ES2316108T3 - Sistemas terapeuticos bioadhesivos de liberacion prolongada. - Google Patents

Sistemas terapeuticos bioadhesivos de liberacion prolongada. Download PDF

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Abstract

Sistema terapéutico bioadhesivo para la mucosa de liberación prolongada para uso como fármaco para la administración por vía mucosal, que contiene al menos un principio activo, que tiene un porcentaje de disolución del principio activo de más del 70% en 8 horas, que comprende cantidades de proteínas naturales que representan al menos un 50% en peso de principio activo y al menos un 20% en peso de dicho sistema terapéutico bioadhesivo, entre un 10% y un 20% de un polímero hidrófilo, excipientes de compresión, y que comprende entre un 3,5% y un 10% de un alquilsulfato de metal alcalino.

Description

Sistemas terapéuticos bioadhesivos de liberación prolongada.
La presente invención se refiere al campo médico, y en particular al campo de las infecciones mucosas. La presente invención se refiere más concretamente a nuevos sistemas terapéuticos bioadhesivos de liberación prolongada útiles para el tratamiento de infecciones mucosas locales, del tipo mucitis y candidiasis.
La candidiasis es una patología resultante de una proliferación local de especies fúngicas (Candida). Esta proliferación puede tener varios orígenes, y más específicamente un desequilibrio fisicoquímico local (modificación del pH, etc.), ligado por ejemplo a la ingesta de antibióticos, de esteroides u otros tratamientos físicos (irradiación, quimioterapia, inmunosupresores, etc.). El aumento de situaciones de inmunosupresión (relacionadas con inmunosupresiones resultantes a quimioterapias en el tratamiento del cáncer o por epidemia de SIDA) ha sido el origen de un recrudecimiento de candidiasis orales y de patologías peridontales graves (Hermant y col., 1997, Med. Mal. Infect. 27:715-718). Las candidiasis bucales se detectan normalmente incluso entre los sujetos seropositivos para el VIH incluso aparentemente en buena salud. A menudo, son la primera manifestación de una infección por VIH. Más del 90% de los pacientes con SIDA desarrollan una candidiasis oral (Vasquez, 1999, Pharmacotherapy, 19 (1):76-87). La incidencia se aproxima al 20% en ciertas poblaciones, aumenta con la disminución del número de CD4 (Greenspan y Greenspan, 1996, Lancet 348:729-733). Además, la candidiasis es una característica habitual de la infección por el virus de inmunodeficiencia VIH y del cáncer. Las especies fúngicas responsables de estas candidiasis son concretamente las Candida tales como C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis e incluso C. krusei.
Los signos asociados a la candidiasis son concretamente sequedad de la boca, dolores durante la ingesta, pérdida del gusto, quemaduras, etc. Una alteración del estado de la cavidad bucal tiene implicaciones graves sobre el estado general del paciente. Las infecciones bucales mal curadas pueden ser el origen de odinofagia y de disfagia, lo que puede interferir con el habla, la masticación y la deglución. Además, los dolores provocados por estas infecciones llevan a que los pacientes reduzcan su alimentación; esto da como resultado una pérdida de peso, deshidratación y malnutrición. La prevención y el tratamiento de las candidiasis orales es por tanto una preocupación esencial para el mantenimiento de la calidad de vida y la prevención de complicaciones más graves en los pacientes (Weinert y col., 1996, Amn. Intern. Med. 125: 485-496).
La candidiasis es igualmente una complicación frecuente de los tratamientos contra el cáncer. Concretamente, los tratamientos de quimioterapia, los transplantes de médula o la irradiación local son factores adicionales que favorecen el desarrollo de las infecciones locales tipo candidiasis. Los efectos secundarios orales de la quimioterapia son la causa de morbilidad importante en cancerología. En 27 ensayos clínicos: 14 con mucitis (945 casos aleatorizados) y 15 con candidiasis orales (1164 casos aleatorizados), la incidencia de mucitis es de 50 a 80% y la de candidiasis es de 30 a 70% y varía según la localización del cáncer. A la vista de este análisis, los tratamientos parcialmente absorbidos parecen más eficaces que aquellos que se absorben totalmente en el tracto intestinal por lo que concierne a la profilaxis (Clarkson y col., 2000, Cochrane Database Syst Rev, (2): CD000978).
De forma más general, otro factor que favorece el desarrollo de candidiasis es la alteración de la integridad de la mucosa, por ejemplo la descamación local o difusa. La mucitis es una de estas dolencias. Se trata de un eritema seguido por lo general de una descamación local. La alteración de la mucosa (principalmente bucal) así inducida es el estado precoz que constituye el lecho de infección concretamente fúngica en el SIDA o el cáncer (quimioterapia, transplante de médula, irradiación local en casos de tumores en la cabeza o en el cuello, etc.). Los pacientes sufren localmente una hipofunción salivar, responsable ella misma de una alteración de la higiene dental (Greenspan y col., The Lancet 348 (1996) 729).
Actualmente, las infecciones candidiásicas se tratan en principio de forma local, esencialmente mediante antifúngicos: preparaciones magistrales, comprimidos para chupar, enjuagues orales, compuestos azolados, polienos, (Greenspan y col., Lancet 348: 729-733). En segunda instancia se proponen compuestos azolados, por vía sistémica, en caso de candidiasis esofágica (ketoconazol, fluconazol, itraconazol). Estos tratamientos son eficaces para prevención, pero presentan riesgos importantes (interacciones con otros medicamentos, resistencia, intolerancia). Estos compuestos azolados sistémicos se reservan para terapias cortas en las candidiasis confirmadas (Kovacs y col., 2000, The New England Journal of Medicine, 11 de mayo, 1416-1429).
Otro inconveniente de estos tratamientos se debe a las recaídas frecuentemente observadas. Así, algunos estudios muestras una recurrencia del 60% en los tres meses siguientes al tratamiento (Imam y col., Amer. J. of Medicine 89 (1990) 142).
Si se tiene en cuenta la fisiopatología de la candidiasis, Candida albicans pero también C. krusei, C. tropicales y C. glabrata son los agentes responsables de la infección local (boca, esófago, piel, uñas, vagina). Ésta puede ser más o menos profunda en función de las defensas del huésped. Se trata de una afección cutáneo-mucosa que se puede complicar y convertirse en sistémica. Tratar localmente con eficacia o evitar las candidiasis orales puede evitar las candidiasis sistémicas y la aparición de cepas resistentes.
\newpage
La adhesión del hongo a la mucosa es concretamente un elemento esencial de su patogenia. El tiempo de residencia de un producto antifúngico en la cavidad oral puede ser un elemento esencial para su eficacia inmediata y a largo
plazo.
Las formulaciones o composiciones descritas o existentes se refieren a formas de administración sistémica, tanto en cuando a su forma galénica como en relación a los principios activos usados.
La presente invención proporciona un sistema terapéutico bioadhesivo de liberación prolongada para obtener una presencia de larga duración en los lugares de la infección, a la inversa de las formas locales habituales (enjuagues orales, gel, pastillas, comprados para chupar) que tienen un efecto transitorio.
A modo de ejemplo, la empresa Janssen-cilag (92787 Issy-les-Moulineaux, Francia), comercializa un gel oral para aplicación local a base de miconazol con el nombre de Daktarin gel oral ® para el tratamiento de micosis de la cavidad oral. El miconazol es un antifúngico que pertenece a la clase de los imidazolados. Su acción se ejerce in situ tras su aplicación. Como se resorbe muy poco, se tolera bien. La posología para el tratamiento de micosis orales en el adulto es de 125 mg de miconazol (dos cucharas medidoras) 4 veces al día aplicando entre 7 y 15 días. La concentración salivar del miconazol es un buen reflejo de la eficacia del producto. Así, ésta varía entre 5 y 0,4 \mug/ml de 30 minutos a 3 horas tras la aplicación del gel. Su disminución, muy rápida, se explica por el muy corto tiempo de permanencia del gel en la cavidad oral. Además, la CMI (concentración mínima inhibidora) del miconazol respecto de Candida albicans está comprendida entre 1 y 10 \mug/ml (Monographie du Daktarin, información médica del Compendio Suizo de los Medicamentos). Esta concentración sólo se obtiene en el corto tiempo que sigue a la aplicación del gel. En consecuencia, la cobertura antimicótica obtenida con el gel oral es mediocre.
