CN115463102B - 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，具体公开了一种抗病毒的阿昔洛韦片剂及其制备方法。本发明的阿昔洛韦片剂由粒径为40～50μm的阿昔洛韦原料药和辅料填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂通过干法制粒并压片而成；其中填充剂为质量比为（0‑0.5）：1的预胶化淀粉和微晶纤维素，助流剂为等质量的滑石粉和二氧化硅；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述黏合剂为聚维酮K30；所述润滑剂为硬脂酸镁。通过采用本发明方法制备阿昔洛韦片剂，解决了本品干法制粒中间体颗粒细粉多、粒度不均匀、流动性差、压片过程中片重差异大等问题，制得成品主成分含量稳定、溶出迅速、体内吸收与参比制剂等效。

Description

一种阿昔洛韦片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种抗病毒的阿昔洛韦片剂及其制备方法。
背景技术
阿昔洛韦(Aciclovir)是核苷类抗DNA病毒药，一种合成的嘌呤核苷类似物。阿昔洛韦对Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV)有效，其次对水痘-带状疱疹病毒(AZV)也有效。阿昔洛韦主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，为治疗HSV脑炎的首选药物，临床上主要用于乙型肝炎、水痘、带状疱疹、单纯性疱疹病毒引起的皮肤和黏膜感染，对牛痘病毒和RNA病毒无效。阿昔洛韦在病毒感染的细胞内，被病毒脱氧胸腺嘧啶核苷激酶和细胞激酶磷酸化再转化为二磷酸脂和三磷酸脂，而阿昔洛韦三磷酸脂可干扰DNA的聚合酶，干扰、抑制病毒DNA合成，从而取得抗病毒作用。
CN103462917A公开了一种阿昔洛韦片剂及其制备方法。由于阿昔洛韦在水中极微溶解，该技术仍然采用湿法制粒制备片剂，虽然采用碳酸氢钠的水溶液作为润湿剂，改善了药物的溶出度，但本产品活性成分为多晶型化合物，湿法制粒以及干燥程序可能出现转晶及部分杂质含量升高情况，其产品质量稳定性及产品药效有待考证。
通过检索发现，由于采用干法制粒工艺制备阿昔洛韦片存在中间体颗粒细粉多、粒度不均匀、流动性差、压片过程中片重差异大等问题，故目前无法采用干法制粒的方法进行本品工业化生产。采用湿法制粒可能存在阿昔洛韦晶型转化、润湿剂残留、高温干燥产生降解杂质、生产成本高等问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种质量稳定、工序简单、安全实用的抗病毒制剂阿昔洛韦片处方及其制备工艺方法。
本发明通过对阿昔洛韦原料药粒径进行优选，并按一定比例加入两种填充剂和两种助流剂，可有效解决阿昔洛韦干法制粒工艺存在的问题，并规避湿法制粒上述弊端，提高产品质量，改善产品溶出度，使其在体内生物等效性与参比制剂一致，从而开发了一种适合阿昔洛韦片剂工业化生产的干法制粒工艺。
为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种阿昔洛韦片剂，是由特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料通过干法制粒并压片而成。进一步，所述特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料通过干法制得颗粒的粒径为0.9mm-1.2mm。
所述辅料包括填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂。优选的，所述辅料由填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂组成。
所述阿昔洛韦原料药粒径D90为40～50μm。
所述填充剂为预胶化淀粉和微晶纤维素，其中：预胶化淀粉与微晶纤维素的质量比为(0-0.5)：1，优选质量比为1：2。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
所述黏合剂为聚维酮K30。
所述助流剂为滑石粉和二氧化硅，其中：滑石粉与二氧化硅的质量比为1：1。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成：
优选的，所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成：
