JP2001294528A - アシクロビル懸濁シロップ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来技術の問題を解決し、懸濁剤と共にシロ
ップ基材に対して分散することにより、アシクロビルの
沈降を防止し、懸濁状態が維持され、且つ、長期間の保
存で一旦沈降した場合でも容易に再分散が可能な、アシ
クロビルが懸濁し且つ安定なシロップ剤を提供する。 【解決手段】 本発明のアシクロビル懸濁シロップ剤
は、アシクロビルを０.５〜３w/v％の懸濁剤と共にシロ
ップ基材に分散したことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス剤であるアシ
クロビルを含有する懸濁シロップ剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アシクロビルは、ヘルペスウイルスに特
異的なチミジンキナーゼによるリン酸化により活性化さ
れて、初めてウイルスのDNAポリメラーゼ阻害作用を発
揮するため、正常細胞にはほとんど作用しない選択性の
高い抗ヘルペスウイルス剤である。

【０００３】従って、アシクロビルは抗ウイルス剤とし
て単純疱疹、帯状疱疹及び水痘に適応されており、その
製剤には、錠剤、顆粒、軟膏、眼軟膏並びに点滴静注と
いったバリエーションが設定され、患者の病状にあわせ
た適用ができるようになっている。

【０００４】一方、単純疱疹、帯状疱疹及び水痘は、免
疫機能が低下している場合に発症するため、小児及び高
齢者の患者も少なくないが、このような患者にあっては
錠剤や顆粒剤等の経口投与剤の服用が困難なことが多い
ため、このような患者に対しては、味が甘く飲みやすい
シロップ剤としてアシクロビルを投与することが考えら
れる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アシク
ロビルは強酸及び強アルカリ液には溶けやすいが中性付
近の水には溶けにくいので、高濃度のアシクロビル水溶
液にするには強酸或いは強アルカリ液として製剤しなけ
ればならず、経口用の医薬品としては容易に提供できな
いという問題があった。

【０００６】更に、アシクロビルは、水溶液の状態で長
期にわたり保存した場合、分解してグアニン等の副成物
が生成するという問題のあることも知られている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】以上のような従来技術の
問題を解決するため、本発明者らは、アシクロビルを高
濃度に含有させることができる懸濁シロップ剤の開発に
ついて鋭意研究し、その結果、アシクロビルを均一に分
散させた安定な懸濁液の開発に成功し、本発明のアシク
ロビルを有効成分とする懸濁シロップ剤の発明の完成に
至った。

【０００８】即ち、本発明のアシクロビル懸濁シロップ
剤の構成は、アシクロビルを０.５〜３w/v％の懸濁剤と
共にシロップ基材に分散したことを特徴とするものであ
る。

【０００９】上記本発明は、アシクロビルを所定量の懸
濁剤と共にシロップ基材に対し、例えば所定粒子径以下
に粉砕して分散することにより、アシクロビルの沈降を
防止し、懸濁状態が維持され、且つ、長期間の保存で一
旦沈降した場合でも、容易に再分散が可能であるため、
アシクロビルが懸濁し且つ安定なシロップ剤を得ること
ができるという発明者らの知見に基づいている。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１１】本発明の懸濁シロップ剤の主剤は、アシク
ロビル、即ち９-[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]グ
アニンであり、抗ウイルス剤として単純疱疹、帯状疱疹
及び水痘に適用されているものである。

【００１２】本発明では、上記アシクロビルを、懸濁剤
と共にシロップ基材に分散してアシクロビル懸濁シロッ
プ剤とするのであるが、この際に使用されるシロップ基
材としては、水、単シロップ等、一般的にシロップ剤に
用いられる分散媒であればよく、特に制限はない。

【００１３】又、本発明で使用する懸濁剤としては、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、結晶セルロース、カルメロース及びそ
の塩、結晶セルロース・カルメロースナトリウム又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース等を例示することが
でき、これらの懸濁剤は単独或いは混合して用いること
ができる。

【００１４】又、長期にわたる安定化を更に向上させる
ために、特許第２９４６０１５号を参考に、亜硫酸塩や
オキシカルボン酸を添加することで、分解副成物の生成
を防止するようにしてもよい。

