JP3323189B2 - 経口活性剤懸濁液 - Google Patents
経口活性剤懸濁液Info
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】１．序論 本発明は、NSAIDタイプ（非ステロイド系抗炎症薬）の
医薬的に活性な物質、特に抗リウマチ薬メロキシカムの
経口的に投与される懸濁液及びそれらの製造方法に関す
る。 ２．課題の提示 薬剤の経口投与に種々の医薬形態が使用されている。従
って、錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル等の固体単
一用量形態に加えて、投与される量が所定体積で調節で
きる、溶液及びシロップ等の液体形態もまた供給されて
いる。溶液及びシロップは、容易に服用でき、固体単一
用量を服用するには困難を伴う患者（例えば、子供や年
寄りの患者）でも安全に服用することができるという利
点を有する。液体製剤は、獣医学的に使用するのに簡単
に計量される。
医薬的に活性な物質、特に抗リウマチ薬メロキシカムの
経口的に投与される懸濁液及びそれらの製造方法に関す
る。 ２．課題の提示 薬剤の経口投与に種々の医薬形態が使用されている。従
って、錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル等の固体単
一用量形態に加えて、投与される量が所定体積で調節で
きる、溶液及びシロップ等の液体形態もまた供給されて
いる。溶液及びシロップは、容易に服用でき、固体単一
用量を服用するには困難を伴う患者（例えば、子供や年
寄りの患者）でも安全に服用することができるという利
点を有する。液体製剤は、獣医学的に使用するのに簡単
に計量される。
【０００２】しかしながら、同じ投与量及び同じ投与法
でも、同じ医薬物質の活性が変化し得ることを覚えてお
くべきである。これらの変化は、特定の製剤における薬
剤について臨床的に示される治療効果が、同じ薬剤の異
なる製剤について達成できるものではなく、さらに、治
療過程の中で、ある製剤を容易に他の製剤に変更するこ
とができるものではないことを意味している。治療上同
等でない製剤は、“非生物学的同等性”として知られて
いる。医薬製剤の経口投与について、薬剤は通常、錠剤
やカプセルよりも、液体製剤、特に溶液から迅速に吸収
され、それ故、これらの製剤は結果的に必ずしも生物学
的に同等ではない(Bauer K. H.; Fromming K.−H.; Fuh
rer C., Pharmazeutische Technologie, 5th Edition 1
997, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, page 213)。
メロキシカムは、NSAID薬剤に属する抗リウマチ薬であ
る。NSAID薬剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である
一方、メロキシカムは、アイソザイムCOX2に選択的な阻
害効果を示し、それ故、望ましくない胃腸管系の副作用
の危険性を減少させる。メロキシカム及び他の活性物
質、例えば他のNSAID薬剤を安全に投与するため、特に
小児科の使用及び獣医学的使用において、固体形態（カ
プセル、錠剤）に代わるものとして液体経口製剤が望ま
しい。
でも、同じ医薬物質の活性が変化し得ることを覚えてお
くべきである。これらの変化は、特定の製剤における薬
剤について臨床的に示される治療効果が、同じ薬剤の異
なる製剤について達成できるものではなく、さらに、治
療過程の中で、ある製剤を容易に他の製剤に変更するこ
とができるものではないことを意味している。治療上同
等でない製剤は、“非生物学的同等性”として知られて
いる。医薬製剤の経口投与について、薬剤は通常、錠剤
やカプセルよりも、液体製剤、特に溶液から迅速に吸収
され、それ故、これらの製剤は結果的に必ずしも生物学
的に同等ではない(Bauer K. H.; Fromming K.−H.; Fuh
rer C., Pharmazeutische Technologie, 5th Edition 1
997, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, page 213)。
メロキシカムは、NSAID薬剤に属する抗リウマチ薬であ
る。NSAID薬剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である
一方、メロキシカムは、アイソザイムCOX2に選択的な阻
害効果を示し、それ故、望ましくない胃腸管系の副作用
の危険性を減少させる。メロキシカム及び他の活性物
質、例えば他のNSAID薬剤を安全に投与するため、特に
小児科の使用及び獣医学的使用において、固体形態（カ
プセル、錠剤）に代わるものとして液体経口製剤が望ま
しい。
【０００３】本発明の複雑な目的は、第一に、経口的に
投与されるメロキシカムの液体製剤を製造することであ
る。組成物は、急性の場合に最初に使用されたときに迅
速に効果を発揮するべきである。しかしながら、物質
は、長期にわたる治療に使用されるのが好ましい。その
ような長期にわたる治療において、液体経口組成物は、
所望により液体又は固体経口組成物のどちらによっても
治療を可能にするように、定常状態で他の経口組成物
（錠剤、カプセル）と生物学的に同等であるべきであ
る。同時に、液体製剤は、子供に許容され、その結果指
定されているように服用され、治療を確実にするように
好ましい味を有するべきである。また、医薬的に許容で
き、非毒性濃度でも有害な影響を有するエタノールの可
能性は、特に子供において完全には除外することができ
ないため、液体製剤は、エタノールを全く含まないのが
好ましい。さらに、エタノールを使用する場合、アルコ
ール依存患者による誤用の危険性又は以前にアルコール
依存患者だった者の再発の危険性が存在する。糖尿病患
者用組成物の適合性もまた考慮にいれなければならな
い。メロキシカムの液体経口製剤の正確な投与量を確実
にするため、製剤はまた、第一次（primary）包装から
除外される間の十分長い時間等質であるべきである。ま
た、製剤は動物に使用するのに適しているべきである。
獣医学的組成物はまた、良好な許容に基づいて、治療の
過程が完了し、かつ治療が保証されるのを確実にするた
めに、抗リウマチ薬で治療できる非常に多くのタイプの
動物、特に種々の哺乳類に適している臭い及び味を有し
ているべきである。
投与されるメロキシカムの液体製剤を製造することであ
る。組成物は、急性の場合に最初に使用されたときに迅
速に効果を発揮するべきである。しかしながら、物質
は、長期にわたる治療に使用されるのが好ましい。その
ような長期にわたる治療において、液体経口組成物は、
所望により液体又は固体経口組成物のどちらによっても
治療を可能にするように、定常状態で他の経口組成物
（錠剤、カプセル）と生物学的に同等であるべきであ
る。同時に、液体製剤は、子供に許容され、その結果指
定されているように服用され、治療を確実にするように
好ましい味を有するべきである。また、医薬的に許容で
き、非毒性濃度でも有害な影響を有するエタノールの可
能性は、特に子供において完全には除外することができ
ないため、液体製剤は、エタノールを全く含まないのが
好ましい。さらに、エタノールを使用する場合、アルコ
ール依存患者による誤用の危険性又は以前にアルコール
依存患者だった者の再発の危険性が存在する。糖尿病患
者用組成物の適合性もまた考慮にいれなければならな
い。メロキシカムの液体経口製剤の正確な投与量を確実
にするため、製剤はまた、第一次（primary）包装から
除外される間の十分長い時間等質であるべきである。ま
た、製剤は動物に使用するのに適しているべきである。
獣医学的組成物はまた、良好な許容に基づいて、治療の
過程が完了し、かつ治療が保証されるのを確実にするた
めに、抗リウマチ薬で治療できる非常に多くのタイプの
動物、特に種々の哺乳類に適している臭い及び味を有し
