ES2335712T3 - Vehiculo bioadhesivo para las mucosas de liberacion retardada para la administracion de principios activos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que comprende: a) mezclar, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente; b) humectar la citada mezcla con un aglutinante; c) secar y calibrar la citada mezcla; d) granular la citada mezcla para formar gránulos primarios; e) mezclar los citados gránulos primarios con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y f) comprimir la mezcla citada en e).
Description
Vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada para la administración de principios
activos.
La presente invención se refiere a un vehículo
bioadhesivo de liberación retardada para la liberación prolongada y
controlada de un principio activo que se puede utilizar sobre las
superficies de las mucosas. También se describen un procedimiento
para la fabricación del sistema bioadhesivo, un procedimiento para
la administración de un ingrediente activo a un mamífero, así como
procedimientos para tratar, curar o prevenir distintas dolencias
médicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las membranas mucosas son recubrimientos de
origen ectodérmico, cubiertas de epitelio y que están implicadas en
la absorción y la secreción. Recubren distintas cavidades corporales
que se encuentran expuestas al medioambiente exterior así como
órganos internos, tales como las fosas nasales, los labios, las
orejas, la zona genital, el tracto digestivo y el ano. Las partes
del cuerpo que contienen membranas mucosas incluyen la mayor parte
del tracto respiratorio y todo el tracto gastrointestinal, así como
la vagina, el cuello del útero, el clítoris, el recubrimiento del
glande y el interior del prepucio. Muchas de las membranas mucosas
anteriormente mencionadas segregan mucosidad, que es un coloide
viscoso que contiene enzimas antisépticas tales como lisozimas e
inmunoglobulinas y está constituida por mucinas y sales inorgánicas
suspendidas en agua.
Uno de los problemas asociados con un sistema
bioadhesivo de administración de fármaco para las membranas mucosas
es que la naturaleza lubricante de las membranas mucosas permite que
la sustancia activa se limpie o se diluya, lo que reduce la
biodisponibilidad del fármaco de forma que el fármaco administrado
no trata de forma eficaz la dolencia médica a la que se está
enfrentando. Otro problema es que en la cavidad oral, el hecho de
comer, beber y hablar y la constante reposición de la saliva a
menudo afecta a la administración de la sustancia activa.
Los sistemas bioadhesivos de administración en
la mucosa oral también son bien conocidos en la técnica y se usan
para tratar diversas dolencias médicas. Estos sistemas de
administración están hechos en general de carbómeros solubles en
agua o de polímeros insolubles que pueden contener almidón de maíz
como desintegrante y/o lactosa como diluyente o aglutinante. En
general, la administración del principio activo tiene lugar durante
un periodo de menos de 11 horas. Así, en estos sistemas de
administración de fármacos el vehículo se tiene que sustituir, como
mínimo, dos veces al día.
Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.643.603
describe una composición de un vehículo bioadhesivo de
administración sostenida para la administración de un fármaco,
composición que se hace a partir de una mezcla de almidón
pregelatinizado y un polímero sintético tal como ácido poliacrílico,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, PVA, PVP y PEG (95%) y
un fármaco (entre el 0,1 y el 5%). Este bioadhesivo se puede
adherir a la mucosa o a los dientes y se estimó que administraba el
fármaco durante un periodo de siete horas.
En la patente de EE.UU. Nº 6.248.358 se da a
conocer otra forma de un comprimido de bioadhesivo en la que el
ingrediente activo se protege del agua y del medio ambiente que lo
rodea. Este comprimido contiene entre el 5 y el 50% en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa, entre el 0,5 y el 25% en peso de almidón
de maíz, entre el 1 y el 50% en peso de lactosa, entre el 0,5 y el
10% en peso de policarbofil entrecruzado insoluble en agua y entre
el 1 y el 75% en peso de carbomer o de carbomer 974P. Este
comprimido hidratado de liberación sostenida puede administrar el
ingrediente activo al torrente sanguíneo a través de la cavidad
vaginal o bucal del paciente.
En la patente de EE.UU. Nº 6.303.147 se describe
una forma farmacéutica bioadhesiva sólida, que tiene entre el 0,001
y el 10% de un ingrediente activo, entre el 80 y el 98% de almidón
pregelatinizado, entre el 1 y el 10% de un polímero formador de
matriz hidrófila tal como ácido poliacrílico, carbomer,
hidroxietilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa, PVA o mezclas de
estos polímeros hidrófilos, entre el 0,2 y el 5% de estearil
fumarato de sodio y entre el 0 y el 1% de un deslizante. Se puede
usar para administración por vía bucal, nasal, rectal o vaginal. El
tiempo de adhesión de estos comprimidos es de aproximadamente nueve
horas.
La patente de EE.UU. Nº 6.916.485 tal como se
publica como el documento US 2003/0108603 A1 describe un sistema
terapéutico bioadhesivo de liberación prolongada que contiene entre
10 y 2.000 mg de ingrediente activo, el 50% en peso de proteínas
naturales, como mínimo el 20% en peso de concentrado de proteína
láctea, entre el 10 y el 20% en peso de un polímero hidrófilo, un
excipiente para compresión tal como almidón de maíz, lactosa o
poliol y entre el 3,5 y el 10% en peso de alquilsulfato de metal
alcalino. Este sistema es un comprimido mucoadhesivo para
administración a la mucosa.
Todas y cada una de las patentes concedidas
anteriores utilizan almidón de maíz como desintegrante o agentes
que juegan un papel en la liberación prolongada del ingrediente
activo. Además, todas y cada una de estas patentes dan a conocer en
sus formulaciones el uso de lactosa como diluyente o como
aglutinante. Las patentes de EE.UU. números 5.643.603, 6.303.147 y
6.916.485 dan a conocer la administración del principio activo
entre 7 y 13 horas.
Sin embargo, muchas personas presentan
intolerancia a la lactosa o son alérgicas al maíz. Por consiguiente,
en esta población de personas es imposible usar sistemas de
administración a la mucosa que contengan lactosa o maíz.
Por otra parte, en muchos de los sistemas
bioadhesivos de liberación retardada mencionados anteriormente, la
formulación de principios activos poco solubles o insolubles en
medios acuosos es difícil. Diversas categorías de agentes
medicinales tales como antivirales, analgésicos, antiinflamatorios,
antibióticos y antisépticos tienen componentes que son difíciles de
formular y de administrar debido a su baja solubilidad o a su
insolubilidad en medios acuosos. Un ejemplo de un antiséptico con
baja solubilidad acuosa es el yodo, que cristaliza cuando se pone
en agua. Otro ejemplo de un analgésico insoluble que es difícil de
formular es fentanilo base. Numerosos agentes antivirales e
inmunosupresores tales como aciclovir también son difíciles de
formular, tienen mala penetración percutánea y presentan
complicaciones que surgen debido a la administración por vía
intramuscular a un pH fuertemente alcalino de
10-11.
Por ejemplo, la absorción por vía oral de
aciclovir es muy variable, con una biodisponibilidad que varía
entre el 15% y el 30%. En pacientes bajo tratamiento sistémico, el
régimen es de comprimidos de 200 mg administrados cinco veces al
día. Además, después de la administración sistémica de aciclovir por
vía oral, en la saliva se encuentran concentraciones pico de
aciclovir en el extremo inferior del 50% de la dosis inhibitoria
del virus del herpes simple 1. El tratamiento local con aciclovir en
forma crema también es malo debido a la mala absorción percutánea.
Esta crema se debe aplicar, como mínimo, 5 veces al día durante un
periodo de 5 días.
Los pacientes que estén siendo tratados de
enfermedades malignas o de VIH tienen complicaciones orales
adicionales asociadas con su enfermedad en particular, debido a la
inmunosupresión. Por ejemplo, algunas de las manifestaciones orales
más comunes en personas que están infectadas por el SIDA incluyen
infecciones bacterianas tales como enfermedad periodontal,
infecciones por hongos tales como la candidiasis, infecciones
virales tales como el virus de Epstein-Barr,
leucoplaquia oral vellosa, virus del herpes simple 1, virus
varicella-zoster, virus del papiloma humano,
citomegalovirus, neoplasmas tales como sarcoma de Kaposi y linfoma y
otras lesiones orales que incluyen úlceras orales y agrandamiento
de las glándulas salivares. El dolor oral puede estar asociado con
cada una de estas complicaciones.
Asimismo, las personas que están sometidas a
quimioterapia y a radiación de cabeza/cuello también tienen
complicaciones orales que incluyen mucositis, infección, disfunción
de las glándulas salivares, disfunción del sentido del gusto,
infecciones virales, por hongos y bacterianas, xerostomía y
mucositis gastrointestinal causadas por las modificaciones
secundarias experimentadas en la cavidad oral. En aproximadamente el
40% de los pacientes que están sometidos a quimioterapia aparece
mucositis oral ulcerativa. En pacientes que están siendo sometidos
a irradiación de cuello, la mucositis oral ulcerativa aparece en
casi todos los casos.
