタブレットの粘着特性を比較することを目的とする。
【０１１０】
装置：
本試験では、装置としてテキスタロメーター(TEXTUROMETER；ＴＥＣ０２５型)を用いた。該装置は以下の部材から構成される。
【０１１１】
・プローブを上げたり下げたりするためのレバーアーム；
・タブレットを破砕するために必要な力を測定するための２００Ｎ圧力センサー；
・タブレットが固定される使い捨てプラスチックプローブ；
・直径４ｃｍのプラスチック晶析装置に載せられたスチールモジュール。その基部はステンレススチールプレートにより構成されている。該晶析装置はタブレットを湿らすのに必要な媒体を含み得る。
【０１１２】
操作手順：
・検査のためにシアノアクリル接着剤でタブレットをプラスチックプローブに固定する；
・テキスタロメーターのレバーアームにプローブをねじ留めする；
・脱イオン水を晶析装置に入れる（約４ｍｌ）；
・プローブをタブレットが完全に浸されるまで晶析装置の中に下げ、タブレットが湿るまで一定時間水中にタブレットを入れたままにする；
・以下の３工程を具備するテキスタロメータープロトコルを使用してインヴィトロでの粘着性を測定する。
【０１１３】
工程１：タブレットが金属プレートに接触するまでプローブを下げる；
工程２：相に接触させ、タブレットをプレートに接着させる；
工程３：リフトを持ち上げ、相を破砕する。
【０１１４】
下表において、プローブの上げ及び下げ速度は０．２５ｍｍ／ｓに固定され、湿潤及び接触時間は６０秒に固定され、実験媒体として脱イオン化水が用いられている。
【０１１５】
結果を以下に示す。
【表５】
結果の考察
圧力センサーにより測定されたデータを、テキスタロメーター ＴＥＣ ｖ６．０ ＥＴＩＡ １９９６ ソフトウェアを用いて分析し、力（Ｎ）／時間（ｓ）曲線の形態において表した。このソフトウェアはまた、力／距離（ｍｍ）曲線をトレースすることもできる。インヴィトロでのタブレットの粘着性を、タブレット相破砕の間に測定したポジティブワーク（Ｊ）の値により評価した。このワークは力／距離曲線の下の部分により示される。値が大きいほどタブレットの生体粘着特性はよくなる。
【０１１７】
同じ直径のタブレットについて同一の条件下において得られた結果を用いることにより、異なる調製物間の比較が可能となった。
【０１１８】
（例５）本発明のタブレットに関するインヴィヴォでの持続放出性の検討
本実験は、１８人の健康な志願者を使用し、ミコナゾール（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）の２回投薬により唾液速度論（salivary kinetics）の手段を用いて行った。この生薬形態の耐性についてもまた評価した。
【０１１９】
本発明のタブレットをミコナゾールを含有する頬ゲルと比較した。ゲルは口腔前庭に残存しないため、ゲルは一日に数回処方しなければならなかった。ミコナゾールの最大唾液濃度は塗布後直ちに観察されたが、活性成分は口腔前庭から急速に除去された（Ｏｄｄｓ、１９８１、Ｃｌｅａｎ Ｒａｉｓｅ Ｒｅｖ．１：２３１−２３２）。６．２５ｇの頬ゲル（ミコナゾール１２５ｍｇに等しい。）を塗布した後、唾液濃度は塗布してから３０分乃至３時間において５乃至０．４μｇ／ｍｌであった。投薬頻度は一日に４回投与であった。
【０１２０】
５．１ 研究の目的
・本研究の第一の目的は、１８人の健康な志願者において、２種の持続放出性（prolonged release：ＰＲ）タブレット（５０ｍｇ又は１００ｍｇ）からミコナゾールの唾液速度論を決定し、同一の条件下において頬ゲル（１２５ｍｇの即時放出性ミコナゾール）と用いて得られたものと比較することにある。
【０１２１】
・第二の目的
本研究の第二の目的は以下の通りである。
【０１２２】
・２種の持続放出性（ＰＲ）タブレット（５０ｍｇ又は１００ｍｇ）からミコナゾールの血液薬物速度論を決定すること；
・生体粘着性ミコナゾール頬タブレットの臨床耐性を評価すること；
・対象（男性又は女性当人）により許容性及び耐性を決定すること。
【０１２３】
５．２ 研究設計
１８人の対象者において、各投薬の間を８日間の潜伏期をもって、３種の調製物を異なる順序において施した。
【０１２４】
投与された３種の調製物は、５０ｍｇの生体粘着性ミコナゾールタブレット、１００ｍｇの生体粘着性ミコナゾールタブレット及び１２５ｍｇの即時放出性ミコナゾールゲルであった。治療には１乃至１８と番号をつけた。各治療において、調製物には見えないように「１週」、「２週」又は「３週」（５０ｍｇ又は１００ｍｇタブレット、またはゲル）とラベルづけた。
【０１２５】
ミコナゾールの唾液及び血液アッセイを、調製物の投与に先立って行った。次いで、唾液及び血液サンプルを３０分、次いで1時間、次いで唾液については１２時間まで毎時間、血液については４時間まで毎時間とり、その後８時間及び１２時間でとり、唾液及び血液サンプルを24時間でとった。
【０１２６】
・サンプル
・唾液サンプル：
ミコナゾール濃度が以上に高くなるのを避けるために、サンプルの除去に先立ち舌が１０分間タブレットに接触しないようにした。更に、投与後３０分で除去されるサンプルについて、対象者の唇を洗浄することに注意が払われた。
【０１２７】
２ｍｌの唾液をホウ珪酸塩チューブに２分間に亘り（所定時間の１分前及び１分後）集めた。
【０１２８】
ラベル付けしたチューブを分析に備えて−２０℃で保存した。
【０１２９】
・血液サンプル：ラベル付けした血液を集めたホウ珪酸塩チューブを分析に備えて−２０℃で保存した。
【０１３０】
・生体粘着性タブレットの投与及び接着手段
・投与手段：タブレットをユニットフラスコから取り除き、犬歯窩における上唇の下に置いた。指、又は犬歯窩においてタブレットを中央に置くことが可能でその接着を促すことが可能な使い捨て装置を用いて置いた。
【０１３１】
・接着期間
タブレットの接着時間に留意した。各サンプルの時間に実行される繊細な外部調節を伴い、接着後タブレットが前庭又は歯ぐきにおいて認識できなくなるまでの時間として規定した。接着の終了状態は特定されなければならない（衰退又は剥離）。剥離の場合には、留意して飲み込まれなければならない。
【０１３２】
・頬ゲルの投与手段（Ｄａｋｔａｒｉｎ（登録商標）２％頬ゲルの注意に従って）
投薬量はゲルのチューブで提供された２さじであった。ゲルは飲み込む前に可能な限り長い時間（２乃至３分）口の中に維持されなければならなかった。投与は食事又は飲料の間、もしくは少なくとも１０分後に行わなければならなかった。
【０１３３】
・頬検査
調製物の投与に先立って実行した人と同一人に１０時間後頬検査を行った。
【０１３４】
５．３ 評価
ａ）第一評価基準
・ミコナゾールの唾液薬物速度論
高性能液体クロマトグラフィー技術を用いてミコナゾールをアッセイした。結果は通常の薬物速度論基準（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）を用いて評価し、調製物を比較した。結果を以下の表ＩＶに示す。
【０１３５】
・ミコナゾールの血液アッセイ