【００１５】上記アシクロビルを、懸濁剤と共にシロッ
プ基材に分散処理するための方法としては、高圧ホモジ
ナイザー或いは高速撹拌機を用いることが望ましい。市
販の高圧ホモジナイザーの装置としては、ゴーリンホモ
ジナイザー(ゴーリン社製)やマイクロフルイダイザー
(マイクロフルイディスク社製)等があり、高速撹拌機の
装置としては、T.K.ホモミクサー(特殊機化工業社製)等
がある。

【００１６】上記の分散化により、アシクロビルの平均
粒子径を例えば２２μｍ以下にすれば、上記分散化処理
が容易となると共に、懸濁状態を長期間にわたって維持
することができ、又、アシクロビルの粒子が仮に沈降し
て分離した場合であっても用事に軽度の震盪を与えれば
分散状態に戻るという、再分散性にも優れた懸濁シロッ
プ剤を容易に得ることができて好ましい。尚、アシクロ
ビルの平均粒子径が上記範囲を超える場合であっても、
用事に更に強い震盪を与えれば分散状態に戻ることはい
うまでもないが、上記範囲をあまりに大幅に超えること
は好ましくない。

【００１７】又、本発明では、上記アシクロビルをあら
かじめ乾式で微粉化しておくことも好ましく、この微粉
化は、ハンマーミル、ピンミル、ボールミル等の各種粉
砕機を用いて行うことができる。

【００１８】又、上記アシクロビルの微粉化は、アシク
ロビルを強アルカリ溶液に溶解した後、強酸を添加して
中和することにより、溶解させたアシクロビルを析出さ
せることによってもよく、この場合の強アルカリ溶液と
しては、例えば水酸化ナトリウム溶液等、強酸として
は、例えば塩酸等を使用することができる。又、これと
は逆に、アシクロビルを強酸に溶解した後、強アルカリ
液を添加して中和することでも可能である。

【００１９】尚、乾式で微粉化する場合は粉砕機の粉砕
程度を調整することにより、中和によりアシクロビルを
微粉化する場合は、強酸又は強アルカリ液の添加量や速
度を調整することにより、アシクロビルの平均粒子径を
例えば上記の２２μｍ以下にすることが好ましい。但
し、乾式での微粉化及び中和による微粉化は必ずしも必
要ではない。

【００２０】一方、本発明の懸濁シロップ剤中のアシク
ロビル濃度は、１〜２０w/v％であることが望ましく、
１w/v％以下ではアシクロビル含有濃度が低いことか
ら、シロップ剤としての服用量が多くなり過ぎ不都合で
あり、一方、２０w/v％以上ではアシクロビル含有量が
多過ぎ、服用量が少なくなることから服用時の秤量に誤
差が生じやすく、又、高粘度となる故に流動性が低下し
服用性も悪くなる。

【００２１】又、本発明の懸濁シロップ剤のｐＨ範囲
は、アシクロビルの溶解度が一定で、且つ、生体にとっ
て好ましい範囲にする必要があり、アシクロビルのｐＨ
２.０〜８.５における水に対する溶解度は０.１〜０.２
％であるが、この範囲を除く酸性側、アルカリ性側では
共に溶解性が高まることから、これら溶解性の異なるｐ
Ｈ領域に跨ってのｐＨ規格の設定は望ましくない。即
ち、このような規格設定を行うと、製剤のロット間でア
シクロビルの一部が溶解して固体状態の濃度が異なるこ
とも考えられ、このような製剤を服用した場合、消化管
からの吸収に違いが生じることも懸念され、特にアルカ
リ側では消化器官への影響も懸念されるため、医薬品と
しては不適切である。

【００２２】上記のような理由から、水への溶解性が約
０.１％と一定しているｐＨ３.０〜８.５の範囲で、且
つ、生体への影響を考慮し、シロップ剤として最適とさ
れる弱酸性〜中性の範囲であるｐＨ３.０〜７.５とする
ことが望ましい。