Por consiguiente, hay una necesidad de
incorporar múltiples fármacos que traten diferentes complicaciones
médicas en un sistema de administración de fármaco individual para
evitar la administración múltiple de distintos medicamentos.
Además, cuando muchos de los fármacos se
administran para tratar las complicaciones orales, se tienen que
administrar de forma muy frecuente ya que en general se liberan del
sistema bioadhesivo de administración durante un periodo de tiempo
de entre aproximadamente 7 y 13 horas. Así, el sistema bioadhesivo
de administración tiene que cambiarse de forma muy frecuente, lo
que puede dar como resultado un agobio adicional al mamífero que
está recibiendo dicho tratamiento.
Por lo tanto, en la técnica anterior hay
problemas asociados para la administración a las mucosas en el
sentido de poder administrar el principio activo para tratar varias
complicaciones médicas a lo largo de un periodo de tiempo largo y,
de forma más específica, durante un periodo de tiempo mayor de 20
horas. Además, también hay problemas asociados con la técnica
anterior en lo que respecta a la administración de principios
activos que tengan una solubilidad baja o que sean insolubles en un
medio acuoso. Por otra parte, en la técnica hay una necesidad de
disminuir la ingesta de múltiples fármacos para tratar distintas
dolencias médicas.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es superar las deficiencias existentes en la técnica
anterior de los sistemas bioadhesivos de administración.
Un objetivo de la presente invención es dar a
conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para la
administración a las mucosas de un ingrediente activo durante un
periodo de tiempo de una duración de, como mínimo, 20 horas.
Otro objetivo de la presente invención es dar a
conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para la
administración a las mucosas de un principio activo soluble o
insoluble.
Otro objetivo más de la presente invención es
dar a conocer un vehículo bioadhesivo de liberación retardada para
administración a las mucosas en el que el principio activo se pueda
administrar una vez al día.
Otro objetivo de la presente invención es dar a
conocer un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación
retardada en el que el principio activo se pueda liberar
inmediatamente y a continuación se pueda liberar durante un periodo
de tiempo prolongado de más de 20 horas.
Otro objetivo más de la presente invención es
dar a conocer un vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada que pueda contener, como mínimo, dos principios
activos.
Otro objetivo más de la presente invención es
dar a conocer un procedimiento para la fabricación de un vehículo
bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada sin lactosa ni
almidón de maíz.
Otro objetivo más de la presente invención es
dar a conocer un procedimiento para la fabricación de un vehículo
bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que pueda
administrar un principio activo soluble o insoluble.
Otro objetivo más de la presente invención es un
procedimiento para la administración de un principio activo a un
mamífero, especialmente a mamíferos que se encuentren
inmunodeprimidos.
Los procedimientos de tratamiento, curación o
prevención de distintas dolencias médicas y enfermedades también
son objetivos de la presente invención.
Los procedimientos de tratamiento, curación o
prevención de enfermedades de las mucosas, tales como enfermedades
bucales también son objetivos de la presente invención.
El uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas
de liberación retardada para la fabricación de medicamentos para
tratar, curar o prevenir ciertas enfermedades también es un objetivo
de la presente invención.
Estos y otros objetivos se alcanzan por parte de
la presente invención, tal como se pone en evidencia por parte del
resumen de la invención, por la descripción de las formas de
realización preferidas y por parte de las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención da a conocer un vehículo
bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada obtenido
mediante procedimientos descritos en esta invención que comprende un
humectante que contiene, como mínimo, un principio activo que
comprende entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y
el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además
comprende entre el 0,6 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el
5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo
seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los
citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales
de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y
mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como
mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del
principio activo.
El, como mínimo, un polisacárido que se puede
usar en la presente invención incluye chitosán, alginato,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ciclodextrina,
hialuronato de sodio y goma de xantano.
La, como mínimo, una proteína natural de origen
vegetal o de origen animal que se puede usar en la presente
invención incluye proteína natural láctea, proteína natural de
guisante, proteína natural de soja, proteína natural de patata,
proteína natural de trigo y proteína de gliadina.
El, como mínimo, un polímero sintético que se
puede usar en la presente invención incluye carbomer, alcohol
polivinílico y polímeros acrílicos.
El, como mínimo, un principio activo que se
puede usar en la presente invención incluye analgésicos,
anestésicos tales como lidocaína, antálgicos, agentes antivirales,
agentes antiinflamatorios, agentes antieméticos, antibióticos y
antisépticos. En el vehículo bioadhesivo de la presente invención
obtenido mediante los procedimientos descritos en esta invención
también se pueden formular dos o más principios activos diferentes
aparte de los mencionados anteriormente que incluyan agentes
antivirales con un espectro distinto del de los descritos
anteriormente, un agente antifúngico y un agente salival.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención también
da a conocer un procedimiento para la preparación de un vehículo
bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que
comprende:
- a)
- granular una mezcla de, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino, un diluyente y un aglutinante;
- b)
- mezclar la citada mezcla granulada con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y
- c)
- comprimir la mezcla mezclada obtenida en b).
\newpage
En otro aspecto más, la presente invención da a
conocer un procedimiento para la administración de un principio
activo a un mamífero, comprendiendo el citado procedimiento la
administración por vía mucosa a un mamífero necesitado del citado
principio activo, de un vehículo bioadhesivo de liberación retardada
que comprende un humectante que contiene, como mínimo, un principio
activo, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y
el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y que además
comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el
5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo
seleccionado entre el grupo de polímeros naturales en el que los
citados polímeros naturales son polisacáridos o proteínas naturales
de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y
mezclas de los mismos y entre el 5% y el 80% en peso de, como
mínimo, un polímero que proporcione una liberación sostenida del
principio activo.
Los procedimientos de alivio, tratamiento,
prevención o curación de distintas dolencias médicas también son
parte de la presente invención. Así, dolencias médicas o
enfermedades tales como el virus del herpes
orofacial-herpes simple 1 (VHS-1),
virus del herpes genital-herpes simple 2
(VHS-2), mucositis oral, infecciones por hongos
tales como candidiasis, infecciones virales tales como el virus de
Epstein-Bar, leucoplaquia oral vellosa, virus
varicella-zoster, virus del papiloma humano,
citomegalovirus, sarcoma de Kaposi debido a herpes humano V8 y
verrugas genitales debidas al virus del papiloma humano y otras
lesiones que incluyen úlceras orales y alteraciones de las
glándulas salivares, flora oral alterada (flora bacteriana
disminuida), disfunción del sentido del gusto, periodontitis,
xerostomía (disfunción de las glándulas salivares), mucositis
gastrointestinal que causa cambios secundarios en el estado oral
que incluyen inflamación, dolor intacto y local durante la higiene
y durante el régimen alimenticio, se pueden tratar mediante la
utilización del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación
retardada de la presente invención.
Los procedimientos de alivio, tratamiento,
prevención o curación de las dolencias médicas anteriores que usan
el vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada de
la presente invención se pueden usar para tratar a mamíferos
inmunocomprometidos.
En la presente invención también se da a conocer
el uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación
retardada de la presente invención para la fabricación de un
medicamento para aliviar, tratar, prevenir o curar trastornos de
las mucosas o trastornos bucales o trastornos genitales.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 es una representación esquemática
del procedimiento de la presente invención.
La figura 2 es un gráfico que muestra el
diámetro de malla de los tamaños clasificados obtenidos a partir de
la formulación de la presente invención comparados con la
formulación descrita en la patente de EE.UU. 6.916.485.
La figura 3 es un gráfico que muestra la
disolución de aciclovir a partir del vehículo bioadhesivo de
liberación retardada de la presente invención con el paso del
tiempo en horas. Se usaron dosis de 50 mg y 100 mg.
La figura 4 es un gráfico que muestra la
concentración de aciclovir en el plasma con el transcurso del tiempo
en horas usando el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de
la presente invención comparada con la de un comprimido de
aciclovir administrado por vía oral.
La figura 5 es un gráfico que muestra la
concentración de aciclovir en la saliva con el transcurso del tiempo
en horas usando el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de
la presente invención comparada con la de un comprimido de
aciclovir administrado por vía oral.
La figura 6 es un gráfico que muestra la
concentración de aciclovir en los labios con el transcurso del
tiempo en horas usando el vehículo bioadhesivo de liberación
retardada de la presente invención comparada con la de un
comprimido de aciclovir administrado por vía oral.
La figura 7 es un gráfico que muestra la fuerza
de adhesión del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la
presente invención utilizando distintos agentes bioadhesivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en esta invención la expresión
"para las mucosas" abarca la administración por vía
oral/bucal, vaginal, esofágica, nasal y recta.