ミコナゾールを高性能の液体クロマトグラフィー技術を用いてアッセイした。結果は通常の薬物速度論基準（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）を用いて評価し、調製物を比較した。
【０１３６】
・生体粘着性タブレットの局所的臨床耐性
該耐性は、投与後１０時間において同じ被験者に対して行った頬粘膜の臨床実験により評価された。
【０１３７】
該耐性はまた、各調製物に対して、質問事項（四つの選択枝：良、可、まぁまぁ、不適；不適の場合には、詳細が明らかにされる。）を用いて志願者自身により各投与の日に決定された。
【０１３８】
・生体粘着性タブレットの許容
これは各調製物に対して、質問事項（四つの選択枝：良、可、まぁまぁ、不適；不適の場合には、詳細が明らかにされる。）を用いて志願者自身により各投与の日に決定された。
【０１３９】
５．４ 結果
ａ）インヴィヴォで得られた唾液濃度
時間に関して得られたインヴィヴォでの唾液濃度の結果を図３及び下記表ＩＶに示す。
【表６】
これらの結果によれば、５０ｍｇ用量タブレットでは最大唾液濃度が１５．０７μｇ／ｍｌであるのに対し、頬ゲルでは１．６１μｇ／ｍｌであった。図３で見られた３つのピークは、ゲルのＴ０、Ｔ４及びＴ９における３回の投与に相当するのに対し、タブレットは一度投与されたのみである。このように、唾液濃度は頬ゲルで得られるものと比較して実質的にかなり高いことが明らかとなった。
【０１４１】
カンジダアルビカンスに対するミコナゾールのＭＩＣｓ（最小抑制濃度）は１〜１０μｇ／ｍｌである。１μｇ／ｍｌ超の唾液濃度においては、ゲルは殆どこの閾値を超えなかったが、５０ｍｇの生体粘着性タブレットは一様にこの閾値以上であった（１８対象者中ゲルが０人であるのに対し１６人）。５０μｇ生体粘着性タブレットが１μｇ／ｍｌ超の唾液濃度を有した1日の平均時間は７．２２時間であった（一方、ゲルでは０．６１時間であった。）。このことは、該濃度が微生物に対して局部的に充分な苦悩を与え、ゆえに抵抗力のある菌株の発現を確実に減少させることを示す。
【０１４２】
ｂ）その他の結果
５０ｍｇ及び１００ｍｇタブレットの平均タブレット接着時間は１５時間であった。
【０１４３】
平均血液濃度は、ゲルについて０．０３５μｇ／ｍｌであり、一方５０ｍｇタブレットでは０．０２０μｇ／ｍｌ、１００ｍｇタブレットでは０．０１３μｇ／ｍｌであった。
【０１４４】
局部的及び一般的耐性は、生体粘着性タブレットでは１８人中１７人に好まれ、良好であった（これに対し、ゲルでは１８人中１人であった。）。
【０１４５】
ゲルに関する任意の質問事項において、風味が特に重要な基準であることが証明された（１８人中１３人が劣悪な風味を指摘したのに対し、１００ｍｇタブレットでは１８人中２人、５０ｍｇタブレットでは１８人中１人であった。）。
【０１４６】
（例６）インヴィトロ／インヴィヴォ相互関係
図４は、８時間に亘り実施されたインヴィトロでの溶解試験に関するミコナゾールの累積唾液濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。インヴィトロでの溶解試験は、横軸を溶解ミコナゾールの百分率の形態として、タブレット中のミコナゾールの百分率に関して示された。この図は、タブレットから放出されたすべてが唾液中に見出されたことを明らかに示している。嚥下は一定であると考えられ、全身性の通過はゼロであった。第２の曲線部（傾きが増加している部分）においては、タブレットから放出されたよりも多くのミコナゾールが唾液中にアッセイされた。
【０１４７】
この結果は特に重要である。現実に、活性成分が頬粘膜から放出されているということが、これらの結果を裏づけ、且つ全身系の通過の不存在下において最も可能性が高いものとして推測される。次いで、第一ｐｈａｓｅにおいて、頬粘膜における活性成分の貯蔵に関連する、活性成分の損失を伴い嚥下が起こる。かかる貯蔵は、ラウリル硫酸塩により形成されるミセルにおいて、活性成分の平衡により説明され得、次いで沈殿して粘膜に接着し得、その後唾液が分泌される時に放出される。
【０１４８】
更にまた、本発明のタブレットは全身系の通過を生じないという利点を有するのみならず、頬粘膜が活性成分の貯蔵所を形成するという利点をも有する。このことにより、Ｄａｋｔａｒｉｎ（登録商標）頬ゲルは一日に５００ｍｇ／１日の量が投与されるのに対し、２４時間で５０ｍｇの活性成分を摂取すれば驚くことに十分である事実の説明がつく。
【０１４９】
（例７）本発明の生体粘着性システムから製造される異なる組成物
７．１ 活性成分の変更
例２における表２の組成物１を、以下に示す条件の下、多の活性成分を用いて再現した。
【表７】
７．２ ラクトースからスクロースへの置換
すべての組成物において、タブレット当たり０．３９ｇのラクトースが２９．５９±３ｇのスクロースに置換された。
【０１５１】
溶解試験及び粘着性試験の結果は同様であった。
【０１５２】
７．３ 急速且つ持続放出性タブレットの製造
上記組成物は、治療において同一活性成分の急速放出性層が必要とされる場合には、該層で被覆され得る。
【０１５３】
これら２層（急速放出性及び持続放出性）の構造は重要ではなく、本発明の生体粘着性に係る特性が維持される限りにおいて当業者に知られた技術を用いて達成することができる。
【０１５４】
結論
本発明は、現在提案されている参照生薬よりも１０分の一程度の用量が２４時間における量である活性成分の投与を可能とする、持続放出性生体粘着性タブレット及びその製造方法を提供する。更に、溶解試験（即ち、８時間に亘る７０％超の活性成分溶解百分率）は投与の回数に適合される。ミコナゾールの場合には、低い全身系の通過が観察されるのみならず、更にその場の濃度が局所的な抗真菌性カバーを、持続された期間に亘り確実なものとすることが明らかとなった。その形態は持続期間において粘着性であり、耐性に優れ、フレーバー及び許容性が改善され、本発明を臨床上有用にするものであり、多くの活性成分を推定することができる。
【０１５５】
更に広くは、本発明は他の粘膜粘着性ミクロスフェア又はナノスフェアシステムに適応させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】本発明のタブレットの典型的な製造を示すダイヤグラム。
【図２】４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含む２つの異なる薬量（５０ｍｇと１００ｍｇ）におけるタブレットのインヴィトロでの溶解試験を示すグラフ。
【図３】５０ｍｇのミコナゾールを含むタブレット（黒三角）、１００ｍｇのミコナゾールを含むタブレット（四角）、及び商標名Ｄａｒｋｔａｒｉｎ（登録商標）で流通しているミコナゾール含有ゲル（円）の比較によるミコナゾールの時間に関して得られた平均唾液濃度を示すグラフ。
【図４】μｇ／ｍｌで表された唾液ミコナゾール濃度とインヴィトロでの溶解百分率との関係を示すグラフ。
【図５】４．５％の濃度のラウリル硫酸ナトリウムとバインダーとしてラクトース又はスクロースとを含むアシクロビルの５０ｍｇ用量タブレットについてのインヴィトロでの溶解試験を示すグラフ。