Se describen formas bioadhesivas y su procedimiento de preparación en la patente EP 0542 824 B1. Éstas se pensaron para un paso sistémico, y no se pueden usar para una acción local. En efecto, no permiten una disolución in vitro satisfactoria, criterio de apreciación de una disponibilidad local. Por tanto, son incompatibles con la puesta en escena de un principio activo como un antifúngico para el que se buscan una acción local y/o un paso sistémico limitado.
La presente invención aspira a resolver el conjunto de inconvenientes descritos anteriormente proponiendo novedosos sistemas terapéuticos bioadhesivos de liberación prolongada asegurando una solubilización de los principios activos solubles para asegurar su utilidad local. En efecto, las formas de liberación prolongada permiten reducir el número de tomas, y obtener tasas de principio activo más estables en el tiempo.
En el conjunto del texto, se utilizarán indistintamente los términos "bioadhesivos" o "mucoadhesivos", siendo los sistemas terapéuticos según la invención más concretamente adaptados a la administración en la mucosa.
De la misma forma, el término "terapéutico" engloba la terapéutica así como la profilaxis de las diferentes patologías señaladas a continuación y concretamente las mucitis y candidiasis.
Los sistemas terapéuticos bioadhesivos pueden tomar la forma de comprimidos, microesferas o de nanosferas bioadhesivas.
La presente invención apunta igualmente a un procedimiento de preparación de dichos sistemas terapéuticos bioadhesivos en forma de comprimidos proporcionando a estos últimos las cualidades buscadas para uso en todo tipo de mucosas.
Más concretamente, los comprimidos bioadhesivos y procedimientos de la invención están adaptados para el tratamiento de mucitis y candidiasis en el marco de patologías de sujetos inmunodeprimidos (personas mayores, desnutridos, terapia con antibióticos, cáncer, SIDA, radioterapia, quimioterapia, transplantes).
Dichos comprimidos están igualmente adaptados a la administración de principios activos cuya administración por vía mucosal presenta ventajas de tipo terapéutico o de comodidad, con respecto a las administraciones por vía oral, transdérmica o sistémica. Puede tratarse, a modo de ejemplo de antivirales como aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, zidovudina o analgésicos insolubles como la base fentanilo.
Permitirán un uso local privilegiado de principios activos insolubles o poco solubles. Permitirán igualmente asociar en los comprimidos varios principios activos con el objetivo de aumentar el cumplimiento de la terapia y la aceptabilidad del tratamiento, como en otros antifúngicos de diferente espectro, analgésicos, agentes de salivación, etc.
Los comprimidos de la invención permiten igualmente una reducción de las dosis, y por tanto de los efectos secundarios indeseables que pueden acompañar el uso habitual de tales medicamentos. Además, la invención describe igualmente composiciones particularmente ventajosas desde el punto de vista clínico ya que se activan pensando en una sola ingesta diaria (o acaso dos). Pretenden en fin, por su formulación novedosa, no alterar el gusto ni el apetito, que son elementos esenciales para el mantenimiento del buen estado general del paciente inmunodeprimido.
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La presente invención aporta así una solución a los inconvenientes de la técnica anterior, permitiendo un tratamiento más completo y mejor tolerado de las infecciones en las mucosas y síntomas asociados (cobertura continua y no transitoria) así como de ciertas patologías víricas, del dolor u otras patologías.
Un primer aspecto de la invención se refiere a un sistema terapéutico bioadhesivo para la mucosa de liberación prolongada que contiene al menos un principio activo, que tiene un ensayo de disolución del ingrediente activo mayor del 70% a 8 horas, que comprende cantidades de proteínas naturales que representan al menos un 50% en peso de ingrediente activo y al menos un 20% en peso de dicho sistema terapéutico bioadhesivo, entre 10 y 20% de un polímero hidrófilo, vehículos de compresión para reforzar la dureza del sistema terapéutico bioadhesivo, y que comprende entre 3,5 y 10% de un alquilsulfato de un metal alcalino y opcionalmente entre 0,1% y 1% de un azúcar monohidrato.
Una forma concreta del sistema terapéutico bioadhesivo para la mucosa según la invención es un comprimido mucoadhesivo.
El papel esencial de la adición del alquilsulfato de metal alcalino es por una parte permitir la solubilización de un ingrediente activo poco soluble o insoluble y por otra facilitar su disponibilidad local: el agente alquilsulfato de metal alcalino facilita el paso sistémico del ingrediente activo en función de su concentración (Martin-Algarra, 1994, Pharmaceutical Research, (11) 7:1042-1047). En la formulación según la presente invención, mediante formación de micelas, tiene un papel solubilizante que no facilita la absorción. Facilita igualmente el hinchado y permite una liberación constante del ingrediente activo durante 8 horas.
Los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención están más concretamente adaptados a la prevención o tratamiento de las infecciones fúngicas orales, esofágicas o vaginales.
Aún más concretamente, están adaptados a la prevención o tratamiento de infecciones candidiásicas orales en pacientes inmunodeprimidos. Los comprimidos de la invención se pueden usar para curar o para prevenir. Además, los comprimidos de la invención están más concretamente destinados a una administración oral, pero igualmente adaptados a otras vías adaptando la forma galénica.
En resumen, los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención presentan varias propiedades y ventajas importantes:
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una formulación que permite una toma sencilla (compatible con un tratamiento preventivo o de mantenimiento) y una actividad óptima de los es ingredientes activos;
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uno o varios ingredientes activos adicionales y/o vehículos que pueden estar asociados al primer ingrediente activo para asegurar hidratación y una buena aceptación local de las composiciones;
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una dosis de ingrediente activo bastante menor que la usada en el resto de formas galénicas existentes que permite la disminución, incluso la supresión, de efectos indeseables;
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concentraciones en saliva del ingrediente activo mayores que la concentración mínima inhibidora (CMI) durante un tiempo prolongado.
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Los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención contienen al menos un ingrediente activo.
Un ingrediente activo preferido cuando los sistemas terapéuticos bioadhesivos están destinados a la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas es un compuesto de la familia de los azolados de amplio espectro, elegido preferentemente entre miconazol, clotrimazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, isoconazol, econazol, saperconazol, genaconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, bifonazol, fenticonazol, omoconazol, sertaconazol, voriconazol y sulconazol. Se trata ventajosamente de triazoles, tales como fluconazol, itraconazol o saperconazol; o de imidazoles, seleccionados preferentemente entre miconazol, clotrimazol y ketoconazol.
Compuestos azolados particularmente preferidos en el sentido de la invención son miconazol, ketoconazol e itraconazol, y las dosis unitaras entonces están comprendidas entre 10 y 150 mg por comprimido.
Un compuesto aún más preferido es miconazol cuya denominación química es (RS)-1-[-2-(2,4-diclorobenziloxi)-2-(2,4-diclorofenil)-etil]-1H-imidazol, en una dosis de 10 a 150 mg por comprimido, preferiblemente 25 a 75 mg y aún más preferido 50 mg por comprimido.
Se sabe que los compuestos azolados actúan sobre la síntesis de un componente de la membrana de los hongos, el ergosterol.
Los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención y que contienen sensiblemente 50 mg por comprimido aseguran una presencia continua y prolongada del ingrediente activo superior a la CMI en el punto de acción para una ingesta diaria, así como las diferentes ventajas anteriormente descritas y ausencia de paso sistémico.
Otra ventaja de los sistemas terapéuticos bioadhesivos que comprenden sensiblemente 50 mg de miconazol es la excelente tolerancia del ingrediente activo ya que la dosis útil por día en la preparación de 50 mg es diez veces más débil que la dosis normal del mismo producto en una formulación de referencia como Daktarin gel oral (500 mg/d), a la vez que de manera sorprendente, las concentraciones locales aumentan considerablemente (7 a 10). Una ventaja importante es la disminución del riesgo de generar resistencias entre los hongos. En efecto, la aparición de resistencia a un compuesto a menudo se produce si la concentración local es inferior a la CMI lo que permite que la levadura vuelva a crecer. La dosis útil en los comprimidos de la invención permite igualmente disminuir e incluso eliminar algunos efectos indeseables como resultado de una dosificación a 500 mg/d, tales como trastornos intestinales (náuseas, vómitos, diarreas) o reacciones alérgicas. Se han observado raramente aumento en las transaminasas.
Las diferentes ventajas de los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención aparecen claramente en los ejemplos descritos a continuación, que describen esencialmente las formas farmacéuticas y los resultados clínicos comparativos.
El compuesto azolado tipo miconazol puede asociarse a otro ingrediente activo elegido por ejemplo entre un antifúngico de espectro distinto tipo polieno, un analgésico, un agente de salivación, un sustituto salivar, un antiséptico, un antiinflamatorio (corticoide), talidomida, o una mezcla de los anteriores.