【００２３】更に、懸濁シロップ剤の場合については一
般的に、粘度と比重が懸濁性の恒常性に影響することか
ら、可能な限り粘性が高く、且つ、粒子密度に近くする
ことが望まれるが、しかしながら、１０００mPa・sを越
える高粘度ともなれば飲み込むのにやや困難を伴うこと
から、適度な粘度に調整することが必要であり、従っ
て、粘度が１０〜１０００mPa・sであること、即ち懸濁
剤の含有量を０.５〜３w/v％にすることがよい。

【００２４】

【実施例】以下、実施例１、２及び３並びに対照例１に
より発明を具体的に説明するが、例示は当然に説明のみ
のものであって、発明を限定するものではない。

【００２５】実施例１ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム１０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、均一な懸濁液とした。アシクロ
ビルの平均粒子径を測定したところ、７μｍであった
（以下、「平均粒子径」は同意である。）。これに、サ
ッカリンナトリウム、アスパルテーム、パラオキシ安息
香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム及び香料を加えて溶かし、クエン酸水溶液でｐＨを
４に調整した後、精製水を加えて１０００ｍＬとし、ア
シクロビル懸濁シロップ剤を製した。

【００２６】実施例２ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム１０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、平均粒子径が１１μｍの均一な
懸濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパ
ルテーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶か
し、クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を
加えて１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤
を製した。

【００２７】実施例３ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム１０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、平均粒子径が２１μｍの均一な
懸濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパ
ルテーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶か
し、クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を
加えて１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤
を製した。

【００２８】対照例１ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム１０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、平均粒子径が２５μｍの均一な
懸濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパ
ルテーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶か
し、クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を
加えて１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤
を製した。

【００２９】実施例１、２及び３並びに対照例１で得た
アシクロビル懸濁シロップ剤を無色透明の１００ｍＬガ
ラス瓶に充填し、２５℃で３ヶ月間放置した。これらの
懸濁シロップ剤ついて、アシクロビルの沈降率及び再分
散性を観察し、懸濁性を比較した。沈降率を表１に、再
分散性を表２に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】尚、表１に示した結果は、アシクロビル８
w/v％、結晶セルロース・カルメロースナトリウム１w/v
％を含むアシクロビル懸濁シロップ剤についてのもので
あり、又、沈降率の比較は、１００ｍＬガラスびんに入
れたアシクロビル懸濁シロップ剤の上澄みを正確に１ｍ
Ｌ量り取り、０.１mol/L塩酸試液に溶かし、０.１mol/L
塩酸試液で適宜希釈した後、高速液体クロマトグラフ法
にてアシクロビル濃度を測定し、下記の式から沈降率
(％)を算出することにより行った。沈降率(％)＝(製造
直後の濃度−保存３ヶ月目の濃度)×１００／製造直後
の濃度

【００３２】表１から明らかなように、アシクロビルの
平均粒子径が７、１１、２１μｍでは沈降率が１％前後
であるものの、２５μｍでは沈降率が６％を越えてい
る。

【００３３】

【表２】

【００３４】尚、表２に示した結果は、アシクロビル８
w/v％、結晶セルロース・カルメロースナトリウム１w/v
％を含むアシクロビル懸濁シロップ剤についてのもので
あり、又、再分散性の試験は、１００ｍＬガラスびんに
入れたアシクロビル懸濁シロップ剤を、３０秒毎に転倒
を繰り返し、均一に分散するまでの回数を測定すること
によった。

【００３５】表２から明らかなように、アシクロビルの
平均粒子径が７、１１、２１μｍでは軽い震盪（５〜６
回の転倒）を繰り返すことにより再分散したが、２５μ
ｍでは再分散までに１２回の転倒を要した。

【００３６】又、２５℃で３ヶ月間保存したときの安定
性を観察し、その結果を表３及び４に示した。

【００３７】

【表３】

【００３８】

【表４】

【００３９】尚、表３の数値は製造直後の値を１００％
とした含量残存率(％)であり、表３及び４に示したとお
り、アシクロビルの粒子径の違いによる安定性(含有
量、ｐＨ)の差は認めらなかった。

【００４０】実施例４ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム５ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミク
サーを用いて分散し、平均粒子径が１１μｍの均一な懸
濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパル
テーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナト
リウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶かし、
クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を加え
て１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤を製
した。