Claims (34)
- ８時間に亘り７０％超の活性成分溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムであって、活性成分の少なくとも５０質量％であって且つ前記生体粘着性治療システムの少なくとも２０質量％を示す多量の天然タンパク質、１０％乃至２０％の親水性ポリマー、圧縮賦形剤を含有し、且つ３．５％乃至１０％のアルキル硫酸アルカリ金属及び０．１％乃至１％の糖一水和物を含有する持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 粘膜粘着性タブレットであることを特徴とする、請求項１に記載の持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 前記アルキル硫酸アルカリ金属がラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 前記アルキル硫酸塩がラウリル硫酸ナトリウムであり、その濃度がタブレット中の化合物全質量の３．５％乃至１０％、好ましくは４％乃至６％であることを特徴とする、請求項３に記載の持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 前記糖一水和物がラクトース一水和物又はスクロースである、請求項１に記載の持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 前記圧縮賦形剤がコーンスターチを含むことを特徴とする、請求項１に記載の持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分が広域スペクトルアゾール類からの抗菌物質であり、好ましくは、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イソコナゾール、エコナゾール、サペルコナゾール、ゲナコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール及びスルコナゾールから選択される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の持続放出性の生体粘着性治療システム。
- 前記アゾールが、タブレット当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇ、より好ましくは生体粘着性治療システム当たり実質的に５０ｍｇの用量において存在するミコナゾールである、特にタブレットの請求項７に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分が、更に以下から選択される活性成分と共に広域スペクトルアゾールである、請求項７に記載の生体粘着性治療システム。
・異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質
・鎮痛薬
・唾液分泌剤
・殺菌薬
・唾液代用剤
・抗炎症剤（コルチコイド類）
・抗生物質
・サリドマイド、又は
これらの混合物。 - 前記第二の活性成分がタブレット当たり１０乃至１００ｍｇ、好ましくは２０乃至９０ｍｇの用量におけるポリエンである、請求項９に記載の生体粘着性治療システム。
- ０．１質量％乃至１０質量％の麻酔薬及び／又は０．１質量％乃至１０質量％の唾液分泌剤を更に含有する、請求項９に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分が殺菌薬である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記殺菌薬が、最小濃度が３．５質量％のラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１２に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分がＨＳＶウィルス(ヘルペス)、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウィルス）、エプスタイン−バーウィルス（伝染性単核球症、毛髪状白斑）、巨細胞ウィルスに対する活性を有する抗ウィルス物質であり、好ましくはアシクロビル、バルアシクロビル、及びガンシクロビルから選択される、請求項１に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分が２０乃至１００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇのアシクロビル又はバルアシクロビル、若しくは１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇのジドブジン又はガンシクロビルのいずれかである、特にタブレットの請求項１４に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分がＨＩＶウィルス（ヒト免疫不全ウイルス）に対する抗ウィルス物質、好ましくはジドブジン（ＡＺＴ）である、請求項１に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分が生体粘着性治療システム当たり１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇの量において存在する、特に膣システムの請求項１６に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記活性成分がオピオイド類からの不溶性鎮痛薬、好ましくはフェンタニールである、請求項１に記載の生体粘着性治療システム。
- 前記フェンタニール（好ましくは不溶性基剤）が生体粘着性治療システム当たり５０乃至１６００マイクログラム、好ましくは２００乃至１２００マイクログラムの量において存在する、請求項１８に記載の生体粘着性治療システム。
- ８時間に亘り７０％超の活性成分の溶解百分率を有する、少なくとも一種の活性成分を含有する持続放出性の生体粘着性治療システムの製造方法であって、少なくとも
・前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す天然タンパク質、賦形剤、及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程と、
・前記生体粘着性治療システムの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度のアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程とを具備する製造方法。 - 前記生体粘着性治療システムがタブレットであり、以下の工程を具備する、請求項２０に記載の方法。
ａ）前記活性成分を、該活性成分の少なくとも５０質量％を示す前記天然タンパク質、賦形剤及び少なくとも一種の親水性ポリマーを含む充填剤と混合する工程、