El término "bioadhesivo" se refiere a
cualquier adhesivo que interconecta con tejido vivo y/o fluido
biológico.
Por el término "vehículo" se quiere decir
cualquier objeto que pueda transportar, como mínimo, un principio
activo.
Tal como se usa en esta invención la expresión
"principio activo", "fármaco" e "ingrediente activo"
se usan indistintamente. El principio activo se usa para aliviar,
tratar o prevenir una dolencia médica o una enfermedad. En algunos
casos el principio activo se puede usar para curar una dolencia
médica o una enfermedad.
"Dolencia médica" y "enfermedad"
también se usan indistintamente en esta invención y se refieren a
cualquier dolencia en un mamífero, o en una de sus partes, que
deteriora el funcionamiento normal en el mamífero. Este
empeoramiento puede conducir a una indisposición o enfermedad
caracterizada por ciertos síntomas y hallazgos físicos sufridos por
un mamífero.
El término "mamífero" abarca cualquiera de
los diferentes animales vertebrados de sangre caliente del tipo
perteneciente a los mamíferos, incluyendo a los humanos,
caracterizados por una cubierta de pelo sobre la piel y, en las
hembras, glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a
las crías.
Tal como se usa en esta invención el término
"bucal" significa, se relaciona, implica o radica en la
boca.
Tal como se usa en esta invención el término
"diluyente" significa un agente diluyente y abarca a dichos
agentes que son diluyentes insolubles y diluyentes solubles.
El término "aglutinante" cuando se usa en
esta invención se refiere a cualquier película farmacéuticamente
aceptable que se pueda usar para unir los componentes activos e
inertes del vehículo conjuntamente para mantener partes
consistentes y discretas. Los aglutinantes proporcionan la matriz a
partir de la que se segrega de forma gradual el principio
activo.
Tal como se usa en esta invención, la expresión
"tiempo de residencia" se referirá al tiempo durante el que el
vehículo colocado en la superficie de la mucosa objetivo permanecerá
sustancialmente intacto.
De forma similar, a lo largo del texto, la
expresión "liberación retardada" o "liberación sostenida"
se usan indistintamente y significan que el principio activo se
libera inmediatamente después de 30 minutos y a continuación
durante un periodo de tiempo prolongado de, como mínimo, 15 horas o,
como mínimo, 18 horas o, como mínimo, 20 horas o, como mínimo, 24
horas y hasta 36 horas.
Por medio del término "insoluble" cuando se
refiere al principio activo, se quiere decir que el fármaco puede
ser totalmente insoluble en un medio acuoso o que tiene una
solubilidad limitada en un medio acuoso.
Por "solubilidad limitada" se quiere decir
que el principio activo tiene una solubilidad por debajo de 10
mg/ml en 250 ml de agua a lo largo de un intervalo de pH de entre
1,0 y 7,5. Las clases de fármacos que pueden tener "solubilidad
limitada" son aquellos fármacos que son hidrófobos o aquellos que
se clasifican en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS,
por sus siglas en inglés) como pertenecientes a fármacos de tipo
III o de tipo IV.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación
retardada que puede administrar un principio activo a lo largo de un
periodo de tiempo de, como mínimo, 20 horas y de hasta 36 horas. De
forma más específica, el principio activo se puede administrar entre
30 minutos y 15 horas, entre 30 minutos y 18 horas, entre 30
minutos y 20 horas o entre 30 minutos y 24 horas o entre 30 minutos
y 36 horas. Por lo tanto, este vehículo tiene la ventaja de que
proporciona un tiempo de residencia eficaz para el principio
activo, de forma que solo es necesaria una dosis individual al
día.
Además, debido a su biodisponibilidad aumentada
para el principio activo, con este sistema de administración de
fármaco es factible la utilización de una dosis reducida de
principio activo ya que, tal como se pone de manifiesto en los
ejemplos, la administración del principio activo es mayor que la
concentración inhibitoria mínima durante un periodo de tiempo
prolongado.
De forma más específica, el vehículo bioadhesivo
de liberación retardada de la invención se puede usar para la
prevención, alivio, curación o tratamiento de enfermedades de las
mucosas, infecciones bucales, del esófago o vaginales en
mamíferos.
De forma aún más específica, el vehículo
bioadhesivo de liberación retardada de la invención se puede usar
para la prevención, alivio, curación o tratamiento de infecciones
causadas por el herpes simple bucal 1 (HSV-1),
especialmente en mamíferos inmunodeprimidos tales como aquellos
mamíferos que tienen SIDA o VIS o que han estado sometidos a
quimioterapia o a terapia con radiación.
La presente invención no se limita al
tratamiento solo de seres humanos, sino que también abarca
aplicaciones veterinarias, especialmente dado que es bien conocido
que los animales también pueden tener complicaciones médicas
orales.
El procedimiento para formular el vehículo
bioadhesivo de liberación retardada de la presente invención
permite la utilización de un principio activo, que puede ser
soluble, insoluble o puede tener una solubilidad limitada en una
disolución acuosa tal como agua. En la técnica es bien conocido que
los fármacos insolubles o con solubilidad limitada presentan
problemas en su formulación y representan una elección limitada para
un sistema de administración. En muchos sistemas de administración
hay una biodisponibilidad disminuida del principio activo, una
liberación incompleta de la forma farmacéutica y una mayor variación
entre pacientes. Por lo tanto, en muchos casos se debe administrar
el principio activo de forma más frecuente y se debe controlar de
forma más detallada. La presente invención solventa estas
dificultades.
El vehículo de la presente invención obtenido
mediante los procedimientos descritos en esta invención puede
presentarse en forma de comprimido, microesferas o similares. Se
pueden formular en cualquier forma tal como rectangular, circular,
cuadrada, ovalada y similares. Se debe comprender que las
dimensiones del vehículo dependen del modo de administración que se
use. Por ejemplo, para administración por vía gingival el vehículo
tiene una superficie plana y una superficie curvada. El vehículo
también puede recubrirse con un principio activo descrito más
adelante.
El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada de la presente invención obtenido mediante los
procedimientos descritos en esta invención comprende, como mínimo,
un principio activo, un diluyente, un alquilsulfato de metal
alcalino, un aglutinante, como mínimo, un polímero bioadhesivo y,
como mínimo, un polímero que proporcione la liberación sostenida
del principio activo.
De forma más específica, el vehículo bioadhesivo
para las mucosas de liberación retardada obtenido mediante los
procedimientos descritos en esta invención comprende un humectante
que contiene, como mínimo, un principio activo, entre el 1 y el 75%
en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso de un
alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre el 0,5
y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de,
como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de
polímeros naturales en el que los citados polímeros naturales son
polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen
vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el 5%
y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una
liberación sostenida del principio activo.
El, como mínimo, uno de los polisacáridos que se
pueden usar en la presente invención incluye, por ejemplo,
chitosán, alginato, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hialuronato de sodio, ciclodextrina y goma
de xantano.
La, como mínimo, una proteína natural de origen
vegetal o de origen animal que se puede usar en la presente
invención incluye proteína natural láctea, proteína natural de
guisante, proteína natural de soja, proteína natural de patata,
proteína natural de trigo y proteína de gliadina.
El, como mínimo, un polímero sintético que se
puede usar en la presente invención incluye carbomer, alcohol
polivinílico y polímeros acrílicos.
De forma más específica, el principio activo que
se incorpora dentro del vehículo bioadhesivo de liberación
retardada incluye agentes antivirales, antifúngicos, analgésicos,
anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos,
antibióticos y antisépticos. Se puede usar más de un principio
activo dependiendo de la aplicación que los necesite. Por ejemplo,
puede idearse el tratamiento del herpes simple 1 mediante el uso en
el mismo vehículo bioadhesivo de un antiviral tal como aciclovir,
así como también de un antiinflamatorio para el dolor.
Los ejemplos de agentes antivirales que se
pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen, por ejemplo,
vidarabina, aciclovir, ganciclovir, cidovir, valganciclovir,
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos
tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina,
lamivudina, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
tales como nevirapina y delavirdina, inhibidores de la proteasa
tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir,
ribavirina, amantadina, rimantadina, relenza, tamiflu, pleconatil,
penciclovir, famciclovir, foscamet, interferones tales como
IFN-\alpha y similares.
El agente antiviral se encuentra presente en el
vehículo bioadhesivo en una concentración de entre 10 y 200 mg.
También puede estar presente en una concentración de entre 50 y 100
mg. Se comprenderá que la cantidad del antiviral puede variar
dependiendo del mamífero que se esté tratando, así como de la
dolencia médica del mamífero.
Los ejemplos de agentes antifúngicos que se
pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen, por ejemplo,
antimicóticos de polieno e imidazoles y triazoles tales como
clotrimazol.
