NO321401B1 - Farmasoytisk sammensetning for oral administrering og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk sammensetning for oral

administrering og fremgangsmåte for fremstilling derav.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig farmasøytisk sammensetninger som er peroralt administrerbare suspensjoner av farmasøytiske aktive substanser av NSAID-typen (nonsteroidal-antiinflammatory drugs), og spesielt det antireumatiske middel meloxicam, samt en fremgangsmåte for fremstilling av det.

Ved peroral administrering av legemidler anvendes forskjellige legemiddelformer. Således blir det, i tillegg til faste, enkeltdose-former så som for eksempel

tabletter, samt harde og myke gelatinkapsler, også gitt flytende former så som for eksempel oppløsninger og væsker hvor dosen som skal tilføres, kan réguleres ved hjelp av administreirngsvolumet.

Oppløsninger og væsker har dessuten den fordel at de også på en lett og sikker måte kan inntas av pasienter som har vanskeligheter med inntak av faste enkeltdoseformer (f.eks. barn, eldre pasienter). For anvendelse på veterinærområdet gir flytende tilføringsformer på en fordelaktig måte enkle doseringsmuligheter.

Man må her imidlertid være klar over at virkningen av ett og samme legemiddel kan være forskjellig selv ved lik dosering og lik administreirngsmåte. Disse forskjeller bevirker at den klinisk påviste terapeutiske effekt av et legemiddel

i et bestemt preparat ikke kan oppnås med et annet preparat av dette legemiddel, og at man ved behandlingen følgelig ikke lett kan utskifte det ene preparat med det andre. Slike preparater som ikke er terapeutisk likeverdige, betegner man som «ikke bioekvivalente». For peroral administrering av legemiddelformer gjelder det at legemidlet som oftest resorberes hurtigere fra flytende preparater, spesielt oppløsninger, enn fra tabletter eller kapsler, og at disse legemiddelformer følgelig ikke alltid er bioekvivalente (K.H. Bauer; K.-H. Fromming; C. Fuhrer, Pharmazeutische Technologie, 5. opplag 1997, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, side 213).

Meloxicam er et antireumatisk middel som hører til klassen av NSAID.

NSAID er hemningsstoffer for cyklooksygenase, hvorved det for meloxicam kan påvises en selektiv hemning av isoenzymet COX-2 og følgelig en redusert risiko for uønsket gastrointestinale bivirkninger. For sikker administrering av meloxicam og andre aktive substanser, for eksempel andre NSAID, er det ønskelig med en flytende peroral-tilføringsform som alternativ til fast form (kapsler, tabletter), spesielt innenfor pediatrien og på veterinærområdet.

Den komplekse oppgave med foreliggende oppfinnelse har primært bestått i fremstilling av et flytende preparat av meloxicam for peroral administrering. Preparatet bør ved første anvendelse oppvise en hurtig virkningsinntreden ved akutte tilfeller. Substansen anvendes imidlertid fortrinnsvis til langvarig behandling. Ved slike langvarige behandlinger bør det flytende peroral-preparat i likevektstilstand være bioekvivalent med andre peroral-preparater (tabletter, kapsler) for at behandlingen etter ønske skal kunne foretas med et flytende eller fast peroral-preparat. Det flytende preparat bør samtidig ha god smak for at det skal kunne aksepteres av bam og på denne måte garantere inntakspålitelighet samt sikkerhet ved behandlingen. Det flytende preparat bør dessuten fortrinnsvis ikke inneholde etanol, siden en uheldig innvirkning av etanol, også i fysiologisk risikofri, ikke-toksisk konsentrasjon, ikke kan utelukkes helt, spesielt når det gjelder bam. Dessuten er det ved anvendelse av etanol fare for misbruk hos alkoholavhengige pasienter eller tilbakefall hos tidligere alkoholavhengige pasienter. Man bør også ta hensyn til om hvorvidt preparatet egner seg for diabetespasienter. For å sikre en nøyaktig dosering av en flytende peroral tilførselsform av meloxicam må man videre sikre homogeniteten av preparatet i et tilstrekkelig langt tidsrom under uttak av primærforpakningen.

Preparatet bør dessuten også kunne anvendes for dyr. Veterinær-preparatet bør likeledes ha en lukt og smak som er egnet for mange dyrearter som kan behandles med antireumatiske midler, spesielt pattedyrarter, for å sikre inntaks-pålitelighet og behandlingssikkerhet på grunnlag av god akseptans.

En nærliggende mulighet for fremstilling av et flytende peroral-preparat av en farmasøytisk aktiv substans er oppløsing av substansen i fysiologisk inerte løsningsmidler (i første rekke vann av farmasøytisk kvalitet). Dette utgangspunkt er imidlertid uegnet i mange tilfeller. For å sikre den etterstrebte attraktive smak av et flytende peroral-preparat av for eksempel meloxicam kan det ikke anvendes oppløsninger av meloxicam, siden substansen i oppløst tilstand oppviser en ubehagelig egensmak. Denne egensmak opptrer i alle løsningsmidler som kan anvendes for peroral administrering av oppløsninger, og kan bare utilstrekkelig maskeres ved tilsetning av smakskorrigerende midler så som aromastoffer og søtningsstoffer.