例如，制备25万阿昔洛韦片，200mg/片规格，原料药每次50kg投料，其它辅料用量依次为：预胶化淀粉3.6kg，微晶纤维素7.2kg，交联羧甲基纤维素钠2.1kg，聚维酮K301.4kg，滑石粉2.1kg，二氧化硅2.1kg，硬脂酸镁0.7kg。
例如，制备25万阿昔洛韦片，200mg/片规格，原料药每次50kg投料，其它辅料用量依次为：预胶化淀粉3.6kg，微晶纤维素7.2kg，交联羧甲基纤维素钠3.6kg，聚维酮K301.4kg，滑石粉1.4kg，二氧化硅1.4kg，硬脂酸镁0.7kg。
例如，制备25万阿昔洛韦片，200mg/片规格，原料药每次50kg投料，其它辅料用量依次为：预胶化淀粉2.9kg，微晶纤维素5.8kg，交联羧甲基纤维素钠3.6kg，聚维酮K300.7kg，滑石粉2.8kg，二氧化硅2.8kg，硬脂酸镁0.7kg。
一种阿昔洛韦片剂的制备方法，包括如下步骤：1)原料药筛分：对阿昔洛韦原料药进行筛分，选取D90粒径为40～50μm；(2)预混：将按量称好的阿昔洛韦原料药(原料药D90粒径为40～50μm)、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅混合，再加入硬脂酸镁，继续混合；(3)制粒：采用干法制粒机制粒；(4)压片；(5)包装。
上述的阿昔洛韦片剂的制备方法，具体步骤如下：
1)原料药筛分：对阿昔洛韦原料药进行筛分，选取D90粒径为40～50μm；
2)预混：将按量称好的阿昔洛韦原料药(原料药D90粒径为40～50μm)、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅加入三维运动混合机，开启混合机混合10～15min，转速12rpm；完成后，再加入硬脂酸镁，开启混合机混合3～5min，转速12rpm；
3)制粒：采用干法制粒机制粒，制粒参数如下：压辊气源压强为：0.5～0.52MPa，送料螺杆速度为：60～80rpm，压辊转速为：7～8rpm，一级整粒转速：100rpm，一级整粒筛网孔径：1.2mm；二级整粒转速：150rpm，二级整粒筛网孔径：0.9mm，制粒过程中回收100目筛以下细粉，回收细粉与预混粉末一起进一步制粒，直至100目筛以上颗粒达到总预混粉末的90％以上，不再继续回收细粉，制粒至结束；
4)压片：将步骤3)制备的颗粒检验合格后，根据颗粒含量计算片重(200mg/中间体含量)，用压片机压片，选用Φ8.5mm浅圆冲头，压片过程中主压力控制在5.0～6.5KN，硬度控制在60～80N，检测脆碎度、片重差异，按规定控制片重差异，不得超过±5％，脆碎度小于1％，片子成品参照放行标准进行检验；
5)包装：检验合格后的成品用铝塑包装机进行包装，包装规格为10片/板，外包装规格为2板/盒×10盒/中包装×30中包装/箱。
本发明阿昔洛韦片剂的制备方法采用干法制粒工艺压片，无需使用润湿剂进行湿法制粒和干燥。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
1)对阿昔洛韦原料药进行筛分并优选粒径范围，以特定比例加入两种填充剂和两种助流剂，有效解决了中间体颗粒细粉多、粒径不均匀、流动性差、压片过程中片重差异大等问题。
2)对阿昔洛韦原料药进行筛分并优选粒径范围，明显提高了本产品的体外溶出速度，确保产品体内吸收与参比制剂一致。
3)采用干法制粒的方式生产，避免使用有机溶剂，确保产品更加安全可控。
4)采用干法制粒的方式生产，避免因湿法制粒使本品活性成分晶型发生改变，确保产品体内吸收与参比制剂一致。
5)采用干法制粒的方式生产，无需高温干燥程序，避免本品活性成分因高温发生降解，从而影响产品质量及患者服用安全性。
6)本发明原辅料选择合理、制备工艺更简单易行，制备条件更温和，适合工业化生产，可明显节约时间成本、人工成本及能源成本。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。实例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围。
以下实施例及对比例中所用原料：
阿昔洛韦原料药购自浙江车头制药股份有限公司；
预胶化淀粉购自曲阜天利药用辅料有限公司；
微晶纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
交联羧甲基纤维素钠购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
滑石粉购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；
聚维酮K30购自亚什兰(中国)有限公司；
硬脂酸镁购自曲阜天利药用辅料有限公司；
二氧化硅购自安徽山河药用辅料股份有限公司；
阿昔洛韦片参比制剂购自Glaxo Smithkline K.K.公司(商品名：规格0.2g，批号XG4S)。