La dosis de antifúngico varía en el vehículo
bioadhesivo con el antifúngico utilizado. En general la dosis es de
entre 10 mg y 150 mg.
Ejemplos de antibióticos que se pueden usar en
el vehículo bioadhesivo de liberación retardada son las
sulfonamidas y los análogos del ácido fólico, las betalactamas,
incluyendo penicilinas, vancomicina, ampicilina y amoxicilinas y
cefalosporinas, aminoglicósidos tales como estreptomicina,
kanamicina, neomicina y gentamicina, tetraciclinas tales como
doxiciclina, macrólidos, licosamidas, estreptograminas,
fluoroquinolinas tales como ciprofloxacino, levofloxacino y
moxifloxacino, polimixinas, rifampina, mupirocina, cicloserina,
aminociclitoles, glicopéptidos y oxazolidinonas.
La dosis de antibiótico varía en el vehículo
bioadhesivo con el antibiótico utilizado. En general la dosis es de
entre 10 mg y 150 mg.
Los ejemplos de fármacos antiinflamatorios que
se pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen aspirina,
salsalato, diflunisal, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona,
piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco,
tolmetina, etodolaco, ketorolaco, oxaprozina, trisalicilato,
acetaminofeno, suprofeno, corticoides, celecoxib y talidomida.
La dosis del antiinflamatorio presente en el
vehículo bioadhesivo de liberación retardada es de entre 25 y 1.500
mg o de entre 50 y 500 mg, dependiendo del antiinflamatorio
utilizado.
Laurilsulfato de sodio, yodoforo, yodo,
clorhexidina gluconato, compuestos de amonio cuaternario tales como
cloruro de cetilpiridinio, antisépticos fenólicos tales como
Listerine®, yoduro de povidona, hexetidina, triclosán, delmopinol,
salifluor, sanguinarina, alquilsulfatos de metal alcalino y
propóleos son antisépticos que se pueden usar en la presente
invención.
En el vehículo bioadhesivo de la invención se
usa entre el 0 y el 5% de antiséptico.
Los fármacos antieméticos que se pueden usar
para tratar náuseas y vómitos, especialmente después quimioterapia,
incluyen granisetrón, ondansetrón, dexametasona y metoclopramida,
inhibidores de la 5-hidroxitriptanina (serotonina),
dronabinol y proclorperazina y tropisetrón. En el vehículo
bioadhesivo se pueden usar estos fármacos y combinaciones de los
mismos.
En general, el antiemético se encuentra presente
en el vehículo en una dosis de entre 1 y 100 mg.
Además del principio activo, el vehículo
bioadhesivo de liberación retardada tiene un sistema adhesivo que
permite que el vehículo se adhiera a las superficies de las mucosas
durante un periodo de tiempo prolongado. El sistema adhesivo
comprende un diluyente, un alquilsulfato de metal alcalino, un
aglutinante, como mínimo, un polímero bioadhesivo y, como mínimo,
un polímero de liberación sostenida.
El diluyente usado en la presente invención
puede ser insoluble o soluble. El diluyente usado es insoluble
cuando el principio activo es soluble y el diluyente es soluble
cuando el principio activo es insoluble.
Los ejemplos de diluyentes insolubles incluyen
celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada,
hidroximetilcelulosa, fosfato dicálcico, carbonato de calcio,
sulfato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato tricálcico y
similares.
Los ejemplos de diluyentes solubles incluyen
manitol, glucosa, sorbitol, maltosa, dextratos, dextrinas, dextrosa
y similares.
El diluyente se encuentra presente en el
vehículo bioadhesivo de liberación retardada en una cantidad de
entre el 1 y el 75% en peso.
Un alquilsulfato de metal alcalino también es un
componente del vehículo bioadhesivo de la presente invención. Este
sulfato de metal alcalino aumenta la granulación del principio
activo, actuando como un agente solubilizador. El alquilsulfato de
metal alcalino que se puede usar en la formulación incluye
laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de potasio, laurilsulfato
y dietilsulfosuccinato de sodio. En general, se encuentra presente
en el vehículo bioadhesivo en una concentración de entre el 1 y el
10% en peso o de entre el 2 y el 10% en peso.
El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada usado en la presente invención permite la
liberación local inmediata del principio activo, así como la
liberación prolongada del principio activo.
Los aglutinantes usados en la presente invención
se pueden seleccionar entre polímero de carboxi vinilo,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares. Los
aglutinantes se encuentran presentes en el vehículo bioadhesivo de
liberación retardada en una cantidad de entre el 0,5 y el 5% en
peso.
Los polímeros bioadhesivos se seleccionan entre
el grupo de polímeros naturales, polisacáridos, chitosán, alginato,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ciclodextrina,
hialuronato de sodio, goma de xantano, proteínas naturales de origen
animal o de origen vegetal, proteínas naturales lácteas, proteínas
naturales de guisante, proteínas naturales de soja, proteínas
naturales de patata, proteínas naturales de trigo, pro-
teínas de gliadina, polímeros sintéticos, carbomer, alcohol polivinílico, polímeros acrílicos y mezclas de los mismos.
teínas de gliadina, polímeros sintéticos, carbomer, alcohol polivinílico, polímeros acrílicos y mezclas de los mismos.
Se encuentran presentes en el vehículo
bioadhesivo en una concentración de entre el 5 y el 80% en peso.
También pueden estar presentes en una cantidad de entre el 10% y el
40% en peso.
En relación con las proteínas naturales lácteas,
éstas se describen en el documento EP 0 542 824. Se pueden obtener
a partir de leche cruda pasteurizada e incluyen proteínas totales
lácteas, concentrados de proteína de caseína y concentrados de
proteína de suero.
Las proteínas totales lácteas se recuperan de la
leche desnatada después de la ultrafiltración. Los productos de
proteína de caseína se obtienen mediante la insolubilización de la
caseína presente en la leche en su punto isoeléctrico y mediante el
lavado y el secado adicionales de la caseína. Los concentrados de
proteína de suero se obtienen después de la coagulación del queso
con enzimas y de la separación del residuo líquido de color
amarillo verdoso, residuo que es el suero. A continuación el suero
se concentra de forma adicional mediante ultrafiltración,
cromatografía de intercambio iónico o mediante precipitación
térmica.
Los ejemplos de proteínas lácteas son aquellos
que se valoran con un mínimo del 85% de proteínas, tales como
Prosobel L85, 1180, 1380 ó 1395 ó Promilk852A comercializados por
Armor Proteins o los procedentes del rango Alaplex (4850, 1180,
1380 ó 1395) de NZW1P (París, Francia).
En relación con las proteínas vegetales, se
pueden obtener a partir de guisantes, soja, patata, trigo o
gliadina. El procedimiento para la producción de proteína de
guisante se describe en el documento WO 2007/017571.
Los ejemplos de proteínas de guisante son
aquellos que se valoran con un mínimo del 85% de proteínas, tales
como Nutralys® comercializado por Roquette (Francia).
Los polímeros de liberación sostenida que se
pueden usar en el vehículo bioadhesivo incluyen polímeros
hidrófilos que incluyen polisacáridos tales como éteres de celulosa,
goma de xantano, escleroglucano, goma garrofín, goma arábiga, goma
tragacanto, algarrobo, ácido algínico, alginatos, carragenatos,
agar-agar y goma de guar, tanto solos como en
mezclas de los mismos. Otros polímeros que se pueden usar en la
presente invención incluyen polímeros basados en celulosa tales
como hidromelasa, acetato de celulosa, ésteres de celulosa,
celobiosa, resinas de celulosa, solos o en mezclas de los
mismos.
Los polímeros de liberación sostenida obtenidos
mediante los procedimientos descritos en esta invención se
encuentran presentes en una concentración de entre el 5% y el 80% en
peso. También pueden estar presentes en una cantidad de entre el
10% y el 40% en peso.
El alquilsulfato de metal alcalino se encuentra
presente en una concentración de entre el 1 y el 10% en peso.
También pueden estar presentes en una cantidad de entre el 2% y el
6% en peso.
También se pueden añadir agentes estimulantes de
la producción salival tales como pilocarpina y betanecol y
potenciadores del sabor. Los potenciadores del sabor incluyen
citrato de calcio, safrol y edulcorantes tales como aspartamo,
ciclamatos, sacarina y xilitol. De forma adicional, al vehículo
bioadhesivo de liberación retardada también se le pueden añadir en
la etapa de mezclado excipientes de compresión tales como
deslizantes que incluyen talco, dióxido de silicona coloidal,
sílice coloidal y lubricantes que incluyen estearato de magnesio,
ácido esteárico, polietilenglicol.