Derimot viser meloxicam ingen merkbar egensmak når substansen suspenderes i et fysiologisk inert dtspersjonsmedium for et flytende peroral-preparat og løseligheten av meloxicam er meget lav i det anvendte dtspersjonsmedium. Derved fikk man et egnet utgangspunkt for løsing av den stilte oppgave. Dette utgangspunkt kan overføres analogt til andre aktive substanser i NSAID-klassen. Siden det allerede ved en konsentrasjon på over 500 u.g/ml av oppløst meloxicam kan merkes en tydelig merkbar, ubehagelig smak, må løseligheten av denne aktive substans i de anvendbare dispersjonsmedier ligge under denne grenseverdi.

Ved anvendelse av en suspensjon av aktiv substans oppstår det problem at homogeniteten av suspensjonen må sikres over et tilstrekkelig langt tidsrom under uttak fra primærforpakningen (f.eks. glassflaske, 100 ml) for å sikre en nøyaktig dosering. Bunnfelling av faststoffer som er dispergert i flytende medier, kan imidlertid ikke hindres, men bare forsinket i et mer eller mindre langt tidsrom. Et konvensjonelt utgangspunkt for forsinkelse av bunnfellingen er for eksempel viskositetsforøkning av dispergeringsmediet ved egnede tilsetninger, for eksempel tilsetning av organiske hydrokolloiddannere, for eksempel celluloseeter, eller av silisiumdioksid som fortykningsmiddel. Økning av viskositeten av dispergerings-midlet har imidlertid den avgjørende ulempe at redispergerbarheten av det fremkommende bunnfall blir vesentlig forverret, slik at det ved en for høy viskositet i suspensjonen blir umulig å rekondisjonere suspensjonen. Videre må det unngås sammenklumping {«caking») ved lagring av suspensjonen ved kontakt mellom de enkelte partikler under tyngdekraftinnvtrkning. For unngåelse av sammenklumping er det i litteraturen for eksempel kjent målrettet flokkulering av slike systemer ved hjelp av adsorpsjon av potensialbestemmende ioner (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 5. opplag 1991, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, s. 423). Den industrielle fremstilling av stabile suspensjoner ved målrettet flokkulering er begrenset, siden det er meget vanskelig å reprodusere optimale egenskaper hos slike suspensjonssystemer på grunn av variabiliteten av det suspenderte faststoff og at suspensjonens stabilitet i vesentlig grad påvirkes av de anvendte hjelpestoffer.

Overraskende nok kan suspensjonen av en farmasøytisk aktiv substans av NSAID-typen stabiliseres ved tilsetting av små mengder finkornet silisiumdioksid i nærvær av små mengder av hydrofile polymerer. På grunn av den lave konsentrasjon av finkornet silisiumdioksid og hydrofile polymerer i dispersjonsmediet, er viskositeten lav; en uønsket forøkning av viskositeten som hindrer rekondisjonering av suspensjonen ved gelaktig fortykning av dispersjonsmediet, finner ikke sted så fremt det til dispersjonsmediet samtidig tilsettes små mengder av hydrofile polymerer som er løselige i dispersjonsmediet, og silisiumdioksidet innføres i suspensjonen ved hjelp av høye skjærkrefter. Tilstrekkelig høye skjærkrefter kan frembringes ved hjelp av en egnet skjærintensiv homogeniseirngsblander, for eksempel med blanderne i modellklassen

«Becomix», firma A. Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr, som innbefatter hurtigdreiende homogenisatorer av rotor-stator-prinsippet. En rotor-periferihastighet på ca. 25-27 m/s for frembringelse av tilstrekkelig høye skjærkrefter er spesielt egnet her og anvendes til innføring av det finkomede silisiumdioksid i dispersjonsmidlet i løpet av ca. 10-15 minutter, for eksempel med blanderne Becomix RW 15 / RW 60 / RW 1000. Herved oppbygges en spesiell siloidstruktur som består av et svampaktig tredimensjonalt skjelett av hydratisert finkornet silisiumdioksid som er gjennomtrukket med hulrom og på hvilket den aktive substans kan adsorberes.

Egnet finkornet silisiumdioksid har for eksempel en spesifikk overflate på minst 50 m<2>/g, fortrinnsvis fra 100 til 400 m<2>/g, spesielt foretrukket en spesifikk overflate på ca. 200 m<2>/g (f.eks. Aerosil® 200).