ているべきである。
【０００４】３．発明の詳細 医薬的に活性な物質の液体経口組成物を製造する明らか
な方法の一つは、医薬的に不活性な溶媒（特に医薬グレ
ードの水）に該物質を溶解させることである。しかしな
がら、この方法は多くの場合不適当である。溶解状態で
それ自身不快な味を有するため、液体経口組成物、例え
ばメロキシカムの望ましい好ましい味を確実にするよう
に、溶液を使用することはできない。この味は、経口投
与用溶液に使用できるあらゆる溶媒に明白であり、香味
料及び甘味料等の矯味剤を添加しても十分にはマスクで
きない。しかしながら、メロキシカムは、液体経口製剤
用の医薬的に不活性な分散媒に懸濁したとき、それ自
身、目立った風味を有さず、使用する分散媒中でのメロ
キシカムの溶解度は、非常に小さい。これが課題を解決
するための適当なアプローチを提供した。このアプロー
チは、NSAIDカテゴリーの他の活性物質にも同様に適用
できる。溶解させたメロキシカムの濃度が５００μｇ／
ｍＬを超える場合でも、明らかに目立った不快な味がす
るため、使用する分散媒中でのこの活性物質の溶解度
は、この限界未満であるべきである。
な方法の一つは、医薬的に不活性な溶媒（特に医薬グレ
ードの水）に該物質を溶解させることである。しかしな
がら、この方法は多くの場合不適当である。溶解状態で
それ自身不快な味を有するため、液体経口組成物、例え
ばメロキシカムの望ましい好ましい味を確実にするよう
に、溶液を使用することはできない。この味は、経口投
与用溶液に使用できるあらゆる溶媒に明白であり、香味
料及び甘味料等の矯味剤を添加しても十分にはマスクで
きない。しかしながら、メロキシカムは、液体経口製剤
用の医薬的に不活性な分散媒に懸濁したとき、それ自
身、目立った風味を有さず、使用する分散媒中でのメロ
キシカムの溶解度は、非常に小さい。これが課題を解決
するための適当なアプローチを提供した。このアプロー
チは、NSAIDカテゴリーの他の活性物質にも同様に適用
できる。溶解させたメロキシカムの濃度が５００μｇ／
ｍＬを超える場合でも、明らかに目立った不快な味がす
るため、使用する分散媒中でのこの活性物質の溶解度
は、この限界未満であるべきである。
【０００５】活性物質の懸濁液を使用する場合、正確な
投与を保証するために、第一次包装（例えば、ガラス
瓶、１００ｍＬ）から除去される間の十分な時間、懸濁
液の均質性が保証されなければならないという問題があ
る。しかしながら、液体媒質中に分散させた固体の沈殿
は防ぐことができず、少しの時間遅らせるにすぎない。
沈殿を遅らせる慣用手段の一つとしては、例えば、適当
な物質、例えば有機親水コロイド形成剤、例えばセルロ
ースエーテル、又はシックナーとして二酸化ケイ素を添
加することにより、分散媒の粘度を増加させることがあ
げられる。しかしながら、分散媒の粘度を増加させる
と、懸濁液の粘度が大きい場合に懸濁液を再構築するの
が全く不可能であるという程度まで、形成された沈殿物
を再分散するのがかなり困難になるという重大な不都合
を有する。さらに、懸濁液を保存中に重力の影響により
個々の粒子が接触することにより起こるケーキングをさ
けなければならない。文献からは、ケーキングを防ぐた
めには、例えば、電位決定（potential-determining）
イオンの吸着により系の制御された凝集によることが知
られている（Sucker H., Fuchs P., Speiser P., Pharm
azeutische Technologie, 5th Edition 1991, Georg Th
ieme Verlag, Stuttgart, p. 423)。制御された凝集に
よる安定な懸濁液の工業的製造は、懸濁させる固体の変
化性によりこの種の懸濁系の最適な特性を再生産するの
が困難であり、また、懸濁液の安定性は使用するアジュ
バントの影響をかなり受けるため、制限を受けることが
ある。
投与を保証するために、第一次包装（例えば、ガラス
瓶、１００ｍＬ）から除去される間の十分な時間、懸濁
液の均質性が保証されなければならないという問題があ
る。しかしながら、液体媒質中に分散させた固体の沈殿
は防ぐことができず、少しの時間遅らせるにすぎない。
沈殿を遅らせる慣用手段の一つとしては、例えば、適当
な物質、例えば有機親水コロイド形成剤、例えばセルロ
ースエーテル、又はシックナーとして二酸化ケイ素を添
加することにより、分散媒の粘度を増加させることがあ
げられる。しかしながら、分散媒の粘度を増加させる
と、懸濁液の粘度が大きい場合に懸濁液を再構築するの
が全く不可能であるという程度まで、形成された沈殿物
を再分散するのがかなり困難になるという重大な不都合
を有する。さらに、懸濁液を保存中に重力の影響により
個々の粒子が接触することにより起こるケーキングをさ
けなければならない。文献からは、ケーキングを防ぐた
めには、例えば、電位決定（potential-determining）
イオンの吸着により系の制御された凝集によることが知
られている（Sucker H., Fuchs P., Speiser P., Pharm
azeutische Technologie, 5th Edition 1991, Georg Th
ieme Verlag, Stuttgart, p. 423)。制御された凝集に
よる安定な懸濁液の工業的製造は、懸濁させる固体の変
化性によりこの種の懸濁系の最適な特性を再生産するの
が困難であり、また、懸濁液の安定性は使用するアジュ
バントの影響をかなり受けるため、制限を受けることが
ある。
【０００６】驚くべきことに、NSAIDタイプの医薬的に
活性な物質の懸濁液は、少量の親水性ポリマーの存在下
で、高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を添加するこ
とにより安定化できる。高度に分散させた二酸化ケイ素
及び親水性ポリマーの分散媒中での濃度は低いため、そ
の粘度は低い；分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを
同時に媒質に添加し、高剪断力をかけて二酸化ケイ素を
懸濁液に添加すると、分散媒がゲル状に濃厚になること
により起こる、懸濁液の再構築を妨げる好ましくない粘
度の増加が起こらない。高剪断力は、適当な剪断強力均
質化ミキサー、例えば、ローター−ステーター原理に基
づき迅速に回転するホモジナイザーを含む。Messrs. A.
Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D28816 Stu
hr製、“Becomix”シリーズのミキサーにより得ること
ができる。約２５〜２７ｍ／ｓの周囲ロータースピード
が、十分な高剪断力を発生させるのに特に適当であり、
高度に分散させた二酸化ケイ素を約１０〜１５分間で、
例えば、Becomix RW15/RW60/RW1000ミキサーを使用して
分散剤中に導入するのに使用される。これにより、空洞
を有する、水和させた（hydratised）高度に分散させた
二酸化ケイ素の海綿状（spongy）の三次元構造物を含む
特定のシロイド構造物（siloid structure）が得られ、
該構造体上に活性物質が吸着する。
活性な物質の懸濁液は、少量の親水性ポリマーの存在下
で、高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を添加するこ
とにより安定化できる。高度に分散させた二酸化ケイ素
及び親水性ポリマーの分散媒中での濃度は低いため、そ
の粘度は低い；分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを
同時に媒質に添加し、高剪断力をかけて二酸化ケイ素を
懸濁液に添加すると、分散媒がゲル状に濃厚になること
により起こる、懸濁液の再構築を妨げる好ましくない粘
度の増加が起こらない。高剪断力は、適当な剪断強力均
質化ミキサー、例えば、ローター−ステーター原理に基
づき迅速に回転するホモジナイザーを含む。Messrs. A.
Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D28816 Stu
hr製、“Becomix”シリーズのミキサーにより得ること
ができる。約２５〜２７ｍ／ｓの周囲ロータースピード
が、十分な高剪断力を発生させるのに特に適当であり、
高度に分散させた二酸化ケイ素を約１０〜１５分間で、
例えば、Becomix RW15/RW60/RW1000ミキサーを使用して
分散剤中に導入するのに使用される。これにより、空洞
を有する、水和させた（hydratised）高度に分散させた
二酸化ケイ素の海綿状（spongy）の三次元構造物を含む
特定のシロイド構造物（siloid structure）が得られ、
該構造体上に活性物質が吸着する。
【０００７】適当な高度に分散させた二酸化ケイ素の比
表面積は、少なくとも５０m2／ｇ、好ましくは１００〜
４００m2／ｇが適当であり、例えば、約２００m2／ｇの
比表面積が特に好ましい（例えばAerosil（登録商標）2
00)。本発明は、活性物質の溶解度が非常に小さいた
め、知覚できる懸濁液自身の味がない、医薬的に不活性
な分散媒中で懸濁可能な粒径を有するNSAIDタイプの医
薬的に活性な物質の経口投与用懸濁液であって、該懸濁
液が、三次元シロイド構造物を形成することによる安定
化のための高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を含有
し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用下で二
酸化ケイ素を分散媒に添加することにより製造され
る）、及び該懸濁液がさらに、分散媒に可溶な少量の親
水性ポリマーを含有することを特徴とする前記懸濁液に
関する。
表面積は、少なくとも５０m2／ｇ、好ましくは１００〜
４００m2／ｇが適当であり、例えば、約２００m2／ｇの
比表面積が特に好ましい（例えばAerosil（登録商標）2
00)。本発明は、活性物質の溶解度が非常に小さいた
め、知覚できる懸濁液自身の味がない、医薬的に不活性
な分散媒中で懸濁可能な粒径を有するNSAIDタイプの医
薬的に活性な物質の経口投与用懸濁液であって、該懸濁
液が、三次元シロイド構造物を形成することによる安定
化のための高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を含有
し（該三次元シロイド構造物は、高剪断力の作用下で二
酸化ケイ素を分散媒に添加することにより製造され
る）、及び該懸濁液がさらに、分散媒に可溶な少量の親
水性ポリマーを含有することを特徴とする前記懸濁液に
関する。
【０００８】上述の三次元シロイド構造物は、分散媒で
満たされたかなり大きな孔と見受けられる孔の間で架橋
し、膨張し、凝集したＳｉＯ2のストランドを含む。活
性物質、例えばメロキシカムの懸濁させた固体粒子は、
ほとんど排他的にＳｉＯ2ストランド上に吸着する。こ
のようにして、懸濁させた粒子は迅速かつ十分に湿り、
医薬物質の粒子の凝集は完全に防ぐことができる。これ
により、投与量の正確な非常に均質な活性物質の懸濁液
となる。上述のシロイド構造物は分散媒のゲル状の濃厚
物とはならないが、低粘度で注ぐことのできる懸濁液と
なる。図１〜３により、シロイド構造物を具体的に示
す。同時に、三次元シロイド構造物は、沈殿安定化剤と
して作用する。該構造物は非常に嵩高く、沈降により、
ごくわずかに、そして非常にゆっくりと圧縮されてい
る。従って、数カ月保存した後でさえ、シロイド構造物
の体積はわずかに約２０％減少するだけである。沈降に
より体積が減少しても、望ましくないケーキングを引き
起こすことはない；極めてわずかな機械的な力を使用す
ることにより（例えば、標準的な市販のガラス容器中に
包装されたメロキシカムの経口懸濁液を非常に穏やかに
撹拌することにより）、沈殿物を容易にかつ迅速に再分
散させることができる。ゆっくりと沈殿することによ
り、ユーザーが、その第一次包装から出した、本発明の
医薬活性物質の経口懸濁液の均一な単一投与量を服用す
るのに十分な時間を有するのを確実にし、正確な投与量
を確実にする。
満たされたかなり大きな孔と見受けられる孔の間で架橋
し、膨張し、凝集したＳｉＯ2のストランドを含む。活
性物質、例えばメロキシカムの懸濁させた固体粒子は、
ほとんど排他的にＳｉＯ2ストランド上に吸着する。こ
のようにして、懸濁させた粒子は迅速かつ十分に湿り、
医薬物質の粒子の凝集は完全に防ぐことができる。これ
により、投与量の正確な非常に均質な活性物質の懸濁液
となる。上述のシロイド構造物は分散媒のゲル状の濃厚
物とはならないが、低粘度で注ぐことのできる懸濁液と
なる。図１〜３により、シロイド構造物を具体的に示
す。同時に、三次元シロイド構造物は、沈殿安定化剤と
して作用する。該構造物は非常に嵩高く、沈降により、
ごくわずかに、そして非常にゆっくりと圧縮されてい
る。従って、数カ月保存した後でさえ、シロイド構造物
の体積はわずかに約２０％減少するだけである。沈降に
より体積が減少しても、望ましくないケーキングを引き
起こすことはない；極めてわずかな機械的な力を使用す
ることにより（例えば、標準的な市販のガラス容器中に
包装されたメロキシカムの経口懸濁液を非常に穏やかに
撹拌することにより）、沈殿物を容易にかつ迅速に再分
散させることができる。ゆっくりと沈殿することによ
り、ユーザーが、その第一次包装から出した、本発明の
医薬活性物質の経口懸濁液の均一な単一投与量を服用す
るのに十分な時間を有するのを確実にし、正確な投与量
を確実にする。
【０００９】例えば、本発明の活性物質懸濁液は、高度
に分散させた二酸化ケイ素（例えばAerosil（登録商
標）200）を０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２
重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％含有す
る。適当な可溶性の親水性ポリマーとしては、ヒドロキ
シエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）等の医薬グレードのセルロースエー
テルがあげられる。ヒドロキシエチルセルロースが好ま
しい。例えば、本発明の活性物質の懸濁液は、水溶性セ
ルロースエーテルを０．０５〜２重量％、好ましくは
０．０５〜０．５重量％、より好ましくは０．０５〜
０．１重量％含有する。最も好ましくは、本発明の活性
物質懸濁液は、高度に分散させた二酸化ケイ素を０．５
〜１．５重量％及びヒドロキシエチルセルロースを０．
０５〜０．１重量％含有する。
に分散させた二酸化ケイ素（例えばAerosil（登録商
標）200）を０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２
重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％含有す
る。適当な可溶性の親水性ポリマーとしては、ヒドロキ
シエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）等の医薬グレードのセルロースエー
テルがあげられる。ヒドロキシエチルセルロースが好ま
しい。例えば、本発明の活性物質の懸濁液は、水溶性セ
ルロースエーテルを０．０５〜２重量％、好ましくは
０．０５〜０．５重量％、より好ましくは０．０５〜
０．１重量％含有する。最も好ましくは、本発明の活性
物質懸濁液は、高度に分散させた二酸化ケイ素を０．５
〜１．５重量％及びヒドロキシエチルセルロースを０．
０５〜０．１重量％含有する。
【００１０】本発明の活性物質の液体経口懸濁液の物性
は、懸濁させた活性物質の粒径に非常に影響を受ける。
一旦製剤が服用されたときの望ましい活性の迅速な開始
を達成するために、胃腸管で最も早く活性物質が溶解す
るのを保証するために、小さな粒径が必須である。それ
故、本発明の懸濁液に適当な活性物質の粒径スペクトル
において、粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小
さく、好ましくは粒子の少なくとも５０％が１０μｍよ
りも小さく、最も好ましくは粒子の約９０％が１０μｍ
よりも小さい（例えばレーザー回折測定器（diffractom
etry）により測定される）。相応じて微細に分散させた
グレードの医薬は、粗グレードを適当に粉砕することに
より容易に達成することができる。この種の粉砕操作に
適当なミルは、例えば、商業的に入手できる標準ジェッ
トミルである。本発明の懸濁液中の活性物質の小さな粒
径はまた、懸濁させた粒子がゆっくりした速度で沈殿す
るという利点を有し、それは、活性物質の液体経口組成
物の均質性に好影響を与え、その結果、投与量測定に高
度の正確性を保証する。医薬的に許容できる適当な分散
媒中での活性物質の溶解度は、５００μｇ／ｍＬ未満で
あるべきである。好ましくは、溶解度は５０μｇ／ｍＬ
以下、最も好ましくは５μｇ／ｍＬ以下であるが、０．
５μｇ／ｍＬであるのがより好ましい。
は、懸濁させた活性物質の粒径に非常に影響を受ける。
一旦製剤が服用されたときの望ましい活性の迅速な開始
を達成するために、胃腸管で最も早く活性物質が溶解す
るのを保証するために、小さな粒径が必須である。それ
故、本発明の懸濁液に適当な活性物質の粒径スペクトル
において、粒子の少なくとも９０％が５０μｍよりも小
さく、好ましくは粒子の少なくとも５０％が１０μｍよ
りも小さく、最も好ましくは粒子の約９０％が１０μｍ
よりも小さい（例えばレーザー回折測定器（diffractom
etry）により測定される）。相応じて微細に分散させた
グレードの医薬は、粗グレードを適当に粉砕することに
より容易に達成することができる。この種の粉砕操作に
適当なミルは、例えば、商業的に入手できる標準ジェッ
トミルである。本発明の懸濁液中の活性物質の小さな粒
径はまた、懸濁させた粒子がゆっくりした速度で沈殿す
るという利点を有し、それは、活性物質の液体経口組成
物の均質性に好影響を与え、その結果、投与量測定に高
度の正確性を保証する。医薬的に許容できる適当な分散
媒中での活性物質の溶解度は、５００μｇ／ｍＬ未満で
あるべきである。好ましくは、溶解度は５０μｇ／ｍＬ
以下、最も好ましくは５μｇ／ｍＬ以下であるが、０．
５μｇ／ｍＬであるのがより好ましい。
【００１１】NSAIDタイプのあらゆる所定の活性物質に
ついて、活性物質が上述の溶解度特性を有する適当な医
薬的に許容できる分散媒を当業者が見つけることは容易
に可能である。メロキシカムに関し、医薬的に許容でき
る分散媒は、ｐＨ２〜４の範囲の水性緩衝系を含むのが
好ましい。本発明の経口的に投与される懸濁液は、医薬
的に活性な物質として一種以上のNSAIDを含有すること
ができる。古典的な活性物質アセチルサリチル酸及び以
下のカテゴリーの活性物質がNSAIDの例としてあげられ
る： （１）プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）フェナム（fenamic）酸誘導体、 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体、 （５）酸エノールカルボキシアミド、 （６）メチルスルホニル又はアミノスルホニル置換基を
有するジアリールヘテロ環及び （７）酸スルホアミド。
ついて、活性物質が上述の溶解度特性を有する適当な医
薬的に許容できる分散媒を当業者が見つけることは容易
に可能である。メロキシカムに関し、医薬的に許容でき
る分散媒は、ｐＨ２〜４の範囲の水性緩衝系を含むのが
好ましい。本発明の経口的に投与される懸濁液は、医薬
的に活性な物質として一種以上のNSAIDを含有すること
ができる。古典的な活性物質アセチルサリチル酸及び以
下のカテゴリーの活性物質がNSAIDの例としてあげられ
る： （１）プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）フェナム（fenamic）酸誘導体、 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体、 （５）酸エノールカルボキシアミド、 （６）メチルスルホニル又はアミノスルホニル置換基を
