ES2310653T3 - Procedimiento para preparar una composicion farmaceutica finamente autoemulsionable. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica finamente autoemulsionable que comprende un fármaco que tiene una solubilidad en agua no mayor que 10 mg/ml a 37ºC, comprendiendo el procedimiento los pasos de: (a) proporcionar al menos un ácido graso farmacéuticamente aceptable y al menos una amina orgánica farmacéuticamente aceptable, (b) proporcionar un disolvente farmacéuticamente aceptable para el al menos un ácido graso y un disolvente farmacéuticamente aceptable para la al menos una amina orgánica; (c) añadir y mezclar junto con el al menos un ácido graso el disolvente para el al menos un ácido graso y el disolvente para la al menos una amina orgánica, a fin de formar una premezcla en la cual el ácido graso está disuelto sustancialmente por completo; (d) añadir y mezclar junto con la premezcla la al menos una amina orgánica para formar una mezcla en la cual la amina orgánica está disuelta sustancialmente por completo; y (e) añadir y mezclar junto con la mezcla el fármaco con baja solubilidad en agua en forma disuelta y/o en forma solubilizada, para formar una composición farmacéutica.
Description
Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica finamente autoemulsionable.
La presente invención se refiere a
procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas finamente
autoemulsionables, administrables por vía oral, que comprenden un
fármaco con baja solubilidad en agua, más en particular a dichas
composiciones en las cuales el fármaco está en forma disuelta.
Las formas líquidas de dosificación, por ejemplo
soluciones adecuadas para la administración por vía oral, se han
convertido en un importante método para la administración de
fármacos a pacientes, en particular cuando se desea un rápido
inicio del efecto terapéutico. Como alternativa a las formulaciones
líquidas directamente bebibles de un fármaco, es conocido también
el encapsular formulaciones líquidas, por ejemplo en cápsulas de
gelatina blanda o de gelatina dura, para proporcionar una forma de
dosificación discreta.
Desafortunadamente, muchos fármacos útiles
tienen baja solubilidad en agua y, por tanto, es difícil formularlos
como soluciones en un vehículo acuoso, con concentraciones
convenientes. Aunque se encuentre un disolvente adecuado como
vehículo para dicho fármaco, a menudo se presenta la tendencia, en
particular en el caso de fármacos cristalinos con baja solubilidad
en agua, a separarse de la disolución por precipitación y/o
cristalización en el seno de la misma, cuando el fármaco entra en
contacto con agua, por ejemplo en el ambiente acuoso del tubo
digestivo. Tras precipitar y/o cristalizar, el fármaco puede
aglomerarse después para formar partículas de mayor tamaño que
retardan aún más la absorción. Esta precipitación y/o
cristalización, especialmente si van acompañadas de aglomeración,
pueden neutralizar o reducir los potenciales beneficios de un inicio
rápido de la acción que se buscan al formular el fármaco como una
solución.
Se han hecho intentos para facilitar la
absorción gastrointestinal de fármacos escasamente solubles en agua,
a partir de formulaciones en solución, añadiendo cantidades
relativamente grandes de tensioactivo; sin embargo, estos intentos
han conseguido sólo un éxito limitado. Además, la utilidad de
tensioactivos en grandes cantidades puede verse limitada por
problemas tales como la formación de espuma, que puede provocar
retención de gas, y la irritación del tubo digestivo.
Es conocido proporcionar formas líquidas de
dosificación, inclusive formas líquidas de dosificación
encapsuladas, de fármacos escasamente solubles en agua, como
formulaciones autoemulsionables. Estas formulaciones están
diseñadas generalmente para formar una emulsión, en algunos casos
una microemulsión, cuando se mezclan con el fluido
gastrointestinal. Estas formulaciones autoemulsionables pueden
ayudar a mantener el fármaco en forma solubilizada durante un
período de tiempo suficiente para proporcionar una absorción
incrementada pero, incluso formulados de esta manera, algunos
fármacos presentan aún tendencia a precipitar y/o cristalizar en el
fluido gastrointestinal. Además, a menudo se precisan grandes
cargas de tensioactivo para procurar un efecto autoemulsionable
aceptable, con los problemas anejos que se han indicado antes.
Por tanto, existe en la técnica la necesidad de
formulaciones líquidas mejoradas de fármacos escasamente solubles
en agua, en particular de aquellas formulaciones que sean finamente
autoemulsionables en el fluido gastrointestinal. La expresión
"finamente autoemulsionable" significa en la presente memoria
que es capaz de formar una emulsión en la cual al menos
aproximadamente 25% en volumen de las partículas de la emulsión
tiene un diámetro no superior a aproximadamente 1 \mum. Se cree
que cuando la distribución de tamaños de partícula de la emulsión
incluye una proporción mayor de partículas más grandes, existe una
mayor tendencia hacia la agregación de las partículas de fármaco
y/o disminuye el potencial de absorción rápida.
Una clase ilustrativa de fármacos para los
cuales resulta evidente esta necesidad es la clase de los fármacos
inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2
(COX-2) con baja solubilidad en agua.
Se han descrito numerosos compuestos que
presentan un efecto inhibidor selectivo de COX-2,
terapéutica y/o profilácticamente útil, y han sido presentados como
útiles en el tratamiento o prevención de trastornos específicos en
los que interviene COX-2, o bien trastornos
semejantes en general. Entre estos compuestos se cuentan un gran
número de pirazolilbencenosulfonamidas sustituidas, tal como se
describe en la patente de EE.UU. número 5,466,823 de Talley y
otros, que incluyen por ejemplo el compuesto
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
también denominado en esta memoria celecoxib (I), y el compuesto
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
también denominado en esta memoria deracoxib (II).
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Otros compuestos de los que se ha informado que
poseen efecto inhibidor selectivo de COX-2,
terapéutica y/o profilácticamente útil, son
isoxazolilbencenosulfonamidas sustituidas tal como se describe en la
patente de EE.UU. número 5,633,272 de Talley y otros, que incluyen
el compuesto
4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida,
también denominado en esta memoria valdecoxib (III).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos adicionales de los que se ha
informado que poseen efecto inhibidor selectivo de
COX-2, terapéutica y/o profilácticamente útil, son
(metilsulfonil)fenilfuranonas sustituidas tal como se
describe en la patente de EE.UU. número 5,474,995 de Ducharme y
otros, que incluyen el compuesto
3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona,
también denominado en esta memoria rofecoxib (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
La patente de EE.UU. número 5,981,576 de Belley
y otros describe una serie adicional de
(metilsulfonil)fenilfuranonas de las que dice que son útiles
como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, que
incluyen la
3-(1-ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona
y la
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metil-sulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona.
La patente de EE.UU. número 5,861,419 de Dube y
otros describe piridinas sustituidas de las que dice que son útiles
como fármacos inhibidores selectivos de COX-2, que
incluyen por ejemplo el compuesto
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina,
también denominado en esta memoria etoricoxib (V).
La solicitud de patente europea número 0 863 134
describe el compuesto
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
del que se dice que es útil como fármaco inhibidor selectivo de
COX-2.
La patente de EE.UU. número 6,034,256 de Carter
y otros describe una serie de benzopiranos de los que se dice son
útiles como fármacos inhibidores selectivos de
COX-2, y que incluyen el compuesto ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
(VI).
\vskip1.000000\baselineskip
La publicación de patente internacional número
WO 00/24719 describe piridazinonas sustituidas de las que se dice
que son útiles como fármacos inhibidores selectivos de
COX-2, y que incluyen el compuesto
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona.
Existe la necesidad de composiciones formuladas
de fármacos inhibidores selectivos de COX-2, en
particular composiciones de inicio rápido de estos fármacos. Los
sistemas de administración de fármacos con inicio rápido pueden
proporcionar muchas ventajas en comparación con las formas de
dosificación convencionales. En general, las preparaciones de
inicio rápido proporcionan un efecto terapéutico más inmediato que
las formas de dosificación normales. Por ejemplo, en el tratamiento
del dolor agudo, por ejemplo en la cefalea o en la migraña, las
formas de dosificación de inicio rápido serían útiles para
proporcionar un rápido alivio del dolor.
Las solicitudes de patente australiana números
200042711, 200043730 y 200043736 describen composiciones que
comprenden un fármaco inhibidor selectivo de COX-2,
un agonista de receptor 5HT_{1}, y cafeína, de las que se dice
que son útiles para tratar la migraña.
La patente de EE.UU. número 5,993,858 de Crison
y Amidon describe una formulación con excipiente para incrementar
la biodisponibilidad de un fármaco escasamente soluble en agua. Se
dice que la formulación es auto-microemulsionable,
y que comprende un aceite u otro material lipídico, un tensioactivo,
y un co-tensioactivo hidrófilo. Se dice que la
elección de tensioactivo es menos crítica que la elección de
co-tensioactivo, el cual, según dicha patente, debe
tener un índice HLB (siglas inglesas de balance
hidrófilo-lipófilo) superior a 8. Se dice que un
ejemplo preferido de uno de tales co-tensioactivos
es Labrasol^{TM} de Gattefossé, identificado como un producto
"compuesto por triglicéridos de cadena media derivados de aceite
de coco", que tiene un HLB de 14. Una formulación preparada con
15 mg de nifedipino en una cápsula de tamaño 1 (0,5 ml), es decir, a
una concentración de 30 mg/ml, se describe como una "solución
transparente" a 70ºC, pero un "semisólido" a temperatura
ambiente.
En la patente de EE.UU. número 5,993,858 antes
mencionada se cita un trabajo anterior de Farah y otros, en el cual
se investigó una formulación auto-microemulsionante
para mejorar la disolución in vitro de indometacina. Según
se dice, la formulación de Farah y otros comprendía un material de
fase oleosa Gelucire^{TM} de Gattefossé Corporation, junto con un
producto de polietilenglicol y glicérido de ácido cáprico/caprílico
con un HLB de 10, un producto de laurato de propilenglicol con un
HLB de 4, y monoetiléter de dietilenglicol.
Los fármacos con baja solubilidad en agua son
administrados a veces por vía oral en suspensión en un líquido
acuoso bebible. Por ejemplo, en la publicación de patente
internacional número WO 00/32189, cedida junto con la presente, e
incorporada en la presente por referencia, se describe una
suspensión de celecoxib en forma de partículas en un vehículo de
zumo de manzana. También se describe en la misma una solución
diluida de celecoxib en una mezcla de PEG-400
(polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente
400) y agua en una proporción en volumen 2:1.
De las composiciones en suspensión y en solución
del documento WO 0032189 se dice en la misma que tienen una
biodisponibilidad comparable. Sin embargo, tras la administración
por vía oral a perros, el tiempo necesario para que la
concentración de celecoxib en el suero sanguíneo alcanzase el nivel
máximo (T_{max}) fue más corto para la composición en solución
que para la suspensión.
La patente de EE.UU. número 5,760,068 antes
citada describe que los compuestos de pirazolilbencenosulfonamidas
objeto de la misma, de los cuales son ejemplos celecoxib y
deracoxib, pueden ser administrados por vía parenteral como
soluciones isotónicas en una gama de disolventes que incluye
polietilenglicol y propilenglicol. También se describe en dicha
memoria que los compuestos objeto de la misma pueden estar
presentes, de manera alternativa, en una formulación en cápsula o
comprimido de liberación controlada para la administración por vía
oral, en la cual, por ejemplo, dichos compuestos están dispersados
en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
La patente de EE.UU. número 5,633,272 antes
citada describe que las isoxazolilbencenosulfonamidas objeto de la
misma, de las cuales es un ejemplo valdecoxib, pueden ser
administradas por vía parenteral como soluciones isotónicas en una
gama de disolventes que incluye polietilenglicol y propilenglicol.
También se describe en dicha memoria que los compuestos objeto de
la misma pueden estar presentes, de manera alternativa, en una
formulación en cápsula o comprimido de liberación controlada para la
administración por vía oral, en la cual, por ejemplo, dicho
compuesto está dispersado en HPMC.
La patente de EE.UU. número 5,474,995 antes
citada describe que las (metilsulfonil)fenilfuranonas objeto
de la misma, de las cuales es un ejemplo rofecoxib, pueden ser
administradas por vía parenteral en una solución isotónica en
1,3-butanodiol. También se describen allí emulsiones
de aceite en agua, jarabes y elixires para administración por vía
oral, formulados con un agente edulcorante tal como propilenglicol,
y suspensiones acuosas formuladas con agentes suspensionantes que
incluyen metilcelulosa y HPMC.
La patente de EE.UU. número 5,861,419 antes
citada describe que las piridinas sustituidas objeto de la misma,
de las cuales es un ejemplo etoricoxib, pueden ser administradas por
vía parenteral en una solución isotónica en
1,3-butanodiol. También se describen allí emulsiones
de aceite en agua, jarabes y elixires para administración por vía
oral, formulados con un agente edulcorante tal como propilenglicol,
y suspensiones acuosa formuladas con agentes suspensionantes que
incluyen metilcelulosa y HPMC.
La solicitud de patente internacional WO
02/083177 describe composiciones farmacéuticas finamente
autoemulsionables, que comprenden un fármaco de bajo solubilidad,
un ácido graso y una amina orgánica. Se discuten los fármacos
inhibidores de COX-2.
La solicitud de patente internacional WO
02/05799 describe composiciones farmacéuticas autoemulsionables,
que comprenden un fármaco inhibidor de COX-2, un
ácido graso y una amina orgánica.