Gjenstanden for oppfinnelsen er følgelig en farmasøytisk sammensetning i form av en suspensjon som kan bli administrert oralt, omfattende

a) en aktiv substans av NSAID-typen valgt fra propionsyrederivater, eddiksyrederivater, fenaminsyrederivater, bifenylkarboksylsyrederivater, sure enolkarboksamider, diarylheterocykler med metylsulfonyl eller aminosulfonylsubstituenter og sure sulfonamider og farmasøytisk akseptable salter derav, idet den aktive substansen har et partikkelstørrelsesspektrum hvor minst 90% av partiklene er mindre enn 50uM, b) et fysiologisk inert dispersjonsmedium hvor oppløseligheten av den aktive substansen er mindre enn 500 ug/ml, c) 0,1 til 5 vekt % finkornet silisiumdioksid med et spesifikt overflateareal på minst 50 m<2>/g, som ble tilsatt til dispersjonsmediet under innvirkning av høye skjærkrefter, kjennetegnet ved en rotor-periferihastighet på 15 til 35 m/s, d) 0,05 til 2 vekt % av en vann-oppløselig celluloseeter med farmasøytisk kvalitet.

Den forannevnte tredimensjonale siloidstmktur består av tverrbundne, svellede og koherente strenger av Si02 mellom hvilke det kan sees større hulrom fylt med dispersjonsmedium. De suspenderte faststoffpartikler av den aktive substans, for eksempel meloxicamet, er derved nesten utelukkende adsorbert på Si02 -strengen. På denne måte blir de suspenderte partikler fuktet hurtig og fullstendig, og en agglomerering av legemiddelpartiklene kan hindres fullsténdig. Det fås en suspensjon av den aktive substans med fremragende homogenitet og doseringsnøyaktighet. Den beskrevne siloidstruktur bevirker ingen gelaktig fortykning av dispersjonsmediet, men fører til en hellbar suspensjon med lav viskositet.

Samtidig virker den tredimensjonale siloidstruktur som bunnfellings-stabilisator. Den beskrevne struktur er meget voluminøs og blir selv ved bunnfelling komprimert bare i liten grad og meget langsomt. Således blir volumet av siloidstrukturen selv etter månedlang lagring redusert med bare ca. 20%. Volumreduksjonen ved bunnfelling fører ikke til noen uønsket sammenklumping; bunnfallet kan hurtig og lett redispergeres ved hjelp av ytterst lite mekanisk kraft (f .eks. en meget lett risting av en peroral-suspensjon av meloxicam fylt i en glassflaske som er vanlig i handelen). Den retarderte bunnfelling garanterer brukeren et tilstrekkelig tidsrom for uttak av homogene enkeltdoser av peroral-suspensjonen av en farmasøytisk aktiv substans ifølge oppfinnelsen fra primærforpakningen, hvorved doseringsnøyaktighet sikres.

For eksempel inneholder en suspensjon av aktive substanser ifølge oppfinnelsen 0,1-5 vekt% finkornet silisiumdioksid (f.eks. Aerosil® 200), fortrinnsvis 0,5-2 vekt%, og spesielt 0,5-1,5 vekt%.

Celluloseetere av farmasøytisk kvalitet, for eksempel hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), er egnet som løselige hydrofile polymerer. Hydroksyetylcellulose er foretrukket. For eksempel inneholder en suspensjon av aktive substanser ifølge oppfinnelsen 0,05-2 vekt% vannløselig celluloseeter, fortrinnsvis 0,05-0,5 vekt%, og spesielt 0,05-0,1 vekt%.

Egenskapene hos en flytende peroral-suspensjon av aktiv substans ifølge oppfinnelsen påvirkes sterkt av partikkelstørrelsen av den suspenderte aktive substans. For å oppnå den hurtige virkningsinntreden som er ønsket ved éngangstilførsel, trenges en liten partikkelstørrelse som sikrer en så hurtig som mulig oppløsing av den aktive substans i gastrointestinalsystemet. I komstørrelsesspektret for den aktive substans som er egnet for en suspensjon ifølge oppfinnelsen, er derved minst 90% av partiklene mindre enn 50 um, fortrinnsvis er minst 50% av partiklene mindre enn 10 um, og spesielt foretrukket er omtrent 90% av partiklene mindre enn 10 um (bestemt f .eks. ved hjelp av laserdiffraktometri). En tilsvarende finkornet legemiddelkvalrtet kan oppnås på enkel måte ved egnet maling av en grovkornet kvalitet. Egnede møller for en tilsvarende malefremgangsmåte er for eksempel strålemøller som er vanlige i handelen.

Den beskrevne lave partikkelstørrelse for den aktive substans i en suspensjon ifølge oppfinnelsen har dessuten fordelen av en lav sedimenterings-hastighet for de suspenderte partikler, noe som virker gunstig på homogeniteten av det beskrevne flytende peroral-preparat av den aktive substans og i henhold til dette sikrer en høy doseringsnøyaktighet.