Los polienos tienen un mecanismo de acción diferente de los compuestos azolados. Se unen a los grupos esteroles, principalmente ergosterol, presentes en la membrana de los hongos e inducen la aparición de poros y canales. Estos poros y canales aumenta considerablemente la permeabilidad celular y la fuga de moléculas pequeñas, lo que lleva a la muerte de la célula.
Entre los polienos, se utilizan preferentemente en las composiciones de la invención polienos de amplio espectro, y preferentemente los tetraenos. Se pueden citar más concretamente nistatina, y anfotericina B.
Se utiliza ventajosamente la nistatina en los sistemas terapéuticos bioadhesivos de la invención.
Los polienos se usan ventajosamente a dosis comprendidas entre 10 y 100 mg, preferentemente entre 20 y 90 mg. A modo de ejemplo, la anfotericina se usa ventajosamente en dosis comprendidas entre 20 y 60 mg. En cuanto a la nistatina, se usa en razón de 10 mg a 100 mg, preferentemente 20 mg a 40 mg, aún más preferentemente en torno a 25 mg.
Las dosis pueden suministrarse en Unidades, sabiendo que 1 mg corresponde a 4400 Unidades. Una composición preferida en el ámbito de la invención comprende de 50 a 400 mg de un compuesto imidazolado o triazolado y de 20 a 90 mg o de 100.000 a 200.000 Unidades de un polieno. Aún más preferentemente, el compuesto azolado es miconazol y el polieno es la nistatina. Las composiciones de la invención están generalmente destinadas a una o dos tomas al día. Preferentemente, las administraciones se efectúan a un ritmo que permite la ingesta cotidiana de dosis comprendidas entre 20 y 200 mg de compuesto azolado y de 50.000 a 500.000 Unidades de polieno (10 a 110 mg).
Además, para mejorar la eficacia del tratamiento, los sistemas terapéuticos bioadhesivos de la invención aplicados a la administración a la mucosa pueden conllevar además uno o varios ingredientes activos adicionales. Más concretamente, los sistemas terapéuticos bioadhesivos de la invención pueden comprender uno o varios ingredientes activos que permiten asegurar la hidratación y una aceptación local, clave de la observancia en este tipo de tratamiento. El uso de este tipo de ingrediente activo es particularmente ventajoso en aplicaciones agudas y en tratamiento de mantenimiento.
Los vehículos y demás ingredientes activos asociados pueden a modo de ejemplo elegirse ventajosamente entre uno o varios anestésicos, agente de salivación, antiséptico, antiinflamatorio, talidomida, antibiótico, sustitutos salivares, agente enmascarante del gusto, solos o en combinación.
El uso combinado de un ingrediente activo que tenga propiedades anestésicas es particularmente ventajoso en la medida que, como se ha indicado anteriormente, la candidiasis a menudo va acompañada de dolores importantes, concretamente durante la ingesta. Un anestésico adecuado para uso en el marco de la invención es, por ejemplo, la lidocaína o tetracaína. Preferiblemente, el anestésico se usa a dosis comprendidas entre 0,1 y 10% en peso del peso total de los constituyentes activos de las composiciones de la invención, aún más preferentemente entre 1 y 7%.
Una composición tipo en el marco de la invención comprende aproximadamente de 1 a 5% de anestésico, por ejemplo, de lidocaína.
El uso combinado de un agente que facilite la salivación es igualmente ventajoso para el tratamiento de la candidiasis, que induce frecuentemente sequedad de boca. Otro objeto concreto de la invención es por lo tanto de esta forma relativo a un sistema terapéutico bioadhesivo o una composición que comprende al menos un ingrediente activo y un agente de salivación.
El ingrediente activo puede ser un compuesto antifúngico tal como se ha descrito más arriba, un antiviral para el tratamiento de infecciones por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), EBV (Virus Epstein-Barr, mononucleosis infecciosa, leucoplasia cabelluda), CMV (citomegalovirus), herpes (HSV), o virus de la varicela zoster (VZV). Los ingredientes activos contenidos en los sistemas terapéuticos bioadhesivos son por tanto zidovudina, aciclovir, valaciclovir o ganciclovir. Puede tratarse igualmente de un analgésico poco o nada soluble para los que el resto de formas de administración constituyen un problema de solubilidad. Se puede citar, a modo de ejemplo, la base fentanilo poco soluble, e interesante para el tratamiento de los dolores intensos, resistencias, y en concreto asociadas al cáncer.
Un agente de salivación apropiado para uso en el marco de la invención es por ejemplo pilocarpina. Pilocarpina se usa actualmente en el tratamiento de la xerostomía en los pacientes sometidos a irradiación en el marco de los tratamientos contra cáncer de cabeza y cuello. Otros agentes de salivación son, por ejemplo, betanecol.
El agente de salivación se usa preferentemente a dosis comprendidas entre 0,1 y10% en peso del peso total de los constituyentes activos de las composiciones de la invención, aún más preferentemente entre 0,1 y 5%.
Una composición tipo en el marco de la invención comprende aproximadamente de 0,5 a 3% de agente de salivación, por ejemplo de pilocarpina.
Una asociación concreta de la invención comprende más preferentemente al menos un compuesto antifúngico, un anestésico y un agente de salivación. Más preferentemente, una composición ventajosa comprende:
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de 25 a 75 mg de un compuesto imidazolado o triazolado,
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de 1 a 7% en peso de un anestésico, y,
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de 0,1 a 5% en peso de un agente de salivación.
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Además, para mejorar la observancia del tratamiento, se puede usar un agente enmascarante del gusto cuando sea necesario, por ejemplo con los antifúngicos. No obstante, para la dosis de 50 mg de miconazol, el comprimido bioadhesivo se caracteriza por una ausencia de gusto desagradable. Este agente está preferentemente desprovisto de azúcar para evitar las complicaciones posibles en la boca y concretamente en los dientes (caries). En otra forma de realización, los sistemas terapéuticos bioadhesivos de la invención comprenden al menos un compuesto antifúngico y un agente enmascarante del gusto. Este último comprende por ejemplo derivados de tipo mentolado. El agente enmascarante del gusto se usa ventajosamente en combinación con el anestésico y el agente de salivación como se ha descrito anteriormente.
Por otra parte, como se indicó anteriormente, el uso combinado de un antiséptico presenta adicionalmente ventajas importantes, concretamente en tratamientos profilácticos o de mantenimiento. El uso de este tipo de compuestos permite en efecto asegurar una mejor higiene oral para los pacientes que padecen infecciones candidiásicas. En concreto, el uso de este tipo de agente permite reducir las poblaciones bacterianas presentes en la cavidad oral. Un antiséptico adecuado es alquilsulfato de metal alcalino tanto solo como asociado a clorexidina (0 a 5%), a un antibiótico (fusafungina a 500 mg por ejemplo), o bien a un antiinflamatorio o a un corticoide.
El uso combinado de estos ingredientes activos sintomáticos proporciona a las composiciones de la invención propiedades suplementarias, y concretamente:
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hidratación de la mucosa y de la boca
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enmascaramiento del gusto
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comodidad a los sujetos (teniendo en cuenta los dolores)
-
mejor higiene oral.
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La presente invención muestra así que es posible combinar en las composiciones activas distintos agentes que tienen propiedades complementarias, asegurando a los pacientes un tratamiento más eficaz de las infecciones candidiásicas. En particular, las composiciones de la invención permiten un tratamiento global de estas patologías, a diferencia de los tratamientos sistémicos precoces o locales mediante los compuestos azolados, cuya eficacia es buena pero que pueden acarrear la aparición de resistencias.
Los ingredientes activos usados en el marco de la invención pueden acondicionarse dentro de un mismo sistema terapéutico bioadhesivo homogéneo o heterogéneo con dos fases y dos velocidades de liberación, o por separado, según la administración se realice simultáneamente o de manera separada en el tiempo. Además, pueden formularse de diferentes formas, según la naturaleza de los compuestos y la posología. La formulación puede esta en forma de comprimidos, homogéneos o bicapa, o en forma de micro o nanoesferas. De forma general, el acondicionado y la formulación se definen de forma que permitan la compatibilidad de los productos asociados, una frecuencia de administración reducida o facilitada (una a dos tomas diarias), un modo de administración cómodo (forma de bioadhesivo oral, preferentemente), un gusto enmascarado, si es necesario, una hidratación local, una ausencia de paso sistémico y una buena aceptabilidad.