Muchos compuestos inhibidores selectivos de
COX-2, incluyendo el celecoxib, deracoxib,
valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, tienen baja solubilidad en
medios acuosos. Algunos, además, por ejemplo el celecoxib, requieren
dosis relativamente elevadas. Estas propiedades presentan problemas
prácticos al formular soluciones concentradas de fármacos
inhibidores selectivos de COX-2 para administración
oral con inicio rápido. Con respecto a estos fármacos con dosis tan
elevada y baja solubilidad, el tamaño de la cápsula o el volumen de
solución requeridos para proporcionar una dosis terapéutica se
convierte en un factor limitante. Por ejemplo, un fármaco que tenga
una solubilidad de 10 mg/ml en un disolvente dado, y una dosis
terapéutica de 400 mg/día, requeriría la ingestión de 40 ml de
solución. Este volumen puede ser inconveniente o inaceptable para el
consumo en forma bebible; este volumen presenta además problemas
particulares cuando se desea una forma de dosificación encapsulada,
ya que las cápsulas que contienen más de aproximadamente 1,0 ml a
aproximadamente 1,5 ml de líquido son consideradas generalmente
demasiado grandes para ser ingeridas confortablemente. Por tanto,
cuando se administre una solución en forma de cápsulas, se
necesitarán ingerir múltiples cápsulas para procurar la dosis
requerida. Para evitar estos problemas se debe elegir un disolvente
en el cual el fármaco tenga una solubilidad relativamente alta.
Tal como se describirá más adelante en la
presente memoria, el tratamiento con fármacos inhibidores selectivos
de COX-2 con baja solubilidad en agua está indicado
en un conjunto muy amplio de trastornos y estados en los que
interviene la COX-2. Por tanto, si se pudiese
proporcionar una formulación autoemulsionante mejorada, en
particular una formulación finamente autoemulsionante de dicho
fármaco, se lograría un avance significativo en el tratamiento de
trastornos y estados en los que interviene la COX-2,
en particular en el tratamiento de trastornos graves en los cuales
se desee un pronto alivio del dolor u otros síntomas. Representaría
un avance especialmente importante en la técnica el proporcionar un
método eficaz para el tratamiento del dolor agudo, por ejemplo en
la cefalea o la migraña, que emplease dicha formulación.
Se describe ahora una composición farmacéutica
administrable por vía oral, que comprende un fármaco con baja
solubilidad en agua y un líquido disolvente que comprende al menos
un disolvente farmacéuticamente aceptable, al menos un ácido graso
farmacéuticamente aceptable, y al menos una amina orgánica
farmacéuticamente aceptable, en la cual (a) una porción sustancial,
por ejemplo al menos aproximadamente 15% en peso, del fármaco está
en forma disuelta o solubilizada en el líquido disolvente, y (b) el
ácido graso y la amina orgánica están presentes en cantidades
totales y relativas tales que la composición es finamente
autoemulsionable en fluido gástrico simulado.
Se proporciona un procedimiento para preparar
una composición de esta clase; el procedimiento comprende los pasos
de (a) proporcionar al menos un ácido graso farmacéuticamente
aceptable y al menos una amina orgánica farmacéuticamente
aceptable, (b) proporcionar un disolvente farmacéuticamente
aceptable para el al menos un ácido graso y un disolvente
farmacéuticamente aceptable para la al menos una amina orgánica; (c)
añadir y mezclar junto con el al menos un ácido graso, el
disolvente para el al menos un ácido graso y el disolvente para la
al menos una amina orgánica, a fin de formar una premezcla en la
cual el ácido graso esté disuelto sustancialmente por completo; (d)
añadir y mezclar junto con la premezcla la al menos una amina
orgánica para formar una mezcla en la cual la amina orgánica está
disuelta sustancialmente por completo, y (e) añadir y mezclar junto
con la mezcla el fármaco con baja solubilidad en agua en forma
disuelta y/o solubilizada, para formar una composición
farmacéutica.
La expresión "líquido disolvente" de la
presente memoria comprende todos los componentes del medio líquido
en el cual se disuelve o se solubiliza un fármaco particular. Por
tanto, el "líquido disolvente" incluye no sólo uno o más
disolventes, ácidos grasos y aminas orgánicas, sino opcionalmente
excipientes adicionales tales como codisolventes, tensioactivos,
cotensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de la
cristalización, antioxidantes, edulcorantes, agentes saborizantes,
colorantes, etc.
En una composición actualmente preferida,
sustancialmente todo el fármaco se encuentra en forma disuelta o
solubilizada en el líquido disolvente y sustancialmente nada el
fármaco se encuentra en forma de partículas sólidas. Tal
composición es denominada en la presente memoria una
"solución".
Una composición alternativa comprende, además de
una primera porción del fármaco en forma disuelta o solubilizada,
una segunda porción del fármaco en forma de partículas dispersada en
el líquido disolvente. En esta realización, parte del fármaco está
en solución y parte está en suspensión. Tal composición es
denominada en la presente memoria una
"solución/suspensión".
"Fluido gástrico simulado", abreviado en la
presente memoria por sus siglas inglesas "SGF", es una solución
acuosa de ácido clorhídrico 0,01 M y cloruro sódico 0,15 M, que
tiene un pH de aproximadamente 2.
En una realización actualmente preferida, la
solución o solución/suspensión está encapsulada en una o más
cápsulas que tienen una pared que se desintegra en el fluido
gastrointestinal, para liberar el fármaco dentro de un breve
período de tiempo desde la entrada en el tubo digestivo.
Las composiciones son útiles, de manera
ilustrativa, cuando el fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de
COX-2, y se ha hallado que resuelven al menos
algunas de las dificultades antes aludidas, de una manera
sorprendentemente eficaz. Así, de acuerdo con la invención, se
proporciona ahora un fármaco con baja solubilidad en agua, en una
formulación en solución finamente autoemulsionable. Preferentemente,
tal formulación se presenta en una forma de dosificación que es
conveniente para la administración por vía oral. Las formulaciones
de la invención son particularmente ventajosas ya que permiten una
elevada concentración de fármaco, son adecuadas para la
encapsulación y, tras la administración de las mismas por vía oral,
pueden permitir la rápida absorción del fármaco hacia la corriente
sanguínea a través de la formación de una fina emulsión en el
ambiente acuoso del tubo digestivo. Gracias a esta rápida
absorción, las formulaciones de la invención pueden proporcionar un
rápido inicio de la acción tera-
péutica.
péutica.
Puede teorizarse que un fármaco escasamente
soluble en agua puede proporcionar un inicio más rápido del efecto
terapéutico cuando es administrado por vía oral en solución, en
particular una solución autoemulsionable, que cuando es
administrado en forma de partículas, ya que no se precisa el proceso
de disolución en el tubo digestivo. Se puede postular una ventaja
incluso mayor en comparación con una formulación sólida tal como un
comprimido, ya en el caso de la composición en solución no se
requiere ni desintegración ni disolución.
Además, un fármaco administrado en solución
bebible puede estar disponible para la absorción en una porción
superior del tracto alimentario, por ejemplo en la boca y en el
esófago, que uno que se hace disponible para la absorción sólo tras
la desintegración de la formulación vehículo en el estómago o en el
intestino.
Para muchos pacientes, una ventaja adicional de
las formas de dosificación líquidas tales como las soluciones y
soluciones/suspensiones bebibles radica en que estas formas de
dosificación son fáciles de ingerir. Otra ventaja adicional de las
formas de dosificación líquidas bebibles es que la medida de las
dosis es continuamente variable, proporcionando una flexibilidad de
dosis infinita. Las ventajas de la facilidad de ingestión y la
flexibilidad de la dosis son particularmente ventajosas para
lactantes, niños y ancianos.
Cuando está encapsulada, una solución o
solución/suspensión puede proporcionar al paciente las
características ventajosas de absorción rápida asociadas con las
formulaciones líquidas, además de la conveniencia de una forma en
cápsula discreta y fácil de ingerir.
Las soluciones sumamente concentradas son
beneficiosas por diversas razones. En primer lugar, las soluciones
concentradas son menos costosas de envasar y más fáciles de
transportar y manipular que las soluciones diluidas. En segundo
lugar, las soluciones concentradas proporcionan flexibilidad en la
administración, ya que pueden ser administradas con cualquier grado
de dilución deseado. Y en tercer lugar, las soluciones concentradas
de fármaco, en especial cuando están encapsuladas, no requieren el
consumo de grandes volúmenes de fluido, lo cual puede ser incómodo
para muchas poblaciones de pacientes.
Se usan nuevos procedimientos de acuerdo con la
presente invención para preparar composiciones farmacéuticas
finamente autoemulsionables, que comprenden una o varias unidades de
dosificación administrables por vía oral. La expresión
"administrable por vía oral" significa en la presente memoria
que son adecuadas para la administración por vía oral. La expresión
"administración por vía oral" significa en la presente memoria
cualquier forma de suministrar un agente terapéutico o una
composición del mismo a un paciente, en la cual se coloca el agente
o composición en la boca del paciente, se ingiera o no el agente o
composición. Así, la expresión "administración por vía oral"
incluye la administración bucal y sublingual, así como la
administración esofágica. La absorción del agente puede producirse
en cualquier parte o partes del tubo digestivo, inclusive la boca,
el esófago, estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon. En la
presente memoria, la expresión "unidad de dosificación"
significa una porción de una composición farmacéutica que contiene
una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una
administración única por vía oral, para proporcionar un efecto
terapéutico. Típicamente, una unidad de dosificación, o un pequeño
número (hasta aproximadamente 4) de unidades de dosificación,
proporcionan una cantidad del agente suficiente para proporcionar
el efecto deseado.
Cada unidad de dosificación, o un pequeño número
de unidades de dosificación, comprende, en una cantidad total
terapéutica y/o profilácticamente eficaz, un fármaco con baja
solubilidad en agua. En la presente memoria, las expresiones
"fármaco con baja solubilidad en agua" o "fármaco escasamente
soluble en agua" hacen referencia a cualquier compuesto
farmacéutico que tenga una solubilidad en agua, medida a 37ºC, no
superior a aproximadamente 10 mg/ml, y preferentemente no superior
a aproximadamente 1 mg/ml. Se contempla que las composiciones de la
invención son especialmente ventajosas para fármacos que tengan una
solubilidad en agua, medida a 37ºC, no superior a aproximadamente
0,1 mg/ml.
La solubilidad en agua de muchos fármacos puede
determinarse fácilmente a partir de textos de referencia
farmacéuticos habituales, por ejemplo The Merck Index, 11ª
edición, 1989 (publicado por Merck & Co., Inc., Rahway, NJ);
United States Pharmacopoeia, 24ª edición (USP 24), 2000;
The Extra Pharmacopoeia, 29ª edición, 1989 (publicada por
Pharmaceutical Press, Londres); y Physicians Desk Reference
(PDR), edición de 2001 (publicado por Medical Economics Co.,
Montvale, NJ), cada uno de los cuales es incorporado individualmente
en la presente por referencia.
Por ejemplo, los fármacos individuales de baja
solubilidad tal como se han definido en la presente memoria
incluyen los fármacos incluidos en las categorías de "ligeramente
soluble", "muy ligeramente soluble", "prácticamente
insoluble" e "insoluble" de la USP 24, páginas
2254-2298; y aquellos fármacos incluidos en la
categoría de los que requieren 100 ml de agua o más para disolver 1
g de fármaco, tal como figura en la USP 24, páginas
2299-2304.