Løseligheten av den aktive substans i egnede fysiologisk akseptable dispersjonsmedier bør utgjøre mindre enn 500 ug/ml. Fortrinnsvis utgjør løseligheten maksimalt 50 ug/ml, spesielt foretrukket er en løselighet på maksimalt 5 ug/ml, spesielt maksimalt 0,5 ug/ml.

Det er uten videre mulig for fagmannen å tilveiebringe et fysiologisk akseptabelt dispersjonsmedium som er egnet for en gitt aktiv substans av NSAID-typen, hvori den aktive substans oppviser de foran angitte løselighetsegenskaper. For meloxicam består det fysiologisk akseptable dispersjonsmedium fortrinnsvis i et vandig buffersystem i pH-området 2-4.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det beskrevet en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den aktive substansen er et surt enolkarboksamid valgt fra blant piroxicam, tenoxicam, lornoxicam og meloxicam og farmasøytisk akseptable salter derav.

Det er videre beskrevet en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den vann-oppløselige celluloseeteren er hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).

Det er videre foretrukket at den vann-oppløselige celluloseeteren er tilstede

i suspensjonen i en mengde fra 0,05 til 0,5 vekt %.

Som propionsyrederivater kan for eksempel nevnes følgende aktive substanser, idet oppregningen ikke skal være noen begrensning for denne klasse av aktive substanser: ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofensyre og fluprofen eller deres farmasøytisk akseptable salter.

Som eddiksyrederivater kan for eksempel nevnes følgende aktive substanser, idet oppregningen ikke skal være noen begrensning for denne klasse av aktive substanser: indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, nabumeton, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, bromfenac, ibufenac, aceclofenac, acemetacin, fentiazac, clidanac, etodolac og oxpinac eller deres farmasøytisk akseptable salter.

Som fenaminsyrederiager kan for eksempel nevnes følgende aktive substanser, idet oppregningen ikke skal være noen begrensning for denne klasse av aktive substanser: mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre eller deres farmasøytisk akseptable salter.

Som bifenylkarboksylsyrederivater kan for eksempel nevnes følgende aktive substanser, idet oppregningen ikke skal være noen begrensning for denne klasse av aktive substanser:

diflunisal og flufenisal eller deres farmasøytisk akseptable salter.

Som sure enolkarboksamider (oxicamer) kan for eksempel nevnes følgende aktive substanser, idet oppregningen ikke skal være noen begrensning for denne klasse av aktive substanser: piroxicam, tenoxicam, lornoxtcam og meloxicam eller deres farmasøytisk akseptable salter.

Som surt sulfonamid kan for eksempel nevnes nimesulid, idet dette ikke skal være noen begrensning for denne klasse av aktive substanser.

Kjemiske strukturer, farmakologisk aktivitet, bivirkninger og opplysninger om vanlige doseringsområder for de forannevnte NSAID er for eksempel angitt i Physician's Desk Reference, 35. utgave, 1981; The Merck Index, 12. utgave, Merck and Company, Rahway, New Jersey (1996); Cuttings Handbook of Pharmacology, 6. utgave, Red. T.Z. Csacky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, kapittel 49:538-550,

En doseringsenhet kan for de følgende NSAID for eksempel utgjøre: 100-500 mg diflunisal, 25-100 mg zomepirac-natrium, 50-400 mg ibuprofen, 125-500 mg naproxen, 25-100 mg flurbiprofen, 50-100 mg fenoprofen, 10-20 mg piroxicam, 5-20 mg meloxicam, 125-250 mg mefenaminsyre, 100-400 mg fenbufen og 25-50 mg ketoprofen.

Spesielt foretrukne suspensjoner som kan administreres peroralt, ifølge oppfinnelsen, er slike som som aktiv substans inneholder et surt enolkarboksamid, spesielt meloxicam.

Meloxicam er et NSAID av enolsyre-strukturtypen og viser en tydelig pH-avhengig løselighet. Den minimale løselighet ligger i bufrede vandige systemer ved pH-verdier på 2-4. Løseligheten utgjør herved i dette pH-område mindre enn 0,5 ug/ml (P. Luger, K. Daneck, W. Engel, G. Trummlitz, K. Wagner, Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID, Eur. J. Pharm. Sei. 4

(1996), 175-187).

Som dispersjonsmedium for en flytende peroral-suspensjon av meloxicam kan det ifølge dette anvendes fysiologisk akseptable vandige buffersystemer i pH-området 2-4, deres blandinger med hverandre eller deres blandinger med ytterligere fysiologisk akseptable væsker, som dessuten er egnet til forbedring av detaljegenskaper hos meloxicamsuspensjonen, spesielt • for å innstille viskositeten i dispersjonsmediet og følgelig nedsette bunnfellinggshastigheten for de suspenderte legemiddelpartikler,

• for å sikre en attraktiv smak på det flytende peroral-preparat, og

• for å gjøre lettere fuktbarheten av de suspenderte legemiddelpartikler.