Otro aspecto de los sistemas terapéuticos bioadhesivos de la invención lleva a los vehículos y a las cargas. La adherencia se proporciona mediante proteínas naturales, que representan al menos un 50% en peso de ingrediente activo. Los tipos de proteínas naturales que se pueden usar son los descritos en el Documento EP 0542.24. Un ejemplo concreto es un concentrado de proteínas de leche con una valoración mínima del 85% de proteínas, tal como por ejemplo Prosobel L85, LR85F bien sea Promilk 852A comercializado por Armor Protéines, o bien entre la gama Alaplex (4850, 1180, 1380 o 1395) de NZMP. La concentración relativa de proteínas naturales en un comprimido bioadhesivo según la invención es de 15 a 50%, preferentemente 20 a 30%.
Los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención comprenden igualmente los vehículos habituales en los sistemas bioadhesivos como aparecerá en los ejemplos siguientes.
Una característica particular de los compuestos de la invención es que contienen entre 3,5 y 10% de un alquilsulfato de metal alcalino. De forma preferida, éste se escoge entre un grupo constituido por laurilsulfato de sodio o dietil-sulfosuccinato. De forma aún más preferida, se trata de laurilsulfato de sodio presente en una concentración de 4 a 6% en peso del conjunto del comprimido.
La presencia en los comprimidos de una dosis superior al 3,5% de un alquilsulfato de metal alcalino y más concretamente de laurilsulfato de sodio permite, como se muestra en los ejemplos siguientes, aumentar la liberación de miconazol a partir del comprimido in vitro, es decir, más del 80% a 8 horas frente a la imposibilidad de disolver el ingrediente activo en ausencia de alquilsulfato de metal alcalino y especialmente a corto plazo. Esto permite, por tanto, aumentar la solubilización de ingredientes activos poco solubles o insolubles. Esto es esencial para una buena disponibilidad local del ingrediente activo. Permite además un hinchado superior del comprimido, lo que tiene la ventaja de una liberación constante del ingrediente activo en el emplazamiento de acción de los agentes patógenos. Se debe señalar que una concentración tal de laurilsulfato de sodio asociada al comprimido adhesivo no es habitual para un comprimido en el cual la concentración de este producto supera rara vez el 3%.
Así, en la presente invención, la función solubilizadora del laurilsulfato de sodio frente a un ingrediente activo poco soluble tiene un papel esencial para su liberación in situ. Los ejemplos siguientes indican una buena coherencia entre el ensayo de disolución in vitro y la concentración salivar acumulada con el tiempo medida in vivo.
Así, la presencia de laurilsulfato de sodio a la concentración de 4 a 6% es un elemento esencial en la composición del comprimido y en las calidades del comprimido citadas anteriormente: buena disponibilidad, una sola toma diaria, etc.
El laurilsulfato de sodio a la concentración mínima de 3,5% y preferentemente entre 3,5 y 10% tiene igualmente la ventaja de presentar propiedades antisépticas como tales. Se asegura, por tanto, no solamente un papel de vehículo, sino también igualmente de ingrediente activo, más concretamente para el tratamiento de mucitis.
Los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención pueden comprender, finalmente, entre 0,1% y 1% de un azúcar monohidrato y preferentemente de lactosa monohidrato o sacarosa. La presencia de lactosa a priori no es indispensable como tal en la medida que lo importante es la concentración de proteínas de leche. Sin embargo, la presencia de lactosa monohidrato o sacarosa da como resultado una modificación sustancial de una etapa del procedimiento de preparación tal como se describe en la patente EP 0542.824 B1 que consiste en eliminar una etapa de granulación en presencia de alcohol y sustituirla por un líquido humectante compuesto de lactosa o sacarosa en agua purificada como se indica más adelante.
Esta ausencia de etanol tiene concretamente la ventaja de poder realizar una fabricación a gran escala de los sistemas bioadhesivos según la invención sin usar los equipos antideflagrantes que son obligatorios cuando está presente el alcohol en una etapa cualquiera de un procedimiento industrial.
Los sistemas bioadhesivos según la invención son de liberación prolongada y pueden además estar rodeados por una capa soluble de liberación inmediata y conteniendo el mismo ingrediente activo; esto es particularmente interesante en los tratamientos analgésicos para los que se busca un efecto doble -inmediato y prolongado.
La presente descripción se refiere igualmente a un procedimiento de preparación de un sistema terapéutico bioadhesivo para la mucosa de liberación controlada que contiene menos un ingrediente activo, mostrando un porcentaje de disolución del ingrediente activo superior al 70% en 8 horas, que comprende al menos:
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una etapa de mezclado del ingrediente activo con proteínas naturales, representando estas últimas al menos un 50% en peso del ingrediente activo, y con vehículos y cargas que comprenden al menos un polímero hidrófilo y;
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una etapa de mezclado con un alquilsulfato de metal alcalino con una concentración comprendida entre 3,5 y 10% en peso del sistema terapéutico bioadhesivo, preferentemente entre 4 y 6%.
En una forma de realización, el sistema terapéutico bioadhesivo es un comprimido bioadhesivo para la mucosa de liberación prolongada y cuya preparación comprende las siguientes etapas:
a) una etapa de mezclado del ingrediente activo con proteínas naturales, representando estas últimas al menos un 50% en peso del ingrediente activo, y con vehículos y cargas que comprenden al menos un polímero hidrófilo;
b) una etapa de mojado de la mezcla obtenida en a) con un ligante tipo azúcar monohidrato o poliol;
c) una etapa de secado de la mezcla y calibrado de los granos obtenidos;
d) una etapa de mezclado de los granos obtenidos con un alquilsulfato de metal alcalino a una concentración comprendida entre 3,5 y 10% en peso del comprimido, preferentemente entre 4 y 6%.
En el procedimiento, el o los ingredientes activos, en su caso mezclados con metilhidroxipropilcelulosa o metolosa (MHPC), se someten a tamizado con un tamiz con abertura de malla entre 0,4 y 1 mm, a continuación se mezclan con al menos un 50% en peso de proteínas naturales, como por ejemplo proteínas de leche. El polvo así obtenido se homogeniza. Éste se somete a continuación a una etapa de mojado en una etapa de granulación en la cual el polvo se mezcla con una disolución de lactosa o sacarosa en agua destilada. Esto va seguida de un secado que permite obtener una humedad residual alrededor del 3%. Esto va seguido de una etapa de calibrado, de mezcla con el resto de vehículos, y de una etapa de compresión. Una particularidad del líquido de mojado, lactosa en agua, es que la cantidad introducida durante la fabricación de los lotes no es fija, sino que se debe determinar en función del aspecto del grano. Se pueden dar tres posibilidades:
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bien se introduce todo el líquido de mojado y las fases ulteriores de fabricación de un comprimido se realizan de forma clásica por adición de los vehículos como se indica en los ejemplos de realización siguientes;
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bien no se usa todo el líquido de mojado y se añade metolosa con los vehículos de formulación para llegar a una concentración final (entre 0,1 y 1% y preferentemente entre 2 y 4% del comprimido final). Un esquema tipo de fabricación se muestra en la figura 1 que ilustra el ejemplo 2;
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bien se disuelve la totalidad de la lactosa o sacarosa en la mitad de la cantidad teórica de agua purificada. Todo este líquido de morado se introduce en la mezcla. La otra mitad del agua purificada restante se usa como reserva para optimizar el mojado y se puede ajustar en función del tamaño de los lotes.
Esta última posibilidad permite evitar la fase de compensación de la lactosa monohidratada por la metolosa. Es particularmente ventajosa si se busca la transposición a escala industrial, ya que las cantidades a introducir se pueden calcular a partir del tamaño del lote sin preocuparse del aspecto del grano. Las experiencias de transposición a escala industrial siguientes indican que el procedimiento es adecuado para una fabricación a gran escala, y tanto en presencia de lactosa como de sacarosa. Los ensayos de disolución a gran escala con la composición propuesta en el ejemplo 3 dan testimonio de ello.
Otra característica esencial del procedimiento de preparación de los comprimidos según la invención es la adición de un alquilsulfato de metal alcalino en la etapa d) anterior a una concentración comprendida entre 3,5 y 10% en peso del comprimido y preferentemente entre 4 y 6%. De hecho, éste se añade al mismo tiempo que los vehículos de formulación como el talco y el estearato de magnesio, para proporcionar a los comprimidos las funciones anteriormente descritas, concretamente su velocidad de disolución.