有するジアリールヘテロ環及び （７）酸スルホアミド。
【００１２】このカテゴリーに活性物質が限定されるべ
きではないが、以下の活性物質がプロピオン酸誘導体の
例としてあげられる：イブプロフェン、ナプロキセン、
フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェ
ン、ケトプロフェン、インドプロフェン（indoprofe
n）、ピルプロフェン（pirprofen）、カルプロフェン
（carprofen）、オキサプロジン、プラノプロフェン、
ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン
（tioxaprofen）、スプロフェン、アルミノプロフェン
（alminoprofen）、チアプロフェン酸及びフルプロフェ
ン（fluprofen）又はこれらの医薬的に許容できる塩。
きではないが、以下の活性物質がプロピオン酸誘導体の
例としてあげられる：イブプロフェン、ナプロキセン、
フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェ
ン、ケトプロフェン、インドプロフェン（indoprofe
n）、ピルプロフェン（pirprofen）、カルプロフェン
（carprofen）、オキサプロジン、プラノプロフェン、
ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン
（tioxaprofen）、スプロフェン、アルミノプロフェン
（alminoprofen）、チアプロフェン酸及びフルプロフェ
ン（fluprofen）又はこれらの医薬的に許容できる塩。
【００１３】活性物質のこのカテゴリーに限定するもの
ではないが、以下の活性物質が酢酸誘導体の例としてあ
げられる：インドメタシン、スリンダク、トルメチン
（zomepirac）、ナブメトン、ジクロフェナク、フェン
クロフェナク（fenclofenac）、アルクロフェナック、
ブロンフェナク（bromfenac）、イブフェナク（ibufena
c）、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシ
ン、フェンチアザク、クリダナク（clidanac）、エトド
ラク（etodolac）及びオキシピナク（oxpinac）又はこ
れらの医薬的に許容できる塩。
ではないが、以下の活性物質が酢酸誘導体の例としてあ
げられる：インドメタシン、スリンダク、トルメチン
（zomepirac）、ナブメトン、ジクロフェナク、フェン
クロフェナク（fenclofenac）、アルクロフェナック、
ブロンフェナク（bromfenac）、イブフェナク（ibufena
c）、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシ
ン、フェンチアザク、クリダナク（clidanac）、エトド
ラク（etodolac）及びオキシピナク（oxpinac）又はこ
れらの医薬的に許容できる塩。
【００１４】このカテゴリーに活性物質を限定するもの
ではないが、以下の活性物質が、フェナム酸誘導体の例
として挙げられる：メフェナム酸、メクロフェナム（me
clofenamic）酸、フルフェナム酸酸、ニフルミク（nifl
umic）酸、及びトルフェナム酸又はこれらの医薬的に許
容できる塩。活性物質のこのカテゴリーに限定するもの
ではないが、ビフェニルカルボン酸誘導体の例としては
以下の物質があげられる：ジフルニサル及びフルフェニ
サル（flufenisal）又はこれらの医薬的に許容できる
塩。
ではないが、以下の活性物質が、フェナム酸誘導体の例
として挙げられる：メフェナム酸、メクロフェナム（me
clofenamic）酸、フルフェナム酸酸、ニフルミク（nifl
umic）酸、及びトルフェナム酸又はこれらの医薬的に許
容できる塩。活性物質のこのカテゴリーに限定するもの
ではないが、ビフェニルカルボン酸誘導体の例としては
以下の物質があげられる：ジフルニサル及びフルフェニ
サル（flufenisal）又はこれらの医薬的に許容できる
塩。
【００１５】活性物質のこのカテゴリーに限定するもの
ではないが、以下は酸エノールカルボキシアミド（オキ
シカム）の例である：ピロキシカム、テノキシカム（te
noxicam）、ロルノキシカム（lornoxicam）及びメロキ
シカム（meloxicam）又はこれらの医薬的に許容できる
塩。ニームスルフィド（Nimesulide）は、酸スルホアミ
ドの例としてあげられるが、活性物質のこのカテゴリー
に限定するものではない。上述のNSAIDの化学構造、医
薬活性、副作用及び通常の投与量範囲に関する情報は、
例えば、Physician′s Desk Reference, 35th Edition,
1981; The Merck Index, 12th Edition, Merck and Co
mpany, Rahway, New Jersey (1996); Cutting′s Handb
ook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T.Z. Czacky,
M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Ch
apter 49:538-550に記載されている。
ではないが、以下は酸エノールカルボキシアミド（オキ
シカム）の例である：ピロキシカム、テノキシカム（te
noxicam）、ロルノキシカム（lornoxicam）及びメロキ
シカム（meloxicam）又はこれらの医薬的に許容できる
塩。ニームスルフィド（Nimesulide）は、酸スルホアミ
ドの例としてあげられるが、活性物質のこのカテゴリー
に限定するものではない。上述のNSAIDの化学構造、医
薬活性、副作用及び通常の投与量範囲に関する情報は、
例えば、Physician′s Desk Reference, 35th Edition,
1981; The Merck Index, 12th Edition, Merck and Co
mpany, Rahway, New Jersey (1996); Cutting′s Handb
ook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T.Z. Czacky,
M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Ch
apter 49:538-550に記載されている。
【００１６】以下のNSAIDの投与量は、例えば：100-500
mgジフルニサル、25-100 mgゾメピラクナトリウム、50
-400 mgイブプロフェン、125-500 mgナプロキセン、25-
100 mgフルルビプロフェン、50-100 mgフェノプロフェ
ン、10-20 mgピロキシカム、520 mgメロキシカム、125-
250 mgメフェナム酸、100-400 mgフェンブフェン及び2
5-50 mgケトプロフェンであり得る。本発明の特に好ま
しい経口投与される懸濁液は、活性物質として酸エノー
ルカルボキシアミド、特にメロキシカムを含有するもの
である。メロキシカムは、エノール酸型のNSAIDであ
り、明瞭なｐＨ依存性溶解度を示す。緩衝化水系での最
小溶解度はｐＨ２〜４において認められる。このｐＨ範
囲での溶解度は、０．５μｇ／ｍＬ未満である（Luger
P., Daneck K., Engel W., Trummlitz G., Wagner K.,
Structure and physicochemical properties of meloxi
cam, a new NSAID, Eur. J. Pharm. Sci. 4 (1996), 17
5-187)。
mgジフルニサル、25-100 mgゾメピラクナトリウム、50
-400 mgイブプロフェン、125-500 mgナプロキセン、25-
100 mgフルルビプロフェン、50-100 mgフェノプロフェ
ン、10-20 mgピロキシカム、520 mgメロキシカム、125-
250 mgメフェナム酸、100-400 mgフェンブフェン及び2
5-50 mgケトプロフェンであり得る。本発明の特に好ま
しい経口投与される懸濁液は、活性物質として酸エノー
ルカルボキシアミド、特にメロキシカムを含有するもの
である。メロキシカムは、エノール酸型のNSAIDであ
り、明瞭なｐＨ依存性溶解度を示す。緩衝化水系での最
小溶解度はｐＨ２〜４において認められる。このｐＨ範
囲での溶解度は、０．５μｇ／ｍＬ未満である（Luger
P., Daneck K., Engel W., Trummlitz G., Wagner K.,
Structure and physicochemical properties of meloxi
cam, a new NSAID, Eur. J. Pharm. Sci. 4 (1996), 17
5-187)。
【００１７】それ故、本発明のメロキシカムの液体経口
懸濁液に適当な分散媒は、ｐＨ範囲２〜４の医薬的に許
容できる水性緩衝系、それらの混合物又はそれらと他の
医薬的に許容できる液体、メロキシカム懸濁液の特定の
特性を向上させるのに、特に、 ・医薬の懸濁させた粒子の沈殿速度を遅くするように分
散媒の粘度を調節するのに、 ・液体経口製剤が好ましい味を確実に有するように、及
び ・懸濁させた医薬粒子の湿潤特性を向上させるのに 適している液体との混合物である。
懸濁液に適当な分散媒は、ｐＨ範囲２〜４の医薬的に許
容できる水性緩衝系、それらの混合物又はそれらと他の
医薬的に許容できる液体、メロキシカム懸濁液の特定の
特性を向上させるのに、特に、 ・医薬の懸濁させた粒子の沈殿速度を遅くするように分
散媒の粘度を調節するのに、 ・液体経口製剤が好ましい味を確実に有するように、及
び ・懸濁させた医薬粒子の湿潤特性を向上させるのに 適している液体との混合物である。
【００１８】本発明の意味において他の医薬的に許容で
きる液体としては、グリセロール及び及び任意にソルビ
トール、マンニトール及びキシリトール等の糖アルコー
ルの水溶液及びそれらの混合物であるのが好ましい。本
発明の懸濁液において、これらの物質は以下の利点を有
する： ・分散媒の粘度を増加させ、それ故、分散させた医薬粒
子の沈殿速度を遅くし、かつ、液体組成物を計量器具
（例えば、標準的な計量スプーン又は計量シリンジ等の
特別な計量系）に移すとき、及び、液体組成物を一滴
（例えば、標準的なスポイトインサート）秤量するとき
の取り扱いを容易にし； ・僅かに甘い固有の風味により液体経口組成物を良い味
にすること、 ・抗リウマチ薬で治療できる糖尿病患者及び動物の適合
性及び ・懸濁した医薬粒子の湿潤特性を改良すること。
きる液体としては、グリセロール及び及び任意にソルビ
トール、マンニトール及びキシリトール等の糖アルコー
ルの水溶液及びそれらの混合物であるのが好ましい。本
発明の懸濁液において、これらの物質は以下の利点を有
する： ・分散媒の粘度を増加させ、それ故、分散させた医薬粒
子の沈殿速度を遅くし、かつ、液体組成物を計量器具
（例えば、標準的な計量スプーン又は計量シリンジ等の
特別な計量系）に移すとき、及び、液体組成物を一滴
（例えば、標準的なスポイトインサート）秤量するとき
の取り扱いを容易にし； ・僅かに甘い固有の風味により液体経口組成物を良い味
にすること、 ・抗リウマチ薬で治療できる糖尿病患者及び動物の適合
性及び ・懸濁した医薬粒子の湿潤特性を改良すること。
【００１９】ｐＨ範囲２〜４の医薬的に許容できる適当
な水性緩衝系としては、例えば、リン酸二水素ナトリウ
ム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣ
ｌ（S.P.Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Bio
chem. Z., 22, 352 (1909)), Na-citrate／ＨＣｌ(S.