【００４１】実施例５ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム２０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、平均粒子径が１０μｍの均一な
懸濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパ
ルテーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶か
し、クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を
加えて１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤
を製した。

【００４２】実施例６ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム３０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、平均粒子径が１０μｍの均一な
懸濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパ
ルテーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶か
し、クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を
加えて１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤
を製した。

【００４３】対照例２ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム３ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミク
サーを用いて分散し、平均粒子径が１１μｍの均一な懸
濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパル
テーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナト
リウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶かし、
クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を加え
て１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤を製
した。

【００４４】対照例３ アシクロビル８０ｇ、結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム４０ｇに精製水９００ｍＬを加え、T.K.ホモミ
クサーを用いて分散し、平均粒子径が１１μｍの均一な
懸濁液とした。これに、サッカリンナトリウム、アスパ
ルテーム、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム及び香料を加えて溶か
し、クエン酸水溶液でｐＨを４に調整した後、精製水を
加えて１０００ｍＬとし、アシクロビル懸濁シロップ剤
を製した。

【００４５】実施例２、４、５及び６並びに対照例２及
び３で得たアシクロビル懸濁シロップ剤について粘度を
測定し、望ましい粘性を示す懸濁剤の濃度を検討した。
結果を表５に示す。表５に示したとおり、懸濁剤の含有
量が０.５〜３w/v％の時に、粘度が１０〜９２８mPa・s
となり、良好な結果が得られた。

【００４６】

【表５】

【００４７】尚、表５に示した結果は、アシクロビル８
w/v％、結晶セルロース・カルメロースナトリウム０.３
〜４w/v％を含み、ｐＨ４に調整したアシクロビル懸濁
シロップ剤についてのものであり、又、粘度の測定は、
ブルックフィールド社製LVT型回転粘度計を用いて測定
した。即ち、本品を２０℃に保ち、５０回振り混ぜた後
直ちに４００ｍＬを５００ｍＬのビーカーに移し、回転
粘度計（ブルックフィールド型、スピンドルNo.１又は
２）のスピンドルの標線が液面と一致し、その先端が器
底から５ｍｍ以上離れるように液中に浸し、回転（３０
ｒｐｍ）を始動し、５分後の粘度（ミリパスカル秒：mP
a・s）を測定することにより行った。

【００４８】実施例２、４、５及び６並びに対照例２及
び３で得たアシクロビル懸濁シロップ剤を無色透明の１
００ｍＬガラス瓶に充填し、２５℃で３ヶ月間放置し
た。これらの懸濁シロップ剤について、アシクロビルの
沈降率及び流動性を観察し、その結果を表６に示した。
表６に示したとおり、やはり懸濁剤の含有量が０.５〜
３w/v％の時に、良好な結果が得られた。

【００４９】

【表６】

【００５０】

【発明の効果】このように、本発明のアシクロビル懸濁
シロップ剤は、アシクロビルを懸濁剤と共にシロップ基
材に分散したので、経口投与がしやすく、錠剤や顆粒剤
の服用の困難な患者や小児に対しても容易に、且つ、投
薬量の調整をしつつ投与が可能で、長期にわたる保存に
おいても分解せずに安定な製剤ということができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アシクロビルを０.５〜３w/v％の懸濁剤
   と共にシロップ基材に分散したことを特徴とするアシク
   ロビル懸濁シロップ剤。
2. 【請求項２】 懸濁シロップ剤中のアシクロビルの平均
   粒子径が２２μm以下である請求項１に記載のアシクロ
   ビル懸濁シロップ剤。
3. 【請求項３】 アシクロビルを１〜２０w/v％含有する
   請求項１又は２に記載のアシクロビル懸濁シロップ剤。
4. 【請求項４】 pHが３.０〜７.５である請求項1乃至３
   のいずれかに記載のアシクロビル懸濁シロップ剤。
5. 【請求項５】 懸濁剤として、メチルセルロース、ヒド
   ロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶
   セルロース、カルメロース及びその塩、結晶セルロース
   ・カルメロースナトリウム又はヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースから選ばれた１種又は２種以上を含有する
   請求項１乃至４のいずれかに記載のアシクロビル懸濁シ
   ロップ剤。