La descripción se refiere también a un procedimiento de preparación de un sistema terapéutico bioadhesivo distinto a comprimidos, tal como microesferas, en el que se añade una etapa de adición a la preparación de un alquilsulfato de metal alcalino en los mismos intervalos de concentración que los anteriormente descritos.
Alquilsulfato de metal alcalino es preferentemente laurilsulfato de sodio o dietil sulfosuccinato de sodio. La fabricación de los lotes piloto descritos en los ejemplos siguientes usa el laurilsulfato de sodio a la concentración de 4,5%.
El procedimiento proporciona comprimidos bioadhesivos, de liberación prolongada, particularmente adecuados para una aplicación a las mucosas, y más concretamente, a la mucosa de la boca.
Los ejemplos proporcionados se refieren a comprimidos que contienen como ingrediente activo sustancias antifúngicas para el tratamiento de las candidiasis orales, sustancias anti-infecciosas (AZT, aciclovir), ingredientes activos para el tratamiento del dolor (fentanilo) o las náuseas (metoclopramida). La persona experta sabrá adaptar perfectamente la fabricación del sistema terapéutico bioadhesivo a otro ingrediente activo para aplicación a otros tipos de mucosas y/o a otros tipos de patologías.
Para los ingredientes activos que muestran absorción, se pueden obtener dos mecanismos de acción, local y sistémica. Se pueden citar las aftas para las infecciones orales, los antiinfecciosos para las infecciones vaginales, la inflamación, los analgésicos locales o los analgésicos opioides para el dolor, la sequedad, la metoclopramida para las náuseas, los antiulcerosos y la infección bacteriana local.
La presente invención se refiere finalmente al uso de los sistemas terapéuticos bioadhesivos para solubilizar los ingredientes activos y permitir una liberación prolongada como fármaco para el tratamiento preventivo, curativo o mantenimiento en patologías, concretamente las de las mucosas. Más concretamente, el interés de los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención es su uso para prevenir o tratar las infecciones por candidiasis de la mucosa oral y el sistema terapéutico bioadhesivo contiene un compuesto azolado como ingrediente activo en dosis de 10 a 150 mg por comprimido y preferentemente 25 a 75 mg por comprimido.
Para el tratamiento de otras infecciones orales, vaginales o generales, y más concretamente las infecciones por un VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), EBV (Virus Epstein-Barr, mononucleosis infecciosa, leucoplasia cabelluda), CMV (citomegalovirus), herpes (HSV), o por virus de la varicela y zoster (VZV), los ingredientes activos contenidos en los sistemas terapéuticos bioadhesivos son zidovudina, aciclovir, valaciclovir o ganciclovir. Las dosis de aciclovir y valaciclovir son de 20 a 100 mg, preferentemente 50 mg. Las dosis de zidovudina y ganciclovir son de 10 a 2000 mg, preferentemente de 500 a 1500 mg. La acción buscada elegida es local y más concretamente en la vía de entrada del agente infeccioso, pero también general teniendo en cuenta la particularidad del modo de acción de estos virus con tropismo ganglionar.
El uso de sistemas terapéuticos bioadhesivos puede llevar asimismo a un fármaco para el tratamiento de aftas o del dolor. Para el tratamiento del dolor, la acción sistémica es más buscada ventajosamente asociada con una liberación local y se obtiene con el sistema terapéutico bioadhesivo gracias a su forma de liberación. La poca biodisponibilidad del fentanilo se mejora por la forma bioadhesiva solubilizante y liberando el ingrediente activo en la mucosa oral. Este sistema bioadhesivo aplicado al fentanilo permite asociar una acción inmediata a una acción prolongada particularmente interesante para el dolor u especialmente para los dolores intensos, resistentes, concretamente, los asociados con el cáncer.
El sistema bioadhesivo según la invención es particularmente interesante cuando el ingrediente activo es la base fentanilo que es una molécula insoluble y cuya solubilidad mejora mediante el laurilsulfato. Es posible un intervalo de dosis de fentanilo de 50 a 1600 \mug y preferentemente 200 y 1200 \mug, con el sistema terapéutico, permitiendo una adaptación para el dolor a tratar.
El uso de los sistemas terapéuticos bioadhesivos según la invención es particularmente atractiva para el paciente en la medida que la liberación prolongada permite una administración única del sistema terapéutico bioadhesivo una vez cada 24 horas y que éste permite una movilización local del ingrediente activo y un débil paso sistémico. Las diferentes ventajas del sistema terapéutico bioadhesivo y concretamente del comprimido según la invención preparado mediante el procedimiento anteriormente descrito aparecen en los ejemplos siguientes ilustrados en las figuras.
La figura 1 representa un esquema tipo de la fabricación de un comprimido según la invención.
La figura 2 representa un ensayo de disolución in vitro de un comprimido a dos dosis diferentes (50 mg y 100 mg) que contiene laurilsulfato de sodio a la concentración de 4,5%.
La figura 3 representa la concentración salivar media obtenida con el tiempo de miconazol comparando un comprimido que contiene 50 mg de miconazol (triángulo negro), un comprimido que contiene 100 mg de miconazol (cuadrado blanco) y un gel que contiene miconazol y comercializado con la marca Daktarin ® (círculos blancos).
La figura 4 muestra la correlación entre el índice salivar de miconazol expresado en \mug/ml y el porcentaje de disolución in vitro.
La figura 5 representa ensayos de disolución in vitro de comprimidos dosificados a 50 mg de aciclovir que contiene laurilsulfato de sodio al 4,5% y lactosa o sacarosa como ligante.
Ejemplo 1 Efecto del laurilsulfato de sodio sobre el ensayo de disolución del comprimido bioadhesivo
Las características de solubilidad del miconazol en una forma adhesiva de liberación prolongada se comprobaron sucesivamente mediante un ensayo de disolución en las condiciones de formulación clásicas, como las descritas en el documento EP 0542.824, en las condiciones modificadas pero sin laurilsulfato y después con adición de laurilsulfato de sodio al grano primario en las condiciones del ejemplo 2 siguiente y de la figura 1.
1.1 Fórmula sin laurilsulfato de sodio
El ensayo de disolución realizado en agua pura da, a corto plazo (1 h y 3 h) porcentajes de disolución del miconazol muy bajos (<5%).
1.2 Fórmula sin laurilsulfato de sodio con cambio en las condiciones de realización del ensayo
Teniendo en cuenta la imposibilidad de realizar el ensayo de disolución en agua pura y según las recomendaciones de la EMEA (Note for guidance on quality of modified release products, Directriz sobre la cualidad de productos de liberación modificada), las condiciones de realización del ensayo de disolución se modificaron para obtener el ensayo in vitro más discriminante. El ensayo seleccionado sigue cumpliendo los requisitos de la Pharmacopée Européenne (Essai de dissolution des formes solides, Phée Eur 1997, 2.9.3) y se caracteriza por un medio de disolución que contiene 0,05% de laurilsulfato de sodio.
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1.3 Fórmula que contiene laurilsulfato de sodio
Tras añadir laurilsulfato de sodio al 4,5% al comprimido de miconazol, el ensayo de disolución proporciona resultados satisfactorios para una forma de liberación prolongada.
Los resultados comparativos de los ensayos de disolución en las tres fórmulas se muestran en la Tabla I siguiente:
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TABLA I
1 
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En la fórmula 1.2, el ensayo de disolución mejora en relación a la fórmula 1.1 y permite concluir que la liberación de ingrediente activo es insuficiente para un fármaco de liberación prolongada.
La fórmula 1.3 con laurilsulfato de sodio permite no solamente una liberación prolongada del miconazol sino que obtiene cualidades novedosas (mojado, hinchamiento y solubilización del ingrediente activo para concentraciones locales constantes in situ).
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Ejemplo 2 Preparación de un comprimido que contiene 50 mg de miconazol a) Lote de tamaño 1,9 kg
El esquema de preparación de este comprimido se muestra en la figura 1. 50 mg de miconazol base (o 100 mg para un comprimido de 100 mg), se mezclan con 9,2 mg de almidón de maíz y 20,5 mg de metil-hidroxi-propilcelulosa.
A continuación, la mezcla se homogeniza por tamizado, y se añaden 27,43 mg de proteínas de leche LR85F y mezcladas con la mezcla inicial. Esta última a continuación se humedece mediante una mezcla de lactosa monohidratada (lactosa malla 200 a razón de 0,39 mg en agua purificada). En el momento de la fabricación del lote, se ha introducido todo el líquido de mojado, es decir 0,39 mg por comprimido de 115 mg, lo que representa un 0,34% en peso del conjunto de constituyentes. La etapa de mojado va seguida de una etapa de granulado, de secado y de calibrado en condiciones clásicas, lo que permite obtener lo que se indica en la figura 1 como grano primario.