P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem.
Z., 22, 352 (1909))、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ(Clark
and Lubs, J. Bact., 2, 1 (1917))、クエン酸／ホス
フェート(T. C. McIlvaine, J. Biol. Chem., 49, 183
(1921))、シトレート−ホスフェート−ボレート／ＨＣ
ｌ(Teorell and Stenhagen, Biochem. Z., 299, 416 (1
938))及びブリトン−ロビンソン緩衝液(Britton and We
lford, J. Chem. Soc., 1, 1848 (1937))があげられ
る。本発明のメロキシカムの液体経口懸濁液の分散媒
は、一種以上の医薬的に許容できる液体グリセロール及
び糖アルコールマンニトール、ソルビトール及びキシリ
トールの水溶液と混合した、ｐＨ範囲２〜４の水性緩衝
系をベースとするのが好ましい。
な水性緩衝系としては、例えば、リン酸二水素ナトリウ
ム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣ
ｌ（S.P.Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Bio
chem. Z., 22, 352 (1909)), Na-citrate／ＨＣｌ(S.
P. Sorensen, Biochem. Z., 21, 131 (1909); Biochem.
Z., 22, 352 (1909))、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ(Clark
and Lubs, J. Bact., 2, 1 (1917))、クエン酸／ホス
フェート(T. C. McIlvaine, J. Biol. Chem., 49, 183
(1921))、シトレート−ホスフェート−ボレート／ＨＣ
ｌ(Teorell and Stenhagen, Biochem. Z., 299, 416 (1
938))及びブリトン−ロビンソン緩衝液(Britton and We
lford, J. Chem. Soc., 1, 1848 (1937))があげられ
る。本発明のメロキシカムの液体経口懸濁液の分散媒
は、一種以上の医薬的に許容できる液体グリセロール及
び糖アルコールマンニトール、ソルビトール及びキシリ
トールの水溶液と混合した、ｐＨ範囲２〜４の水性緩衝
系をベースとするのが好ましい。
【００２０】例えば、本発明のメロキシカムの液体経口
懸濁液の分散媒は、pH 24、約3050％の水性緩衝系の混
合物、好ましくは水性リン酸二水素ナトリウム二水和物
／クエン酸一水和物緩衝液、約1020％グリセロール、約
1020％キシリトール及び約2030％ソルビトール又はマン
ニトール溶液(70％ソルビトール又はマンニトール水溶
液)を含む。グリセロール及び上述の糖アルコールは、
分散媒中で個々に存在してもよく、又は互いに混合して
存在してもよい。使用の準備の整った懸濁液は、種々の
量、例えば、使用の準備の整った製剤の質量を基準にし
て、0.050〜3.000g/118g、好ましくは0.050〜2.000g/11
8g、特に好ましくは0.050〜1.5g/118gの量の活性物質メ
ロキシカムを含有することができる。
懸濁液の分散媒は、pH 24、約3050％の水性緩衝系の混
合物、好ましくは水性リン酸二水素ナトリウム二水和物
／クエン酸一水和物緩衝液、約1020％グリセロール、約
1020％キシリトール及び約2030％ソルビトール又はマン
ニトール溶液(70％ソルビトール又はマンニトール水溶
液)を含む。グリセロール及び上述の糖アルコールは、
分散媒中で個々に存在してもよく、又は互いに混合して
存在してもよい。使用の準備の整った懸濁液は、種々の
量、例えば、使用の準備の整った製剤の質量を基準にし
て、0.050〜3.000g/118g、好ましくは0.050〜2.000g/11
8g、特に好ましくは0.050〜1.5g/118gの量の活性物質メ
ロキシカムを含有することができる。
【００２１】さらに風味を改良するために、一種以上の
香味料及び／又は一種以上の甘味料を本発明の液体経口
懸濁液に添加することができる。適当な香味料として
は、例えば、液体及び粉末の水溶性天然香味料及び天然
物と同一の香味料があげられる。特に好ましいものとし
ては、液体香味料、特にラズベリー、ストロベリー及び
ハチミツである。適当な甘味料としては、例えば、サッ
カリンナトリウム、サッカリン、シクラメート、アセス
ルファム（acesulfam）カリウム及びタウマチン（tauma
tin）があげられる。さらに、ｐＨ範囲で有効な慣用の
賦形剤及び／又は防腐剤、すなわち活性物質がメロキシ
カムの場合好ましくはベンゾアートナトリウムを、本発
明の液体経口懸濁液に添加することができる。三次元シ
ロイド構造物及び懸濁した固体粒子が付着するため、湿
潤性を向上させるのに界面活性剤を添加する必要がな
い。分散媒中の固体の溶解度はある場合には増加して、
好ましくない粒径の成長となるため、界面活性剤は、懸
濁液中で負の効果を有する場合がある。さらに、界面活
性剤、特にイオン性界面活性剤は、しばしば粘膜にアレ
ルギー誘発をしたり及び／又は刺激を与えたりする。
香味料及び／又は一種以上の甘味料を本発明の液体経口
懸濁液に添加することができる。適当な香味料として
は、例えば、液体及び粉末の水溶性天然香味料及び天然
物と同一の香味料があげられる。特に好ましいものとし
ては、液体香味料、特にラズベリー、ストロベリー及び
ハチミツである。適当な甘味料としては、例えば、サッ
カリンナトリウム、サッカリン、シクラメート、アセス
ルファム（acesulfam）カリウム及びタウマチン（tauma
tin）があげられる。さらに、ｐＨ範囲で有効な慣用の
賦形剤及び／又は防腐剤、すなわち活性物質がメロキシ
カムの場合好ましくはベンゾアートナトリウムを、本発
明の液体経口懸濁液に添加することができる。三次元シ
ロイド構造物及び懸濁した固体粒子が付着するため、湿
潤性を向上させるのに界面活性剤を添加する必要がな
い。分散媒中の固体の溶解度はある場合には増加して、
好ましくない粒径の成長となるため、界面活性剤は、懸
濁液中で負の効果を有する場合がある。さらに、界面活
性剤、特にイオン性界面活性剤は、しばしば粘膜にアレ
ルギー誘発をしたり及び／又は刺激を与えたりする。
【００２２】本発明はさらに、安定化した懸濁液の形態
のNSAIDタイプの医薬的に活性な物質の経口的に投与さ
れる液体製剤の製造方法であって、以下の（i）〜（v）
を特徴とする方法に関する。 （i）固体活性物質を、粒子の少なくとも９０％が５０
μｍよりも小さく、好ましくは粒子の少なくとも５０％
が１０μｍより小さく、特に粒子の約９０％が１０μｍ
よりも小さい粒径スペクトルを得るように粉砕し、 （ii）粉砕した活性物質を、活性物質の溶解度が非常に
小さい医薬的に不活性な分散媒に懸濁し、 （iii）高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を、高剪
断力を付与して分散媒に添加し、 （iv）分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを分散媒に
添加し、及び （v）任意に、一種以上の香味料、一種以上の甘味料、
慣用の賦形剤又は一種以上の防腐剤を、互いに独立に分
散媒に添加することができる。香味料は、泡沫を破壊す
る性質があるため、製造の最終段階で添加するのが好ま
しい。
のNSAIDタイプの医薬的に活性な物質の経口的に投与さ
れる液体製剤の製造方法であって、以下の（i）〜（v）
を特徴とする方法に関する。 （i）固体活性物質を、粒子の少なくとも９０％が５０
μｍよりも小さく、好ましくは粒子の少なくとも５０％
が１０μｍより小さく、特に粒子の約９０％が１０μｍ
よりも小さい粒径スペクトルを得るように粉砕し、 （ii）粉砕した活性物質を、活性物質の溶解度が非常に
小さい医薬的に不活性な分散媒に懸濁し、 （iii）高度に分散させた少量の二酸化ケイ素を、高剪
断力を付与して分散媒に添加し、 （iv）分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを分散媒に