Ilustrativamente, los fármacos de baja
solubilidad en agua, adecuados, incluyen, sin ninguna limitación,
fármacos de las siguientes clases: abortivos, inhibidores de ECA,
agonistas \alpha- y \beta-adrenérgicos,
bloqueantes \alpha- y \beta-adrenérgicos,
supresores corticosuprarrenales, hormonas adrenocorticotrópicas,
agentes para provocar repulsión frente al alcohol, inhibidores de
aldosa-reductasa, antagonistas de aldosterona,
anabólicos, analgésicos (inclusive analgésicos narcóticos y no
narcóticos), andrógenos, antagonistas de receptor II de
angiotensina, anorexígenos, antiácidos, antihelmínticos, agentes
antiacné, antialérgicos, agentes antialopécicos, antiamébicos,
antiandrógenos, agentes antianginales, antiarrítmicos,
antiarterioscleróticos, agentes antiartríticos/antirreumáticos (que
incluyen inhibidores selectivos de COX-2),
antiasmáticos, antibacterianos, coadyuvantes antibacterianos,
anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos,
antidiabéticos, agentes antidiarreicos, antidiuréticos, antídotos
contra venenos, antidiscinéticos, antieczematosos, antieméticos,
antiestrógenos, antifibróticos, antiflatulentos, antifúngicos,
agentes antiglaucoma, antigonadotropinas, agentes antigota,
antihistamínicos, antihiperactivos, antihiperlipoproteinémicos,
antihiperfosfatémicos, antihipertensivos, agentes
antihipertiroideos, antihipotensivos, agentes antihipotiroideos,
antiinflamatorios, antimaláricos, antimaníacos,
antimetahemoglobinémicos, agentes antimigrañosos, antimuscarínicos,
antimicobacterianos, agentes y coadyuvantes antineoplásicos,
antineutropénicos, antiosteoporóticos, antipagéticos, agentes
antiparkinsonianos, agentes antifeocromocitoma, agentes
antineumocísticos, agentes antihipertrofia prostática,
antiprotozoarios, antipruríticos, antipsoriásicos, antipsicóticos,
antipiréticos, antirickettsianos, antiseborreicos,
antisépticos/desinfectantes, antiespasmódicos, antisifilíticos,
antitrombocitémicos, antitrombóticos, antitusígenos, antiulcerosos,
antiurolíticos, antivenenos, agentes antivíricos, ansiolíticos,
inhibidores de aromatasa, astringentes, antagonistas de
benzodiazepinas, inhibidores de la resorción ósea, agentes
bradicárdicos, antagonistas de bradicinina, broncodilatadores,
bloqueantes del canal del calcio, reguladores del calcio,
inhibidores de anhidrasa carbónica, cardiotónicos, antagonistas de
CCK, agentes quelantes, agentes colelitolíticos, coleréticos,
colinérgicos, inhibidores de colinesterasa, reactivantes de
colinesterasa, estimulantes de CNS, anticonceptivos, agentes
desbridantes, descongestivos, despigmentantes, supresores de
dermatitis herpetiforme, coadyuvantes digestivos, diuréticos,
agonistas de receptor de dopamina, antagonistas de receptor de
dopamina, ectoparasiticidas, eméticos, inhibidores de encefalinasa,
enzimas, cofactores enzimáticos, estrógenos, expectorantes,
antagonistas de receptor de fibrinógeno, suplementos de fluoruro,
estimuladores de la secreción gástrica y pancreática,
citoprotectores gástricos, inhibidores de la bomba de protones
gástrica, inhibidores de la secreción gástrica, gastroprocinéticos,
glucocorticoides, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, principios estimuladores de
las gónadas, inhibidores de hormona del crecimiento, factores de
liberación de la hormona del crecimiento, estimulantes del
crecimiento, hematínicos, hematopoyéticos, hemolíticos,
hemostáticos, antagonistas de heparina, inductores de enzimas
hepáticas, hepatoprotectores, antagonistas de receptor H_{2} de
histamina, inhibidores de proteasa de HIV, inhibidores de
HMG-CoA-reductasa,
inmunomoduladores, inmunosupresores, sensibilizantes hacia la
insulina, resinas de intercambio iónico, queratolíticos, hormonas
estimulantes de la lactación, laxantes/catárticos, antagonistas de
leucotrieno, agonistas de LH-RH, lipotrópicos,
inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de lupus
eritematosos, inhibidores de metaloproteinasa de matriz,
mineralocorticoides, mióticos, inhibidores de
monoamino-oxidasa, mucolíticos, relajantes
musculares, midriáticos, antagonistas de narcóticos,
neuroprotectores, nootrópicos, hormonas ováricas, oxitócicos,
inhibidores de pepsina, agentes de pigmentación, expansores del
volumen del plasma, activadores/agentes de apertura de canales de
potasio, progestágenos, inhibidores de prolactina, prostaglandinas,
inhibidores de proteasa, radiofármacos, inhibidores de
5\alpha-reductasa, estimulantes respiratorios,
inhibidores de transcriptasa inversa, sedantes/hipnóticos,
serénicos (antiagresivos), inhibidores de la reabsorción de
serotonina-noradrenalina, agonistas de receptor de
serotonina, antagonistas de receptor de serotonina, inhibidores de
la reabsorción de serotonina, análogos de somatostatina,
trombolíticos, antagonistas de receptor A_{2} de tromboxano,
hormonas tiroideas, hormonas tirotrópicas, tocolíticos, inhibidores
de topoisomerasa I y II, uricosúricos, vasomoduladores que incluyen
vasodilatadores y vasoconstrictores, vasoprotectores, inhibidores
de xantina-oxidasa, y combinaciones de los
mismos.
Los ejemplos no limitantes de fármacos con baja
solubilidad en agua, adecuados, incluyen por ejemplo acetohexamida,
ácido acetilsalicílico, alclofenaco, alopurinol, atropina,
benzotiazida, carprofeno, celecoxib, clordiazepóxido,
clorpromazina, clonidina, codeína, fosfato de codeína, sulfato de
codeína, deracoxib, diacereína, diclofenaco, diltiazem, estradiol,
etodolaco, etopósido, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco,
fenprofeno, fentiazac, flurbiprofeno, griseofulvina, haloperidol,
ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ctoprofeno, lorazepam,
acetato de medroxiprogesterona, megestrol, metoxsaleno,
metilprednisolona, morfina, sulfato de morfina, naproxeno,
nicergolina, nifedipino, niflúmico, oxaprozina, oxazepam,
oxifenbutazona, paclitaxel, fenindiona, fenobarbital, piroxicam,
pirprofeno, prednisolona, prednisona, procaína, progesterona,
pirimetamina, rofecoxib, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfisoxazol,
sulindac, suprofeno, temazepam, ácido tiaprofénico, tilomisol,
tolmetina, valdecoxib, etc.
La cantidad de fármaco incorporada en una forma
de dosificación de la invención puede ser seleccionada de acuerdo
con principios conocidos de la farmacia. Se contempla
específicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de fármaco.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "cantidad
terapéutica y/o profilácticamente eficaz" se refiere a una
cantidad de fármaco que es suficiente para provocar la respuesta
terapéutica y/o profiláctica requerida o deseada.
En una realización particularmente preferida, el
fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de COX-2
con baja solubilidad en agua. Se puede emplear cualquiera de tales
fármacos inhibidores selectivos de COX-2 conocidos
en la técnica. Las composiciones son especialmente útiles para
compuestos de fórmula (VII)
en la
cual:
- A
- es un sustituyente seleccionado de heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, con preferencia un grupo heterociclilo seleccionado de grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo;
- X
- es O, S ó CH_{2};
- n
- vale 0 ó 1;
- R^{1}
- es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
- R^{2}
- es metilo, amino o aminocarbonilalquilo;
- R^{3}
- es uno o varios radicales seleccionados de hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilmino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R^{3} sustituido opcionalmente, en una posición sustituible, con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxi-alquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y
- R^{4}
- está seleccionado de hidrido y halo.
Las composiciones son especialmente útiles para
fármacos inhibidores selectivos de COX-2 que tienen
la fórmula (VIII):
en la cual R^{5} es un grupo
metilo o amino, R^{6} es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi
C_{1-4}, X' es N ó CR^{7}, en donde R^{7} es
hidrógeno o halógeno, e Y y Z son, de manera independiente, átomos
de carbono o de nitrógeno que definen átomos adyacentes de un
anillo de cinco o seis miembros que está sustituido opcionalmente en
una o varias posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo,
o un isómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco de los mismos. Preferentemente, dichos anillos de cinco a
seis miembros son anillos de ciclopentanona, furanona,
metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una
posición.
De manera ilustrativa, las composiciones son
adecuadas para celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib,
etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona
y
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona.
Las composiciones son útiles también para
compuestos que tienen la fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X'' es O, S ó
N-alquilo inferior; R^{8} es haloalquilo inferior;
R^{9} es hidrógeno o halógeno; R^{10} es hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, alcoxi o haloalcoxi inferior, aralquilcarbonilo
inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo
inferior, aralquilaminosulfonilo inferior,
heteroaralquilaminosulfonilo inferior, o heterociclosulfonilo que
contiene nitrógeno, con 5 ó 6 eslabones; y R^{11} y R^{12} son,
de manera independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior, o arilo; y para sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
Un compuesto de fórmula (IX) particularmente
útil es el ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
De manera ilustrativa, son útiles en el método y
composición de la invención el celecoxib, deracoxib, valdecoxib,
rofecoxib, etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
y
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metil-
sulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, más en particular celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y aún más en particular celecoxib y valdecoxib.
sulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, más en particular celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y aún más en particular celecoxib y valdecoxib.
La invención es ilustrada en la presente memoria
con particular referencia a celecoxib, y se entenderá que en las
composiciones descritas en la presente memoria el celecoxib puede
ser reemplazado en todo o en parte, si se desea, por cualquier otro
fármaco inhibidor selectivo de COX-2 con baja
solubilidad en agua. Por ejemplo, las composiciones son adecuadas
para la formulación de valdecoxib, solo o en combinación con
celecoxib.
Cuando el fármaco es celecoxib, la composición
comprende típicamente celecoxib en una cantidad total terapéutica
y/o profilácticamente eficaz de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 1000 mg por unidad de dosificación. Cuando el
fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de COX-2
distinto de celecoxib, la cantidad de fármaco por unidad de
dosificación es terapéuticamente equivalente a aproximadamente 10 mg
a aproximadamente 1000 mg de celecoxib.
Se entenderá que, para un paciente, la cantidad
terapéutica y/o profilácticamente eficaz de un fármaco depende,
entre otras cosas, del peso corporal del paciente. En la presente
memoria, un "paciente" al cual se le puede administrar un
agente o composición terapéutica de la misma, incluye un paciente
humano de cualquier sexo y edad, y también incluye cualquier animal
no humano, en particular un animal doméstico o de compañía, de
manera ilustrativa un gato, un perro o un caballo.
Por ejemplo, cuando el paciente es un niño o un
animal pequeño (por ejemplo un perro), es probable que una cantidad
de celecoxib relativamente baja dentro del intervalo preferido de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg sea consistente con
la eficacia terapéutica. Cuando el paciente es una persona adulta o
un animal grande (por ejemplo un caballo), es probable que la
eficacia terapéutica requiera unidades de dosificación que
contengan una cantidad relativamente grande de celecoxib. Para una
persona adulta, una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib
por unidad de dosificación en una composición de la presente
invención se sitúa típicamente en aproximadamente 10 mg hasta
aproximadamente 400 mg. Son cantidades de celecoxib por unidad de
dosificación especialmente preferidas de aproximadamente 100 mg a
aproximadamente 200 mg, por ejemplo de aproximadamente 100 mg a
aproximadamente 200 mg.
Para otros fármacos inhibidores selectivos de
COX-2, la cantidad de fármaco por unidad de
dosificación puede situarse en el intervalo conocido como
terapéuticamente eficaz para tales fármacos. Preferentemente, la
cantidad por unidad de dosificación se sitúa en un intervalo que
proporciona equivalencia terapéutica al celecoxib en los intervalos
de dosis que se han indicado inmediatamente antes.
Las composiciones se presentan preferentemente
en forma de una solución concentrada que puede estar o no
encapsulada como un artículo discreto. Si está encapsulada,
preferentemente sólo uno de tales artículos o un pequeño número
(hasta aproximadamente 10, más preferentemente no más de
aproximadamente 4) de tales artículos es suficiente para
proporcionar la dosis diaria. De manera alternativa, las
composiciones están en forma de un líquido bebible concentrado. La
expresión "líquido bebible" se emplea en la presente memoria
para hacer referencia a una masa capaz de fluir, sustancialmente
homogénea, y no encapsulada, tal como una solución o
solución/suspensión, administrada por vía oral e ingerida en forma
líquida, y de la cual se pueden retirar de manera medible unidades
de dosificación individuales. La expresión "sustancialmente
homogénea" referida a una composición farmacéutica que comprende
varios componentes significa que los componentes están
suficientemente mezclados, de manera tal que dichos componentes
individuales no están presentes como capas discretas y no forman
gradientes de concentración dentro de la composición.
Se puede seleccionar una unidad de dosificación
particular, para ajustarse a la frecuencia de administración
deseada que se emplee para conseguir una dosis diaria específica.
Por ejemplo, una cantidad de dosificación diaria de 400 mg puede
ser ajustada mediante la administración de una unidad de
dosificación de 200 mg, o bien dos unidades de dosificación de 100
mg, dos veces al día. La cantidad de composición que ha de
administrarse y el régimen de dosificación aplicado para el
tratamiento del estado o trastorno dependerán de diversos factores,
que incluyen la edad, el peso, sexo y estado médico del paciente, de
la naturaleza y gravedad del estado o trastornos, de la vía y
frecuencia de administración, y del fármaco particular elegido, y
por tanto pueden variar ampliamente. No obstante, se contempla que
para la mayoría de los propósitos un régimen de administración de
una vez al día o dos veces al día proporciona la eficacia
terapéutica deseada.
Una composición comprende un fármaco con baja
solubilidad en agua, del cual al menos una porción se encuentra en
forma disuelta o solubilizada en un disolvente líquido adecuado para
la administración por vía oral.
El disolvente líquido comprende al menos un
disolvente farmacéuticamente aceptable, al menos un ácido graso
farmacéuticamente aceptable y al menos una amina orgánica
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o varios
componentes adicionales, que incluyen excipientes farmacéuticamente
aceptables. En la presente memoria, el término "excipiente"
significa cualquier sustancia distinta del agente terapéutico en sí,
empleada como soporte o vehículo para la administración de un
agente terapéutico a un paciente, o bien añadida a una composición
farmacéutica para mejorar su manipulación, almacenamiento,
desintegración, dispersión, disolución, liberación o propiedades
organolépticas, o para permitir o facilitar la formación de una
unidad de dosificación de la composición en forma de un artículo
discreto tal como una cápsula adecuada para la administración por
vía oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración
pero sin quedar limitados a ellos, diluyentes, desintegrantes,
dispersantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes,
lubricantes, deslizantes, inhibidores de la cristalización,
estabilizantes, antioxidantes, sustancias añadidas para enmascarar o
compensar un sabor u olor desagradables, sabores, colorantes,
fragancias, conservantes, y sustancias añadidas para mejorar el
aspecto de la composición.
Estos componentes adicionales opcionales deben
ser física y químicamente compatibles con los demás ingredientes de
la composición, y no deben ser perjudiciales para el destinatario.
Es importante señalar que algunas de las clases de excipientes
antes enumeradas se solapan entre sí. Las composiciones de la
presente invención pueden ser adaptadas a la administración por
cualquier vía oral adecuada, seleccionando los componentes de
líquido disolvente apropiados y una dosificación del fármaco eficaz
para el tratamiento pretendido. De acuerdo con esto, los
componentes empleados en el líquido disolvente pueden ser ellos
mismos sólidos, semisólidos, líquidos, o combinaciones de estos
estados.