A este grano primario se añade la mezcla de vehículos: talco, estearato de magnesio, metil-hidroxi-propilcelulosa, a los que se añade tras tamizado el laurilsulfato de sodio a la concentración de 4,5%.
La mezcla final experimenta a continuación las fases clásicas de compresión y acondicionamiento del comprimido.
La composición de un comprimido dosificado a 50 mg y la de un comprimido dosificado a 100 mg se muestran en la tabla siguiente.
TABLA II Composición 1
2 
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En esta composición, se pueden elegir las proteínas de leche entre todos los concentrados citados anteriormente siempre que contengan al menos un 85% de proteínas.
Además, la sacarosa puede sustituirse por lactosa en las mismas condiciones que en el ejemplo 7 siguiente.
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b) Transposición a escala industria: lote de 10 kg
Se realizó una transposición a escala industrial respetando la misma composición que la de la tabla II anterior, para la producción de un lote de 10 kg.
A gran escala, el procedimiento de la figura 1 puede adaptarse y simplificarse:
-
introduciendo una cantidad fija de lactosa, sin compensación con metolosa;
-
realizando un cálculo previo de la cantidad de agua a introducir, lo que permite no preocuparse del aspecto del grano, haciendo así que el procedimiento se pueda adaptar a equipamientos con recipientes cerrados.
Los ensayos de disolución realizados en las composiciones del ejemplo 3 siguiente indican la factibilidad industrial del procedimiento a gran escala, en la medida que sus resultados no se diferencia de los realizados en los comprimidos resultantes del lote de 1,9 kg.
Ejemplo 3 Ensayo de disolución in vitro a) Comparación de comprimidos dosificados a 50 y 100 mg/comprimido
Se midieron la liberación del miconazol a partir de su forma galénica así como el índice de desagregación del comprimido in vitro mediante un ensayo de disolución. El ensayo se realizó en un equipo de paletas girando a 60 rev/min, a 37ºC en un medio adaptado siguiendo las recomendaciones de la Pharmacopée Européenne. El miconazol se dosifica mediante la técnica HPLC.
Los resultados obtenidos para los dos tipos de comprimidos BA001-50 y BA001-100 se han reunido en la tabla III siguiente. Únicamente se recogen en la tabla los porcentajes de miconazol liberado; en efecto, el resultado de los porcentajes de desagregación del comprimido son claramente superponibles.
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TABLA III
3 
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Estos estudios muestran que al cabo de 8 horas, la casi totalidad del miconazol se ha liberado de su forma galénica para el comprimido de 50 mg y que la liberación es constante. Los resultados obtenidos con el comprimido de 100 mg son del mismo orden. Estos tiempos de liberación son largos, dejando esperar in vivo una liberación prolongada en la cavidad oral proporcionando un efecto antifúngico prolongado. Es esta la hipótesis que se verifica mediante el estudio clínico de fase I en voluntarios sanos del ejemplo 4 siguiente. Este estudio se ha realizado con ambas dosificaciones de miconazol (50 y 100 mg). Así, confrontando los tiempos de liberación obtenidos respectivamente in vitro y las concentraciones salivares mínimas deseadas, podrá guardarse una de las dos dosificaciones y deducirse su tasa de administración.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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b) Comparación de un lote de tamaño laboratorio y de un lote de tamaño industrial
Las cantidades respectivas de productos son las siguientes:
4
Los ensayos de disolución obtenidos por ambos lotes son similares a los de la figura 2 con una disolución superior al 70% en 8 horas.
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Ejemplo 4 Resultados de los ensayos de bioadhesión en el texturómetro
Este ensayo está destinado a comparar las propiedades adhesivas de los comprimidos in vitro.
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Utensilios
El aparato usado para este ensayo es un texturómetro (de tipo TEC 025). Se compone de los siguientes elementos:
-
Un brazo de palanca que permite movimientos de ascenso y descenso de la sonda.
-
Un captador de fuerza de 200 N que mide la fuerza necesaria para arrancar el comprimido
-
Una sonda plástica de un solo uso a la que se ha fijado el comprimido
-
Un módulo de acero coronado por un cristalizador de plástico de 4 cm de diámetro, cuya base está constituida por una placa de acero inoxidable. Este cristalizador contendrá el medio necesario para el mojado de los comprimidos.
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Procedimiento operativo
-
fijar el comprimido en estudio a una sonda de plástico mediante cola cianoacrílica
-
atornillar la sonda al brazo de palanca del texturómetro
-
poner agua desionizada en el cristalizador (aproximadamente 4 ml)
-
descender la sonda dentro del cristalizado hasta que el comprimido quede completamente sumergido y dejar el comprimido en el agua para permitir su mojado durante un tiempo definido
-
proceder a la medida de la adherencia in vitro aplicando el protocolo del texturómetro que comprende 3 etapas:
etapa 1:
descenso de la sonda hasta contacto del comprimido con la placa metálica;
etapa 2:
fase de contacto que permite la adhesión del comprimido sobre la placa;
etapa 3:
montado de la sonda: fase de arrancada.
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En el ejemplo de tabla siguiente, las velocidades de ascenso y descenso de la sonda se han fijado a 0,25 mm/s, los tiempos de mojado y de contacto a 60 segundos, el medio de estudio utilizado es agua desionizada.
Los resultados son los siguientes:
5 
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Interpretación de los resultados
Los datos medidos por al captador de fuerza se analizan mediante el programa informático Texturométre TEC v6.0 ETIA 1996 y se expresan en forma de una curva Fuerza (N)/tiempos (s). Este programa informático permite igualmente trazar una curva Fuerza/distancia (mm). La adherencia in vitro de los comprimidos se evalúa mediante el valor del trabajo positivo (J) medido durante la fase de arrancado de los comprimidos. Este trabajo representa el área bajo la curva Fuerza/Distancia.
Cuanto más elevado es este valor, mayores propiedades bioadhesivas tendrá el comprimido.
Los resultados obtenidos en condiciones idénticas con comprimidos del mismo diámetro permitirán una comparación entre formulaciones diferentes.
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Ejemplo 5 Estudio de liberación prolongada in vivo con el comprimido de la invención
Este estudio se realiza mediante una cinética salivar en 18 voluntarios sanos y con dos dosificaciones de miconazol (50 y 100 mg). Se evalúa igualmente la tolerancia de esta forma galénica.
Los comprimidos según la invención se comparan con un gel oral que contiene miconazol. En la medida que estos geles no quedan residentes en la cavidad oral, deben aplicarse varias veces al día. Las concentraciones salivares máximas de miconazol aparecen inmediatamente después de la aplicación, pero el ingrediente activo se elimina rápidamente de la cavidad oral (Odds, 1981, Clean Raise Rev. 1: 231-232). Así, tras aplicación de 6,25 g de gel oral, equivalente a 125 mg de miconazol, las concentraciones salivares varían de 5 a 0,4 \mug/ml de 30 min a 3 horas tras una aplicación. El ritmo de administración es así de cuatro aplicaciones al día.
5.1 Objetivos del estudio \bullet Objetivo principal
El objetivo principal de este estudio es determinar la cinética salivar del miconazol a partir de dos tipos de comprimidos de liberación prolongada (LP) de 50 o 100 mg en los dieciocho voluntarios sanos y compararla con la obtenida con el gel oral (125 mg de miconazol de liberación inmediata) en las mismas condiciones.
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\bullet Objetivo secundario
Los objetivos secundarios de este estudio son:
-
determinar la farmacocinética sanguínea del miconazol a partir de dos tipos de comprimidos de liberación prolongada (LP) de 50 ó 100 mg;
-
evaluar la tolerancia clínica de los comprimidos bioadhesivos orales de miconazol;
-
estimar la aceptabilidad y tolerancia del propio sujeto.
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5.2 Esquema del estudio
Estudio de un solo centro aleatorizado cruzado de fase 1, en voluntarios sanos. Dieciocho sujetos recibirán cada uno los 3 tipos de productos en orden diferente con un periodo de latencia de 8 días entre cada administración.
Los 3 productos administrados son el comprimido bioadhesivo de 50 mg de miconazol, el comprimido bioadhesivo de 100 mg de miconazol, y el gel de liberación inmediata de 125 mg de miconazol por dosis. Los tratamientos se numerarán del 1 al 18. En cada tratamiento, el producto se etiqueta en ciego "semana 1", "semana 2" o "semana 3" (comprimido de 50 mg ó 100 mg o gel).