ｂ）ａ）で得られた混合物を糖一水和物又は多価アルコールで湿らす工程、
ｃ）前記混合物を乾燥し得られた粒子のサイズを調整する工程、
ｄ）タブレットの３．５質量％乃至１０質量％、好ましくは４質量％乃至６質量％の範囲の濃度におけるアルキル硫酸アルカリ金属と混合する工程。 - 湿らす工程ｂ）に次いで、アルコールの不存在下における造粒工程を具備する、請求項２１に記載の方法。
- 前記糖一水和物が、０．１％乃至１％の範囲の濃度におけるラクトース一水和物である、請求項２１又は２２に記載の方法。
- 前記アルキル硫酸アルカリ金属がラウリル硫酸ナトリウム又はスルホコハク酸ジエチルナトリウムである、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記一種又は複数種の活性成分が、必要に応じ、更に以下から選択される活性成分と共に使用され得る、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
・異なるスペクトルを有するポリエン型抗真菌性物質
・鎮痛薬
・唾液分泌剤
・殺菌薬
・唾液代用剤
・抗炎症剤（コルチコイド類）
・抗生物質
・サリドマイド、又は
これらの混合物。 - 請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の生体粘着性治療システムの、粘膜性疾患、特に頬又は膣粘膜の予防、治療又は持続用薬物としての使用。
- 前記粘膜疾患が頬粘膜のカンジダ感染症であり、前記生体粘着性治療システムが活性成分としてアゾールを含有する、請求項２６に記載の使用。
- 前記アゾールが生体粘着性治療システム当たり１０乃至１５０ｍｇ、好ましくは２５乃至７５ｍｇ、実質的に好ましくは生体粘着性治療システム当たり５０ｍｇの用量において存在するミコナゾールである、請求項２７に記載の使用。
- アフタの局所的治療のための、請求項２６に記載の使用。
- 痛みの局所的治療、特に癌、炎症又は感染症（特に癌に関連する粘膜炎）に関連する強度の痛みの局所的治療のための、請求項２６に記載の使用。
- ウィルス感染症の予防、治療又は維持治療のための、請求項１４乃至１９のいずれか１項に記載の生体粘着性治療システムの使用。
- 前記活性成分がＨＳＶウィルス(ヘルペス)、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウィルス）、エプスタイン−バーウィルス（伝染性単核球症、毛髪状白斑）、巨細胞ウィルスに対する活性を有する抗ウィルス性抗感染薬であり、好ましくはアシクロビル及びバルアシクロビルから選択され、アシクロビル及びメトクロプラミドのタブレット当たり２０乃至１００ｍｇ、又はＡＺＴのタブレット当たり１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇの量において存在する、請求項３１に記載の使用。
- 前記活性成分がＨＩＶウィルス（ヒト免疫不全ウイルス）に対する活性を有する抗ウィルス性抗感染薬、好ましくはジドブジン（ＡＺＴ）であり、生体粘着性治療システム当たり１０乃至２０００ｍｇ、好ましくは５００乃至１５００ｍｇの量において存在する、請求項３１に記載の使用。
- 前記活性成分がタブレット当たり０．０５乃至１．６ｍｇの範囲の量におけるフェンタニール、特に不溶性フェンタニール基剤の、強度で抵抗性の痛みを治療するための、請求項３０に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109811A FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2001-07-23 | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| PCT/FR2002/002635 WO2003009800A1 (fr) | 2001-07-23 | 2002-07-23 | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010167341A Division JP2010270142A (ja) | 2001-07-23 | 2010-07-26 | 持続放出性の生体粘着性治療システム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004537558A true JP2004537558A (ja) | 2004-12-16 |
| JP4657603B2 JP4657603B2 (ja) | 2011-03-23 |
Family
ID=8865807
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003515193A Expired - Lifetime JP4657603B2 (ja) | 2001-07-23 | 2002-07-23 | 持続放出性の生体粘着性治療システム |
| JP2010167341A Pending JP2010270142A (ja) | 2001-07-23 | 2010-07-26 | 持続放出性の生体粘着性治療システム |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010167341A Pending JP2010270142A (ja) | 2001-07-23 | 2010-07-26 | 持続放出性の生体粘着性治療システム |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6916485B2 (ja) |
| EP (2) | EP1792610B1 (ja) |
| JP (2) | JP4657603B2 (ja) |
| CN (2) | CN1547464B (ja) |
| AT (2) | ATE373464T1 (ja) |
| CA (1) | CA2455633C (ja) |
| CY (2) | CY1107828T1 (ja) |
| DE (2) | DE60222557T2 (ja) |
| DK (2) | DK1408911T3 (ja) |
| ES (2) | ES2316108T3 (ja) |
| FR (1) | FR2827517B1 (ja) |
| HK (1) | HK1107516A1 (ja) |
| IL (2) | IL159842A0 (ja) |
| PT (2) | PT1792610E (ja) |
| WO (1) | WO2003009800A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009531411A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ビオアリヤンス・ファルマ | 有効成分を送達するための粘膜生物接着性遅延放出キャリア |