Una composición bebible puede presentarse en
forma, por ejemplo, de una solución, una solución/suspensión, un
elixir, un jarabe, o cualquier otra forma líquida razonablemente
adaptada para la administración por vía oral. Estas composiciones
pueden comprender también excipientes seleccionados de, por ejemplo,
agentes emulsionantes y suspensionantes, agentes edulcorantes y
saborizantes, tensioactivos y co-tensioactivos.
De manera alternativa, y tal como se describirá
con detalle más adelante, se puede preparar una composición en
forma de artículos discretos de dosis unitaria, por ejemplo cápsulas
que tienen una pared, las cuales comprenden, a modo de ilustración,
gelatina y/o un polímero celulósico tal como HPMC, conteniendo cada
cápsula una composición líquida que comprende una cantidad
predeterminada de fármaco en el seno de un líquido disolvente. La
composición líquida contenida dentro de la cápsula es liberada al
romperse la pared al contacto con el fluido gastrointestinal. El
mecanismo particular de la rotura de la pared de la cápsula no es
importante, y puede incluir mecanismos tales como la erosión, la
degradación, la disolución, etc.
Las composiciones comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un fármaco con baja solubilidad en agua,
por ejemplo celecoxib o valdecoxib, sustancialmente disuelto por
completo en un líquido disolvente farmacéuticamente aceptable que
comprende al menos un disolvente, al menos un ácido graso y al menos
una amina orgánica. Sustancialmente ninguna porción del fármaco
está presente en forma de partículas sólidas. Las composiciones
pueden ser formuladas o bien en una forma de dosificación bebible o
bien en una forma de dosificación discreta (por ejemplo
encapsulada). Opcionalmente, estas composiciones comprenden además
un inhibidor de la cristalización tal como se describe con mayor
detalle más adelante, estando presente el inhibidor de la
cristalización en el líquido disolvente y/o como un componente de
la pared de una cápsula. Preferentemente, las soluciones
concentradas de esta realización tienen una concentración de
fármaco de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 75% en peso
de la composición, más preferentemente de aproximadamente 20% en
peso a aproximadamente 75% en peso de la composición.
Un disolvente preferido es un glicol o un éter
de glicol. Los éteres de glicol adecuados incluyen los que se
ajustan a la fórmula (X):
(X)R^{1}-O-((CH_{2})_{m}O)_{n}-R^{2}
en la cual R^{1} y R^{2} son,
de manera independiente, hidrógeno o grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
fenilo o bencilo, pero no más de uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno; m es un número entero de 2 a aproximadamente 5; y n es
un número entero de 1 a aproximadamente 20. Se prefiere que uno de
R^{1} y R^{2} sea un grupo alquilo C_{1-4} y
el otro sea hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
más preferentemente al menos uno de R^{1} y R^{2} es un grupo
metilo o etilo. Se prefiere que m valga 2. Se prefiere que n sea un
número entero de 1 a aproximadamente 4, más preferentemente
2.
Los éteres de glicol empleados como disolventes
en composiciones de la presente invención tienen típicamente un
peso molecular de aproximadamente 75 a aproximadamente 1000, con
preferencia de aproximadamente 75 a aproximadamente 500, y con
mayor preferencia aproximadamente 100 a aproximadamente 300. Es
importante señalar que los éteres de glicol empleados en las
composiciones de la presente invención deben ser farmacéuticamente
aceptables, y deben cumplir todas las demás condiciones prescritas
en la presente memoria.
Los ejemplos no limitantes de éteres de glicol
que pueden ser empleados en composiciones de la presente invención
incluyen etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldimetiléter,
etilenglicolmonoetiléter, etilenglicoldietiléter,
etilenglicolmonobutiléter, etilenglicoldibutiléter,
etilenglicolmonofeniléter, etilenglicolmonobenciléter,
etilenglicolbutilfeniléter, etilenglicolterpiniléter,
dietilenglicolmonometiléter, dietilenglicoldimetiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, dietilenglicoldietiléter,
dietilenglicoldiviniléter, dietilenglicolmonobutiléter,
dietilenglicoldibutiléter, dietilenglicolmonoisobutiléter,
trietilenglicoldimetiléter, trietilenglicolmonoetiléter,
trietilenglicolmonobutiléter, tetraetilenglicoldimetiléter, y
mezclas de los mismos. Véase por ejemplo Flick (1998): Industrial
Solvents Handbook, 5ª edición, Noyes Data Corporation, Westwood,
NJ. Un disolvente de éter de glicol particularmente adecuado es el
dietilenglicolmonoetiléter, a veces denominado en la técnica DGME o
etoxidiglicol. Se encuentra disponible bajo el nombre comercial de
Transcutol^{TM} de Gattefossé Corporation.
Los glicoles adecuados como disolventes en las
composiciones de la presente invención incluyen propilenglicol,
1,3-butanodiol, y polietilenglicoles. Un disolvente
actualmente preferido es polietilenglicol (PEG).
Se puede emplear cualquier PEG farmacéuticamente
aceptable. Preferentemente, el PEG tiene un peso molecular medio de
aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000, y con mayor
preferencia de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000. Aún más
preferentemente, el PEG es de calidad líquida. Los ejemplos no
limitantes de PEGs que pueden ser empleados en líquidos disolventes
de esta invención incluyen PEG-200,
PEG-350, PEG-400,
PEG-540 y PEG-600. Véase por
ejemplo Flick (1998), en la obra citada, página 392. Un PEG
actualmente preferido tiene un peso molecular medio de
aproximadamente 375 a aproximadamente 450, y está ilustrado por el
PEG-400.
Los PEGs tales como el PEG-400
tienen muchas propiedades deseables como disolventes para fármacos
escasamente solubles en agua. Por ejemplo, en el caso del celecoxib
se puede disolver o solubilizar el fármaco a una concentración muy
elevada en PEG-400, permitiendo formular una dosis
terapéuticamente eficaz en un volumen muy pequeño de líquido
disolvente. Esto es especialmente importante si se ha de encapsular
la solución resultante, ya que se pueden preparar cápsulas de un
tamaño conveniente para la ingestión que contengan una dosis
terapéuticamente eficaz incluso de un fármaco como el celecoxib que
requiere una dosis relativamente elevada para ser eficaz. Es
importante señalar que, si se desea, en una composición de la
invención se pueden emplear como disolventes etanol, agua, y otros
excipientes identificados como cosolventes en lo que sigue o en otra
parte de la presente memoria. Típicamente, en una composición de la
invención estarán presentes uno o varios disolventes, en una
cantidad total de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 95%
en peso, con preferencia de aproximadamente 10% en peso a
aproximadamente 90% en peso, y con mayor preferencia de
aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 85% en peso. Sin
embargo, un solo disolvente, incluso un disolvente muy bueno tal
como el PEG, no es suficiente para proporcionar una formulación
finamente autoemulsionable. De acuerdo con la presente invención y
tal como se describirá con mayor detalle más adelante, una
combinación de un ácido graso y una amina, preferentemente una
amina orgánica, proporcionan una solución sorprendentemente eficaz
al problema de proporcionar una formulación líquida finamente
autoemulsionable de un fármaco escasamente soluble en agua. Por
tanto, en una realización particularmente preferida, el líquido
disolvente comprende un disolvente farmacéuticamente aceptable para
el al menos un ácido graso y un disolvente farmacéuticamente
aceptable para la al menos una amina orgánica. La expresión "un
disolvente farmacéuticamente aceptable para el al menos un ácido
graso" significa que el disolvente debe ser capaz de disolver
cantidades relevantes del ácido graso, preferentemente con agitación
moderada y a temperatura ambiente. La expresión "un disolvente
farmacéuticamente aceptable para la al menos una amina orgánica"
significa que el disolvente debe ser capaz de disolver cantidades
relevantes de la amina orgánica, preferentemente con agitación
moderada y a temperatura ambiente. A través de experimentación
rutinaria, un especialista identificará fácilmente uno o varios
disolventes farmacéuticamente aceptables para el ácido graso y para
la amina orgánica. En algunos casos, un disolvente puede ser un
disolvente aceptable tanto para la amina orgánica como para el
ácido graso, mientras que en otros casos se empleará más de un
disolvente.
La inclusión de una combinación de un ácido
graso y una amina orgánica en una solución o solución/suspensión de
un fármaco escasamente soluble en agua puede hacer que la
composición sea finamente autoemulsionable en SGF (fluido gástrico
simulado). Por tanto, una composición de la invención comprende al
menos un ácido graso farmacéuticamente aceptable y al menos una
amina farmacéuticamente aceptable, preferentemente una amina
orgánica (también denominados en la presente memoria un "par
ácido graso/amina orgánica"). Sin verse limitados por la teoría,
se cree que un par ácido graso/amina orgánica, cuando está presente
en cantidades totales y relativas apropiadas en el líquido
disolvente, favorece la formación de gotitas de emulsión fina
cargadas al ser expuesta la composición a un medio acuoso tal como
el SGF.
El que una composición sea "finamente
autoemulsionable" en SGF, tal como se define en la presente
memoria, puede ser determinado de manera ilustrativa de acuerdo con
el Ensayo I.
Ensayo
I
- A.
- Se dispone una alícuota de 400 \mul de una composición de prueba en un recipiente con tapa roscada y boca lateral que contiene 20 ml de SGF (mantenido a 37ºC a lo largo del ensayo), para formar un líquido de ensayo.
- B.
- Se agita suavemente el líquido de ensayo a 75 r.p.m. durante 2 minutos, empleando un agitador orbital, para permitir el emulsionamiento.
- C.
- Se extrae una alícuota de 5-50 \mul del líquido de ensayo a través de la boca lateral, empleando una pipeta, y se descarga de la pipeta a un recipiente de muestreo.
\newpage
- D.
- Se emplea una bomba (por ejemplo el modelo RH0CKC-LF, Fluid Metering Inc., Syosset, NY) para extraer el líquido de ensayo del recipiente de muestreo a través de un sensor de combinación dispersión/obscurecimiento (por ejemplo LE400-0.5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) a un ritmo de 1 ml/minuto durante un período de 1 minuto.
- E.
- Se cuentan individualmente, mediante dispersión luminosa, las partículas en emulsión que se encuentran en el intervalo de tamaño (es decir, de diámetro) que comprende de 0,5 a 1 \mum, y mediante obscurecimiento luminoso las que se encuentran en el intervalo de tamaño superior a 1 \mum, empleando el programa informático del vendedor (por ejemplo la versión 1.59).
- F.
- Se prepara una representación gráfica del número (es decir, sin ponderar) o del volumen (es decir, ponderada) de partículas de emulsión frente a diámetro de partículas.
- G.
- Se integra la gráfica, teniendo en cuenta todas las diluciones, para estimar el número o volumen total de partículas en emulsión presentes en el líquido de ensayo que sean lo suficientemente grandes para ser detectadas por el sensor.
- H.
- Si el Ensayo I da un resultado de aproximadamente 25% o más, en volumen, de partículas en emulsión que tienen un diámetro de 1 \mum o inferior, se considera que la composición de ensayo es finamente autoemulsionable.
Los ácidos grasos preferidos tienen una cadena
carbonada C_{6-24} saturada o insaturada. Los
ejemplos no limitantes de ácidos grasos adecuados incluyen ácido
oleico, ácido octanoico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido
cáprico, ácido eleoesteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido
palmítico, ácido esteárico, ácido icosanoico, ácido elaídico, ácido
linoleico, ácido linolénico, ácido eicosapentenoico y ácido
docosahexenoico. El ácido oleico es un ácido raso especialmente
preferido.
Las aminas orgánicas preferidas tienen una
cadena carbonada C_{2-8} con uno o dos grupos
amina. Más preferentemente, las aminas orgánicas pueden estar
seleccionadas de (alquil
C_{2-8})-aminas, alquilendiaminas,
alcanolaminas, alquilalcanolaminas,
glicoléter-aminas y arilaminas. Los ejemplos no
limitantes de aminas orgánicas adecuadas incluyen monoetanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, trometamina, etc.
Son aminas orgánicas particularmente preferidas las aminas
terciarias, por ejemplo trietanolamina y dimetilaminoetanol.
Se selecciona un par de ácido graso/amina
orgánica (en cuanto a tipo y cantidad de cada componente) de manera
tal que cuando se somete una composición de la invención al Ensayo
I, al menos aproximadamente 50% en volumen, y con mayor preferencia
al menos aproximadamente 75% en volumen, de las partículas de la
emulsión contadas tengan un diámetro de aproximadamente 1 \mum o
inferior. Se prefiere especialmente que una porción sustancial en
volumen de la partículas de la emulsión contadas, con mayor
preferencia al menos aproximadamente 75%, con aún mayor preferencia
al menos aproximadamente 85%, y muy preferentemente al menos
aproximadamente 90%, tengan un diámetro de aproximadamente 0,5
\mum o inferior.
Una relación molar preferida de ácido graso a
grupo o grupos amina en la amina orgánica se sitúa en
aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 1:100, con mayor
preferencia en aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:50, y
con aún mayor preferencia en aproximadamente 2:1 hasta
aproximadamente 1:10, por ejemplo aproximadamente 1:1. Por ejemplo,
si están presentes, el ácido graso y la amina orgánica están
presentes colectivamente en una cantidad de aproximadamente 1% en
peso a aproximadamente 50% en peso de la composición, con mayor
preferencia de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 30% en
peso de la composición, y con aún mayor preferencia de
aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 15% en peso de la
composición.
Se cree, sin estar limitados por la teoría, que
una composición en solución finamente autoemulsionable de la
invención, en particular una que tenga un par ácido graso/amina
orgánica tal como se ha descrito antes, proporcionará el fármaco en
una forma que es absorbible de manera especialmente rápida en el
tubo digestivo.