Som ytterligere fysiologisk akseptable væsker i henhold til den beskrevne oppfinnelses betydning kan det fortrinnsvis anvendes glycerol og eventuelt vandige oppløsninger av sukkeralkoholer så som sorbitol, mannitol og xylitol, samt blandinger av disse. Disse forbindelser har følgende fordeler i en suspensjon ifølge oppfinnelsen: en økning av viskositeten i dispersjonsmediet og følgelig en nedsettelse av bunnfellingshastigheten for de suspenderte legemiddelpartikler samt en lettere håndtering ved avgivelse av det flytende preparat i doserings-hjelpemidler (f .eks. doseringsskjeer eller spesielle doseringssystemer som er vanlige i handelen, så som f.eks. doseringssprøyter) og ved avgivelse av det flytende preparat ved dråpedosering (f.eks. dråpeinnsatser som er

vanlige i handelen),

deres lett søte egensmak som sikrer en attraktiv smak av det flytende

peroral-preparat,

deres egnethet for diabetespasienter og for dyr som kan behandles med

antireumatiske midler, samt

en lettere fuktbarhet av de suspenderte legemiddelpartikler.

Egnede fysiologisk akseptable vandige buffersystemer i pH-området 2-4 er for eksempel natriumdihydrogenfosfat-dihydrat/citronsyremonohydrat-buffer, glycin/HCI (S.P. Sørensen, Biochem. Z., 21,131 (1909); Biochem. Z., 22, 352

(1909)), Na-citrat/HCI (S.P. Sørensen, Biochem. Z., 21,131 (1909); Biochem. Z., 22, 352 (1909)), K-hydrogenftalat/HCI (Clark og Lubs, J. Bact., 2, 1 (1917)), citronsyre/fosfat (T.C. Mcllvaine, J. Biol. Chem., 49,183 (1921)), citrat-fosfat-borat/HCI (Teorell og Stenhagen, Biochem. Z., 299,416 (1938)) og Britton-Robinson-buffer (Britton og Welford, J. Chem. Soc, 1,1848 (1937)).

Fortrinnsvis er et dispersjonsmedium for en flytende peroral-suspensjon av meloxicam ifølge oppfinnelsen basert på et vandig buffersystem i pH-området 2-4 i blanding med én eller flere av de fysiologisk akseptable væsker glycerol og vandige oppløsninger av sukkeralkoholene mannitol, sorbitol og xylitol.

For eksempel består dispersjonsmediet i en flytende peroral-suspensjon av meloxicam ifølge oppfinnelsen av blandinger av ca. 30-50% vandig buffersystem i pH-området 2-4, idet vandig natriumdihydrogenfosfat-dihydrat/citronsyre-monohydrat-buffer er foretrukket, ca. 10-20% glycerol, ca. 10-20% xylitol og ca: 20-30% sorbitol- eller mannitolløsning (70% sorbitol eller mannitol i vann). Glycerol og de nevnte sukkeralkoholer kan i hvert tilfelle finnes enkeltvis eller i blanding med hverandre i dispersjonsmediet.

Den bruksferdige suspensjon kan inneholde forskjellige mengder av den aktive substans meloxicam, for eksempel fra 0,050 til 3,000 g pr. 118 g,

fortrinnsvis fra 0,050 til 2,000 g pr. 118 g, spesielt fra 0,050 til 1,5 g pr. 118 g,

basert på massen av den administrereirngsferdige tilførselsform.

For ytterligere forbedring av smaken kan en flytende peroral-suspensjon ifølge oppfinnelsen være tilsatt ett eller flere aromastoffer og/eller ett eller flere søtningsstoffer.

Som aromastoffer kan det for eksempel anvendes flytende og

pulverformige, vannløselige naturlige og naturidentiske aromastoffer. Spesielt foretrukket er flytende aromastoffer, spesielt aromastoffene bringebær, jordbær og honning.

Som søtningsstoffer kan det for eksempel anvendes sakkarin-natrium, sakkarin, cyklamat, acesulfam-kalium og taumatin.

Videre kan en flytende peroral-suspensjon ifølge oppfinnelsen være tilsatt vanlige hjelpestoffer og/eller konserveringsmidler som er virksomme i pH-området:

når det gjelder den aktive substans meloxicam, fortrinnsvis natriumbenzoat.

Ved dannelse av den tredimensjonale siloidstruktur og adhesjonen av de suspenderte faststoffpartikler kan tilsetningen av tensider sløyfes helt for forbedring av fuktbarheten. Tensider kan ha negativ virkning i suspensjoner, siden løseligheten av faststoffet i dispersjonsmediet delvis kan forøkes, noe som kan føre til en uønsket partikkelstørrelsesvekst. Dessuten har tensider, spesielt ioniske tensider, ofte allergifremkallende og/eller slimhudirriterende potensial.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for

fremstilling av et oralt administrert flytende preparat av en farmasøytisk akseptabel substans av NSAID type i form av en stabilisert suspensjon, karakt erisert ved at

i) den faste aktive substansen males for å frembringe et

partikkelstørrelsesspektrum hvor minst 90 % av partiklene er mindre 50 uM,

ii) den matte aktive substans suspenderes i et fysiologisk inert dispersjonsmedium hvor løseligheten av den aktive substans er mindre enn 500 ug/ml,

iii) 0,1 til5,0 vekt % av finkornet silisium dioksid basert på vekten av suspensjonen klar for administrering, tilsettes til dispersjonsmediumet under innvirkning av høye skjærkrefter, kjennetegnet ved en rotor-periferihastighet på 15 til 35 m/s,

iv) 0,05 til 2 vekt % av en vann-oppløselig celluloseeter, basert på vekten av

suspensjonen klar for administrering, tilsettes til dispersjonsmediumet og

v) eventuelt kan en eller flere smaksmidler, en eller flere søtningsmidler,

konvensjonelle eksipienter eller en eller flere konserveringsmidler, uavhengig av hverandre bli tilsatt til dispersjonsmediumet.

En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den aktive substansen er meloxicam og

i) et partikkelstørrelsesspektrum blir produsert hvor omtrent 90 % av

partiklene er mindre enn 10 uM,

ii) den malte aktive substansen suspenderes i et fysiologisk akseptabelt

vandig buffersystem med en pH på i området fra 2-4,

iii) ved hjelp av en blander ved anvendelse av høye skjærkrefter, karakter isert ved en rotor-periferihastighet på 15 til 75 m/s, 0,1-5,0 vekt % av

finkornet silisiumdioksid, basert på vekten av suspensjonen klar for bruk, tilsettes til dispersjonsmediumet,

iv) hydroksyetylcellulose av farmasøytisk kvalitet blir tilsatt til dispersjonsmediumet som en vann-oppløselig celluloseeter, i en mengde på fra 0,05 - 2 vekt %, basert på vekten av suspensjonen som er klar for bruk,

v) en eller flere smaksmidler, en eller flere søtningsmidler, konvensjonelle

eksipienter eller en eller flere konserveirngsmidler blir eventuelt tilsatt uavhengig av hverandre til dispersjonsmediumet.

Ved alle de nevnte utførelsesformer av fremgangsmåten utføres trinnene

(ii) til (v) fortrinnsvis under vakuum, siden tettheten av suspensjonen som skal fremstilles, kan forandres og det kan frembringes inhomogenitet ved luftinntrekking som en følge av oppsvulmingseffekter eller ved luftabsorpsjon på siloidstrukturen.

Eksempel

Følgende oppskrift gjelder fremstilling av 100 ml av en flytende suspensjon av meloxicam som kan administreres peroralt. Utformningen muliggjør gjentatte uttak av en dose på 7,5 mg meloxicam i et volum på 5 ml, fra en tilsvarende dimensjonert glassflaske ved uthelling i doseringsskjeer av plast som er vanlige i handelen. Innholdsstoffene som er aktuelle for virkningen og dannelsen av siloidstrukturen, er angitt kvantitativt, og alle andre innholdsstoffer kan finnes i preparatet i samsvar med de foranstående angivelser.

For beskyttelse mot mikrobielle forurensninger under anvendelsen (flerdosebeholder) må preparatet være konservert i tilstrekkelig grad med et konserveringsmiddel (her: natriumbenzoat) som er avstemt med dispersjons-mediets pH-område.

Ytterligere innholdsstoffer er:

Sorbitol-oppløsning 70% (ikke-krystallinsk), glycerol 85%, xylitol, natriumdihydrogenfosfat-dihydrat, citronsyre-monohydrat, sakkarin-natrium krystallinsk, natriumbenzoat og bringebæraroma D 9599 (utformning A) eller honningaroma 203108 (utformning B). Det fylles opp med renset vann til et sluttvolum på 100 ml tilsvarende 118,000 g. Fysikalsk-kjemiske egenskaper hos preparatet

Farmakokinetiske egenskaper hos preparatet

Et hovedmål for utvikling av en flytende peroral-utformning av meloxicam var den hurtige virkningsinntreden ved første anvendelse. En forutsetning for dette er en så hurtig som mulig tilstrømming av legemiddelpreparatet til det sentrale blodrom.

Dette oppnås ved utformningen ifølge foranstående eksempel. Ved direkte sammenlikning mellom en suspensjon av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen og en kapsel med samme dose ligger tidspunktet for den maksimale plasmakonsentrasjon ved éngangstilføring av meloxicam på tmaks = 2 h (1,5 - 5 h; suspensjon) i forhold til Ws = 5 h (2 - 6 h; kapsel).

I likevektstilstand bør det, på grunn av den ønskede terapeutiske

likeverdighet for suspensjonen ifølge oppfinnelsen og en fast peroral-utformning, kunne påvises bioekvivalens. Dette kan også vises ved direkte sammenlikning av en suspensjon av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen og en kapsel med samme dose. I likevektstilstand ligger det maksimale plasmaspeil på henholdsvis Us <ss) = 5,0 h (5 - 9 h; suspensjon) og tmaks<ss) = 5,0 h (3 - 7 h;

kapsel). En grafisk fremstilling av undersøkelsesresultatene er vist på fig. 1.

Fremstillings-fremgangsmåte

Suspensjoner ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en flertrinns-blande-

og homogeniseringsfremgangsmåte. For dannelse av en homogen suspensjon med den beskrevne siloidstruktur er det avgjørende å anvende en skjærintensiv homogeniseringsblander som muliggjør en fordeling av faststoffpartiklene av den aktive substans som skal suspenderes, og det finkomede silisiumdioksid, i dispersjonsmediet innenfor en meget kort tid. Forskjellig dimensjonerte

prosessblandeanlegg av modelltypen «Becomix» (firma A. Berents GmbH & Co. KG, Henleinstr. 19, D-28816 Stuhr) har vist seg spesielt egnet for dette formål, hvorved suspensjoner ifølge oppfinnelsen med disse kan fremstilles i satsstørrelser på fra 2,5 til 1 000 kg. Disse blandere disponerer over hurtigdreiende homogenisatorer av rotor-statorprinsippet, som sikrer en optimal gjennomblanding og dannelse av den beskrevne tredimensjonale siloidstruktur. Tilstrekkelig høye skjærkrefter frembringes for eksempel ved en rotor-periferihastighet på 20-30 m/s, fortrinnsvis på ca. 25-27 m/s. Med blanderne Becomix RW 60 / RW 1000 anvendes rotor-perifeirhastigheter på ca. 26 m/s i løpet av 10-15 minutter for innføring av det finkomede silisiumdioksid i dispersjonsmidlet.

1. trinn (for-blanding)

Den aktive substans og det finkomede silisiumdioksid for-blandes til homogenitet i en egnet beholder (f.eks. VA-beholder). Denne for-blanding er nødvendig for oppnåelse av en bedre fuktbarhet av legemidlet og en agglomeratfri fordeling i suspensjonen.

2. trinn (polymeroppløsning)

I en egnet satsbeholder (f.eks. Becomix-blander) tilveiebringes hovedmengden av vannet, og HEC innsuges under omrøring, homogenisering og vakuum, og deretter omrøres under vakuum i ca. 10 minutter. HEC får svelle ved romtemperatur (RT) i ca. 30 minutter, før det oppvarmes under vakuum til ca. 80°C og holdes i ca. 1 time ved denne temperatur, og igjen avkjøles til romtemperatur.

3. trinn (natriumbenzoat-oppløsning)

I en egnet satsbeholder (f.eks. VA-beholder) tilveiebringes en liten del av vannet, og natriumbenzoatet oppløses i dette under omrøring.

4. trinn (sluttblanding)

Til polymeroppløsningen tilsettes natriumbenzoat-oppløsningen (se ovenfor) og resten av bestanddelene ifølge oppskriften, med unntak av aromastoffet (innsuging under vakuum). Deretter blir det homogenisert. Deretter tilsettes blandingen av aktiv substans og silisiumdioksid under vakuum, omrøring og homogenisering, og deretter homogeniseres i ytterligere 10 minutter under vakuum. De beskrevne høye skjærkrefter er for eksempel kjennetegnet ved at blandingen av den aktive substans og silisiumdioksid ved en sats på 1000 kg innsuges i en blander av typen Becomix RW 1000 ved en rotorhastighet på ca. 3500 omdr. pr. min. (tilsvarende ca. 26 m/s periferihastighet) i sirkulasjonen, og deretter homogeniseres i 10 minutter. Til slutt tilsettes aromastoffet under vakuum, omrøring og homogenisering. Denne metode benytter aromastoffets skumbrytende egenskaper, noe som forkorter den påfølgende avluftning av suspensjonen (vakuum). Suspensjonen kan tappes under trykk fra blanderen over i store beholdere.

Claims (11)

1. Farmasøytisk sammensetning i form av en suspensjon som kan bli administrert oralt, omfattende a) en aktiv substans av NSAID-typen valgt fra propionsyrederivater, eddiksyrederivater, fenaminsyrederivater, bifenylkarboksylsyrederivater, sure enolkarboksamider, diarylheterocykler med metylsulfonyl eller aminosulfonylsubstituenter og sure sulfonamider og farmasøytisk akseptable salter derav, idet den aktive substansen har et partikkelstørrelsesspektrum hvor minst 90% av partiklene er mindre enn 50uM, b) et fysiologisk inert dispersjonsmedium hvor oppløseligheten av den aktive substansen er mindre enn 500 ug/ml, c) 0,1 ti| 5 vekt % finkornet silisiumdioksid med et spesifikt overflateareal på minst 50 m<2>/g, som ble tilsatt til dispersjonsmediet under innvirkning av høye skjærkrefter, karakterisert ved en rotor-periferihastighet på 15 til 35 m/s, d) 0,05 til 2 vekt % av en vann-oppløselig celluloseeter med farmasøytisk kvalitet.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at den aktive substansen er et surt enolkarboksamid valgt fra blant piroxicam, tenoxicam, lomoxicam og meloxicam og farmasøytisk akseptable salter derav.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at den vann-oppløselige celluloseeteren er hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 1 eller 3, karakterisert ved at den vann-oppløselige celluloseeteren er tilstede i suspensjonen i en mengde fra 0,05 til 0,5 vekt %.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at den aktive substansen er meloxicam og det fysiologisk akseptable dispersjonsmediumet er et vandig buffersystem med en pH i området fra 2 til 4.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at det fysiologisk akseptable dispersjonsmediumet er en blanding av et fysiologisk akseptabelt vandig buffersystem med pH i området på fra 2 til 4 med glycerol og/eller vandige løsninger av sukkeralkoholer valgt fra sorbitol, mannitol og xylitol og blandinger derav.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 5 eller 6, karakteris ert ved at det fysiologisk akseptable dispersjonsmediumet er et buffersystem valgt fra: a) natrium, dihydrogenfosfatdthydrat/sitronsyremonohydrat, b) glycin/HCI, c) NA-citrat/HCI, d) K-hydrogen flalat/HCI, e) sitronsyre/fosfat f) sitrat-fosf at-borat/HCI og g) Britton-Robinson buffer.

8. Farmasøytisk sammensetning, ifølge krav 6, karakterisert ved at dispersjonsmediumet består av en blanding av 30-50 % vandig natriumdihydrogen fosfatdihydrat/sitronsyremonohydrat buffer, 10-20 % glycerol, 10-20 % xylitol og 20-30 % sorbitol eller mannitol-løsning, idet sorbitol eller mannitol-løsningen er en 70 % vandig løsning.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert ved at suspensjonen inneholder som aktiv substans 0,050 til 3,00 g/118 g meloxicam, basert på massen av preparatet klart for bruk, og eventuelt en eller flere smaksmidler og/eller en eller flere søtningsmidler og/eller konvensjonelle eksipienter og/eller konserveringsmidler som er effektive ved pH området.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et oralt administrert flytende preparat av en farmasøytisk akseptabel substans av NSAID type i form av en stabilisert suspensjon, karakterisert ved at i) den faste aktive substansen males for å frembringe et partikkeistørreisesspektrum hvor minst 90 % av partiklene er mindre 50 uM, ii) den malte aktive substans suspenderes i et fysiologisk inert dispersjonsmedium hvor løseligheten av den aktive substans er mindre enn 500 Mg/ml. iii) 0,1 til5,0 vekt % av finkornet silisium dioksid basert på vekten av suspensjonen klar for administrering, tilsettes til dispersjonsmediumet under innvirkning av høye skjærkrefter, karakterisert ved en rotor-periferihastighet på 15 til 35 m/s, iv) 0,05 til 2 vekt % av en vann-oppløselig celluloseeter, basert på vekten av suspensjonen klar for administrering, tilsettes til dispersjonsmediumet og v) eventuelt kan en eller flere smaksmidler, en eller flere søtningsmidler, konvensjonelle eksipienter eller en eller flere konserveringsmidler, uavhengig av hverandre bli tilsatt til dispersjonsmediumet.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den aktive substansen er meloxicam og i) et partikkeistørreisesspektrum blir produsert hvor omtrent 90 % av partiklene er mindre enn 10 uM, ii) den malte aktive substansen suspenderes i et fysiologisk akseptabelt vandig buffersystem med en pH på i området fra 2-4, iii) ved hjelp av en blander ved anvendelse av høye skjærkrefter, karakter i s e r t ved en rotor-periferihastighet på 15 til 75 m/s, 0,1-5,0 vekt % av finkornet silisiumdioksid, basert på vekten av suspensjonen klar for bruk, tilsettes til dispersjonsmediumet, iv) hydroksyetylcellulose av farmasøytisk kvalitet blir tilsatt til dispersjonsmediumet som en vann-oppløselig celluloseeter, i en mengde på fra 0,05 - 2 vekt %, basert på vekten av suspensjonen som er klar for bruk, v) en eller flere smaksmidler, en eller flere søtningsmidler, konvensjonelle eksipienter eller en eller flere konserveringsmidler blir eventuelt tilsatt uavhengig av hverandre til dispersjonsmediumet.