| JP2013513575A (ja) * | 2009-12-09 | 2013-04-22 | ビオアリヤンス・ファルマ | 口腔顔面ヘルペス治療用の粘膜付着性バッカル錠 |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| US20050054583A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-10 | Matsumoto Dental University | Composition for an antifungal agent for suppressing fungal growth in an oral cavity |
| JP2005097271A (ja) * | 2003-08-20 | 2005-04-14 | Matsumoto Shika Univ | 抗真菌剤用組成物 |
| CN1302764C (zh) * | 2005-01-10 | 2007-03-07 | 凌沛学 | 一种妇科用药阴道凝胶片 |
| US8679545B2 (en) * | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8497258B2 (en) * | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| EP1972332A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-24 | BioAlliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| EP2211845B1 (en) | 2007-10-17 | 2017-02-22 | Laboratoire HRA Pharma | Glucocorticoid receptor antagonists such as mifepristone for treating cushing's syndrome |
| US8865692B2 (en) * | 2007-11-13 | 2014-10-21 | Meritage Pharma, Inc | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| EP3354276B1 (en) * | 2007-11-13 | 2020-01-01 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US8299050B2 (en) | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| EP2165706A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-24 | BioAlliance Pharma | Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers. |
| US8945592B2 (en) * | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| WO2011032984A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Ulmann Andre | Lubiprostone for obstetrical or gynecological applications |
| US20110091544A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting |
| EP2335690A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-22 | BioAlliance Pharma | Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes |
| US8592434B2 (en) * | 2009-12-09 | 2013-11-26 | Bioalliance Pharma Sa | Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes |
| US8962603B2 (en) | 2010-02-01 | 2015-02-24 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for post coital contraception in overweight or obese female subjects using ulipristal acetate |
| US20130045959A1 (en) | 2010-02-01 | 2013-02-21 | Andre Ulmann | Method for late post coital contraception using ulipristal acetate |
| CN101822701B (zh) * | 2010-06-08 | 2012-11-21 | 格特生物制药（天津）有限公司 | 一种治疗畜禽痢疾、肠炎的杨树花缓释片及其制备方法 |
| FR2967575A1 (fr) * | 2010-11-19 | 2012-05-25 | Df3 | Composition et formulation galenique bio-adhesive |
| EP2815747B8 (en) * | 2012-02-14 | 2018-06-27 | Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Intraoral soluble-type film preparation |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| MX362838B (es) | 2012-07-12 | 2019-02-19 | SpecGx LLC | Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente. |
| UY35528A (es) | 2013-04-10 | 2014-09-30 | Preglem Sa | Moduladores del receptor de la progesterona para uso en la terapia de fibromas uterinos |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| EP3004049B1 (en) | 2013-06-04 | 2018-09-05 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
| EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| EP3242869B1 (en) | 2015-01-06 | 2021-10-27 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain |
| US11517545B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-12-06 | Evoke Pharma, Inc. | Treatment of moderate and severe gastroparesis |
| DE102019000321A1 (de) | 2019-01-14 | 2020-07-16 | Beuth Hochschule Für Technik Berlin | Orale Polymerzusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
| DE102019000322A1 (de) | 2019-01-14 | 2020-07-16 | Beuth Hochschule Für Technik Berlin | Polymerzusammensetzung mit antiseptischen Eigenschaften und Verfahren zur Herstellung |
| CN110237042A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-09-17 | 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 | 硝酸咪康唑阴道片生产工艺 |
| WO2021030183A1 (en) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Combination treatment of systemic fungal infections |
| FR3110079A1 (fr) * | 2020-05-12 | 2021-11-19 | Vectans Pharma | Comprimé mucoadhésif pour le traitement des infections fongiques oropharyngées |
| DE102020007979A1 (de) | 2020-12-29 | 2022-06-30 | Charité Universitätsmedizin Institut für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie | Zusammensetzung zur Behandlung von lnfektionen mit Coronaviren |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58210007A (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 上部「あ」 |
| JPS60218329A (ja) * | 1984-03-26 | 1985-11-01 | フォレスト ラボラトリーズ インコーポレーテッド | 水溶性非イオンセルロースエーテルと陰イオン界面活性剤との混合物を用いた制御解放性固体薬剤投薬フオーム |
| JPS6168431A (ja) * | 1984-09-11 | 1986-04-08 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ニトレンジピンを含有する固体製剤及びその製造方法 |
| JPH01100134A (ja) * | 1987-07-28 | 1989-04-18 | E R Squibb & Sons Inc | 徐放性製剤 |
| JPH03128316A (ja) * | 1989-06-21 | 1991-05-31 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Of Jerusalem | 液体重合体組成物及びその使用方法 |
| JPH05509104A (ja) * | 1990-07-31 | 1993-12-16 | エアシュ，ジャン―マルク | 生物粘着性の製薬投与形態の調製法およびこのようにして調製される製薬投与形態 |
| JPH115735A (ja) * | 1997-04-22 | 1999-01-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | フルタミド製剤及びその製法 |
| JPH11514646A (ja) * | 1995-11-01 | 1999-12-14 | アボツト・ラボラトリーズ | クラリスロマイシンの水性粒状化方法 |
| WO2000016751A1 (en) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Diabact Ab | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
| WO2000032171A2 (en) * | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd. | Autoahesive oral transmucosal delivery dosage form |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4849229A (en) | 1984-03-26 | 1989-07-18 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
| US4915948A (en) * | 1987-08-31 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes |
| US5330746A (en) * | 1988-05-03 | 1994-07-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dental varnish composition, and method of use |
| US5116603A (en) | 1989-01-31 | 1992-05-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Oral antifungal preventative, and method of use |
| US4951948A (en) * | 1989-04-17 | 1990-08-28 | Peng Jung C | Shock absorbing bat |
| GB9318641D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Edko Trading Representation | Compositions |