Las composiciones contienen opcionalmente
excipientes farmacéuticamente aceptables distintos de un disolvente
y un inhibidor de la cristalización. Por ejemplo, en el caso de una
composición en solución, estos excipientes pueden incluir
cosolventes, edulcorantes, antioxidantes, conservantes,
dispersantes, agentes emulsionantes, etc. Mediante la selección y
combinación de excipientes, se pueden proporcionar composiciones que
presenten un comportamiento mejorado con respecto a la
concentración del fármaco, disolución, dispersión, emulsionamiento,
eficacia, sabor, aceptación por parte del paciente, y otras
propiedades.
Una composición, en particular una composición
en solución, comprende opcionalmente uno o varios cosolventes
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitantes de
cosolventes adecuados incluyen glicoles adicionales, alcoholes, por
ejemplo etanol y n-butanol; triglicéridos de ácido
oleico y ácido linoleico, por ejemplo aceite de soja; triglicéridos
de ácidos caprílico/cáprico, por ejemplo Miglyol^{TM} 812 de Hüls;
mono- y diglicéridos de ácidos caprílico/cáprico, por ejemplo
Capmul^{TM} MCM de Abitec;
polioxietilen-glicéridos de ácidos caprílico/cáprico
tales como polioxietilen (8)-mono- y -diglicéridos
de ácidos caprílico/cáprico, por ejemplo Labrasol^{TM} de
Gattefossé; ésteres de propilenglicol con ácidos grasos, por ejemplo
laurato de propilenglicol; polioxietilen
(35)-aceite de ricino, por ejemplo Cremophor^{TM}
EL de BASF; polioxietilen-trioleato de glicerilo,
por ejemplo Tagat^{TM} TO de Goldschmidt; ésteres alquílicos
inferiores de ácidos grasos, por ejemplo butirato de etilo,
caprilato de etilo y oleato de etilo, y agua.
En una composición en solución, aunque el
fármaco esté finamente emulsionado, puede precipitar y aglomerarse
al ser expuesto al ambiente acuoso del tubo digestivo, dando una
forma de partículas sólidas, típicamente cristalinas. Esta
precipitación y/o cristalización puede influir de manera adversa en
cualquier ventaja de inicio rápido conseguida al administrar un
fármaco en forma disuelta, ya que un fármaco que ha revertido a una
forma cristalina debe experimentar el proceso de disolución antes de
ser absorbido.
Por tanto, las composiciones preferidas
comprenden además un inhibidor de la cristalización, también
denominado en la presente memoria un polímero reductor de la
turbidez. Los autores de la presente invención han descubierto que
ciertos polímeros pueden inhibir sustancialmente la precipitación
y/o cristalización de un fármaco escasamente soluble en agua cuando
se expone a SGF una solución del fármaco en un disolvente
sustancialmente no acuoso. De acuerdo con esto, las composiciones
de la presente invención comprenden preferentemente un polímero
reductor de la turbidez. El polímero puede ser un polímero
celulósico o un polímero no celulósico, y preferentemente es
soluble en agua.
Debe entenderse que algunos polímeros son más
eficaces que otros en la inhibición de la precipitación y/o
cristalización de un fármaco escasamente soluble en agua
determinado, y que no todos los polímeros inhiben la precipitación
y/o cristalización, tal como se describe en la presente memoria, de
cualquier fármaco escasamente soluble en agua. El que un polímero
particular sea útil como inhibidor de la cristalización para un
fármaco escasamente soluble en agua particular, de acuerdo con la
presente invención, puede ser determinado fácilmente por un
especialista ordinario en la técnica, por ejemplo según el Ensayo
II.
Ensayo
II
- A.
- Se disuelve una cantidad adecuada del fármaco en un disolvente (por ejemplo etanol, dimetilsulfóxido o, cuando el fármaco es un ácido o una base, agua) para obtener una solución concentrada del fármaco.
- B.
- Se dispone en un primer recipiente un volumen de agua o de solución tamponada con un pH fijo, y se mantiene a temperatura ambiente.
- C.
- Se añade una alícuota de la solución concentrada de fármaco al contenido del primer recipiente para obtener una primera solución de muestra que tiene una concentración de fármaco deseada objetivo. La concentración de fármaco seleccionada debe ser una que produzca una precipitación sustancial y en consecuencia una absorbancia aparente (es decir, turbidez) mayor que una solución saturada en la que no se ha producido dicha precipitación.
- D.
- Se selecciona un polímero de ensayo y, en un segundo recipiente, se disuelve el polímero en agua o en una solución tamponada con un pH fijado (idéntica en composición, pH y volumen a la usada en el paso C), en una cantidad suficiente para formar una solución de polímero al 0,25-2% peso/peso.
- E.
- Para formar una segunda solución de muestra se añade una alícuota de la solución concentrada de fármaco preparada en el paso A a la solución de polímero del segundo recipiente, para formar una solución de muestra que tiene una concentración final de fármaco igual a la de la primera solución de muestra.
- F.
- 60 minutos después de la preparación de las dos soluciones de muestra se mide la absorbancia aparente (es decir, la turbidez) de cada solución de muestra, empleando luz con una longitud de onda de 650 nm.
- G.
- Si la turbidez de la segunda solución de muestra es inferior a la turbidez de la primera solución de muestra, se considera que el polímero de prueba es un "polímero reductor de la turbidez" y es útil como inhibidor de la cristalización para el fármaco de prueba.
Un técnico que lleve a cabo el Ensayo II
encontrará fácilmente, mediante experimentación rutinaria, una
concentración de polímero adecuada para el ensayo dentro del
intervalo de concentraciones de polímero que se ha indicado antes.
En una realización particularmente preferida, se selecciona una
concentración de polímero tal que, cuando se lleva a cabo el Ensayo
II, la absorbancia aparente de la segunda solución de muestra no es
mayor que aproximadamente 50% de la absorbancia aparente de la
primera solución de muestra.
En otra realización, las composiciones
comprenden un inhibidor de la cristalización que comprende al menos
un polímero celulósico. Los polímeros celulósicos preferidos están
seleccionados de HPMC, metilcelulosa, etilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, e hidroxipropilcelulosa. Más
preferentemente, el al menos un polímero celulósico está
seleccionado de polímeros celulósicos que tienen al menos una
porción de los grupos hidroxilo sustituibles, sustituidos con
grupos metoxilo y/o hidroxipropilo. Aún más preferentemente, el al
menos un polímero celulósico es HPMC.
El HPMC útil como inhibidor de la cristalización
de acuerdo con la invención tiene preferentemente una viscosidad,
al 2% en agua, de aproximadamente 100 a aproximadamente 20.000 cP.
Los HPMCs varían en el grado de sustitución mediante grupos
metoxilo y grupos hidroxipropilo, de los grupos hidroxi disponibles
sobre su esqueleto celulósico. Cuando aumenta la sustitución con
hidroxipropilo, el HPMC resultante adquiere una naturaleza más
hidrófila. Se prefiere emplear HPMC que tenga aproximadamente 15% a
aproximadamente 35% de sustitución con metoxilo, con mayor
preferencia aproximadamente 19% a aproximadamente 30% de
sustitución, y con máxima preferencia aproximadamente 19% a
aproximadamente 24% de sustitución, y que tenga aproximadamente 3% a
aproximadamente 15% de sustitución con hidroxipropilo, con mayor
preferencia aproximadamente 4% a aproximadamente 12% de sustitución,
y con máxima preferencia aproximadamente 7% a aproximadamente 12%
de sustitución.
Los HPMCs que son de naturaleza relativamente
hidrófila están disponibles, de manera ilustrativa, con los nombres
comerciales Methocel^{TM} de Dow Chemical Co., y Metolose^{TM}
de Shin-Etsu Chemical Co.
Una HPMC ilustrativa actualmente preferida es
una con el tipo de sustitución 2208, lo que significa
aproximadamente 19% a aproximadamente 24% de sustitución con
metoxilo y aproximadamente 7% a aproximadamente 12% de sustitución
con hidroxipropilo, y con una viscosidad nominal, al 2% en agua, de
aproximadamente 4000 cP.
Sorprendentemente, se ha hallado que el
inhibidor de la cristalización no necesita ser un componente del
líquido disolvente. Opcionalmente, un inhibidor de la
cristalización tal como HPMC puede ser un componente de la pared de
una cápsula en la cual se haya encapsulado una composición en
solución de la invención. En una realización de la invención, en el
líquido disolvente no está presente sustancialmente nada de HPMC u
otro inhibidor de la cristalización, pero la pared de la cápsula
comprende HPMC. Incluso la pared de la cápsula puede estar
constituida predominantemente por HPMC.
Si está presente, el inhibidor de la
cristalización está presente preferentemente en una cantidad total
suficiente para inhibir sustancialmente la cristalización de
fármaco y/o la precipitación al diluir la composición con SGF. En
la presente memoria, una cantidad suficiente para "inhibir
sustancialmente la cristalización y/o precipitación del fármaco"
significa una cantidad suficiente para evitar, retardar, inhibir o
retrasar la precipitación de fármaco en el seno de la disolución
y/o para evitar, retardar, inhibir o retrasar la formación de
partículas cristalinas de fármaco a partir de partículas de fármaco
disueltas. En la práctica, el que una cantidad de inhibidor de la
cristalización en una composición de ensayo determinada sea
suficiente para inhibir sustancialmente la cristalización y/o la
precipitación del fármaco puede determinarse según el Ensayo III,
que se puede emplear también para determinar si un componente
polímero particular es útil como inhibidor de la cristalización en
una composición particular de la invención.
Ensayo
III
- A.
- Se dispone un volumen de una composición de prueba, bien sea en forma sin encapsular o en forma encapsulada, que tiene un componente de polímero, en un volumen de SGF tal que se forme una mezcla con una proporción fija de aproximadamente 1 g a aproximadamente 2 g de composición por 100 g de SGF.
- B.
- Se mantiene la mezcla a una temperatura constante de aproximadamente 37ºC, y se agita empleando palas de tipo II (USP 24) a una velocidad de 75 r.p.m. y durante un período de 4 horas.
- C.
- En uno o más instantes después de transcurridos al menos aproximadamente 15 minutos de agitación, pero antes de aproximadamente 4 horas de agitación, se extrae una alícuota de la mezcla y se filtra, por ejemplo a través de un filtro de jeringa Acrodisc^{TM} no estéril con una membrana Versapor^{TM}.
- D.
- Se recoge el filtrado en un recipiente.
- E.
- Se mide la concentración de fármaco en el filtrado por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
- F.
- Se repite de manera idéntica el ensayo con una composición comparativa que es sustancialmente similar a la composición de prueba salvo porque carece del componente polímero. Si el componente polímero está presente en la composición de prueba en el líquido disolvente, en la composición comparativa es reemplazado por disolvente polietilenglicol. Si en la composición de prueba el componente polímero está presente en la pared de la cápsula, es reemplazado en la composición comparativa por gelatina.
- G.
- Si la concentración de fármaco en el filtrado que resulta de la composición de ensayo es superior a la del filtrado que resulta de la composición comparativa, se considera que el componente polímero presente en la composición de ensayo inhibe sustancialmente la cristalización y/o precipitación del fármaco en SGF.
Cuando está presente en el líquido disolvente,
un inhibidor de la cristalización tal como la HPMC está generalmente
presente en una cantidad total de aproximadamente 1% a
aproximadamente 20% en peso, con preferencia de aproximadamente 1%
a aproximadamente 15% en peso, y con máxima preferencia de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, del líquido
disolvente. Típicamente, cuanto mayor sea la concentración de
fármaco en la disolución, se requerirá más polímero celulósico para
proporcionar el efecto inhibidor de la cristalización. Generalmente,
el inhibidor de la cristalización, si está presente, y el fármaco
están presentes en una proporción en peso de aproximadamente 1:100
a aproximadamente 1:1, con preferencia de aproximadamente 1:50 a
aproximadamente 1:1, y con máxima preferencia de aproximadamente
1:25 a aproximadamente 1:1.
Cuando ciertos fármacos escasamente solubles en
agua son formulados en forma disuelta o solubilizada en PEG, se ha
encontrado que se pueden generar impurezas durante el
almacenamiento. Por ejemplo, en el caso de una composición en
solución de celecoxib en PEG-400, se han rastreado
las impurezas hasta la reacción del celecoxib, no con el
PEG-400 mismo, sino con un producto de degradación
del PEG-400. Sin estar limitados por la teoría, se
cree que el producto de degradación que reacciona con el celecoxib
es el óxido de etileno. Los productos de reacción incluyen
compuestos de adición. Se contempla que cualquier compuesto
farmacéutico que posea un grupo funcional aminosulfonilo puede
reaccionar potencialmente con un producto de degradación del
polietilenglicol de una manera similar.
El problema de la inestabilidad química de uno
de estos fármacos en un disolvente de polietilenglicol, o en
realidad de cualquier fármaco que pueda reaccionar con
polietilenglicol o un producto de degradación del mismo para formar
un compuesto de adición, puede ser solventado incluyendo en el
líquido disolvente un antioxidante captador de radicales
libres.
Por tanto, una composición comprende
opcionalmente además al menos un antioxidante captador de radicales
libres farmacéuticamente aceptable. Debe contrastarse un
antioxidante captador de radicales libres con un "antioxidante no
captador de radicales libres", es decir, un antioxidante que no
posea propiedades de captación de radicales libres. Los ejemplos
ilustrativos y no limitantes de antioxidantes captadores de
radicales libres, adecuados, incluyen el
\alpha-tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico
(vitamina C) y sales de los mismos, que incluyen el ascorbato
sódico y el palmitato de ácido ascórbico, el hidroxianisol butilado
(BHA), el hidroxitolueno butilado (BHT), el ácido fumárico y sales
de los mismos, el ácido hipofosforoso, ácido málico, galatos de
alquilo, por ejemplo galato de propilo, galato de octilo y galato de
laurilo, tiosulfato sódico, sulfito sódico, bisulfito sódico y
metabisulfito sódico. Son antioxidantes captadores de radicales
libres preferidos los galatos de alquilo, la vitamina E, el BHA y
el BHT. Más preferentemente, el al menos un antioxidante captador de
radicales libres es galato de propilo.