Se realiza una dosificación salivar y sanguínea del miconazol antes de la administración del producto. A continuación, se realiza una extracción de saliva y sangre a los 30 min. después a 1 hora y a continuación cada hora hasta las 12 horas para la saliva o hasta 4 horas para la sangre con a continuación una extracción de sangre a 8 y 12 horas; para la saliva y la sangre, se realiza una extracción a las 24 horas.
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\bullet Extracción
-
extracción de saliva: con el fin de evitar tasas anormalmente elevadas de miconazol, la lengua no debe entrar en contacto con el comprimido durante los 10 minutos que anteceden a la extracción. Además, para las extracciones que tenga lugar 30 minutos después de una administración, deberá tomarse la precaución de lavar los labios del sujeto;
se recogen 2 ml de saliva en un tubo borosilicatado durante un periodo de 2 min (1 min antes y 1 min después del tiempo dado) en un tubo borosilicatado.
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Los tubos etiquetados recogidos se conservan a -20ºC en espera de análisis.
-
extracción de sangre: los tubos borosilicatados etiquetados recogidos se conservan a -20º C en espera de análisis.
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\bullet Modalidades de administración y adhesión de los comprimidos bioadhesivos
-
modalidades de administración: el comprimido colocado en el recipiente unitario será tomado y colocado bajo el labio superior en las fosas caninas. Para esta colocación se usarán bien los dedos, bien un dispositivo de uso único disponible que permite el centrado del comprimido en la fosa canina y facilitar su adhesión.
-
duración de la adhesión: se anota la duración de la adhesión del comprimido.
Ésta se define como el tiempo al final del cual el comprimido ya no es visible en el vestíbulo o en la encía, con un control sensitivo externo realizado en el momento de cada extracción. Las circunstancias del final de la adhesión deben ser específicas (erosión o desprendimiento del comprimido).En caso de desprendimiento, el tiempo se anota y el comprimido debe tragarse.
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\bullet Modalidades de administración del gel oral (según el prospecto de Daktarin gel oral al 2%)
La posología es de 2 cucharadas de la medida suministrada con el tubo de gel. El gel debe conservarse en la boca el mayor tiempo posible (2 a 3 minutos) antes de tragarlo. La administración se realizará fuera de las comidas o de ingesta de bebidas, o al menos 10 minutos después.
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\bullet Examen oral
Se realiza a tiempo 10 h por la misma persona que lo ha realizado antes de la administración del producto.
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5.3 Evaluación a) Criterio de evaluación principal \bullet Farmacocinética salivar del miconazol
La dosificación de miconazol se ha realizado a ciegas mediante una técnica de cromatografía líquida de alto rendimiento. Los resultados se expresan según los criterios habituales en farmacocinética (C_{max}, T_{max}, AUC) y se comparan los productos. Los resultados aparecen en la tabla IV siguiente.
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b) Criterios secundarios \bullet Dosificación sanguínea del miconazol
La dosificación de miconazol se ha realizado a ciegas mediante una técnica de cromatografía líquida de alto rendimiento. Los resultados se expresan según los criterios habituales en farmacocinética (C_{max}, T_{max}, AUC) y se comparan los productos.
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\bullet Tolerancia clínica local del comprimido bioadhesivo
Ésta se evalúa mediante un examen clínico de la mucosa oral, realizado por el mismo investigador 10 horas tras la administración.
Así se evalúa la tolerancia, para cada producto y el día de cada administración, por el propio voluntario con ayuda de un cuestionario (cuatro elecciones posibles: buena, aceptable, modesta o desagradable; si es desagradable, concretar).
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\bullet Aceptabilidad del comprimido bioadhesivo
El voluntario la aprecia con ayuda de un cuestionario para cada producto y el día de cada administración (cuatro elecciones posibles: buena, aceptable, modesta o desagradable; si es desagradable, concretar).
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5.4 Resultados a) Concentración salivar obtenida in vivo
Los resultados de las concentraciones salivares obtenidas con el tiempo in vivo se muestran en la figura 3 y la tabla IV siguiente.
TABLA IV
6 
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Estos resultados indican que el comprimido dosificado con 50 mg muestra una concentración salivar máxima de 15,07 \mug/ml mientras que es de 1,61 \mug/ml para el gel oral. Los tres picos observados en la figura 3 corresponden a las tres administraciones de gel justo después de T0, T4 y T9 mientras que los comprimidos no se administran más que una sola vez. Parece, pues, que la concentración salivar es sensiblemente muy superior con los comprimidos en comparación con la que se obtiene con el gel oral.
Las CMI (concentración inhibidora mínima) del miconazol para Candida albicans son de 1 a 10 \mug/ml. Observando las concentraciones salivares superiores a 1 \mug/ml, se constata que el gel rara vez supera este umbral, mientras que el comprimido bioadhesivo de 50 mg es regularmente superior a este umbral (16 sujetos de 18 frente a 0 con el gel). El tiempo medio diario durante el cual el comprimido adhesivo de 50 mg muestra tasas salivares superiores a 1 \mug/ml es de 7,22 horas (versus 0,61 horas para el gel). Esto significa una concentración que asegura localmente una presión suficiente sobre los eventuales gérmenes y por tanto un riesgo menor de aparición de cepas resistentes.
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b) Otros resultados
El tiempo medio de adhesión de los comprimidos es de 15 horas para los comprimidos de 50 y 100 mg.
La concentración media en sangre es de 0,035 \mug/ml para el gel, versus 0,020 \mug/ml para el comprimido de 50 mg y 0,013 \mug/ml para el comprimido de 100 mg.
La tolerancia local y general es buena, los comprimidos adhesivos se prefieren en 17 casos sobre 18 (frente a 1 sobre 18 para el gel).
El gusto se ha revelado como un criterio particularmente anotado en un cuestionario espontáneo para el gel (13 casos sobre 18 señalan un mal gusto, frente a 2/18 para el comprimido de 100 mg y 1/18 para el comprimido de 50 mg).
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Ejemplo 6 Correlación in vitro/in vivo
La figura 4 representa las tasas salivares acumuladas de miconazol (\mug/ml), en función del ensayo de disolución in vitro realizado en 8 horas. El ensayo de disolución in vitro se ubica en abcisas en forma de la relación del porcentaje de miconazol disuelto con respecto al porcentaje de miconazol en el comprimido. Esta figura indica claramente que todo lo que se libera del comprimido aparece en la saliva. La deglución se considera como constante y el paso sistémico es nulo. En la segunda parte de la curva en la que aumenta la pendiente, se dosifica más miconazol en la saliva de lo que se libera del comprimido.
Este resultado es particularmente importante. En efecto, la hipótesis más verosímil que se puede realizar a la vista de estos resultados, y teniendo en cuenta la ausencia de paso sistémico, es que se produce una reliberación de ingrediente activo desde la mucosa oral. Así, en la primera fase, se produciría una deglución con pérdida de ingrediente activo, asociada con un depósito de ingrediente activo en la mucosa oral. Este depósito se explica mediante un equilibrio del ingrediente activo en las micelas formadas por el laurilsulfato, que a continuación puede precipitar y pegarse a la mucosa, a continuación se vuelve a liberar a medida que se secreta la saliva.
Así, los comprimidos de la presente invención tienen la ventaja no solamente de que no se observa ningún paso sistémico, sino que además la mucosa oral actúa como depósito de ingrediente activo. Esto explica que una toma cada 24 horas de 50 mg de ingrediente activo es sorprendentemente muy suficiente mientras que el gel oral Daktarin se administra cotidianamente en a 500 mg/d.
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Ejemplo 7 Diferentes composiciones realizadas de los sistemas bioadhesivos según la invención 7.1 Modificaciones del ingrediente activo
La composición 1 de la tabla I I del ejemplo 2 se ha reproducido con otros ingredientes activos en las condiciones siguientes:
7 
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7.2 Sustitución de lactosa por sacarosa
En todas estas composiciones, los 0,39 g por comprimido de lactosa pueden sustituirse por 29,59 g \pm 3 de sacarosa.
Los resultados en ensayos de disolución y pruebas de adherencia son similares.
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7.3 Realización de un comprimido de liberación rápida y prolonqada
Las composiciones anteriores pueden recubrirse, cuando lo exige la terapéutica, mediante una capa de liberación rápida del mismo ingrediente activo.
La geometría de estas dos capas -liberación rápida y liberación prolongada- es indiferente y puede realizarse mediante todas las técnicas conocidas en la técnica desde el momento que se conservan las propiedades de bioadherencia de los comprimidos de la invención.