Estos agentes adicionales se pueden añadir al
vehículo en el intervalo de concentración de entre el 0,1 y el 10%
en peso del peso total de los componentes presentes en el
vehículo.
En una forma de realización los vehículos
bioadhesivos de liberación retardada obtenidos mediante los
procedimientos descritos en esta invención están destinados a
prevenir y tratar HSV-1, HSV-2,
virus varicella zoster (VZV, por sus siglas en inglés), virus de
Epstein-Barr, virus del herpes humano 8, gripe
aviar, paperas, VIH, virus respiratorio sincitial, gripe,
infecciones causadas por el virus parainfluenza y por
citomegalovirus. Un principio activo preferente es un compuesto
procedente del espectro de antivirales nucleósidos preferentemente
seleccionado entre aciclovir, valaciclovir, ganciclovir o
zidovudina. Así, en un aspecto de la invención el compuesto
antiviral nucleósido usado en el bioadhesivo es aciclovir y se
encuentra presente en una dosis de entre 10 y 200 mg por
vehículo.
En otra forma de realización más, la presente
invención se refiere a un vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada obtenido mediante los procedimientos descritos
en esta invención, que comprende un humectante que contiene entre
10 y 200 mg de un agente antiviral seleccionado entre el grupo de
aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y zidovudina, entre el 1 y el
75% en peso de un diluyente de celulosa microcristalina y entre el
2 y el 10% en peso de laurilsulfato de sodio y que además comprende
entre el 0,5 y el 5% en peso de una polivinilpirrolidina y entre el
10 y el 40% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo
seleccionado entre el grupo de proteínas naturales lácteas y
mezclas de los mismos y entre el 10% y el 40% en peso de
hipromelosa.
Además, y especialmente en el caso del
tratamiento de dos dolencias médicas diferentes, el principio
activo descrito anteriormente se puede combinar con un antiviral, un
antifúngico, un analgésico, un anestésico, un antálgico, un
antiemético, un agente estimulador de la producción salival, un
antiséptico, un antiinflamatorio, un antibiótico y mezclas de los
mismos.
Por ejemplo, si un paciente tiene el virus del
herpes simple 1 y dolor, el uso combinado de aciclovir con un
analgésico tal como ibuprofeno resulta especialmente ventajoso ya
que algunas veces la infección con HSV-1 está
acompañada de dolor labial o bucal.
Así, la presente invención da a conocer un
vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que
comprende un humectante que contiene, como mínimo, dos principios
activos seleccionados entre el grupo de agentes antivirales,
analgésicos, anestésicos, antálgicos, agentes antiinflamatorios,
antieméticos, antibióticos, antisépticos, un antiviral, un
antifúngico, un agente estimulador de la producción salival, entre
el 1 y el 75% en peso de un diluyente y entre el 1 y el 10% en peso
de un alquilsulfato de metal alcalino y que además comprende entre
el 0,5 y el 5% en peso de un aglutinante y entre el 5 y el 80% en
peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el
grupo de polímeros naturales en el que los citados polímeros
naturales son polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o
de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y
entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que
proporcione una liberación sostenida del principio activo.
La combinación de, como mínimo, dos principios
activos también es importante en el tratamiento de las
complicaciones orales originadas por la quimioterapia y por la
irradiación de cabeza y cuello debido al daño letal y subletal
infligido a los tejidos orales. Además, muchos pacientes tienen
sistemas inmunológicos mermados, lo que conduce a problemas en la
cicatrización de los tejidos orales. Por lo tanto, las
complicaciones que aparecen en pacientes que están siendo sometidos
a quimioterapia y a tratamiento con radiación incluyen mucositis
oral, infecciones orales virales, bacterianas y por hongos,
disfunciones de las glándulas salivares, flora oral alterada,
disfunciones del sentido del gusto, xerostomía y mucositis
gastrointestinal, que causa cambios secundarios en el estado oral
que incluyen sentido del gusto, higiene y hábitos alimenticios en
perfecto estado. La mucositis gastrointestinal causa náuseas y
vómitos. Estas complicaciones requieren el tratamiento con más de
un fármaco. Por ejemplo, se puede usar el analgésico fentanilo base,
citrato de fentanilo o sulfentanilo que son importantes en el
tratamiento del dolor resistente grave, en particular asociado con
cáncer y un antiemético para tratar las náuseas y los vómitos. Se
comprenderá que las combinaciones de los diferentes principios
activos utilizados se basan en las dolencias médicas que el
paciente/mamífero tiene y en el tratamiento que sea necesario.
Por lo tanto, la presente invención da a conocer
un vehículo bioadhesivo de liberación retardada que se puede usar
en el tratamiento de complicaciones orales debidas a tratamiento con
quimioterapia o con radiación que comprende un humectante que
contiene, como mínimo, dos ingredientes activos seleccionados entre
el grupo de agentes antivirales, analgésicos, anestésicos,
antálgicos, agentes antiinflamatorios, antieméticos, antibióticos,
antisépticos, un antiviral, un antifúngico, un agente estimulador de
la producción salival, entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente
y entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino
y que además comprende entre el 0,5 y el 5% en peso de un
aglutinante y entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un
polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros
naturales en el que los citados polímeros naturales son
polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen
vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y entre el
5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporcione una
liberación sostenida del principio activo.
Las propiedades únicas del vehículo bioadhesivo
para las mucosas de liberación retardada se deben a su formulación.
En general, el procedimiento de la presente invención tiene que ver
con el uso de una técnica de granulación por vía húmeda en su
formulación.
En los procedimientos de la técnica anterior en
general en las etapas iniciales del procedimiento de formulación se
usa un humectante tal como lactosa. En el procedimiento de la
presente invención no se usa lactosa. En vez de ello, la
combinación del principio activo, diluyente y alquilsulfato de metal
alcalino actúa como humectante en el procedimiento.
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En otro aspecto, la presente invención también
se refiere a un procedimiento de preparación de un vehículo
bioadhesivo, comprendiendo dicho procedimiento:
- a)
- mezclar, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente para formar una mezcla;
- b)
- humectar la citada mezcla con un aglutinante;
- c)
- secar y calibrar la citada mezcla;
- d)
- granular la citada mezcla para formar gránulos primarios;
- e)
- mezclar los citados gránulos primarios con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y
- f)
- comprimir la mezcla mezclada obtenida en e).
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Más específicamente, en primer lugar el
principio activo, el diluyente y el alquilsulfato de metal alcalino
se pesan, se tamizan y se mezclan previamente de forma individual en
una mezcladora. El aglutinante se pesa y se disuelve usando agua
purificada. El aglutinante disuelto se añade a continuación a la
mezcla que contiene el ingrediente activo y se agita para formar
una granulación húmeda. La mezcla se granula utilizando una
mezcladora o un granulador farmacéuticos adecuados tales como una
mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y a
continuación se seca y se calibra.
A continuación se pesan y se tamizan el polímero
bioadhesivo, el polímero de liberación sostenida y los excipientes
de compresión. A continuación estos ingredientes se añadieron a la
mezcla granulada primaria para formar una mezcla mezclada final,
que a continuación se comprimió de forma adicional mediante la
utilización de una prensa para comprimidos adecuada, tal como una
prensa rotativa.
El principio activo que se puede usar en el
procedimiento de la presente invención se describió anteriormente,
así como los diluyentes, aglutinantes, alquilsulfatos de metal
alcalino, polímeros bioadhesivos y polímeros de liberación
sostenida en particular usados en el presente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente
invención también da a conocer un procedimiento de preparación de
un vehículo bioadhesivo, comprendiendo dicho procedimiento:
- a)
- mezclar, como mínimo, un principio activo seleccionado entre: un antiviral, un analgésico, un antiinflamatorio, un antibiótico, un antiséptico, un antiemético y mezclas de los mismos con entre el 1 y el 10% en peso de un alquilsulfato de metal alcalino y con entre el 1 y el 75% en peso de un diluyente.
- b)
- humectar la citada mezcla con entre el 0,5 y el 5% en peso de aglutinante que se ha disuelto;
- c)
- secar y calibrar la citada mezcla;
- d)
- granular la citada mezcla para formar gránulos primarios;
- e)
- mezclar los citados gránulos primarios con entre el 5 y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero bioadhesivo seleccionado entre el grupo de polímeros naturales tales como polisacáridos o proteínas naturales de origen animal o de origen vegetal o polímeros sintéticos y mezclas de los mismos y con entre el 5% y el 80% en peso de, como mínimo, un polímero que proporciona una liberación sostenida del principio activo y, como mínimo, un agente de compresión y
- f)
- comprimir la mezcla mezclada obtenida en e).
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más la presente invención se
refiere al uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada de acuerdo con la presente invención para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de las
mucosas.