实施例1
制备25万片阿昔洛韦片处方
阿昔洛韦片的干法制粒制备工艺，具体步骤如下：
1)原料药筛分：对阿昔洛韦原料药进行筛分，选取D90粒径为40μm；
2)预混：将按量称好的阿昔洛韦原料(经步骤1筛分)、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅加入三维运动混合机，开启混合机混合15min，转速12rpm；完成后，再加入硬脂酸镁，开启混合机混合5min，转速12rpm。
3)制粒：将步骤2)物料采用干法制粒机制粒，制粒参数如下：压辊气源压强为：0.5MPa，送料螺杆速度为：60rpm，压辊转速为：8rpm，一级整粒转速：100rpm，一级整粒筛网孔径：1.2mm；二级整粒转速：150rpm，二级整粒筛网孔径：0.9mm，制粒过程中回收100目筛以下细粉，与预混粉末一起进一步制粒，直至100目筛以上颗粒达到总预混粉末的90％以上，不再继续回收细粉，制粒至结束。
4)压片：对步骤3)制备的颗粒进行外观、水分、含量等检测，检验合格后，根据颗粒含量计算片重(200mg/中间体含量)，用压片机压片，选用Φ8.5mm浅圆冲头，压片过程中主压力控制在6.0KN，硬度控制在70N，检测脆碎度、片重差异，脆碎度在0.1％左右，脆碎度和片重差异均在要求范围内。
5)包装：将步骤4)制得的成品检验合格后用铝塑包装机进行包装，包装规格为10片/板，外包装规格为2板/盒×10盒/中包装×30中包装/箱。
注：每片规格0.2g，按照《中国药典》四部中平均片重或标示片重在0.3g以下，重量差异限度为±7.5％。压片中每间隔一定时间20min抽样不同重量片剂，每次抽取20片，应符合重量差异限度要求。
实施例2
制备25万片阿昔洛韦片处方
阿昔洛韦片的干法制粒制备工艺同实施例1。
实施例3
阿昔洛韦片的干法制粒制备工艺同实施例1。
阿昔洛韦原料药粒径筛选：参照实施例1阿昔洛韦片处方及其制备工艺对6种不同粒径的阿昔洛韦原料药粒径进行筛选比较。
(1)不同粒径的阿昔洛韦原料药对干法制粒工艺中间体休止角和片重差异的影响结果如下表1所示：
表1
注：D90是指有90％(按重量计)以上滤料能通过筛孔孔径。
以上数据表明，原料药粒径对本品制备工艺有明显影响，申请人认为，原料药在成品处方中占比约70％，原料药本身理化性质对干法制粒工艺影响较大，故原料药粒径范围会对干法制粒工艺制备的中间体流动性(由中间体休止角可见)有重要影响，进而影响成品的片重差异，本发明优选了原料药粒径D90为40～50μm范围，能够有效解决本品干法制粒工艺细粉较多、中间体流行性差以及成品片重不稳定的问题。
(2)不同粒径的阿昔洛韦原料药对干法制粒工艺制备的样品的溶出行为的影响结果如下表2所示：
表2
注：D90是指有90％(按重量计)以上滤料能通过筛孔孔径。
以上数据表明，原料药粒径对本品溶出行为有明显影响，为达到快速溶出、不影响生物利用度的目的，本发明优选原料药粒径D90为40～50μm范围，能够有效解决本品的体外溶出速度，产品体内吸收与参比制剂一致。
辅料筛选试验：参照实施例1阿昔洛韦片处方及其制备工艺对不同填充剂配比进行筛选比较。实施例1中填充剂按预胶化淀粉：微晶纤维素质量比为1：2添加了10.8kg，以下筛选实验，控制填充剂总添加量不变，仅改变预胶化淀粉与微晶纤维素二者的质量比。
填充剂预胶化淀粉与微晶纤维素以不同比例加入对阿昔洛韦片制备工艺及崩解时间的影响结果如下表3所示：
表3
崩解实验的操作步骤为：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
以上数据表明，预胶化淀粉加入量过大，压片过程会引起黏冲现象，微晶纤维素用量过大，会导致崩解时间减慢，故预胶化淀粉与微晶纤维素加入质量比为1：2。
辅料筛选试验：参照实施例1阿昔洛韦片处方及其制备工艺对不同助流剂配比进行筛选比较。实施例1中助流剂按滑石粉：二氧化硅质量比为1：1添加了4.2kg，以下筛选实验，控制助流剂总添加量不变，仅改变滑石粉与二氧化硅二者的质量比。
助流剂滑石粉与二氧化硅以不同比例加入对阿昔洛韦片制粒工艺影响结果如下表4所示：
表4
以上数据表明，加入滑石粉和二氧化硅均能明显改善阿昔洛韦片干法制粒中间体的流动性，滑石粉用量过大，片子可压性差，压片过程中有脱盖现象，二氧化硅用量过大，会引起黏冲现象，故助流剂滑石粉与二氧化硅加入质量比为1：1时，能有效解决干法制粒流动性差的问题，压片过程顺利，无脱盖、黏冲等现象。
性能试验
1、本发明产品的质量稳定性研究
将三批实施例样品放置于加速试验条件下(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)考察6个月，同时与阿昔洛韦片参比制剂(以下简称参比制剂)进行对比，分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样检测各样品中阿昔洛韦含量、有关物质及晶型。