\newpage
Conclusión
La presente invención proporciona así un procedimiento de preparación y comprimidos bioadhesivos de liberación prolongada que permiten la administración de un ingrediente activo a razón de una toma cada 24 horas, a razón de una dosificación casi 10 veces inferior a la forma galénica de referencia propuesta en la actualidad. Además, el ensayo de disolución, más concretamente más del 70% en 8 horas está adaptado al ritmo de administración. En el caso de miconazol, no solamente se observa un escaso paso sistémico sino que, además, parecería que las concentraciones in situ aseguran una cobertura antimicótica local durante un tiempo prolongado. La forma es adhesiva durante un tiempo prolongado y se tolera bien, el gusto y la aceptabilidad se han mejorado, lo que hace que la invención sea útil desde el punto de vista clínico y pueda extrapolarse a numerosos ingredientes activos.
De forma más general, la presente invención se puede adaptar a otros sistemas mucoadhesivos de los tipos microesferas o nanoesferas.
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Referencias citadas en la memoria descriptiva
Esta lista de las referencias citadas por el solicitante es sólo para fines de comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto la mayor atención durante la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones. La EPO rechaza toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patentes citados en la memoria descriptiva
\bullet EP 0542824 B1 [0013] [0066]
\bullet EP 0542824 A [0059] [0089]
Documentos de patentes no citados en la memoria descriptiva
\bulletHERMANT et al. Med. Mal. Infect., 1997, vol. 27, 715-718 [0002]
\bulletVASQUEZ. Pharmacotherapy, 1999, vol. 19 (1), 76-87 [0002]
\bulletGREENSPAN; GREENSPAN. Lancet, 1996, vol. 348, 729-733 [0002]
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\bulletKOVACS et al. The New England Journal of Medicine, Mai 2000, vol. 11, 1416-1429 [0006]
\bulletIMAM et al. Amer. J. of Medicine, 1990, vol. 89, 142 [0007]
\bulletMARTIN-ALGARRA. Pharmaceutical Research, 1994, vol. 7 (11), 1042-1047 [0026]
\bulletODDS. Clean Raise Rev., 1981, vol. 1, 231-232 [0119]

Claims (29)

1. Sistema terapéutico bioadhesivo para la mucosa de liberación prolongada para uso como fármaco para la administración por vía mucosal, que contiene al menos un principio activo, que tiene un porcentaje de disolución del principio activo de más del 70% en 8 horas, que comprende cantidades de proteínas naturales que representan al menos un 50% en peso de principio activo y al menos un 20% en peso de dicho sistema terapéutico bioadhesivo, entre un 10% y un 20% de un polímero hidrófilo, excipientes de compresión, y que comprende entre un 3,5% y un 10% de un alquilsulfato de metal alcalino.
2. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1, caracterizado porque es un comprimido mucoadhesivo.
3. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque el alquilsulfato de metal alcalino es laurilsulfato de sodio o dietilsulfosuccinato.
4. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 3, en el que el alquilsulfato es laurilsulfato de sodio en una concentración de 3,5% a 10%, preferiblemente 4% a 6% del peso total de los compuestos en el comprimido.
5. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1, caracterizado porque está en forma de un comprimido cuyos excipientes de compresión contienen almidón de maíz.
6. Sistema terapéutico bioadhesivo según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de los principios activos es un antifúngico de amplio espectro de la familia de los azoles, seleccionado preferiblemente entre miconazol, clotrimazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, isoconazol, econazol, saperconazol, genaconazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, bifonazol, fenticonazol, omoconazol, sertaconazol y sulfo-
conazol.
7. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 6, en concreto un comprimido, en el que el compuesto azolado es miconazol presente en una dosis de 10 a 150 mg por comprimido, preferiblemente 25 a 75 mg y más preferiblemente sustancialmente 50 mg por sistema terapéutico bioadhesivo.
8. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 6 en el que el principio activo es un compuesto azolado de amplio espectro, en asociación con un principio activo adicional seleccionado entre:
\bullet un antifúngico de tipo polieno con un espectro diferente;
\bullet un analgésico;
\bullet un agente de salivación;
\bullet un antiséptico;
\bullet un sustituto salivar;
\bullet un antiinflamatorio;
\bullet un antibiótico;
\bullet talidomida;
o una mezcla de los anteriores.
9. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 8, en el que el segundo principio activo es un polieno en una dosis de 10 a 100 mg por comprimido, preferiblemente 20 a 90 mg.
10. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 8, que comprende además un 0,1% a un 10% en peso de anestésico y/o un 0,1% a un 10% en peso de agente de salivación.
11. Un agente terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en el que el principio activo es un antiséptico.
12. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 11, en el que el antiséptico es laurilsulfato de sodio en una concentración mínima del 3,5% en peso.
13. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1, en el que el principio activo es un antivírico que es activo para el virus del herpes, virus de la varicela zoster, virus Epstein-Barr o citomegalovirus, seleccionado preferiblemente entre aciclovir, valaciclovir y ganciclovir.
14. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 13, en concreto un comprimido, en el que el principio activo está presente en una cantidad de 20 a 100 mg, preferiblemente 50 mg de aciclovir o valaciclovir, o 10 a 2000 mg, preferiblemente 500 a 1500 mg de zidovudina y ganciclovir.
15. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1, en el que el principio activo es un antiviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana, preferiblemente zidovudina.
16. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 15, en concreto un sistema vaginal, en el que el principio activo está presente de 10 a 2000 mg por sistema terapéutico bioadhesivo, preferiblemente 500 a 1500 mg.
17. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 1, en el que el principio activo es un analgésico insoluble, preferiblemente fentanilo.
18. Sistema terapéutico bioadhesivo según la reivindicación 17, en el que el fentanilo, preferiblemente la base insoluble, está presente en una cantidad de 50 a 1600 microgramos por sistema terapéutico bioadhesivo, preferiblemente 200 a 1200 microgramos.
19. Sistema terapéutico bioadhesivo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para el tratamiento o prevención de una enfermedad que afecta a la mucosa, en concreto la mucosa oral o vaginal.
20. Sistema según la reivindicación 19, en el que las enfermedades de la mucosa son infecciones por candidiasis de la mucosa oral y el sistema terapéutico bioadhesivo contiene un compuesto azolado como principio activo.
21. Sistema según la reivindicación 20, en el que el compuesto azolado es miconazol en una dosis de 10 a 150 mg por sistema terapéutico bioadhesivo, preferiblemente 25 a 75 mg y más preferiblemente sustancialmente 50 mg por sistema terapéutico bioadhesivo.
22. Sistema según la reivindicación 19, para el tratamiento local de las aftas.
23. Sistema según la reivindicación 19, para el tratamiento local del dolor, en concreto el dolor intenso asociado con el cáncer, la inflamación o las infecciones, en concreto mucitis asociada con cáncer.
24. Sistema según la reivindicación 19, para el tratamiento de las infecciones víricas.
25. Sistema según la reivindicación 24, en el que el principio activo es un agente antiinfeccioso antivírico que es activo para el virus del herpes, virus de la varicela zoster, virus Epstein-Barr o citomegalovirus, seleccionado preferiblemente entre aciclovir y valaciclovir, presente en dosis de 20 a 100 mg por comprimido de aciclovir y metoclopramida, o 10 a 2000 mg, preferiblemente 500 a 1500 mg, de AZT.
26. Sistema según la reivindicación 24, en el que el principio activo es un agente antiinfeccioso antivírico activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana, preferiblemente zidovudina, en el que el principio activo está presente en una cantidad de 10 a 2000 mg por sistema terapéutico bioadhesivo, preferiblemente 500 a 1500 mg.
27. Sistema según la reivindicación 23, en el que el principio activo es fentanilo, en concreto la base insoluble fentanilo en una dosis en el intervalo de 0,05 a 1,6 mg por comprimido, para el tratamiento de dolores intensos y resistentes.
28. Uso de un sistema terapéutico que contiene al menos un principio activo y que comprende cantidades de proteínas naturales que representan al menos un 50% en peso del principio activo y al menos un 20% en peso de dicho sistema terapéutico bioadhesivo, entre un 10% y un 20% de un polímero hidrófilo, excipientes de compresión, y que comprende entre un 3,5% y un 10% de un alquilsulfato de metal alcalino, para la preparación de un fármaco bioadhesivo para la mucosa de liberación prolongada que representa un porcentaje de disolución del principio activo de más del 70% en 8 horas, para la administración en la mucosa.
29. Uso según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho sistema terapéutico es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 27.
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