En este sentido, las enfermedades de las mucosas
pueden ser enfermedades bucales que incluyen el virus del herpes
simple 1 (HSV-1), virus del herpes simple
(HSV-2), mucositis oral, candidiasis oral,
leucoplaquia oral vellosa, úlceras orales, alteraciones de las
glándulas salivares, flora oral alterada (flora bacteriana
disminuida), disfunción del sentido del gusto, periodontitis,
xerostomía, mucositis gastrointestinal que causa cambios
secundarios en el estado oral que incluyen inflamación, dolor
intacto y oral durante la higiene y durante el régimen alimenticio.
Estas enfermedades se pueden tratar con, como mínimo, un principio
activo o con, como mínimo, dos principios activos diferentes.
En otro aspecto más de la presente invención,
las enfermedades de las mucosas pueden ser enfermedades genitales
que incluyen el virus del herpes simple 2 (HSV-2),
virus del herpes simple 1 (HSV-1) o virus del
papiloma humano. Estas enfermedades se pueden tratar con, como
mínimo, un principio activo o con, como mínimo, dos principios
activos diferentes.
En otro aspecto más la presente invención se
refiere al uso del vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada de acuerdo con la invención para la fabricación
de un medicamento para tratar el virus del herpes simple 1
(HSV-1), virus del herpes simple 2
(HSV-2), virus de Epstein-Barr,
virus del papiloma humano, citomegalovirus, virus
varicella-Zoster, sarcoma de Kaposi debido a herpes
humano V8 y verrugas genitales debidas al virus del papiloma
humano.
En otro aspecto la presente invención da a
conocer un procedimiento de administración de, como mínimo, un
principio activo a un mamífero necesitado del citado principio
activo que comprende la administración del vehículo bioadhesivo de
liberación retardada de la presente invención, que se describió con
detalle anteriormente.
En otro aspecto más, la presente invención da a
conocer un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad de
las mucosas en un mamífero necesitado de dicho tratamiento,
comprendiendo el citado procedimiento la administración del
vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente
invención, que se describió con detalle anteriormente. Las
enfermedades de las mucosas se describieron anteriormente.
Se han descrito una serie de formas de
realización de la invención. Sin embargo, se habrá de entender que
se pueden hacer varias modificaciones sin alejarse del espíritu y
del alcance de la invención.
Se pesaron 100 mg de aciclovir, 15% en peso de
celulosa microcristalina y 45% en peso de laurilsulfato de sodio y
se tamizaron con un tamiz de entre 0,7 y 2 mm antes de realizar la
mezcla previa en una mezcladora para proporcionar la "mezcla
inicial".
Al mismo tiempo, se disolvió en agua purificada
el 0,4% en peso de polivinilpirrolidona. La disolución resultante
se añadió a la mezcla inicial y se agitó adicionalmente. A
continuación la mezcla humectada se granuló mediante el uso de una
mezcladora o de un granulador farmacéuticos tales como una
mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y se
secó y a continuación se calibró a 500 \mum. Los gránulos
resultantes formaron los "gránulos primarios".
Se pesaron 20% de concentrado de proteína
láctea, 15% de hipromelosa, 1% de estearato de magnesio y 0,4% de
sílice coloidal y se tamizaron mediante el uso de un tamiz de 500
\mum. A continuación se añadieron estos ingredientes a la
granulación primaria para formar la mezcla del "mezclado
final". A continuación, la mezcla del mezclado final se
comprimió mediante el uso de una prensa para comprimidos tal como
una prensa rotativa para producir los vehículos comprimidos de
acuerdo con la invención.
El tamaño de los comprimidos era de
aproximadamente 10 mm de diámetro. La dimensión se escogió para ser
confortable en la fosa canina.
El procedimiento anteriormente descrito era
adecuado para la producción de lotes de vehículo comprimido que
variaban entre 2 y 23 kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos primarios obtenidos a partir del
procedimiento del ejemplo 1, después de la granulación, secado y
calibración, se evaluaron a continuación por medio de un análisis
granulométrico basado en el procedimiento descrito en la Farmacopea
Europea. También se llevó a cabo un análisis para determinar el
contenido de aciclovir en las distintas fracciones de las
granulaciones o en todo el granulado. El contenido de aciclovir en
el granulado se ensayó mediante el uso de tampón fosfato a pH 6. Se
compararon dos formulaciones diferentes. La primera formulación se
correspondía con la obtenida en el ejemplo 1 de la presente
invención, mientras que la "formulación de control" era la
descrita en la patente de EE.UU. 6.916.485 para obtener el "grano
primario" expuesto en la figura 1 de la misma.
En la figura 2 se presentan los resultados.
Cuando se prepararon los granulados de acuerdo con la formulación
descrita en la patente de EE.UU. 6.916.485 (barras de color blanco),
la distribución de tamaños de los gránulos revela una fuerte
heterogeneidad, con presencia de dos poblaciones extremas
predominantes con un diámetro de gránulo mayor de 1000 \mum o
menor de 125 \mum, respectivamente. Además parece que el contenido
de aciclovir de los gránulos que tienen una distribución de tamaños
de menos de 125 \mum está por debajo de la dosis.
Por el contrario, cuando los gránulos se
preparaban de acuerdo con el procedimiento de la presente invención
(barras de color oscuro en la figura 2), la fracción de gránulos
predominante tenía un diámetro de menos de 125 \mum. La
distribución de tamaños es homogénea con la de los excipientes que
se añadieron en la fase externa. Además, las propiedades de flujo
de los gránulos preparados de acuerdo con el ejemplo 1 anterior
eran totalmente compatibles con la etapa de compresión y el mezclado
final tenía una capacidad de compresión muy buena. Finalmente, los
gránulos resultantes de la presente invención contenían el 100% del
contenido de aciclovir deseado, así como el vehículo comprimido
correspondiente, lo que demuestra de ese modo la homogeneidad del
mezclado y la fiabilidad del procedimiento de fabricación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los vehículos bioadhesivos de liberación
retardada obtenidos mediante el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 se ensayaron para determinar la liberación de aciclovir a
través de un procedimiento de disolución. El ensayo se llevó a cabo
de acuerdo con el ensayo actual de disolución descrito en la
Farmacopea de EE.UU., 23^{a} edición, capítulo 711 (disolución)
páginas 1791-1793. De forma más específica, se
sumergieron unos recipientes de muestra en un baño de agua a 37ºC,
en un medio de disolución adecuado de tampón fosfato a un pH de 6 y
los contendidos de los recipientes se agitaron mediante el uso de un
"cesto rotatorio" acoplado a un eje que también está acoplado
a otro eje. Los vehículos bioadhesivos de liberación retardada de la
presente invención se colocaron en el recipiente lleno de medio en
el tiempo cero. El baño de agua se mantuvo a 37ºC a lo largo del
experimento, así como la velocidad de mezclado de 60 rpm. Se tomaron
de los recipientes alícuotas de 1 ml cada hora durante las primeras
ocho horas, a continuación a las 10, 11, 12, 15 y 24 horas y
mediante HPLC se midió la cantidad de aciclovir liberada en la
disolución.
El perfil de la disolución resultante se expone
en la figura 3. Tal como se demuestra en este gráfico, el aciclovir
se libera desde el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de
la presente invención de forma progresiva y mantenida durante 24
horas, con una cantidad predominante de aciclovir (80%) liberada
después de 10 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
El principal objetivo de este estudio
farmacocinético fue evaluar el paso sistémico del aciclovir después
de la aplicación del vehículo bioadhesivo de liberación retardada al
nivel de la fosa canina (encía superior) en voluntarios sanos. Los
objetivos adicionales fueron evaluar las concentraciones
locoregionales de aciclovir en la saliva, que representa un
reservorio de virus y a nivel labial, que constituye el lugar de
expresión para una infección por herpes simple 1.
Para evaluar el nivel de absorción de aciclovir
por medio de el nuevo modo de administración de la presente
invención, los datos se obtuvieron con el vehículo bioadhesivo de
liberación retardada de la presente invención y se compararon con
la administración por vía oral de comprimidos con 200 mg de
aciclovir. Además, para evaluar el potencial terapéutico de los
nuevos vehículos bioadhesivos de liberación retardada de la presente
invención, se compararon las concentraciones plasmáticas y
locoregionales con la concentración inhibitoria mínima (CIM) de
aciclovir hacia el virus HSV-1, que es de 22,5
ng/ml.
El estudio se realizó mediante la utilización de
12 voluntarios sanos y fue una evaluación monocéntrica,
aleatorizada, cruzada y abierta.
Se ensayaron dos vehículos bioadhesivos de
liberación retardada de aciclovir sintetizados de acuerdo con el
ejemplo 1, que contenían 50 mg o 100 mg de aciclovir.