添加し、及び （v）任意に、一種以上の香味料、一種以上の甘味料、
慣用の賦形剤又は一種以上の防腐剤を、互いに独立に分
散媒に添加することができる。香味料は、泡沫を破壊す
る性質があるため、製造の最終段階で添加するのが好ま
しい。
【００２３】本発明の方法の好ましい態様は、以下の
（i）〜（v）を特徴とする。 （i）粒子の約９０％が１０μｍよりも小さい粒径スペ
クトルを得、 （ii）粉砕した活性物質をｐＨ範囲２〜４の医薬的に許
容できる水性緩衝系（例えば、リン酸二水素ナトリウム
二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣ
ｌ、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ、クエン酸／ホスフェー
ト、シトレート−ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ又は
ブリトン−ロビンソン緩衝液、これらの互いの混合物又
はこれらと、グリセロール又は任意にソルビトール、マ
ンニトール及びキシリトール等の糖アルコールの水性溶
液等の他の医薬的に許容できる液体との混合物）に懸濁
し、 （iii）例えば、周囲ローター速度１５〜３５ｍ／ｓ、
好ましくは２０〜３０ｍ／ｓを特徴とするミキサーによ
り高剪断力を付与して、使用の準備の整った懸濁液の重
量を基準にして０．１〜５．０重量％の高度に分散した
二酸化ケイ素を分散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして医薬グレードの水溶性セル
ロースエーテルを、使用の準備の整った懸濁液の重量を
基準として、０．０５〜２重量％の量で分散媒に添加
し、 （ｖ）一種以上の香味量、一種以上の甘味料、慣用の賦
形剤又は一種以上の防腐剤を互いに独立して分散媒に添
加することができる。
（i）〜（v）を特徴とする。 （i）粒子の約９０％が１０μｍよりも小さい粒径スペ
クトルを得、 （ii）粉砕した活性物質をｐＨ範囲２〜４の医薬的に許
容できる水性緩衝系（例えば、リン酸二水素ナトリウム
二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、グリシン／ＨＣ
ｌ、フタル酸水素Ｋ／ＨＣｌ、クエン酸／ホスフェー
ト、シトレート−ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ又は
ブリトン−ロビンソン緩衝液、これらの互いの混合物又
はこれらと、グリセロール又は任意にソルビトール、マ
ンニトール及びキシリトール等の糖アルコールの水性溶
液等の他の医薬的に許容できる液体との混合物）に懸濁
し、 （iii）例えば、周囲ローター速度１５〜３５ｍ／ｓ、
好ましくは２０〜３０ｍ／ｓを特徴とするミキサーによ
り高剪断力を付与して、使用の準備の整った懸濁液の重
量を基準にして０．１〜５．０重量％の高度に分散した
二酸化ケイ素を分散媒に添加し、 （iv）親水性ポリマーとして医薬グレードの水溶性セル
ロースエーテルを、使用の準備の整った懸濁液の重量を
基準として、０．０５〜２重量％の量で分散媒に添加
し、 （ｖ）一種以上の香味量、一種以上の甘味料、慣用の賦
形剤又は一種以上の防腐剤を互いに独立して分散媒に添
加することができる。
【００２４】本発明の方法の特に好ましい態様は、以下
の（i）〜（v）を特徴とする。 （i）粒子の約９０％が１０μｍよりも小さい粒径スペ
クトルを得、 （ii）粉砕した活性物質を、ｐＨ範囲２〜４の30〜50%
の水性緩衝液（水性リン酸二水素ナトリウム二水和物/
クエン酸一水和物緩衝液が好ましい）、1020%グリセロ
ール、1020%キシリトール及び2030%ソルビトール又はマ
ンニトール溶液（70%ソルビトール又はマンニトール水
溶液）の混合物を含む分散媒に懸濁し（ここで、グリセ
ロール及び上述の糖アルコールは、個々に又は互いに混
合した状態で存在することができる）、 （iii）使用の準備の整った懸濁液の重量を基準とし
て、０．５〜２．０重量％の量の高度に分散させた二酸
化シリコーンを、例えば、周囲ローター速度が２０〜３
０ｍ／ｓ、好ましくは約２５〜２７ｍ／ｓを特徴とする
ミキサーにより高剪断力を付与することにより分散媒に
添加し、 （iv）親水性ポリマーとして、医薬グレードの水溶性セ
ルロースエーテル、好ましくはヒドロキシエチルセルロ
ースを、使用の準備が整った懸濁液の重量を基準とし
て、０．０５〜０．５重量％の量で分散媒に添加し、 （ｖ）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦
形剤又は一種以上の防腐剤を、互いに独立に分散媒に任
意に添加してもよい。
の（i）〜（v）を特徴とする。 （i）粒子の約９０％が１０μｍよりも小さい粒径スペ
クトルを得、 （ii）粉砕した活性物質を、ｐＨ範囲２〜４の30〜50%
の水性緩衝液（水性リン酸二水素ナトリウム二水和物/
クエン酸一水和物緩衝液が好ましい）、1020%グリセロ
ール、1020%キシリトール及び2030%ソルビトール又はマ
ンニトール溶液（70%ソルビトール又はマンニトール水
溶液）の混合物を含む分散媒に懸濁し（ここで、グリセ
ロール及び上述の糖アルコールは、個々に又は互いに混
合した状態で存在することができる）、 （iii）使用の準備の整った懸濁液の重量を基準とし
て、０．５〜２．０重量％の量の高度に分散させた二酸
化シリコーンを、例えば、周囲ローター速度が２０〜３
０ｍ／ｓ、好ましくは約２５〜２７ｍ／ｓを特徴とする
ミキサーにより高剪断力を付与することにより分散媒に
添加し、 （iv）親水性ポリマーとして、医薬グレードの水溶性セ
ルロースエーテル、好ましくはヒドロキシエチルセルロ
ースを、使用の準備が整った懸濁液の重量を基準とし
て、０．０５〜０．５重量％の量で分散媒に添加し、 （ｖ）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦
形剤又は一種以上の防腐剤を、互いに独立に分散媒に任
意に添加してもよい。
【００２５】上述した本発明の全態様において、浮遊の
影響又はシロイド構造物上への空気の吸着の結果とし
て、空気が入ると得られる懸濁液の密度に影響を与え、
不均一になり得るため、工程(ii)〜(v)は減圧下で行わ
れるのが好ましい。本発明の方法の特に好ましい態様
は、活性物質が酸エノールカルボキシアミド、特にメロ
キシカムであることを特徴とする。本発明の第三の目的
は、NSAIDタイプの活性物質、好ましくは酸エノールカ
ルボキシアミド、特にメロキシカムを、活性物質の溶解
度が非常に小さいため、懸濁液が目立った味を有さない
医薬的に不活性な分散媒中で、粒子の少なくとも９０％
が５０μｍよりも小さい粒径スペクトルを有する、安定
化懸濁液の形態の活性物質が経口投与用液体製剤であっ
て、該懸濁液が、三次元シロイド構造物を形成すること
により該懸濁液を安定化するための高度に分散させた少
量の二酸化ケイ素を含有し（該三次元シロイド構造物
は、高剪断力の作用により二酸化ケイ素を分散媒に添加
することにより製造される）、及び該懸濁液がさらに、
分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを含有することを
特徴とする前記製剤を製造するのに使用することであ
る。
影響又はシロイド構造物上への空気の吸着の結果とし
て、空気が入ると得られる懸濁液の密度に影響を与え、
不均一になり得るため、工程(ii)〜(v)は減圧下で行わ
れるのが好ましい。本発明の方法の特に好ましい態様
は、活性物質が酸エノールカルボキシアミド、特にメロ
キシカムであることを特徴とする。本発明の第三の目的
は、NSAIDタイプの活性物質、好ましくは酸エノールカ
ルボキシアミド、特にメロキシカムを、活性物質の溶解
度が非常に小さいため、懸濁液が目立った味を有さない
医薬的に不活性な分散媒中で、粒子の少なくとも９０％
が５０μｍよりも小さい粒径スペクトルを有する、安定
化懸濁液の形態の活性物質が経口投与用液体製剤であっ
て、該懸濁液が、三次元シロイド構造物を形成すること
により該懸濁液を安定化するための高度に分散させた少
量の二酸化ケイ素を含有し（該三次元シロイド構造物
は、高剪断力の作用により二酸化ケイ素を分散媒に添加
することにより製造される）、及び該懸濁液がさらに、
分散媒に可溶な少量の親水性ポリマーを含有することを
特徴とする前記製剤を製造するのに使用することであ
る。
【００２６】５．実施例 以下の処方は、本発明のメロキシカムの経口的に投与さ
れる懸濁液の１００ｍＬの液体の製造に関する。該組成
物により、適当な大きさのガラス容器から標準的なプラ
スチック計量スプーンに注ぐことにより、５ｍＬの体積
でメロキシカムの７．５ｍｇの数度分の投与量を取るこ
とを可能にする。本発明のシロイド構造物の有効性及び
処方に関連する成分が定量的に得られ、他の成分は全て
上述の情報に従って組成物に存在することができる。使
用中に微生物により汚染されるのを防ぐよう（複数の投
与量容器）、製剤は、分散媒のｐＨ範囲に適合させた防
腐剤（この場合、塩化ベンゾアート）と共に適当に保存
されなければならない。
れる懸濁液の１００ｍＬの液体の製造に関する。該組成
物により、適当な大きさのガラス容器から標準的なプラ
スチック計量スプーンに注ぐことにより、５ｍＬの体積
でメロキシカムの７．５ｍｇの数度分の投与量を取るこ
とを可能にする。本発明のシロイド構造物の有効性及び
処方に関連する成分が定量的に得られ、他の成分は全て
上述の情報に従って組成物に存在することができる。使
用中に微生物により汚染されるのを防ぐよう（複数の投
与量容器）、製剤は、分散媒のｐＨ範囲に適合させた防
腐剤（この場合、塩化ベンゾアート）と共に適当に保存
されなければならない。
【００２８】他の成分は以下の通りである：７０％ソル
ビトール溶液（非結晶性）、８５％グリセロール、キシ
リトール、リン酸ニ水素ナトリウム二水和物、クエン酸
一水和物、サッカリンナトリウム結晶、ベンゾアートナ
トリウム及びラズベリー香味料D 9599（組成物A）又は
ハチミツ香味料203108（組成物B）。混合物は、最終体
積を精製水で１００ｍＬ（118.000gに対応する）に調製
する。
ビトール溶液（非結晶性）、８５％グリセロール、キシ
リトール、リン酸ニ水素ナトリウム二水和物、クエン酸
一水和物、サッカリンナトリウム結晶、ベンゾアートナ
トリウム及びラズベリー香味料D 9599（組成物A）又は
ハチミツ香味料203108（組成物B）。混合物は、最終体
積を精製水で１００ｍＬ（118.000gに対応する）に調製
する。
【００２９】５．１ 製剤の物理的／化学的特性
【００３０】５．２ 製剤の薬物動力学特性 メロキシカムの液体経口製剤を開発する主目的は、最初
の使用で活性を迅速に発生させることであった。このた
めの必要条件は、薬物が中心血液区分（central blood
compartment）に最も早く充満することである。上述の
実施例の組成物において、これが達成される。本発明の
懸濁液と同じ投与量を含有するカプセルとを直接比較す
ると、メロキシカムの単一投与量における最大血漿濃度
の時間は、tmax＝５時間（２〜６時間；カプセル）に対
して、tmax＝２時間（１．５〜５時間；懸濁液）であ
る。定常状態において、本発明の懸濁液と固体経口組成
物との所望の治療上の同等性により、生物学的同等性が
検出されるべきである。これは、本発明の懸濁液と同じ
投与量を含有するカプセルとを直接対比することにより
示された。定常状態において、最大血漿濃度は、tmax＝
５．０時間（５〜９；懸濁液）及びtmax＝５．０時間
（３〜７時間；カプセル）である。この研究の結果をグ
ラフにより表したのが図４である。
の使用で活性を迅速に発生させることであった。このた
めの必要条件は、薬物が中心血液区分（central blood
compartment）に最も早く充満することである。上述の
実施例の組成物において、これが達成される。本発明の
懸濁液と同じ投与量を含有するカプセルとを直接比較す
ると、メロキシカムの単一投与量における最大血漿濃度
の時間は、tmax＝５時間（２〜６時間；カプセル）に対
して、tmax＝２時間（１．５〜５時間；懸濁液）であ
る。定常状態において、本発明の懸濁液と固体経口組成
物との所望の治療上の同等性により、生物学的同等性が
検出されるべきである。これは、本発明の懸濁液と同じ
投与量を含有するカプセルとを直接対比することにより
示された。定常状態において、最大血漿濃度は、tmax＝
５．０時間（５〜９；懸濁液）及びtmax＝５．０時間
（３〜７時間；カプセル）である。この研究の結果をグ
ラフにより表したのが図４である。
【００３１】６．製造方法 本発明の懸濁液は、多段階混合及び均質化工程により製
造することができる。懸濁される活性物質の固体粒子と
高度に分散させた二酸化ケイ素とを、非常に短い時間で
分散媒に分配させるのを可能にする剪断強力均質化ミキ
サーを使用することは、上述のシロイド構造物を有する
均質懸濁液の製造にとって非常に重要である。この目的
には、“Becomix”シリーズ（Messrs. A. Berents GmbH
& Co. KG, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr製）の種々
の大きさのプロセスミキサーが特に適しており、２．５
〜１０００ｋｇの範囲のバッチサイズで本発明の懸濁液
を製造する。これらのミキサーにより、上述の三次元シ
ロイド構造物の最適混合及び製造を確実にするローター
−ステーター原理に基づき高速回転するホモジナイザー
を導入する。例えば、２０〜３０ｍ／ｓ、好ましくは約
２５〜２７ｍ／ｓの周囲ローター速度で、十分に高い剪
断力が発生する。Becomix RW 60/RW 1000ミキサーによ
り、高度に分散させた二酸化ケイ素を分散剤中に導入す
るのに、約２６ｍ／ｓの周囲ローター速度を約１０〜１
５分間使用する。
造することができる。懸濁される活性物質の固体粒子と
高度に分散させた二酸化ケイ素とを、非常に短い時間で
分散媒に分配させるのを可能にする剪断強力均質化ミキ
サーを使用することは、上述のシロイド構造物を有する
均質懸濁液の製造にとって非常に重要である。この目的
には、“Becomix”シリーズ（Messrs. A. Berents GmbH
& Co. KG, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr製）の種々
の大きさのプロセスミキサーが特に適しており、２．５
〜１０００ｋｇの範囲のバッチサイズで本発明の懸濁液
を製造する。これらのミキサーにより、上述の三次元シ
ロイド構造物の最適混合及び製造を確実にするローター
−ステーター原理に基づき高速回転するホモジナイザー
を導入する。例えば、２０〜３０ｍ／ｓ、好ましくは約
２５〜２７ｍ／ｓの周囲ローター速度で、十分に高い剪
断力が発生する。Becomix RW 60/RW 1000ミキサーによ
り、高度に分散させた二酸化ケイ素を分散剤中に導入す
るのに、約２６ｍ／ｓの周囲ローター速度を約１０〜１
５分間使用する。
【００３２】第一工程（予備混合） 活性物質及び高度に分散させた二酸化ケイ素を、適当な
容器（例えばＶＡコンテナ）中で均質に予備混合する。
この予備混合は、医薬物質の湿潤特性及び懸濁液中で塊
なく分配するのを達成するのに必要である。 第二工程（ポリマー溶液） 大部分の水を適当なバッチ溶液（例えばBecomixミキサ
ー）に入れ、減圧下でHECを攪拌及び均質化しながら吸
引し、混合物を約３０分間減圧下で攪拌する。ＨＥＣ
を、減圧で約８０℃に加熱する前に室温（ＲＴ）で約３
０分間放置して膨潤させ、その温度で約１時間維持し、
再度ＲＴまで冷却する。 第三工程（ナトリウムベンゾアート溶液） 少量の水を適当なバッチ溶液（例えばＶＡコンテナ）に
入れ、攪拌してナトリウムベンゾアートを溶解させる。
容器（例えばＶＡコンテナ）中で均質に予備混合する。
この予備混合は、医薬物質の湿潤特性及び懸濁液中で塊
なく分配するのを達成するのに必要である。 第二工程（ポリマー溶液） 大部分の水を適当なバッチ溶液（例えばBecomixミキサ
ー）に入れ、減圧下でHECを攪拌及び均質化しながら吸
引し、混合物を約３０分間減圧下で攪拌する。ＨＥＣ
を、減圧で約８０℃に加熱する前に室温（ＲＴ）で約３
０分間放置して膨潤させ、その温度で約１時間維持し、
再度ＲＴまで冷却する。 第三工程（ナトリウムベンゾアート溶液） 少量の水を適当なバッチ溶液（例えばＶＡコンテナ）に
入れ、攪拌してナトリウムベンゾアートを溶解させる。
【００３３】第四工程（最終混合） ナトリウムベンゾアート溶液（上述の記載を参照のこ
と）と香味料を除く組成物の他の成分とをポリマー溶液
に添加する（減圧下で吸引）。その後、該混合物を均質
にする。さらに、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物を
減圧下、攪拌及び均質化しながら添加し、該混合物をさ
らに１０分間減圧下で均質にする。上述の高剪断力によ
り、例えば、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物１００
０ｋｇ分を吸引してBecomix RW 1000タイプのミキサー
中で、約３５００ｒｐｍのローター速度（周囲速度約２
６ｍ／ｓに対応する）で循環させ、１０分間均質化する
という特徴を有する。最後に、香味料を減圧下で攪拌及
び均質化しながら添加する。この方法は、香味料の泡沫
破壊特性を利用し、懸濁液を脱気する（減圧）その次の
工程を短くする。懸濁液は、圧力下でミキサーからバル
ク容器に移すことができる。
と）と香味料を除く組成物の他の成分とをポリマー溶液
に添加する（減圧下で吸引）。その後、該混合物を均質
にする。さらに、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物を
減圧下、攪拌及び均質化しながら添加し、該混合物をさ
らに１０分間減圧下で均質にする。上述の高剪断力によ
り、例えば、活性物質及び二酸化ケイ素の混合物１００
０ｋｇ分を吸引してBecomix RW 1000タイプのミキサー
中で、約３５００ｒｐｍのローター速度（周囲速度約２
６ｍ／ｓに対応する）で循環させ、１０分間均質化する
という特徴を有する。最後に、香味料を減圧下で攪拌及
び均質化しながら添加する。この方法は、香味料の泡沫
破壊特性を利用し、懸濁液を脱気する（減圧）その次の
工程を短くする。懸濁液は、圧力下でミキサーからバル
ク容器に移すことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−178224（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−83268（ＪＰ，Ａ) 米国特許4835187（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＥＵＲＯＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (11)
- 【請求項１】 経口投与用懸濁液である医薬組成物であ
って、 a) 少なくとも粒子の90％が50μmより小さい粒径スペ
クトルを有する、酸エノールカルボキシアミド（オキシ
カム）及び医薬的に許容できるそれらの塩からなる群か
ら選ばれるNSAIDタイプの活性物質； b) 活性物質の粒子が懸濁されており、活性物質の溶解
度が500μg／ml未満である、2〜4の範囲のpHを有する生
理学的に許容できる水系緩衝系である生理学的に不活性
な分散媒； c) 少なくとも50m2/gの比表面積を有する0.1〜5重量％
の高度に分散させた二酸化ケイ素であって、15〜35m/s
の周囲ロータースピードを特徴とする剪断力をかけるこ
とにより分散媒に添加される前記二酸化ケイ素；及び d) 0.05〜2重量％の医薬グレードの水溶性セルロース
エーテル； を含有する前記医薬組成物。 - 【請求項２】 活性物質が、ピロキシカム、テノキシカ
ム、ロルノキシカム、メロキシカム及び医薬的に許容で
きるそれらの塩からなる群から選ばれる請求項１記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 水溶性セルロースエーテルがヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１記
載の医薬組成物。 - 【請求項４】 水溶性セルロースエーテルが、0.05〜0.
5重量％の量で懸濁液中に存在する請求項１記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 活性物質がメロキシカムである請求項１
記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 医薬的に許容できる分散媒が、2〜4の範
囲のpHを有する生理学的に許容できる水性緩衝系とグリ
セロール及び／又はキシリトール、マンニトール又はそ
れらの混合物からなる群から選ばれる一以上の糖アルコ
ールの水溶液との混合物である請求項５記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】 医薬的に許容できる分散媒が、 a) リン酸ニ水素ナトリウム二水和物／クエン酸一水和
物、 b) グリシン／ＨＣｌ、 c) Ｎａ−シトレート／ＨＣｌ、 d) フタル酸一水素カリウム／ＨＣｌ、 e) クエン酸／ホスフェート、 f) クエン酸−ホスフェート−ボレート／ＨＣｌ、及び g) ブリトン-ロビンソン緩衝液。 からなる群から選ばれる緩衝系である請求項５又は６記
載の医薬組成物。 - 【請求項８】 分散媒が、30〜50％のリン酸ニ水素ナト
リウム二水和物水溶液／クエン酸一水和物緩衝液、10〜
20％グリセロール、10〜20％キシリトール及び20〜30％
ソルビトール又はマンニトール溶液の混合物であり、ソ
ルビトール又はマンニトール溶液が70％水溶液である請
求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 懸濁液が、活性物質として、使用の準備
の整った製剤の質量を基準として、0.050〜3.000g/118g
のメロキシカム、及び任意に一以上の香味料及び／又は
一種以上の甘味料及び／又は慣用の賦形剤及び／又はｐ
Ｈ範囲で有効な防腐剤を含有する請求項１記載の医薬組
成物。 - 【請求項１０】 安定化懸濁液の形態である酸エノール
カルボキシアミドから選ばれるNSAIDタイプの医薬的に
活性な物質を含有する経口投与用液体製剤の製造方法で
あって、以下の（i）〜（v）を特徴とする製造方法； （i）粒子の少なくとも90％が50μmよりも小さい粒径ス
ペクトルを得る為に固体活性物質を粉砕し、 （ii）粉砕した活性物質を、2〜4の範囲のpHを有する生
理学的に許容できる水系緩衝系であり、活性物質の溶解
度が500μg/ml未満である生理学的に不活性な分散媒に
懸濁し、 （iii）使用の準備が整った懸濁液の重量を基準として
0.1〜5重量％の少なくとも50m2/gの比表面積を有する高
度に分散させた二酸化ケイ素を、15〜35m/sの周囲ロー
タースピードを特徴とする剪断力をかけることにより分
散媒に添加し、 （iv）使用の準備が整った懸濁液の重量を基準として0.
05〜2重量％の医薬グレードの水溶性セルロースエーテ
ルを分散媒に添加し、及び （v）任意に、一種以上の香味料、一種以上の甘味料、
慣用の賦形剤又は一種以上の防腐剤を、互いに独立に分
散媒に添加してもよい。 - 【請求項１１】 活性物質がメロキシカムであり、及び
以下の（i）〜（v）を特徴とする請求項１０記載の製造
方法。 （i）粒子の90％が10μmより小さい粒径スペクトルを製
造し、 （ii）粉砕した活性物質を、pH2〜4の範囲の生理学的に
許容できる水性緩衝系に懸濁し、 （iii）周囲ロータースピード15〜35m/sを特徴とする高
剪断力を付与するミキサーにより、使用の準備の整った
懸濁液の重量を基準として0.1〜5.0重量％の高度に分散
させた二酸化ケイ素を分散媒に添加し、 （iv）医薬グレードの水溶性セルロースエーテルを、使
用の準備の整った懸濁液の重量を基準として0.05〜2重
量％の量で分散媒に添加し、及び （v）一種以上の香味料、一種以上の甘味料、慣用の賦
形剤又は一種以上の防腐剤を、互いに独立に分散媒に添
加してもよい。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98105568.4 | 1998-03-27 | ||
| EP98105568A EP0945131A1 (de) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Perorale Wirkstoff-Suspension |
| PCT/EP1999/001948 WO1999049845A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Perorale wirkstoff-suspension |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| WO2011107150A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
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