En las composiciones de la invención están
presentes opcionalmente uno o más antioxidantes captadores de
radicales libres, en una cantidad total eficaz para reducir de
manera sustancial la formación de un compuesto de adición,
típicamente en una cantidad total de aproximadamente 0,01% en peso a
aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia de
aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 2,5% en peso de la
composición, y con mayor preferencia de aproximadamente 0,01% en
peso a aproximadamente 1% en peso de la composición.
Una composición comprende opcionalmente uno o
varios edulcorantes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no
limitantes de edulcorantes adecuados incluyen manitol,
propilenglicol, sacarina sódica, acesulfamo K, neotamo y aspartamo.
De manera alternativa o adicional, se puede emplear un edulcorante
viscoso tal como una solución de sorbitol, jarabe (solución de
sacarosa) o jarabe de maíz con alto contenido de fructosa y, además
de sus efectos edulcorantes, pueden ser útiles también para
incrementar la viscosidad y para retrasar la sedimentación. El uso
de edulcorantes es especialmente ventajoso en composiciones bebibles
de la invención, ya que estas pueden ser saboreadas por el paciente
antes de ingerirlas. Una composición encapsulada típicamente no
interacciona con los órganos del gusto en la boca, y normalmente es
innecesario el empleo de un edulcorante.
Una composición comprende opcionalmente uno o
varios conservantes farmacéuticamente aceptables distintos de los
antioxidantes captadores de radicales libres. Los ejemplos no
limitantes de conservantes adecuados incluyen cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, clorobutanol,
fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, timerosal,
etc.
Una composición comprende opcionalmente uno o
varios agentes humectantes farmacéuticamente aceptables. Pueden ser
útiles como agentes humectantes tensioactivos, polímeros hidrófilos
y ciertas arcillas, para ayudar a disolver y/o dispersar un fármaco
hidrófobo tal como el celecoxib. Los ejemplos no limitantes de
tensioactivos adecuados incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, dioctilsulfosuccinato
sódico, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámeros,
polioxietilen (8)-mono- y -diglicéridos de
caprílico/cáprico (por ejemplo Labrasol^{TM} de Gattefossé),
polioxietilen(35)-aceite de ricino,
polioxietilen(20)-alcohol cetoestearílico,
polioxietilen(40)-aceite de ricino
hidrogenado, polioxietilen(10)-oleíl-éter,
estearato de polioxietileno(40), polisorbato 20, polisorbato
40, polisorbato 60, polisorbato 80 (por ejemplo Tween^{TM} 80 de
ICI), laurato de propilenglicol (por ejemplo Lauroglycol^{TM} de
Gattefossé), laurilsulfato sódico, monolaurato de sorbitán,
mono-oleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán,
monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos.
Además, las composiciones comprenden
opcionalmente uno o más agentes tamponadores, agentes saborizantes,
colorantes, estabilizantes y/o espesantes, farmacéuticamente
aceptables. Se pueden emplear tampones para controlar el pH de una
formulación y pueden modular, por tanto, la solubilidad del fármaco.
Los agentes saborizantes pueden incrementar la aceptación por el
paciente haciendo que la composición tenga mejor sabor,
particularmente en el caso de una composición bebible, y los
colorantes pueden proporcionar un producto con un aspecto más
estético y/o distintivo. Los ejemplos no limitantes de colorantes
adecuados incluyen Rojo D&C número 33, Rojo FD&C número 3,
Rojo FD&C número 40, Amarillo D&C número 10, y Amarillo C
número 6.
En una realización, el líquido disolvente,
dependiendo de los componentes particulares presentes en el mismo,
es adecuado para mantener en solución una primera porción de
fármaco, a fin de proporcionar una dosis de inicio rápido
terapéuticamente eficaz, mientras mantiene también una segunda
porción del fármaco sin disolver, pero en suspensión. La porción
suspendida proporciona típicamente una liberación menos inmediata
del fármaco, y así puede prolongar la duración del efecto
terapéutico, aunque dicha duración extendida no es un requisito de
esta realización de la invención.
Por tanto, se proporciona una composición que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco
escasamente soluble en agua, en parte disuelto y en parte dispersado
en un líquido disolvente farmacéuticamente aceptable, que comprende
al menos un disolvente, al menos un ácido graso y al menos una amina
orgánica. En esta realización, parte del fármaco está en solución y
parte está en suspensión. La composición comprende además un
inhibidor de la cristalización tal como se ha descrito antes,
estando presente el inhibidor de la cristalización en el líquido
disolvente y/o como un componente de la pared de una cápsula.
Preferentemente, los componentes del líquido
disolvente están seleccionados de manera tal que al menos
aproximadamente 15% en peso del fármaco está en forma disuelta o
solubilizada en el líquido disolvente. Una manera de modificar un
líquido disolvente para incrementar la cantidad de fármaco
escasamente soluble en agua en suspensión, en lugar de en solución,
es añadir agua en una cantidad necesaria para producir la reducción
requerida en la solubilidad del fármaco en el líquido
disolvente.
Dependiendo de la importancia relativa del
inicio rápido y de la acción sostenida en la indicación para la
cual se está administrando el fármaco, las proporciones relativas de
fármaco disuelto y suspendido pueden ser modificadas
significativamente. Por ejemplo, para indicaciones de dolor agudo
puede estar en solución aproximadamente 50% del fármaco y puede
estar dispersado en forma de partículas aproximadamente 50% del
fármaco. De manera alternativa, para indicaciones que requieren una
eficacia terapéutica de mayor duración, de manera ilustrativa puede
estar en solución aproximadamente 20% del fármaco y puede estar
dispersado en forma de partículas aproximadamente 80% del
fármaco.
La forma en partículas del fármaco puede ser
generada mecánicamente, por ejemplo mediante molienda o trituración,
o bien mediante la precipitación a partir de una solución. Las
partículas formadas directamente en estos procesos son denominadas
en la presente memoria "partículas primarias", y pueden
aglomerarse para formar partículas agregadas secundarias. Tal como
se emplea en la presente invención, la expresión "tamaño de
partícula" se refiere al tamaño de las partículas primarias, en
su dimensión mayor, a menos que el contexto indique otra cosa. Se
cree que el tamaño de partícula es un parámetro importante que
afecta a la eficacia clínica del celecoxib y de otros fármacos con
baja solubilidad en agua.
Se puede expresar el tamaño de partícula como el
porcentaje del total de partículas que posee un diámetro menor que
un diámetro de referencia dado. por ejemplo, un parámetro útil es el
"tamaño de partícula D_{90}". Por definición, en un lote de
un fármaco que tiene un tamaño de partícula D_{90} de 60 \mum,
90% de las partículas, en volumen, tiene un diámetro inferior a 60
\mum. En la práctica es generalmente adecuada una determinación
del D_{90} basada en el 90% en peso en lugar de en volumen.
Preferentemente, las composiciones tienen una
distribución de tamaños de partícula del fármaco suspendido tal que
el D_{90} de las partículas, en su dimensión mayor, se sitúa en
aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 200 \mum, con
preferencia en aproximadamente 0,5 \mum hasta aproximadamente 75
\mum, y con mayor preferencia en aproximadamente 0,5 \mum hasta
aproximadamente 25 \mum. Por ejemplo, cuando el fármaco es
celecoxib, una disminución en el tamaño de partícula de acuerdo con
esta realización de la invención generalmente mejora la
biodisponibilidad del fármaco. Además, o de manera alternativa, las
partículas de celecoxib suspendidas en una composición de la
invención tienen preferentemente un tamaño medio de partícula
inferior a aproximadamente 10 \mum, con mayor preferencia de
aproximadamente 0,1 \mum a aproximadamente 10 \mum, y con máxima
preferencia de aproximadamente 0,5 \mum a aproximadamente 5
\mum, por ejemplo 1 \mum.
Las composiciones pueden contener opcionalmente
excipientes adicionales tales como inhibidores de la cristalización,
dispersantes, cosolventes, edulcorantes, conservantes, agentes
emulsionantes, etc., como se ha descrito antes. Además, las
composiciones de esta realización pueden ser formuladas en forma
bebible o bien en forma de dosificación discreta.
Además, cuando se desean partículas de fármaco
suspendidas, por ejemplo en composiciones en solución/suspen-
sión, pueden ser particularmente útiles algunos excipientes tales como agentes suspensionantes, agentes espesantes y agentes floculantes. A través de la selección y combinación de excipientes se pueden proporcionar composiciones en solución/suspensión que presenten un comportamiento mejorado en lo referente a concentración de fármaco, estabilidad física, eficacia, sabor, y aceptación global por parte del paciente.
sión, pueden ser particularmente útiles algunos excipientes tales como agentes suspensionantes, agentes espesantes y agentes floculantes. A través de la selección y combinación de excipientes se pueden proporcionar composiciones en solución/suspensión que presenten un comportamiento mejorado en lo referente a concentración de fármaco, estabilidad física, eficacia, sabor, y aceptación global por parte del paciente.
Las composiciones en solución/suspensión
comprenden opcionalmente uno o varios agentes suspensionantes
farmacéuticamente aceptables. Se emplean los agentes
suspensionantes para comunicar una viscosidad incrementada y para
retrasar la sedimentación. Existen agentes suspensionantes de
diversas clases, que incluyen los derivados de celulosa, arcillas,
gomas naturales, gomas sintéticas, y agentes misceláneos. Los
ejemplos no limitantes de agentes suspensionantes que pueden ser
empleados en composiciones de la presente invención incluyen goma
arábiga, agar, ácido algínico, monoestearato de aluminio,
atapulgita, bentonita, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, carrageenano, carbómero, por ejemplo
carbómero 910, dextrina, etilmetilcelulosa, gelatina, goma guar,
HPMC, metilcelulosa, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, caolín, aluminosilicato
de magnesio, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina con
carboximetilcelulosa sódica, celulosa pulverizada, gel de sílice,
dióxido de silicio coloidal, goma de algarroba, pectina, alginato
sódico, alginato de propilenglicol, goma de tamarindo, tragacanto,
goma de xantano, povidona, Veegum, glicirrizina, almidón
pregelatinizado, almidón-glicolato de sodio, y
mezclas de los mismos.
En ciertas circunstancias puede ser deseable
emplear agentes floculantes en composiciones en solución/suspensión
de la invención. Los agentes floculantes permiten que las partículas
se engarcen entre sí en agregados sueltos o flóculos, e incluyen
tensioactivos, polímeros hidrófilos, arcillas y electrólitos. Los
ejemplos no limitantes de agentes floculantes adecuados incluyen
laurilsulfato sódico, docusato sódico, cloruro de benzalconio,
cloruro de cetilpiridinio, polisorbato 80, monolaurato de sorbitán,
carboximetilcelulosa sódica, goma de xantano, tragacanto,
metilcelulosa, PEG, aluminosilicato magnésico, atapulgita,
bentonita, dihidrogenofosfato potásico, cloruro de aluminio,
cloruro sódico, y mezclas de los mismos.
Se ha hallado que los requisitos de una
formulación de inicio rápido son satisfechos de manera
sorprendentemente buena por una preparación que contenga una
solución o solución/suspensión de la presente invención encapsulada
como un artículo discreto de unidad de dosificación. Por tanto, otra
realización de la presente invención es una composición
concentrada, sea una solución o una solución/suspensión, en la cual
la composición está formulada como una o varias unidades de
dosificación discretas, por ejemplo cápsulas blandas o duras.
Se puede emplear cualquier material de
encapsulación adecuado, por ejemplo gelatina o HPMC. Tal como se ha
indicado antes, un polímero reductor de la turbidez puede ser un
material ventajoso para su uso en la pared de una cápsula, ya que
puede actuar como un inhibidor de la cristalización tras ser
expuesta la composición al fluido gastrointestinal. Tal como se
describe en la presente memoria, un componente polímero tal como
HPMC está "presente en la pared de una cápsula" o es un
"componente de la pared de una cápsula", si (a) el polímero
está dispersado o mezclado junto con cualquier otro u otros
componentes de la pared de la cápsula, (b) es el único componente
de la pared de la cápsula, o bien (c) está presente como
revestimiento sobre el exterior o el interior de la pared de la
cápsula.
En una realización actualmente preferida, está
presente en la pared de la cápsula un polímero celulósico que
presenta sustitución con metoxilo y/o con hidroxipropilo, tal como
se ha descrito antes, preferentemente HPMC, en una cantidad total
de aproximadamente 5% a sustancialmente 100% en peso de la pared, y
con preferencia de aproximadamente 15% a sustancialmente 100% en
peso de la pared. Además de estos uno o varios polímeros
celulósicos, una pared de cápsula apropiada puede contener cualquier
componente adicional útil en la técnica, tal como gelatina,
almidón, carrageenano, alginato sódico, plastificantes, cloruro
potásico, agentes colorantes, etc. En esta invención, una cápsula
adecuada puede tener una pared dura o una pared blanda.
El inhibidor de la cristalización está presente
preferentemente en la pared en una cantidad total suficiente para
inhibir sustancialmente la cristalización y/o la precipitación del
fármaco tras la disolución, dilución y/o degradación de la
composición en SGF. En la práctica, el que una cantidad de inhibidor
de la cristalización presente en la pared de una composición de
prueba dada sea suficiente para inhibir sustancialmente la
cristalización y/o la precipitación del fármaco, puede ser
determinado mediante el ensayo IV, que puede ser empleado también
para determinar si un componente polímero particular es útil como
inhibidor de la cristalización cuando está presente en la pared de
una cápsula de una composición particular de la invención.