Antes de la administración del tratamiento se
tomaron muestras plasmáticas, salivares y labiales (labio) y a
continuación de forma regular a las 24 horas, 36 horas y 48 después
de la administración. El muestreo labial se efectuó mediante la
utilización de un procedimiento de desvastado, es decir, se usó un
disco adhesivo para recoger las capas de células superficiales del
labio. Para evitar la contaminación del labio con saliva, el
muestreo labial se llevó a cabo antes del muestreo de saliva después
de haber limpiado cuidadosamente los labios.
A continuación se extrajo el aciclovir y se
midió mediante HPLC. El límite de cuantificación se ajustó a 10
ng/ml para muestras de plasma y de saliva y a 6,5 ng/cm^{2} para
muestras labiales.
\vskip1.000000\baselineskip
En la figura 4 se presentan los perfiles de
concentración plasmática.
El comprimido de control correspondiente al
aciclovir administrado por vía oral muestra un perfil de liberación
inmediata, caracterizado por una fase de absorción rápida, con una
concentración máxima de 254 ng/ml a las 1,5 horas. Tal como se
observa en la figura 4, el comprimido de control permite que la
concentración plasmática de aciclovir permanezca más alta que la
concentración inhibitoria mínima (CIM) durante 14 horas.
Por el contrario, los vehículos bioadhesivos de
liberación retardada de aciclovir de la presente invención muestran
un perfil de liberación sostenida con un retraso de 6 horas en la
absorción de aciclovir y una concentración máxima de 45,9 \mug/ml
a las 12 horas. Después de una fase de absorción creciente, las
concentraciones plasmáticas medias permanecen constantes entre 30,9
y 37,8 ng/ml durante un periodo de 8 horas. Además, ahora la
concentración plasmática de aciclovir se mantiene por encima de la
concentración inhibitoria mínima (CIM) durante 16 horas. A partir
de los resultados del comprimido de control, se pudo calcular la
biodisponibilidad relativa del aciclovir liberado en el vehículo
bioadhesivo. Esta biodisponibilidad fue del 35%, aunque para una
dosis que fue dos veces menor que la de control. Cuando se calcula
con la misma dosis que la del control, la biodisponibilidad es del
70%.
Este ejemplo prueba que la transferencia
sistémica de aciclovir puede tener lugar mediante la vía
transmucosal, después de la impregnación de las fuertes mucosas
orales vasculares o mediante la vía oral, después de la deglución
de la saliva enriquecida en aciclovir disuelto.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 5 ilustra los perfiles de
concentración salivar de aciclovir obtenidos tanto para el
comprimido de control, como para el vehículo bioadhesivo de
liberación retardada de acuerdo con la presente invención. Tal como
se observa en la figura 5, cuando se administra el comprimido de
control, el aciclovir aparece en la saliva aproximadamente 30
minutos después de su administración, con un pico que se corresponde
con una concentración máxima de 112 ng/ml. La concentración en
saliva de aciclovir permanece más alta que la concentración
inhibitoria mínima (CIM) durante 4 horas, pero disminuye rápidamente
después del máximo para llegar a ser indetectable 10 horas después
de la administración.
Por el contrario, el vehículo bioadhesivo de
liberación retardada de la presente invención tuvo niveles muy
altos de concentraciones en saliva de aciclovir, incluso después de
la primera muestra tomada 30 minutos después de la administración.
Por ejemplo, la concentración en saliva de aciclovir se estimó en
6,8 \mug/ml después de la administración del vehículo bioadhesivo
de liberación retardada de 50 mg y en 20 \mug/ml después de la
administración del vehículo bioadhesivo de liberación retardada de
100 mg después de 30 minutos.
Las concentraciones de aciclovir permanecieron
muy altas durante entre 24 horas y 36 horas, con valores de
concentración máxima de 387 \mug/ml y 471 \mug/ml,
respectivamente, para los vehículos bioadhesivos de liberación
retardada de 50 y 100 mg. Esto demostró que los vehículos
bioadhesivos de liberación retardada de la presente invención
permiten la liberación de aciclovir de forma muy rápida (30 minutos)
y durante un periodo de tiempo largo (36 horas) en la localización
del virus del herpes simple 1. Estas concentraciones son mucho
mayores que las de la concentración inhibitoria mínima (CIM)
requerida para tratar el virus del herpes simple 1, ya que son,
respectivamente, entre 17.000 (para el vehículo de 50 mg) y 21.000
(para el vehículo de 100 mg) veces mayores que la concentración
inhibitoria mínima (CIM) requerida.
Además, el vehículo bioadhesivo de la invención
alcanza una relación de AUC/CIM (área bajo la curva (por sus siglas
en inglés)/concentración inhibitoria mínima) de entre 103.000 y
216.000 en la saliva local, mientras que el vehículo de liberación
instantánea solo proporciona una relación de AUC/CIM de 8. Estas
relaciones excepcionalmente elevadas demuestran una presencia muy
elevada de aciclovir en la saliva, que se encuentra en una
proximidad muy cercana al lugar de la infección y que por
consiguiente favorece de forma considerable su eficacia local.
Tomados conjuntamente, estos resultados
demuestran que el vehículo bioadhesivo de liberación retardada de
aciclovir de la invención favorece una liberación muy temprana y
sostenida del aciclovir en el reservorio del virus. Además, las
cantidades muy importantes de aciclovir presentes en la saliva
pueden contribuir a limitar la contaminación intra e
interindividual, ya que es bien conocido que el potencial de
reservorio de virus de la saliva juega un papel clave en la
propagación viral.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en la figura 6, el
aciclovir no se detecta en las muestras labiales tomadas después de
la administración del comprimido de control.
Por el contrario, cuando se administró el
vehículo bioadhesivo de liberación retardada de la presente
invención, la cantidad de aciclovir medida en los labios alcanzó
concentraciones tan elevadas como 1 mg/ml. Esta fuerte presencia de
aciclovir en las zonas labiales se mantiene durante, como mínimo, 24
h.
Los resultados presentados en esta invención
demuestran de este modo que los vehículos de acuerdo con la
invención favorecen la persistencia de cantidades muy elevadas de
aciclovir en los labios, es decir, en el lugar de expresión de la
enfermedad. Esto implica una mayor presión ejercida contra el virus
HSV-1, especialmente a nivel epidémico y sugiere
una mayor eficacia del aciclovir contra el herpes labial.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesaron 50 mg de aciclovir, 15% en peso de
celulosa microcristalina y 4,5% en peso de laurilsulfato de sodio y
se tamizaron con un tamiz de entre 0,7 y 2 mm antes de realizar la
mezcla previa en una mezcladora para proporcionar la "mezcla
inicial".
Al mismo tiempo, se disolvió en agua purificada
el 0,4% en peso de polivinilpirrolidona. La disolución resultante
se añadió a la mezcla inicial y se agitó adicionalmente. A
continuación la mezcla humectada se granuló mediante el uso de una
mezcladora o de un granulador farmacéuticos tales como una
mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y se
secó y a continuación se calibró a 500 \mum. Los gránulos
resultantes formaron los "gránulos primarios".
Se pesaron 20% de agente mucoadhesivo
(concentrado de proteína láctea o proteína de guisante carbopol 974
o chitosán), 15% de hipromelosa, 1% de estearato de magnesio y 0,4%
de sílice coloidal y se tamizaron mediante el uso de un tamiz de
500 \mum. A continuación se añadieron estos ingredientes a la
granulación primaria para formar la mezcla del "mezclado
final". A continuación, la mezcla del mezclado final se comprimió
mediante el uso de una prensa para comprimidos tal como una prensa
rotativa para producir los vehículos comprimidos de acuerdo con la
invención.
El tamaño de los comprimidos era de
aproximadamente 8 mm de diámetro. La dimensión se escogió para ser
confortable en la fosa canina.
El procedimiento anteriormente descrito era
adecuado para la producción de lotes de vehículo comprimido que
variaban entre 2 y 23 kg.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de adhesión del vehículo
bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con el ejemplo 8 se
midió mediante el uso de un texturómetro. El vehículo de aciclovir
se fijó en una sonda de plástico. La sonda descendió hasta el banco
de pruebas inoxidable sumergido, se detuvo y a continuación se
elevó.
La capacidad de adhesión se expresó como la
"fuerza de adhesión" (g), que es la fuerza máxima necesaria
para separar el comprimido, fijado en la sonda, de las partes
centrales inoxidables.
Los resultados de la fuerza de adhesión para
distintos agentes mucoadhesivos se presentan en la figura 7.