1)有关物质及主药含量变化情况如下表5所示
表5
2)晶型变化情况如下表6所示
表6
通过上述表格的试验数据可知，本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的阿昔洛韦片剂含量稳定，有关物质可控，各项检测指标均不低于参比制剂；在制备及放置过程中，原料药未发生晶型转化现象，产品具有良好的稳定性。
2、本发明产品的体外溶出研究
根据国家药品监督管理局发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》对实施例1、实施例2、实施例3制备的片剂和参比制剂对在各介质中的溶出行为进行考察，考察条件：桨法，50rpm，溶出体积900ml；溶出介质：盐酸溶液介质(pH1.0)/37℃、磷酸盐缓冲溶液介质(pH6.8)/37℃；样品规格0.2g。
体外溶出情况如下表7所示
表7
注：1)盐酸溶液介质(pH1.0)配制方法：取36wt％浓盐酸9mL，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。
2)磷酸盐缓冲溶液介质(pH6.8)配制方法：称0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mL，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118mL，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。
依据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≥85％时，可以认为两者溶出行为相似，研究结果显示，在上述2种介质中，实施例1、实施例2、实施例3与参比制剂在15分钟内的溶出量≥85％，其体外溶出行为一致。
3、本发明产品的体内生物等效性研究
参比制剂R：阿昔洛韦片(规格：0.2g，批号：XG4S，生产厂家：Glaxo SmithklineK.K.公司)。
受试制剂T：阿昔洛韦片(规格：0.2g，批号：190601，实施例1样品，生产厂家：湖北科益药业股份有限公司)
根据国家药品监督管理局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，将受试制剂T与参比制剂R在本试验为在健康成年受试者中进行的单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两序列、两周期交叉试验设计，进行空腹试验和餐后试验，空腹及餐后各18例，合计72例健康受试者。采血时间点为给药前0h(服药前1h内)和给药后0.25h、0.5h，0.75h、1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.25h、2.5h、2.75h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、12h、16h、24h，共21个时间点采集静脉血，每次取血约4mL至含EDTA-K2抗凝剂的真空采血管中，3500r·min-1离心10min，分离血浆置-20℃冰箱保存，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存待测。
采用经验证的LC-MS/MS方法，测定受试者自身交叉口服受试制剂与参比制剂后血浆中阿昔洛韦的浓度。对主要药动学参数Cmax(ng/mL)和AUC(h*ng/mL)对数转换后进行方差分析，计算受试制剂与参比制剂主要药动学参数(Cmax和AUC)的几何均值、几何均值比值(T/R)及其90％置信区间(CI)。结果如下表8所示：
表8
依据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值的90％置信区间数值在80.00％～125.00％范围内即为等效。研究表明：实施例1样品与参比制剂空腹试验Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值(T/R)分别为95.19％、98.24％和98.83％，相应的90％置信区间分别为(90.54％，105.71％)、(92.64％，105.41％)和(91.28％，104.98％)，实施例1样品与参比制剂空腹试验餐后Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值(T/R)分别为96.45％、97.81％和98.62％，相应的90％置信区间分别为(92.69％，104.35％)、(94.22％，103.68％)和94.14％，104.17％)，故空腹试验和餐后试验的阿昔洛韦主要药代动力学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值的90％置信区间落在80.00％～125.00％范围内，实施例1样品和参比制剂生物等效。