| WO1995026715A2 (en) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Dumex-Alpharma A/S | Use of fatty acid esters as bioadhesive substances |
| US5766620A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
| EA000818B1 (ru) * | 1995-12-27 | 2000-04-24 | Жансен Фармасетика Н.В. | Биоадгезивная твердая дозированная лекарственная форма |
| WO1998047499A1 (en) | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Flutamide preparations and method for manufacturing the same |
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
-
2001
- 2001-07-23 FR FR0109811A patent/FR2827517B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-23 PT PT07006150T patent/PT1792610E/pt unknown
- 2002-07-23 DE DE60222557T patent/DE60222557T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 PT PT02774826T patent/PT1408911E/pt unknown
- 2002-07-23 CA CA2455633A patent/CA2455633C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AT AT02774826T patent/ATE373464T1/de active
- 2002-07-23 ES ES07006150T patent/ES2316108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AT AT07006150T patent/ATE411003T1/de active
- 2002-07-23 DK DK02774826T patent/DK1408911T3/da active
- 2002-07-23 IL IL15984202A patent/IL159842A0/xx unknown
- 2002-07-23 WO PCT/FR2002/002635 patent/WO2003009800A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-23 EP EP07006150A patent/EP1792610B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 EP EP02774826A patent/EP1408911B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 JP JP2003515193A patent/JP4657603B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 CN CN028166205A patent/CN1547464B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 DK DK07006150T patent/DK1792610T3/da active
- 2002-07-23 DE DE60229456T patent/DE60229456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 ES ES02774826T patent/ES2294170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 CN CNA200910128898XA patent/CN101524337A/zh active Pending
- 2002-12-03 US US10/307,938 patent/US6916485B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-13 IL IL159842A patent/IL159842A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-25 US US11/113,072 patent/US7651698B2/en active Active
-
2007
- 2007-03-09 US US11/715,967 patent/US20070160668A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-25 HK HK07110439.1A patent/HK1107516A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-11 CY CY20071101572T patent/CY1107828T1/el unknown
-
2008
- 2008-12-30 CY CY20081101505T patent/CY1108796T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-02 US US12/830,090 patent/US8518442B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2010-07-26 JP JP2010167341A patent/JP2010270142A/ja active Pending
-
2013
- 2013-07-26 US US13/952,465 patent/US20130310335A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58210007A (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 上部「あ」 |
| JPS60218329A (ja) * | 1984-03-26 | 1985-11-01 | フォレスト ラボラトリーズ インコーポレーテッド | 水溶性非イオンセルロースエーテルと陰イオン界面活性剤との混合物を用いた制御解放性固体薬剤投薬フオーム |
| JPS6168431A (ja) * | 1984-09-11 | 1986-04-08 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ニトレンジピンを含有する固体製剤及びその製造方法 |