Los resultados han mostrado que los distintos
agentes mucoadhesivos son capaces de conferir propiedades adhesivas
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar el tiempo de adhesión del vehículo
bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con la presente
invención, se aplicó este vehículo de aciclovir en 12 voluntarios
sanos en el interior del labio superior. Se controló la presencia
del vehículo en diferentes momentos hasta las 48 horas. Los
voluntarios se examinaron regularmente para comprobar la pérdida de
su vehículo hasta 24 horas después de la aplicación. Los resultados
de esta evaluación se muestran en la Tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran que la adhesión del
vehículo es completamente compatible con una forma de administración
de "una vez al día". De hecho, mientras que el vehículo
permanezca en el lugar de aplicación, el aciclovir se libera de
forma local en una proximidad muy cercana al lugar de infección que
se tiene como objetivo. Por consiguiente, el vehículo bioadhesivo
de liberación retardada de aciclovir obtenido con el procedimiento
descrito en el ejemplo 1 hace ahora posible la administración local
"una vez al día" de aciclovir, mientras que se alcanzan
concentraciones locoregionales del principio activo eficaces en
relación con la CIM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesaron 2.000 \mug de citrato de fentanilo,
30% en peso de celulosa microcristalina y 2% en peso de
laurilsulfato de sodio y se tamizaron con un tamiz de entre 0,7 y 2
mm antes de realizar la mezcla previa en una mezcladora para
proporcionar la "mezcla inicial".
Al mismo tiempo, se disuelve en agua purificada
el 0,5% en peso de polivinilpirrolidona. La disolución resultante
se añade a la mezcla inicial y se agita adicionalmente. A
continuación la mezcla humectada se granula mediante el uso de una
mezcladora o de un granulador farmacéuticos tales como una
mezcladora planetaria o una mezcladora de alta cizalladura y se
seca y a continuación se calibra a 500 \mum. Los gránulos
resultantes forman el "granulado primario".
Se pesan 30% de concentrado de proteína láctea,
20% de hipromelosa, 0,2% de estearato de magnesio y 0,2% de sílice
coloidal y se tamizan mediante el uso de un tamiz de 500 \mum. A
continuación estos ingredientes se añaden al granulado primario
para formar la mezcla del "mezclado final". A continuación, la
mezcla del mezclado final se comprime mediante el uso de una prensa
para comprimidos tal como una prensa rotativa para producir los
vehículos comprimidos de acuerdo con la invención.
Para preparar una dosis de 800 \mug de
fentanilo se sigue el mismo procedimiento tal y como se indicó
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar el tiempo de adhesión del vehículo
bioadhesivo de liberación retardada de acuerdo con la presente
invención, se aplicará este vehículo de fentanilo en 12 voluntarios
sanos en el interior del labio superior siguiendo el mismo
procedimiento que el del ejemplo 8. Los resultados de esta
evaluación se exponen en la Tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después del ejemplo 1, se prepara el mismo
vehículo bioadhesivo de liberación retardada mediante el uso de 70
mg de aciclovir, 80 \mug de fentanilo y 5% en peso de pilocarpina.
Para evaluar la adhesión de este vehículo, se realiza en mismo
procedimiento que en el ejemplo 8. El tiempo de adhesión resultante
es similar al del ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 5643603 A [0005] [0009]
\bullet US 6248358 B [0006]
\bullet US 6303147 B [0007] [0009]
\bullet US 6916485 B [0008] [0009] [0041]
[0126] [0127]
\bullet US 20030108603 A1 [0008]
\bullet EP 0542824 A [0090]
\bullet WO 2007017571 A [0093]
\bullet U.S. Pharmacopoeia.
1791-1793 [0129]
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de un
vehículo bioadhesivo para las mucosas de liberación retardada que
comprende:
- a)
- mezclar, como mínimo, un principio activo con un alquilsulfato de metal alcalino y un diluyente;
- b)
- humectar la citada mezcla con un aglutinante;
- c)
- secar y calibrar la citada mezcla;
- d)
- granular la citada mezcla para formar gránulos primarios;
- e)
- mezclar los citados gránulos primarios con, como mínimo, un polímero bioadhesivo y con, como mínimo, un polímero de liberación sostenida y con, como mínimo, un agente de compresión y
- f)
- comprimir la mezcla citada en e).
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el citado, como mínimo, un principio activo es un
principio activo hidrosoluble y en el que el citado, como mínimo, un
diluyente es un diluyente insoluble.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
la reivindicación 2, en el que el citado, como mínimo, un principio
activo es un principio activo insoluble y en el que el citado, como
mínimo, un diluyente es un diluyente hidrosoluble.
4. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el aglutinante es
polivinilpirrolidona.
5. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el, como mínimo, un polímero
bioadhesivo comprende proteínas naturales seleccionadas entre el
grupo de proteínas naturales lácteas, carbomer, alginato, chitosán,
goma de xantano, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hialuronato de sodio, polímeros acrílicos y
mezclas de los mismos.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el, como mínimo, un polímero de
liberación sostenida es un polímero de celulosa o un derivado de un
polímero de celulosa.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el citado polímero de celulosa es hipromelosa.
8. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el citado, como mínimo, un
principio activo se selecciona entre: un antiviral, un antifúngico,
un analgésico, un anestésico, un antálgico, un antiemético, un
agente estimulador de la producción salival, un antiséptico, un
antiinflamatorio, un antibiótico y mezclas de los mismos.
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que el, como mínimo, un principio activo se encuentra
asociado con un principio activo adicional seleccionado entre: un
antiviral, un antifúngico, un analgésico, un anestésico, un
antálgico, un antiemético, un agente estimulador de la producción
salival, un antiséptico, un antiinflamatorio, un antibiótico y
mezclas de los mismos.
10. Un vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada que se puede obtener mediante el procedimiento
de la reivindicación 1, que comprende entre 10 y 200 mg de un agente
antiviral seleccionado entre el grupo de aciclovir, valaciclovir,
ganciclovir y zidovudina, entre el 1 y el 75% en peso de celulosa
microcristalina, entre el 2 y el 10% en peso de laurilsulfato de
sodio y entre el 0,5 y el 5% en peso de polivinilpirrolidona y
entre el 10 y el 40% en peso de, como mínimo, un polímero
bioadhesivo seleccionado entre el grupo de proteínas naturales
lácteas y mezclas de los mismos y entre el 10% y el 40% en peso de
hipromelosa.
11. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada según la reivindicación 10, en el que el
citado antiviral es aciclovir.
12. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada según la reivindicación 11, en el que el
citado aciclovir se encuentra presente en una cantidad de entre 10 y
500 mg en el citado vehículo.
13. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada según la reivindicación 11, en el que el
citado aciclovir se encuentra presente en una cantidad de entre 50 y
100 mg en el citado vehículo.
14. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada según una cualquiera de las reivindicaciones
11 a 13, en el que el citado vehículo está desprovisto de lactosa y
de almidón de maíz.
15. El vehículo bioadhesivo para las mucosas de
liberación retardada según una cualquiera de las reivindicaciones
11 a 14, en el que el, como mínimo, un principio activo se encuentra
asociado con, como mínimo, dos principios activos adicionales
seleccionados entre: un antiviral, un antifúngico, un analgésico, un
anestésico, un antálgico, un antiemético, un agente estimulador de
la producción salival, un antiséptico, un antiinflamatorio, un
antibiótico y mezclas de los mismos.
16. Uso del vehículo bioadhesivo para las
mucosas de liberación retardada según la reivindicación 10 para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de las
mucosas.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que
las enfermedades de las mucosas son enfermedades bucales.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que
las enfermedades bucales se seleccionan entre: complejo de herpes
simple 1 (HSV-1), herpes genital
(HSV-2), mucositis oral, candidiasis oral,
leucoplaquia oral vellosa, úlceras orales, alteraciones de las
glándulas salivares, flora oral alterada (flora bacteriana
disminuida), disfunción del sentido del gusto, periodontitis,
xerostomía, mucositis gastrointestinal que causa cambios secundarios
en el estado oral que incluyen inflamación, dolor intacto y local
durante la higiene y durante el régimen alimenticio.
19. Uso del vehículo bioadhesivo para las
mucosas de liberación retardada según la reivindicación 11 para la
fabricación de un medicamento para tratar complejo de herpes simple
1 (HSV-1), herpes genital (HSV-2),
virus varicella zoster (VZV, por sus siglas en inglés), virus de
Epstein-Barr, virus del herpes humano 8, gripe
aviar, paperas, VIH, virus respiratorio sincitial, gripe,
infecciones por el virus parainfluenza y citomegalovirus.
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| EP06290480A EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2006-03-24 | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
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| US6248358B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-06-19 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same |
| SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | Composition for the treatment of acute pain |
| US6210699B1 (en) * | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
| US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| WO2002041876A1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient |
| US20020143058A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-10-03 | Taro Pharmaceutical Inductries Ltd. | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition |
| EP1390015A1 (en) * | 2001-05-31 | 2004-02-25 | Cima Labs Inc. | Taste-masking of highly water-soluble drugs |
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
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