通过质量稳定性考察、体外溶出研究、体内生物等效性试验，以及实施例的工业化规模生产，可以很好地证明本发明所提供的阿昔洛韦片及其制备方法，能够有效避免因阿昔洛韦湿法制粒及高温干燥导致晶型转换、润湿剂残留、主成分降解、有关物质升高、溶出速度慢及生物等效性等问题；且本发明的干法制粒工艺解决了本品干法制粒过程中中间体颗粒细粉多、粒度不均匀、流动性差、制得的成品片重差异大等问题，其制备方法简单，能有效降低时间、人员及能源成本，易于工业化大规模生产。

Claims (8)

1.一种阿昔洛韦片剂，其特征在于，所述片剂由特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料按如下重量份数通过干法制得粒径为0.9mm-1.2mm的颗粒并压片而成：
组分 重量份数
阿昔洛韦 70份
预胶化淀粉 4～6份
微晶纤维素 8～12份
交联羧甲基纤维素钠 2.7～5.1份
聚维酮K30 0.9～2.0份
滑石粉 1.8～4.0份
二氧化硅 1.8～4.0份
硬脂酸镁 0.9～1.0份；
所述阿昔洛韦原料药为2/3水合物晶型，其粒径D90为40～50μm；所述滑石粉和二氧化硅的质量比为1：1。
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦片剂，其特征在于，所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成：
组分 重量份数
阿昔洛韦 70份
预胶化淀粉 4.0～5.1份
微晶纤维素 8.0～10.1份
交联羧甲基纤维素钠 2.7～5.1份
聚维酮K30 0.9-2.0份
滑石粉 1.9-4.0份
二氧化硅 1.9-4.0份
硬脂酸镁 0.95-1.0份。
3.根据权利要求1或2所述的阿昔洛韦片剂，其特征在于，所述预胶化淀粉和微晶纤维素的质量比为1：2。
4.权利要求1-3任一所述的阿昔洛韦片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）原料药筛分：对阿昔洛韦原料药进行筛分，选取D90粒径为40～50μm；（2）预混：将按量称好的经筛分的阿昔洛韦原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅混合，再加入硬脂酸镁，继续混合；（3）制粒：采用干法制粒机制粒；（4）压片；（5）包装。
5.权利要求4所述的阿昔洛韦片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1）原料药筛分：对阿昔洛韦原料药进行筛分，选取D90粒径为40～50μm；
2）预混：将按量称好的经筛分的阿昔洛韦原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅加入三维运动混合机，开启混合机混合10～15min，转速12rpm；完成后，再加入硬脂酸镁，开启混合机混合3～5min，转速12rpm；
3）制粒：采用干法制粒机制粒，制粒参数如下：压辊气源压强为：0.5~0.52MPa，送料螺杆速度为：60~80rpm，压辊转速为：7~8rpm，一级整粒转速：100rpm，一级整粒筛网孔径：1.2mm；二级整粒转速：150rpm，二级整粒筛网孔径：0.9mm；
4）压片：将步骤3）制备的颗粒检验合格后，用压片机压片，片子成品参照放行标准进行检验；
5）包装：检验合格后的成品用铝塑包装机进行包装。
6.权利要求5所述的阿昔洛韦片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3）制粒过程中，回收100目筛以下细粉，回收细粉与预混粉末一起进一步制粒，直至100目筛以上颗粒达到总预混粉末的90%以上，不再继续回收细粉，制粒至结束。
7.权利要求5所述的阿昔洛韦片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4）压片过程中，选用Φ8.5mm浅圆冲头，压片过程中主压力控制在5.0～6.5KN，硬度控制在60~80N。
8.权利要求5所述的阿昔洛韦片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤4）压片过程中，按200mg/片规格压片。
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