| JPH01100134A (ja) * | 1987-07-28 | 1989-04-18 | E R Squibb & Sons Inc | 徐放性製剤 |
| JPH03128316A (ja) * | 1989-06-21 | 1991-05-31 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Of Jerusalem | 液体重合体組成物及びその使用方法 |
| JPH05509104A (ja) * | 1990-07-31 | 1993-12-16 | エアシュ，ジャン―マルク | 生物粘着性の製薬投与形態の調製法およびこのようにして調製される製薬投与形態 |
| JPH11514646A (ja) * | 1995-11-01 | 1999-12-14 | アボツト・ラボラトリーズ | クラリスロマイシンの水性粒状化方法 |
| JPH115735A (ja) * | 1997-04-22 | 1999-01-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | フルタミド製剤及びその製法 |
| WO2000016751A1 (en) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Diabact Ab | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
| JP2002526440A (ja) * | 1998-09-24 | 2002-08-20 | ダイアバクト・エイ・ビー | 急性疼痛の処置のためのフェンタニル組成物 |
| WO2000032171A2 (en) * | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd. | Autoahesive oral transmucosal delivery dosage form |
| JP2002531393A (ja) * | 1998-12-01 | 2002-09-24 | コントロールド セラピューティックス （スコットランド） リミテッド | 口内経粘膜投与材 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009531411A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ビオアリヤンス・ファルマ | 有効成分を送達するための粘膜生物接着性遅延放出キャリア |
| JP2013513575A (ja) * | 2009-12-09 | 2013-04-22 | ビオアリヤンス・ファルマ | 口腔顔面ヘルペス治療用の粘膜付着性バッカル錠 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4657603B2 (ja) | 持続放出性の生体粘着性治療システム | |
| US11246828B2 (en) | Orally administered corticosteroid compositions | |
| EP1998750B1 (en) | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles | |
| AU2014315110B2 (en) | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis | |
| JP2023526337A (ja) | 口腔咽頭真菌感染症を処置するための粘膜付着錠 | |
| NZ571156A (en) | Compressed granulated mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles | |
| AU2014233629A1 (en) | Orally administered corticosteroid compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050524 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090603 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090610 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090703 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090710 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090803 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090929 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091221 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100104 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100125 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100201 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100222 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100301 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100325 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100622 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100726 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101019 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101124 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101222 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140107 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4657603 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |