CN1150888C - 口服活性剂悬浮液 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于NSAID型的药物活性物质,特别是抗风湿剂美洛西肯(meloxicam)的口服悬浮液,该悬浮液是通过用高剪切力加入少量高分散的二氧化硅及加入少量的亲水性聚合物以形成三度空间的硅样(Siloid)结构而稳定化,本发明也关于其制备方法。
Description
1.引言
本发明是关于NSAID(非类固醇抗炎药物)型药物活性物质,特别是抗风湿制剂,美洛西肯(Meloxicam)的口服悬浮液,及关于其制备方法。
2.问题的提出
药物的口服可用多种药物剂形。除了固体单一剂形如片剂、硬及软的明胶胶囊外,还有液体剂形如溶液及糖浆,其中要给予的剂量可由给予的容积调整。
溶液及糖浆的优点是其可安全而容易地服用,即使对使用固体单一剂形有困难的病人(如儿童及老年病人)也易于服用。对兽医来说液体制剂的优点是易于计量分配。
然而应该注意,即使以相同方法给药以相同剂量,相同药物物质的作用却可不一样。这种不同意谓特定制剂内的药物在临床上显示的治疗效果不能以相同药物的不同制剂达到,而且在治疗过程内不能改变制剂。治疗上不相等的制剂即是所谓“非生物等价的”(non-bioequivalent”)。供口服的医药制剂,液体制剂(特别是溶液)的药物较片剂及胶囊一般吸收较快,因此这等药物并不总是生物等价的(Bauer K.H.;Fromming K.H.;Fuhrer C.,药物工艺,第五页版,1997,Gustav Fischer出版社,Stuttgart,页213)。
美洛西肯(Meloxicam)是一种属于NSAID类的抗风湿剂,NSAID类是环加氧酶抑制剂,而美洛西肯显示对同工酶COX-2有选择性抑制作用,因而对胃肠道有较少副作用。为安全起见,给药美洛西肯及其他活性物质,例如其它NSAID类,要求一种液体口服制剂代替固体的形式(胶囊,片剂),特别是用于小儿科及兽医。
本发明的复杂目的主要是制造美洛西肯的口服的液体制剂。在第一次用于急性病例时,该制剂应有快速效果。然而该物质优选用于长期治疗。在长期治疗中,液体口服制剂应与其他稳定状态时的口服制剂(片,胶囊)有生物等效性,以便于治疗时按需要可使用液体或固体口服制剂。同时,液体制剂应有美好口味以便儿童接受,这样可使其按指定的服用并确保治疗。另外,液体制剂不应含乙醇,因为乙醇有可能会有不良影响,即使所用的量是生理上可接受的无毒性浓度,也不能完全排除,尤其是对儿童而言。还有,在使用乙醇时,有可能会被乙醇依赖性病人滥用,或者使过去对乙醇有依赖性的病人又复发其对乙醇的依赖。另外,也应考虑到该制剂对糖尿病患者的适宜性。为确保美洛西肯液体口服制剂的正确剂量,该制剂应在从原包装内取出后,在足够长的时间内仍为均质性。
此外,该制剂也应适合用于动物。兽医用药物制剂也应有好的气味及口味以便适用于多种能以抗风湿药治疗的动物,特别是,以其良好的接受性确保能完成疗程及保证治疗。
3.本发明的说明
一种明显的制备药物活性物质的液体口服制剂的方法是将该物质溶于生理上惰性的溶剂(特别是药物用水)中。然而多种情形下这方法并不适宜。为确保液体口服制剂,例如美洛西肯的良好口味,不可能使用美洛西肯的溶液,因为溶解状态的该物质本身具有不好的口味。这种不好的口味出现于所有用于口服的溶液所使用的溶剂,即使添加矫味剂如香料、及甜味剂也不能掩盖。
但在将美洛西肯悬浮在液体口服制剂所用的生理上呈惰性的分散液介质内时,且美洛西肯在该分散液介质内的溶解度很小时,则美洛西肯就没有什么味道。这就提供了解决该问题的适当方法。此方法也可用于其他NSAID类的活性物质。因为溶解的美洛西肯的浓度超过500微克/毫升就有明显的不良味道,所以该活性物质在分散液介质内的溶解度必须低于该极限。
在使用活性物质的悬浮液时有一个问题是,在从原始包装(例如玻璃瓶,100毫升)取出后的一段相当长时间内必须维持悬浮液的均质性,以确保准确的给药剂量。但分散于液体介质内的固体的沉淀不能防止,只能或长或短地延长。一种惯用的延长沉淀的方法是,例如,加入适当的物质,如有机水凝胶生成剂,例如纤维素醚,或二氧化硅,作为增稠剂,以增加分散液介质的粘度。但是,提高分散剂粘度有一严重缺点,即更难以再分散所形成的沉淀物质,甚至难到,当悬浮液太粘时,完全不可能重新生成悬浮液。而且,必须避免在储存期间因重力影响所导致的个别微粒互相接触而结块。从文献上知道有防止结块的方法,例如,以吸附依赖电位的离子而控制这种系统的絮凝作用(Sucker H.,Fuehs P.,Speiser P.,药物工艺学(Pharmazeutische Technologie)第5版1991,Gerog Thieme出版社,Stuttgart,423页)。这种通过控制絮凝作用而在工业上制造稳定的悬浮液的方法有其限制性,因为悬浮固体的变化性,难以再使这种悬浮液系统具有适宜性质,而且悬浮液的稳定性也相当受所用佐剂的影响。
令人惊奇的是,NSAID类药物活性物质的悬浮液可通过在有少量亲水性聚合物存在下加入少量的高分散的二氧化硅而稳定化。由于分散液介质中高分散的二氧化硅和亲水聚合物的浓度较低,所以粘度也低;因分散液介质中的凝胶状增稠所引起的妨碍悬浮液重生的讨厌的粘度增加,如果在分散液介质内同时加入少量的溶于分散介质的亲水聚合物并在悬浮液内通过剪切力加入少量的二氧化硅,就不会发生这种情况。适宜的高剪切力可用适宜的高剪切均质化混合器而产生,例如用A.Berents Gmb H & Co.KG,Henleinstr.19,D-28816 Stuhr,所生产的“Becomix”混合器,它包括以转子-固定子原理(rotor-stator principle)工作的快速转动均质器。例如使用Becomix RW 15/RW 60/RW 1000的混合器,即可以有约25至27米/秒的环向转子速度以产生足够高的剪切力并以约10-15分钟将高分散的二氧化硅引入分散剂内。这产生特定的硅质(Siloid)结构,它由穿过空腔的水化的高分散的二氧化硅的海绵状三度空间结构所构成,活性物质就吸附在该结构上。
例如,适宜的高分散的二氧化硅的比表面积为至少50米2/克,优选是100至400米2/克,而比表面积是约200米2/克的更好(例如Aerosil200)。
本发明是关于具有可悬浮微粒大小范围内的NSAID类药物活性物质在生理上惰性的分散液介质内的悬浮液,活性物质在该介质内的溶解度很低,致使口服时感觉不出悬浮液有味道,该悬浮液的特征是含有少量的高分散的二氧化硅通过形成三度空间的硅质(siloid)结构以稳定化,这种三度空间硅质结构是通过由在高剪切力下将二氧化硅加到分散介质内而生成,而该悬浮液还含少量的溶于分散介质内的亲水聚合物。
上述三度空间硅质构造是由交联的、膨胀的及粘附的SiO2束所构成,各束间有装有分散液介质的相当大的腔。活性物质,例如美洛西肯的悬浮的固体微粒几乎都吸附于SiO2束上。这样,悬浮的微粒即很快并充分地湿润,可完全防止药物物质的微粒发生凝集。这样,即生成极均质化的并可以准确剂量给药活性物质的悬浮液。上述硅质结构不会导致分散液介质的胶样稠化,而是产生低粘度的可倾倒的悬浮液。图1至3说明所述的硅样构造。
同时,这三度空间的硅质结构起沉淀稳定剂的作用。所述的结构体积很大,因而产生沉淀时也只做少许压缩,并且很慢。所以即使储存几个月,硅质结构的体积也只减少约20%。此种由沉淀而引起体积减少不会导致不需要的结块(caking);这种沉淀通过极轻的机械力就可很容易并很快地再分散(例如轻摇包装在标准商业上可购得的玻璃瓶内的美洛西肯口服悬浮液)。这种缓慢沉淀确保用户有足够的时间由原始包装中取用本发明药物活性物质的口服悬浮液的均匀单一剂量,确保了剂量的准确。
例如,根据本发明的活性物质悬浮液含有0.1-5重量%的高分散的二氧化硅(例如Aerosil200),优选是含0.5-2重量%,更佳是含0.5-1.5重量%。
适宜的可溶性亲水性聚合物是药用级的纤维素醚,如羟乙基纤维素(HEC),羟丙基纤维素(HPC)及羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选是羟基乙基纤维素。例如,根据本发明的活性物质悬浮液,含有0.05-2重量%的水溶性纤维素醚,优选是含0.05-0.5重量%,更好是含0.05-0.1重量%。
最好是,根据本发明的活性物质悬浮液含有0.5-1.5重量%的高分散的二氧化硅及0.05-0.1重量%的羟乙基纤维素。
根据本发明的活性物质液体口服悬浮液的性质受悬浮液的活性物质的微粒大小的影响很大。为要使服用制剂后快速达到所需活性,微粒必须是小的才确保活性物质在胃肠道内尽快地溶解。所以,适用于本发明的悬浮液的活性物质的微粒大小的范围是,至少90%的微粒小于50微米,优选是至少50%的微粒小于10微米,最好是至少90%微粒小于10微米(其大小是用,例如,激光衍射法测定)。药用的细分散级可通过将粗级的药物磨细而达成。磨细过程所用适宜的磨例如是,商业上的喷射磨。
上述的本发明悬浮液内活性物质的小微粒大小也有悬浮液粒缓慢沉淀的优点,此种缓慢沉淀有利于上述活性物质液体口服制剂的均质性,从而确保取出剂量时的高准确度。
活性物质在生理上可接受的分散液介质中的溶解度应小于500微克/毫升。优选是,此溶解度不大于50微克/毫升,最好是该溶解度不大于5微克/毫升,但特别好的是不大于0.5微克/毫升。
本领域专业人员很易于发现,对任何NSAID型活性物质的生理上可接受的分散液介质而言,活性物质在该介质中有上述的溶解特点。对美洛西肯而言,生理上可接受的分散液介质优选是由pH为2-4的水性缓冲液构成。
根据本发明的口服悬浮液可含一种或多种NSAID药物作为药物上的活性物质。作为NSAID类可列举传统的活性物质乙酰基水杨酸以及下列活性物质。
(1)丙酸衍生物,
(2)醋酸衍生物,
(3)灭酸(fenamic acid)衍生物,
(4)联苯基羧酸衍生物,
(5)酸烯醇碳酰胺,
(6)有甲基磺酰基或氨基磺酰基的二芳基杂环及
(7)酸磺酰胺。
下列活性物质是丙酸衍生物的实例,但该实例并不意为限定活性物质的范围:
异丁苯丙酸,甲氧萘丙酸,氟联苯丙酸(flurbiprofen),苯氧苯丙酸,联苯丁酮酸,苯酮苯丙酸,茚酮苯丙酸,吡丙芬,氯咔唑丙酸,噁丙嗪(oxaprozin),双吡苯丙酸,米洛苯丙酸(miroprofen),苯噁硫丙酸,噻丙吩,烯氨苯丙酸,苯噻丙酸及氟联苯丙酸(fluprofen)或其医药上可接受的盐。
醋酸衍生物的实例包括下列活性物质,但该实例并不构成对这类活性物质的限制:
消炎痛,苏灵大,甲苯酰吡咯乙酸,苯酰吡酸钠,nabumetone,双氯高灭酸,二氯苯氧苯乙酸,烯氯苯乙酸,溴苯乙酸(bromfenac),异丁苯乙酸,乙氯苯乙酸(aceclofenac),醋炎痛,双苯噻酸,氯环茚酸,乙哚乙酸(etodolac),及oxpinac或其药物上可接受的盐。
下列活性物质是灭酸衍生物的实例,但这实例并不构成对此类活性物质限制:
甲灭酸,甲氯灭酸,氟灭酸,氮氟灭酸及邻甲氯灭酸或其医药上可接受的盐。
联苯基羧酸衍生物的实例包括如下的活性物质,但该实例并不构成对此类活性物质的限制:
二氟苯水杨酸及氟苯乙酰水杨酸或其医药上可接受的盐。
下面为酸烯醇碳酰胺(oxicams)的实例,但该实例并不构成对此类活性物质的限制;
吡洛西肯(piroxicam),坦诺西肯(tenoxicam),洛诺西肯(lornoxicam),及美洛西肯(meloxicam),或其医药上可接受的盐。
Nimesulide是酸磺酰胺之一例,但此例并不构成对此类活性物质的限制。
有关上述NSAID类的化学结构,药理活性,副作用及正常剂量的资料描述于,例如,医生查询参考,(Physician′s Desk Reference),35th版,1981;The Merck Index,12th版,Merck and Company,Rahway,New Jersey(1996);药物学编辑手册(Cutting′s Handbook of Pharmacology,)6th版,Ed.T.Z.Czacky,M.D.,Appleton-Century-Crofts,New York,1979,49章:538-550。
下述NSAID的剂量单位可以是,例如:
100-500毫克二氟苯水杨酸,25-100毫克的苯酰吡酸钠,50-400毫克异丁苯丙酸,120-500毫克甲氧萘丙酸,20-100毫克氟联苯丙酸,50-100毫克苯氧苯丙酸,10-20毫克吡氧噻嗪,5-20毫克美洛西肯125-250毫克甲灭酸,100-400毫克联苯丁酮酸,及25-50毫克苯酮苯丙酸。
特别优选的本发明口服的悬浮液是含酸烯醇碳酰胺,特别是美洛西肯,作为活性剂的悬浮液。
美洛西肯是具有烯醇酸结构型的NSAID,有明显的pH依赖性溶解度。它于缓冲水溶液体系内的最小溶解度出现于pH2-4。于这pH范围内的溶解度小于0.5微克/毫升(Luger P.,Daneck K.,Engel W.,Trummlitz G.,Wagner K.,一种新的NSAID美洛西肯的结构及物理性质,欧洲药物科学期刊,4(1996),175-187)。
所以,本发明美洛西肯液体口服悬浮液的适宜的分散液介质是生理上可接受的、pH为2-4的水性缓冲液体系,其混合物,或其与其他生理上可接受的而且也适于改进美洛西肯悬浮液性质的液体的混合物,特别是在
*为减少药物悬浮微粒的沉淀速度而调整分散液介质的粘度时,
*确保液体口服制剂有良好口味时,
*增进悬浮的药物微粒的湿润性质时。
以本发明意义而言,其他生理上可接受的液体优选的是甘油及视需要时的糖醇的水溶液,如山梨糖醇,甘露糖醇和木糖醇,及其混合物。于本发明悬浮液中这类物质的优点是
*增加分散液介质的粘度,从而减少悬浮的药物微粒的沉淀速度,并使其在将液体制剂转移至计量器(例如标准的量匙或特定的计量体系如计量注射器)时或在将液体制剂以滴计量(例如标准滴入插管)时易于处理。
*其本身稍有甘味,能使液体口服制剂有较好味道。
*适于糖尿病人及可以抗风湿药物治疗的动物,
*改进悬浮的药物微粒的湿润性质。
适宜的pH值在2-4内的生理上可接受的水性缓冲液体系包括,例如,二水合磷酸二氢钠/单水合柠檬酸缓冲液,甘氨酸/HCl(S.P.Sorensen,生物化学(Biochem.Z.),21,131(1909);生物化学,22,352(1909)),柠檬酸钠/HCl(S.P.Sorensen,生物化学,21,131(1909);生物化学(Biochem.Z.),22,352(1909)),邻苯二甲酸氢钾/HCl(Clark and Lubs,细菌期刊(J.Bact.),2,1(1917)),柠檬酸/磷酸盐(T.C.Mcllvaine,生物化学期刊(J.Biol.Chem.),49,183(1921)),柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐/HCl(Teorell and Stenhagen,生物化学,(Biochem.Z.,299,416(1938))及Britton-Roinson缓冲液(Britton andWelford,化学学会期刊,(J.Chem.Soc.),1,1848(1937))。
优选的是,本发明美洛西肯液体口服悬浮液的分散液介质是以pH为2-4的水性缓冲液体系并混合有一种或多种生理上可接受的液体,甘油及糖醇甘露糖醇,山梨糖醇及木糖醇的水性溶液。
例如,本发明美洛西肯液体口服悬浮液的分散液介质由约30-50%的水性缓冲液体系,pH2-4,优选是二水合磷酸二氢钠/单水合柠檬酸水性缓冲液,约10-20%的甘油,约10-20%的木糖醇及约20-30%的山梨糖醇或甘露糖醇溶液(70%山梨糖醇或甘露糖醇水溶液)的混合物所组成。分散液介质中可只含甘油及上述糖醇也可含其彼此的混合物。
准备好的悬浮液可含不同量的活性物质美洛西肯,例如0.050至3.000克/118克,优选是0.050至2.000克/118克,但最好是0.050至1.5克/118克,这是基于已可使用的制剂的量。
为进一步改良味道,本发明液体口服悬浮液内可加入一种或多种矫味剂和/或一种或多种甜味剂。
适宜的矫味剂包括,例如,液体及粉状的水溶性的天然的及与天然的相同的矫味剂。特别优选的是液体矫味剂,尤其是山莓,草莓及蜂蜜。
适宜的甜味剂包括,例如,糖精钠,糖精,环己氨磺酸盐,双氧噁噻嗪钾及taumatin。
此外,本发明液体口服悬浮液内也可加入在该pH范围内的有效赋形剂和/或防腐剂,即在以美洛西肯为活性物质时优选是苯甲酸钠。
由于三度空间硅质结构及悬浮的固体微粒的粘附性,不需加入任何表面活性剂以改进其湿润性质。表面活性剂在悬浮液内可能有负效果,因为在某些情况下固体在分散液介质内的溶解度会增加,导致微粒大小有不必要的增长。此外,表面活性剂,特别是离子表面活性剂,往往对粘膜有过敏性和/或刺激性。
本发明还关于制造NSAID类药物活性物质的口服的稳定的悬浮液的液体制剂的方法,其特征在于
(i)将固体活性物质磨细而制成的微粒,要使其中至少90%的微粒小于50微米,优选是至少50%的微粒小于10微米,但最好是约90%的微粒小于10微米,
(ii)将磨细的活性物质悬浮于生理上可接受的惰性分散液介质内,活性物质在其中的溶解度很低,
(iii)将少量的高分散的二氧化硅以高剪切力下加入于分散液介质内,
(iv)将少量溶于分散液介质中的亲水性聚合物加入于分散液介质内,及
(v)视需要将一种或多种矫味剂,一种或多种甜味剂,惯用的赋形剂或一种或多种防腐剂,以彼此独立的方式,加入于分散液介质内,矫味剂优选是在制造的最后阶段时加入,因为它有破泡沫性质。
本发明制备方法的优选实施方案的特征在于
(i)制成的微粒,要使其中至少90%的微粒小于10微米,
(ii)将磨细的活性物质悬浮于生理上可接受的pH2-4范围内的水性缓冲液内,例如二水合磷酸二氢钠/单水合柠檬酸缓冲液,甘氨酸/HCl,邻苯二甲酸氢钾/HCl,柠檬酸/磷酸盐,柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐/HCl,或Britton-Robinson缓冲液,或上述的混合物,或其与其他生理上可接受的液体如甘油或视需要时的糖醇如山梨糖醇,甘露糖醇及木醇的非溶液的混合物,
(iii)藉助于混合器使用高剪切力,其特征是,例如用周边转子速度为15-35米/秒,优选是20-30米/秒的条件,将基于准备好的悬浮液重量的0.1-5.0重量%的高分散的二氧化硅加入分散液介质内,
(iv)作为亲水聚合物将水溶性的药用级纤维素醚加入于分散液介质内,其量为准备好的悬浮液重量的0.05-2重量%,和
(v)视需要将一种或多种矫味剂,一种或多种甜味剂,惯用的赋形剂或一种或多种防腐剂,以彼此独立的方式,加入于分散液介质内。
根据本发明制法的特别优选的实施方案的特征在于
(i)制成的微粒要使其大小至少90%的微粒小于10微米,
(ii)将磨细的活性物质悬浮于分散液介质内,一种pH在2-4范围内的30-50%水性缓冲液体系,优选是二水合磷酸二氢钠/单水合柠檬酸缓冲液,10-20%甘油,10-20%木糖醇及20-30%山梨糖醇或甘露糖醇溶液(70%的山梨糖醇或甘露糖醇水溶液),而甘油及上述糖醇可个别地或混合地加入于分散液介质内。
(iii)藉助于混合器使用高剪切力,其特征是,例如用周边转子速度为20-30米/秒,优选是25-27米/秒的条件下,将基于准备好的悬浮液重量的0.5-2.0重量%的高分散的二氧化硅加入分散液介质内,
(iv)将药用级水溶性纤维素醚,优选是羟乙基纤维素作为亲水聚合物加入于分散液介质内,其量为准备好的悬浮液重量的0.05-0.5重量%,及
(v)视需要将一种或多种矫味剂,一种或多种甜味剂,惯用的赋形剂或一种或多种防腐剂,以彼此独立的方式,加入于分散液介质内。
于所有上述方法的具体实施方案中,步骤(ii)至(v)优选是在真空下进行,因为空气的进入会影响要生产的悬浮液的密度,导致漂浮效应或于硅质结构上吸附空气,因而产生不均质性。
本发明方法的特别优选的实施方案的特征在于该活性物质为酸烯醇碳酰胺,特别是美洛西肯。
本发明的第三目的是使用NSAID型活性物质,优选是酸烯醇碳酰胺,特别是美洛西肯,制备活性物质的液体制剂,该制剂为稳定的悬浮液形式,其悬浮液内微粒大小范围为至少90%的微粒小于50微米,悬浮液介质为生理上为惰性的分散液介质,活性物质在其中的溶解度很低,以致使这悬浮液无明显的味道,可供口服,其特征在于,该悬浮液含少量高分散的二氧化硅,通过形成三度空间的硅质结构使悬浮液稳定化,此三度空间的硅质结构是由于在高剪切力下将二氧化硅加入于分散液介质内而生成,并且该悬浮液还含有溶于该分散液介质中的亲水性聚合物。
5.实施例
下述配方是用以制备100毫升本发明美洛西肯液体口服悬浮液。该制剂可通过由适当大小的玻璃瓶内多次取出7.5毫克的美洛西肯剂量倒入标准的计量匙内5毫升体积中。对本发明有效并生成硅质结构有关的各成分以定量给予,而所有其他制剂内可能有的成分的量按上述提供。
为保护其免于在使用期间被微生物污染(多剂量容器),该制剂必须用防腐剂适当保持(在这里是用苯甲酸钠),该防腐剂要适合于分散液介质的pH。
成分 | 制剂A克/100毫升(=克/118克) | 制剂B克/100毫升(=克/118克) |
(1)美洛西肯(喷射研磨) | 0.150 | 1.500 |
(2)二氧化硅,高分散的 | 1.000 | 1.500 |
(3)羟乙基纤维素 | 0.100 | 0.050 |
其他成分是:
70%山梨糖醇溶液(非晶体),85%甘油,木糖醇,二水合磷酸二氢钠,单水合柠檬酸,糖精钠结晶,苯甲酸钠及山莓矫味D 9599(制剂A)或蜂蜜矫味203108(制剂B)。此混合物用纯化水加至终容积100毫升,相当于118.00克。
5.1制剂的物理/化学性质
制剂A 制剂B
pH 3.5-4.5 3.5-4.5
密度 1.16-1.20克/毫升(20℃) 1.16-1.20克/毫升(20℃)
粘度 40-150毫泊 60-200毫泊
5.2制剂的药物动力学性质
发展美洛西肯液体口服制剂的主要目的在于第一次使用时快速发生活性。其先决条件是要使药物尽快流入中心血液腔隙(central bloodcompartment)。
上述实施例制剂可以达到该目的。以本发明悬浮液与含有相同剂量的胶囊直接对比,给予单一剂量美洛西肯后,前者的最高血浆浓度为tmax=2小时(1.5-5小时;悬浮液),而后者的最高血浆浓度为tmax=5小时(2′-6小时;胶囊)。
稳定状态,通过本发明悬浮液及固体口服制剂所需治疗当量(therapeuticequivalents)可测出生物等价。这可由直接比较本发明悬浮液及含相同剂量的胶囊表示。于稳定状态,最高血浆含量为tmax(ss)=5.0小时(5-9小时;悬浮液)及tmax(ss)=5.0小时(3-7小时;胶囊)。该研究结果的图形示于图4。
6.制备方法
本发明悬浮液可以多步骤混合及均质化加工制备。使用强剪切力均质化混合器对生产有硅质结构的均质悬浮液是极重要的,此种均质化混合器能使要悬浮的活性物质的固体微粒与高分散的二氧化硅在短时间内分布在分散液介质内。现已证明由“Becomix”系列(Messrs.A.Berents GmbH & Co.KG,Henleinstr.19,D-28816 Stuhr制造)选用的大小不同的处理混合器适用于此目的,可以由2.5至1,000公斤的不同批量制造本发明的悬浮液。此种混合器配合快速转动的以转子-定子原理工作的均质化器,确保适度地混合并生成上述三度空间硅质结构。产生足够高的剪切力,例如,于20至30米/秒,优选是约25至27米/秒,的周边转子速度产生。使用Becomix RW60/RW 1000混合器时,26米/秒的周边转子速度约10-15分钟即可将高分散的二氧化硅引入分散剂。
步骤1(预混)
于适宜的容器(例如VA容器)内将活性物质及高分散的二氧化硅均匀预混。为使药物物质有较佳的湿润性质及在悬浮液中没有团块,此种预混是必需的。
步骤2(聚合物溶液)
将大部分水置于适宜的批量容器(例如Becomix混合器)内,在搅拌及真空均质化下加入HEC,然后将混合物于真空搅拌10分钟。在HEC于室温(RT)下膨胀约30分钟,然后于真空加热至约80℃,并维持该温度约1小时,冷却至室温。
步骤3(苯甲酸钠溶液)
将少量水置于适宜的批量容器(例如VA容器)内,在搅拌下将苯甲酸钠溶入其内。
步骤4(最终混合)
将苯甲酸钠溶液(见前)及组合物的其他成分,除了矫味剂外,都加入于聚合物溶液(真空下吸入)内。然后将该混合物均质化。然后在真空下加入活性物质及二氧化硅混合物,同时搅拌及均质化,再将此混合物真空均质化10分钟。上述高剪力的特点是,例如,将在1000公斤批量内的活性物质和二氧化硅混合物吸入到Becomix RW 1000型混合器的以转子速约3500转/分钟(相当于约26米/秒周边速度)速度的循环中,然后均质化10分钟。最后,真空下加入矫味剂,同时搅拌及均质化。该法是利用矫味剂的破泡沫性质,它可缩短最后悬浮液的去气加工步骤(真空)。该悬浮液在加压下可从混合器移入大容器内。
Claims (16)
1.一种口服给药的悬浮液药物组合物,包括
(i)选自酸烯醇碳酰胺类及其可药用盐的NSAID类活性物质,具有可悬浮的微粒的大小范围,其中至少90%的微粒小于50μm;
(ii)生理上为惰性的分散液介质,其中活性物质在其中的溶解度小于500μg/ml,这样该悬浮剂本身无明显的味道;
(iii)0.1-5重量%的高分散二氧化硅,具有至少50m2/g的比表面积,通过生成三度空间的硅质结构而使该悬浮液稳定,该三度空间硅质结构是通过高剪切力的作用将二氧化硅加入于分散液介质内而生成;以及
(iv)0.05至2重量%的可溶于分散介质中的亲水聚合物。
2.根据权利要求1的组合物,其特征在于,至少50%的活性物质的粒子小于10μm;
3.根据权利要求1的组合物,所述高分散二氧化硅的比表面积为100至400m2/g。
4.根据权利要求1的组合物,其特征在于,该悬浮液含0.5-2重量%的高分散二氧化硅。
5.根据权利要求1的组合物,其特征在于,该悬浮液含有作为水溶性亲水聚合物的药用级水溶性纤维素醚。
6.根据权利要求5的组合物,其特征在于,药用级水溶性纤维素醚选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素,其用量为0.05-2重量%。
7.根据权利要求5或6的组合物,其特征在于,药用级水溶性纤维素醚用量为0.05-0.5重量%。
8.根据权利要求1的组合物,其特征在于,该活性物质美洛西肯及生理上可接受的分散液介质是pH范围在2-4的水性缓冲液体系。
9.根据权利要求8的组合物,其特征在于,该生理上可接受的分散液介质是生理上可接受的pH范围2-4的水性缓冲液体系与其他生理上可接受的液体的混合物,这些液体适于改进悬浮液的特定性质。
10.根据权利要求9的组合物,其特征在于,该生理上可接受的分散液介质是生理上可接受的pH范围2-4的水性缓冲液体系与甘油和/或任选糖醇或其混合物的混合物,这些液体适于改进悬浮液的特定性质。
11.根据权利要求8、9或10一项中的组合物,其特征在于,该生理上可接受的分散液介质是缓冲液体系,选自:
(1)二水合磷酸二氢钠/单水合柠檬酸,
(2)甘氨酸/HCl,
(3)柠檬酸钠/HCl,
(4)邻苯二甲酸氢钾/HCl,
(5)柠檬酸/磷酸盐,
(6)柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐/HCl及
(7)Britton-Robinson缓冲液。
12.根据权利要求10或11的组合物,其特征在于,该分散介质是由30-50%水性二水合磷酸氢钠/单水合柠檬酸缓冲液、10-20%甘油、10-20%木糖醇及20-30%山梨糖醇或甘露糖醇溶液的混合物构成,山梨糖醇或甘露糖醇溶液是70%的水溶液。
13.根据权利要求1的组合物,其特征在于,该悬浮液含有的活性物质是基于准备好的制剂质量的0.050至3.000克/118克的美洛西肯,及任选含有一种或多种矫味剂和/或一种或多种甜味剂和/或习用的赋形剂和/或在这pH范围内有效的防腐剂。
14.一种制备权利要求1的NSAID类药物活性物质口服稳定悬浮液形式的液体制剂的方法,该NSAID类活性物质选自酸烯醇碳酰胺类及其可药用盐,其特征在于:
(i)将固体活性物质磨细而制成的微粒大小范围为,其中至少90%的微粒小于50μm,
(ii)将磨细的活性物质悬浮于生理上可接受的惰性分散液介质内,其中活性物质溶解度小于500μg/ml,
(iii)通过高剪切力的作用将0.1-5重量%的高分散二氧化硅加入到分散液介质内,所述二氧化硅具有至少50m2/g的比表面积,;
(iv)将0.05至2重量%的可溶于分散介质中的亲水聚合物加入到分散介质中;以及
(v)任选地,将一种或多种矫味剂,一种或多种甜味剂,惯用的赋形剂或一种或多种防腐剂,以彼此独立的方式,加入到分散液介质内。
15.根据权利要求14的制法,其特征在于,该活性物质是美洛西肯,以及
(i)制成的微粒大小范围要使其中约90%的微粒小于10μm,
(ii)将磨细的活性物质悬浮于生理上可接受的pH2-4范围内的水性缓冲体系液内,
(iii)藉助于混合器,使用高剪切力,其特征是用周边转子速度为15-35米/秒,将基于准备好的悬浮液重量的0.1-5.0重量%的高分散的二氧化硅加入于分散液介质内,
(iv)将水溶性药用级纤维素醚作为亲水聚合物加入到分散液介质内,其量为准备好的悬浮液重量的0.05-2重量%,以及
(v)任选将一种或多种矫味剂,一种或多种甜味剂,习用的赋形剂或一种或多种防腐剂,以彼此独立的方式,加入于分散液介质内。
16.选自酸烯醇碳酰胺及其可药用盐的NSAID类活性物质在制备口服给药悬浮液的药物组合物中的用途,包括
(i)选自酸烯醇碳酰胺类及其可药用盐的NSAID类活性物质,具有可悬浮的微粒的大小范围,其中至少90%的微粒小于50μm;
(ii)生理上为惰性的分散液介质,其中活性物质在其中的溶解度小于500μg/ml,这样该悬浮剂本身无明显的味道;
(iii)0.1-5重量%的高分散二氧化硅,具有至少50m2/g的比表面积,通过生成三度空间的硅质结构而使该悬浮液稳定,该三度空间硅质结构是通过高剪切力的作用将二氧化硅加入于分散液介质内而生成;以及
(iv)0.05至2重量%的可溶于分散介质中的亲水聚合物。
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