Ensayo
IV
- A.
- Se encierra en una cápsula, que comprende un polímero de prueba, un volumen de una solución o solución/suspensión tal como se ha descrito en la presente memoria, para formar una composición de prueba, y se dispone en un volumen de SGF para formar una mezcla que tiene una proporción fija de aproximadamente 1 g a aproximadamente 2 g de la composición por 100 ml de SGF.
- B.
- Se mantiene la mezcla a una temperatura constante de aproximadamente 37ºC, y se agita empleando palas de tipo II (USP 24) a una velocidad de 75 r.p.m. y durante un período de 4 horas.
- C.
- En uno o más instantes después de transcurridos al menos aproximadamente 15 minutos de agitación, pero antes de aproximadamente 4 horas de agitación, se extrae una alícuota de la mezcla y se filtra, por ejemplo a través de un filtro de jeringa Acrodisc^{TM} no estéril con una membrana Versapor^{TM}.
- D.
- Se recoge el filtrado en un recipiente.
- E.
- Se mide la concentración de fármaco en el filtrado por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
- F.
- Se repite de manera idéntica el ensayo con una composición comparativa que comprende una solución o solución/suspensión que es sustancialmente similar a la solución o solución/suspensión empleada en el paso A, pero que está encerrada en una cápsula que no comprende inhibidor de la cristalización (es decir, no comprende polímero o bien, si está presente polímero, es un polímero tal como la gelatina que no inhibe la cristalización y/o precipitación. En la cápsula que encierra la composición comparativa, el componente polímero es reemplazado por gelatina.
- G.
- Si la concentración de fármaco en el filtrado que resulta de la composición de ensayo es superior a la del filtrado que resulta de la composición comparativa, se considera que el componente polímero presente en la pared de la cápsula de la composición de ensayo está presente en una cantidad suficiente para inhibir sustancialmente la cristalización y/o precipitación del fármaco en SGF.
Cuando está presente un polímero celulósico
inhibidor de la cristalización como un componente de la pared de
una cápsula, la solución o solución/suspensión contenida en la misma
puede contener además, pero de manera opcional, una cantidad
adicional de dicho polímero celulósico.
Preferentemente, de una a aproximadamente seis
de estas unidades de dosificación discretas, más preferentemente de
una a aproximadamente cuatro, y aún más preferentemente una o dos de
estas unidades de dosificación discretas al día proporcionan una
dosis terapéuticamente eficaz del fármaco.
Las composiciones son formuladas preferentemente
de manera tal que cada unidad de dosificación discreta contiene
aproximadamente 0,3 ml a aproximadamente 1,5 ml de solución o
solución/suspensión, con mayor preferencia de aproximadamente 0,3
ml a aproximadamente 1 ml de solución o solución/suspensión, por
ejemplo aproximadamente 0,8 ml ó aproximadamente 0,9 ml de solución
o solución/suspensión.
Las soluciones o soluciones/suspensiones
concentradas pueden ser encapsuladas por cualquier método conocido
en la técnica, inclusive el procedimiento de placas, el
procedimiento a vacío, o el procedimiento de boquilla rotatoria.
Véase por ejemplo Ansel y otros (1995) en Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems, 6ª edición, Williams &
Wilkins, Baltimore, MD, páginas 176-182. Mediante el
procedimiento de boquilla rotatoria, el material encapsulante del
líquido, por ejemplo gelatina, que fluye de un tanque superior, es
conformado en dos cintas continuas por una máquina de boquilla
rotatoria, y estas dos cintas son unidas mediante una pareja de
troqueles rotatorios. De manera simultánea, se inyecta entre las
cintas material de relleno medido, en el mismo momento que los
troqueles forman bolsas con las cintas. Estas bolsas de material de
encapsulación que contienen relleno son cerradas herméticamente
después mediante presión y calor, y se descargan las cápsulas de la
máquina.
Las cápsulas blandas pueden ser fabricadas con
diferentes formas, que incluyen la redonda, ovalada, oblonga, y en
forma de tubo, entre otras. Además, empleando cintas de colores
diferentes, se pueden producir cápsulas con dos tonos.
Las cápsulas que comprenden HPMC son conocidas
en la técnica y pueden ser preparadas, cerradas herméticamente y/o
revestidas, como ilustración no limitante, mediante los
procedimientos descritos en las patentes y publicaciones enumeradas
a continuación, cada una de las cuales queda individualmente
incorporada en la presente memoria por referencia.
Patente de EE.UU. número 4,250,997 de Bodenmann
y otros.
Patente de EE.UU. número 5,264,223 de Yamamoto y
otros.
Patente de EE.UU. número 5,756,123 de Yamamoto y
otros.
Publicación de patente internacional número WO
96/05812.
Publicación de patente internacional número WO
97/35537.
Publicación de patente internacional número WO
00/18377.
Publicación de patente internacional número WO
00/27367.
Publicación de patente internacional número WO
00/28976.
Publicación de patente internacional número WO
01/03676.
Solicitud de patente europea número 0 211
079.
Solicitud de patente europea número 0 919
228.
Solicitud de patente europea número 1 029
539.
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Los ejemplos ilustrativos no limitantes de
cápsulas que comprenden HPMC, adecuadas, incluyen las cápsulas
XGel^{TM} de Bioprogress y las Qualicaps^{TM} de Shionogi.
Una composición concentrada, sea una solución
concentrada o bien una solución/suspensión concentrada, puede ser
bebida directamente o bien puede ser diluida con diluyentes inertes
y/u otros vehículos, y bebida; estas composiciones, sean diluidas o
no, son denominadas en la presente memoria, por conveniencia,
"composiciones bebibles". Las composiciones bebibles pueden
ser preparadas mediante cualquier método de la farmacia adecuado,
que incluya las operaciones de poner en asociación el fármaco de
baja solubilidad en agua, ilustrativamente celecoxib, y los
componentes del líquido disolvente. Como no existe pared de cápsula
en esta realización, si se desea incluir un inhibidor de la
cristalización, debe estar presente en el líquido disolvente. Cuando
el fármaco es celecoxib, las composiciones de esta realización
contienen con preferencia de aproximadamente 40 mg/ml de celecoxib
a aproximadamente 750 mg/ml, con mayor preferencia de
aproximadamente 50 mg/ml de celecoxib a aproximadamente 500 mg/ml,
con aún mayor preferencia de aproximadamente 50 mg/ml de celecoxib a
aproximadamente 350 mg/ml, y con máxima preferencia de
aproximadamente 100 mg/ml de celecoxib a aproximadamente 300 mg/ml,
por ejemplo aproximadamente 200 mg/ml de celecoxib.
Se proporcionan soluciones o
soluciones/suspensiones que necesitan ser diluidas para proporcionar
una dilución adecuada para la administración bebible directa. Las
soluciones o soluciones/suspensiones de la presente invención son
añadidas, en una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz, a
aproximadamente 1 ml hasta aproximadamente 20 ml de un líquido
inerte. Con preferencia se añaden soluciones o
soluciones/suspensiones de la presente invención a aproximadamente
2 ml hasta aproximadamente 15 ml de líquido inerte, y con mayor
preferencia a aproximadamente 5 ml hasta aproximadamente 10 ml de
líquido inerte. Tal como se emplea en la presente memoria, la
expresión "líquido inerte" se refiere a vehículos líquidos
farmacéuticamente aceptables, con preferencia de sabor agradable.
Estos vehículos son típicamente acuosos. Los ejemplos incluyen agua,
zumos de frutas, bebidas carbonatadas,
etc.
etc.
Se puede preparar una composición de acuerdo con
cualquier procedimiento de mezcladura adecuado. De manera
ilustrativa, una composición semejante se puede preparar
disolviendo, en un primer recipiente, la al menos una amina
farmacéuticamente aceptable, preferentemente una amina orgánica, en
un disolvente (por ejemplo agua), y con calor (por ejemplo a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 60ºC), para
formar una mezcla calentada. Preferentemente, la proporción en peso
de amina orgánica a disolvente en la mezcla calentada se sitúa en
aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 5:1, y con mayor
preferencia en aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1, por
ejemplo aproximadamente 1:1. En un segundo recipiente se añaden y
mezclan juntos, para formar una mezcla secundaria, el al menos un
ácido graso farmacéuticamente aceptable, cualquier disolvente
adicional (por ejemplo el disolvente para el ácido graso y/o para el
fármaco de baja solubilidad en agua), el al menos un fármaco
farmacéuticamente aceptable con baja solubilidad en agua, en forma
sólida, disuelta o solubilizada, y cualquier otro excipiente
deseado. Después se mezclan juntas la mezcla calentada y la mezcla
secundaria. Sin estar limitados por la teoría, se cree que la mezcla
calentada debe ser mantenida a una temperatura elevada hasta que
sea mezclada con la mezcla secundaria, para evitar la precipitación
y/o cristalización de la amina orgánica desde la solución. También
se cree, sin estar sujetos a ninguna teoría particular, que si la
amina orgánica precipita en el seno de la solución antes de
mezclarla con la mezcla secundaria, no se forma un par ácido
graso/amina orgánica adecuado, y es menos probable que la
formulación final sea finamente autoemulsionable en fluido gástrico
simulado.
Desafortunadamente, cuando se lleva a cabo en
una escala mayor, por ejemplo a escala comercial, es caro e
ineficaz mantener la amina orgánica en solución empleando calor, por
ejemplo cuando se desea o se requiere transferir a través de una
tubería larga la mezcla calentada, para su elaboración ulterior. En
este caso habría que calentar internamente la tubería de
transferencia y/o encamisarla térmicamente, para evitar la
cristalización de la amina orgánica. Este calentamiento es caro,
ineficaz, y potencialmente perjudicial para otros ingredientes de
la formulación.
Ahora, los autores de la presente invención han
descubierto un procedimiento para preparar una composición de la
invención que es particularmente ventajoso para la preparación a
gran escala, y que solventa el problema de la precipitación de la
amina orgánica sin necesidad de calentar de manera continua y
costosa la mezcla de amina orgánica. Un procedimiento según esta
realización comprende los pasos de:
- (a)
- procurar al menos un ácido graso farmacéuticamente aceptable y al menos una amina farmacéuticamente aceptable, preferentemente una amina orgánica;
- (b)
- procurar un disolvente farmacéuticamente aceptable para el al menos un ácido graso y un disolvente farmacéuticamente aceptable para la al menos un amina orgánica;
- (c)
- mezclar junto con el al menos un ácido graso el disolvente para el al menos un ácido graso y el disolvente para la al menos un amina orgánica, a fin de formar una premezcla en la cual el ácido graso esté disuelto de manera sustancialmente completa;
- (d)
- mezclar junto con la premezcla la al menos un amina orgánica, a fin de formar una mezcla en la cual la amina orgánica esté disuelta de manera sustancialmente completa; y
- (e)
- añadir y mezclar con la mezcla el fármaco con baja solubilidad en agua, en forma sólida, disuelta y/o solubilizada, para formar una composición farmacéutica. Es preferible que el fármaco con baja solubilidad en agua esté en forma disuelta y/o solubilizada antes de mezclar dicho fármaco con la mezcla del paso (d). Ilustrativamente, se pueden emplear uno o varios disolventes para solubilizar el fármaco antes de su uso en el paso (e).
Preferentemente, se lleva a cabo el paso (c)
antes del paso (d); no obstante, si se desea se pueden realizar
simultáneamente los pasos (c) y (d). En el presente contexto, la
expresión "añadir y mezclar" significa la adición y mezcla de
dos o más componentes, con agitación, por ejemplo con agitación por
medio de una barra agitadora magnética. Si se desea, se puede
aplicar calor en cualquiera de los pasos del proceso, por ejemplo
para facilitar la disolución del ácido graso y de la amina orgánica.
Ilustrativamente, los pasos (c) y (d) pueden ser realizados a una
temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC, y más
preferentemente a una temperatura de aproximadamente 45ºC a
aproximadamente 55ºC.
Sin embargo, de acuerdo con un procedimiento de
esta realización, no es necesario calor después de que el ácido
graso y la amina orgánica estén en solución, para mantener dicha
solución, ya que la mezcla resultante del paso (d) es físicamente
estable a temperatura ambiente. Por tanto, el paso (e) se lleva a
cabo preferentemente a una temperatura de aproximadamente 15ºC a
aproximadamente 30ºC, y con mayor preferencia de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 25ºC.
Preferentemente, el disolvente o los disolventes
empleados en un procedimiento de esta realización están
seleccionados de manera que (por tipo y cantidad) sean adecuados no
sólo para disolver y/o solubilizar el ácido graso y la amina
orgánica, de manera individual y/o colectiva, sino también para
disolver cualquier precipitado eventual que pueda tender a formarse
durante la ejecución del procedimiento.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que
un procedimiento de esta realización conduce a una mezcla resultante
del paso (d) que es físicamente estable (es decir, sustancialmente
no presenta precipitación ni cristalización de la amina orgánica o
de otros compuestos) incluso cuando es mantenida a temperatura
ambiente. Tal como se ha indicado antes, esta ventaja sorprendente
hace a un procedimiento de acuerdo con esta realización
particularmente útil para la preparación a gran escala, por ejemplo
cuando se ha de transferir un gran volumen de esta mezcla a través
de una tubería para mezclarlo posteriormente con otros ingredientes
deseados.
En un procedimiento particularmente preferido de
esta realización, en la cual la al menos una amina orgánica
farmacéuticamente aceptable es la trometamina, el disolvente
farmacéuticamente aceptable para la al menos una amina orgánica es
el agua; y cuando el al menos un ácido graso es el ácido oleico, el
disolvente farmacéuticamente aceptable para el al menos un ácido
graso es el etanol.
Las composiciones comprenden un fármaco
inhibidor selectivo de COX-2, que contiene
aminosulfonilo, con baja solubilidad en agua. Las composiciones de
esta realización son útiles en el tratamiento y prevención de una
gama muy amplia de trastornos en los que interviene la
COX-2, que incluyen, pero sin estar limitados a
éstos, los trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o
fiebre. Estas composiciones son especialmente útiles como agentes
antiinflamatorios, por ejemplo en el tratamiento de la artritis, con
la ventaja adicional que tienen efectos secundarios
significativamente menos nocivos que las composiciones de fármacos
antiinflamatorios no esteroides (AINEs) convencionales, que carecen
de la selectividad hacia la COX-2 frente a la
COX-1. En particular, en comparación con
composiciones de AINEs convencionales, estas composiciones tienen un
potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal y la
irritación gastrointestinal, que incluyen la ulceración y
hemorragia gastrointestinal superior, un potencial reducido para
efectos secundarios renales tales como la reducción en la función
renal que conduce a la retención de fluidos y a la exacerbación de
la hipertensión, un efecto reducido sobre los tiempos de
coagulación, que incluyen la inhibición de la función plaquetaria,
y posiblemente una capacidad disminuida para inducir ataques de asma
en pacientes asmáticos sensibles a la aspirina. Así, las
composiciones de la invención que comprenden un fármaco inhibidor
selectivo de COX-2 son particularmente útiles como
alternativa a los AINEs convencionales cuando dichos AINEs estén
contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas,
gastritis, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis, o
con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales;
hemorragias digestivas, trastornos de la coagulación, inclusive
anemias tales como la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros
problemas de coagulación; enfermedad renal; o en pacientes que van
a sufrir una intervención quirúrgica o pacientes que están tomando
anticoagulantes.
Estas composiciones son útiles para tratar
diversos trastornos artríticos, que incluyen, pero sin estar
limitados a éstos, artritis reumatoide, espondiloartropatías,
artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, y
artritis juvenil.
Estas composiciones son útiles también en el
tratamiento del asma, bronquitis, dismenorrea, parto prematuro,
tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por
citomegalovirus, apoptosis que incluye la apoptosis inducida por
VIH, lumbago, enfermedades hepáticas que incluyen la hepatitis,
estados relacionados con la piel tales como psoriasis, eczema,
acné, quemaduras, dermatitis y lesiones por radiación ultravioleta
que incluyen las quemaduras solares, e inflamaciones
postoperatorias que incluyen las posteriores a la cirugía oftálmica
tal como la cirugía de cataratas y la cirugía refractiva.
Estas composiciones son útiles para tratar
estados gastrointestinales tales como la enfermedad intestinal
inflamatoria, la enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del
intestino irritable, y colitis ulcerante.
Estas composiciones son útiles para tratar la
inflamación en enfermedades tales como las cefaleas por migraña,
periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de
Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes de tipo I,
enfermedades de la unión neuromuscular que incluyen la miastenia
grave, enfermedades de la sustancia blanca que incluyen la
esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de
Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad,
inflamaciones que se producen tras una herida, que incluyen el
edema cerebral, isquemia de miocardio, y similares.
Estas composiciones son útiles en el tratamiento
de enfermedades oftálmicas tales como la retinitis, conjuntivitis,
retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y lesiones agudas del
tejido ocular.
Estas composiciones son útiles en el tratamiento
de las inflamaciones pulmonares, tales como las asociadas con
infecciones víricas y la fibrosis cística, y en la resorción ósea
tal como la asociada con la osteoporosis.
Estas composiciones son útiles en el tratamiento
de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como
demencias corticales, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la
neurodegeneración, y lesiones del sistema nervioso central
resultantes de infarto, isquemia y trauma. En el presente contexto,
el término "tramiento" incluye la inhibición total o parcial
de demencias, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, demencia
vascular, demencia multi-infarto, demencia
presenil, demencia alcohólica y demencia senil.
Estas composiciones son útiles en el tratamiento
de rinitis alérgicas, síndrome disneico, síndrome de choque por
endotoxinas, y enfermedades hepáticas.
Estas composiciones son útiles en el tratamiento
del dolor, que incluye, pero sin estar limitados a éstos, el dolor
postoperatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor causado por el
cáncer. Por ejemplo, estas composiciones son útiles para el alivio
del dolor, fiebre e inflamación en diversos estados que incluyen la
fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas que incluyen el
catarro común, dolor lumbar y dolor de garganta, dismenorrea,
cefalea, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis,
neuralgia, sinovitis, artritis, inclusive la artritis reumatoide,
enfermedades articulares degenerativas (osteoartritis), gota y
espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y trauma posterior
a intervenciones quirúrgicas y dentales.
Estas composiciones son útiles para tratar y
prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con la
inflamación, que incluyen enfermedades vasculares, enfermedad de la
arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis,
aterosclerosis que incluyen la aterosclerosis por trasplante
cardíaco, infarto de miocardio, embolia, infarto, trombosis que
incluyen la trombosis venosa, angina, inclusive la angina inestable,
inflamación de la placa coronaria, inflamaciones inducidas por
bacterias, que incluyen la inflamación inducida por Chlamydia,
inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con
intervenciones quirúrgicas tales como el injerto vascular, que
incluye la cirugía de derivación de la arteria coronaria,
procedimientos de revascularización que incluyen la angioplastia,
colocación de "stents", endoartererectomía, u otros
procedimientos invasivos que implican arterias, venas y
capilares.
Estas composiciones son útiles en el tratamiento
de trastornos relacionados con la angiogénesis en un paciente, por
ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Estas composiciones
son útiles en el tratamiento de neoplasias, inclusive metástasis;
estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización retiniana que incluye
la neovascularización posterior a una lesión o infección,
retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia
retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tales
como la úlcera gástrica; estados patológicos pero no malignos tales
como hemoangiomas, que incluyen hemoangiomas infantiles,
angiofibroma de la nasofaringe y necrosis ósea avascular; y
trastornos del sistema reproductor femenino tales como la
endome-
triosis.
triosis.
Estas composiciones son útiles en la prevención
y el tratamiento de tumores benignos y malignos y de neoplasias que
incluyen cánceres tales como el cáncer colorrectal, cáncer cerebral,
cáncer óseo, neoplasias derivadas de células epiteliales
(carcinomas epiteliales) tales como el carcinoma de células basales,
adenocarcinoma, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de
labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino
delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado,
cáncer de vejiga urinaria, cáncer de páncreas, cáncer de ovario,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cánceres de piel
tales como cánceres de células escamosas y de células basales,
cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres
conocidos que afectan a células epiteliales en todo el organismo.
Son neoplasias contra las cuales se contempla que las composiciones
de la invención son particularmente útiles el cáncer
gastrointestinal, esófago de Barret, cáncer de hígado, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata,
cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel.
Estas composiciones pueden ser empleadas también para tratar
fibrosis que se producen con la terapia mediante radiaciones. Estas
composiciones pueden ser empleadas para tratar pacientes con
pólipos adenomatosos, inclusive los que padecen poliposis
adenomatosa familiar (siglas inglesas FAP). Además, estas
composiciones pueden ser empleadas para prevenir la formación de
pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
Estas composiciones inhiben la contracción del
músculo liso inducida por prostanoides, al inhibir la síntesis de
prostanoides contráctiles, y por tanto pueden ser empleadas en el
tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos
relacionados con eosinófilos. También pueden encontrar empleo para
disminuir la pérdida ósea, en particular en mujeres menopáusicas
(es decir, en el tratamiento de la osteoporosis), y para el
tratamiento del glaucoma.
Debido al rápido inicio del efecto terapéutico
que las composiciones de la invención pueden exhibir, estas
composiciones presentan ventajas particulares sobre anteriores
formulaciones para el tratamiento de trastornos agudos en los que
intervenga la COX-2, en especial para el alivio del
dolor, por ejemplo en la cefalea, inclusive la cefalea de senos y
la migraña.
Usos preferidos para las composiciones de la
presente invención son el tratamiento de la artritis reumatoide y
la osteoartritis, para el control del dolor en general (en
particular dolor posterior a cirugía bucal, dolor posterior a
cirugía general, dolor posterior a cirugía ortopédica, y ataques
agudos de osteoartritis), para la prevención y tratamiento del
dolor de cabeza y de la migraña, para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, y para la quimioprevención del cáncer de
colon.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide o
de la osteoartritis se pueden emplear las composiciones de la
invención para proporcionar una dosis diaria de celecoxib de
aproximadamente 50 mg aproximadamente 1000 mg, con preferencia de
aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, con mayor
preferencia de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, con
aún mayor preferencia de aproximadamente 175 mg a aproximadamente
400 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg. Cuando se administra en
una composición de la invención es generalmente apropiada una dosis
diaria de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso
corporal, con preferencia de aproximadamente 1,3 a aproximadamente
8 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia de aproximadamente
2 a aproximadamente 6,7 mg/kg de peso corporal, y aún con mayor
preferencia de aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de
peso corporal, por ejemplo aproximadamente 2,7 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede ser administrada en una a
aproximadamente cuatro dosis al día, preferentemente en una o dos
dosis al día.
Para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer o del cáncer se pueden emplear las composiciones de la
invención para proporcionar una dosis diaria de celecoxib de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia de
aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, con mayor
preferencia de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, y
con aún mayor preferencia de aproximadamente 175 mg a
aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 400 mg. Cuando
se administra en una composición de la invención es generalmente
apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,7 a aproximadamente
13 mg/kg de peso corporal, con preferencia de aproximadamente 1,3 a
aproximadamente 10,7 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia
de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, y
aún con mayor preferencia de aproximadamente 2,3 a aproximadamente
5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 5,3 mg/kg
de peso corporal. La dosis diaria puede ser administrada en una a
aproximadamente cuatro dosis al día, preferentemente en una o dos
dosis al día.
Para el control del dolor, y específicamente
para el tratamiento y la prevención de las cefaleas y la migraña,
se pueden emplear las composiciones de la invención para
proporcionar una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg
a aproximadamente 1000 mg, con preferencia de aproximadamente 100 mg
a aproximadamente 600 mg, con mayor preferencia de aproximadamente
150 mg a aproximadamente 500 mg, y con aún mayor preferencia de
aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo
aproximadamente 200 mg. Cuando se administra en una composición de
la invención es generalmente apropiada una dosis diaria de celecoxib
de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal,
con preferencia de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 8 mg/kg de
peso corporal, con mayor preferencia de aproximadamente 2 a
aproximadamente 6,7 mg/kg de peso corporal, y aún con mayor
preferencia de aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de
peso corporal, por ejemplo aproximadamente 2,7 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede ser administrada en una a
aproximadamente cuatro dosis al día. Se prefiere la administración
a un ritmo de una unidad de dosificación de 50 mg cuatro veces al
día, una unidad de dosificación de 100 mg o dos unidades de
dosificación de 50 mg, dos veces al día, o bien una unidad de
dosificación de 200 mg, dos unidades de dosificación de 100 mg, o
cuatro unidades de dosificación de 50 mg, una vez al día.
Para el caso de otros fármacos inhibidores
selectivos de la COX-2 distintos de celecoxib, se
pueden seleccionar las dosis apropiadas por referencia a la
literatura de patentes antes citada.
Además de ser útiles para el tratamiento de
personas, estas composiciones de la invención son útiles para el
tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos,
animales de granja, y similares, particularmente mamíferos. Más en
particular, las composiciones de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos en los que interviene el
COX-2, en caballos, perros y gatos.
Un método terapéutico para tratar un estado o
trastorno en el cual esté indicado el tratamiento con un fármaco,
comprendiendo el método la administración por vía oral de una
composición de la invención a un paciente que lo precise. El
régimen de dosificación para prevenir, proporcionar alivio a, o
mejorar el estado o trastorno, corresponde preferentemente a un
tratamiento de una vez al día o de dos veces al día, pero puede ser
modificado de acuerdo con una diversidad de factores. Estos
factores incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico
del paciente, y la naturaleza y gravedad del trastorno. Por tanto,
el régimen de dosificación realmente empleado puede variar
ampliamente, y se puede desviar de los regímenes de dosificación
preferidos expuestos más arriba.
El tratamiento inicial puede comenzar con un
régimen de dosificación tal como se ha indicado más arriba.
Generalmente se continúa el tratamiento según sea necesario, a lo
largo de un período de varia semanas a varios meses o años, hasta
que el estado o trastorno haya sido controlado o eliminado. Los
pacientes que están sometidos a tratamiento con una composición de
la invención pueden ser controlados rutinariamente por cualquiera de
los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la
eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos de este
control permite modificar el régimen de tratamiento durante la
terapia, de manera que en todo momento se administran dosis
óptimamente eficaces, y así se puede determinar la duración del
tratamiento. De este modo se pueden modificar racionalmente el
régimen de tratamiento y el esquema de dosificación durante el
curso de la terapia, de manera tal que se administre la cantidad más
pequeña de la composición que presente una eficacia satisfactoria,
y de manera tal que se continúa la administración sólo durante el
tiempo necesario para tratar satisfactoriamente el estado o
trastorno.
Se pueden emplear las composiciones en terapias
de combinación con opiáceos y otros analgésicos, inclusive
analgésicos narcóticos, antagonistas de receptor mu, antagonistas de
receptor kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos),
inhibidores de la absorción de monoaminas, agentes reguladores de
adenosina, derivados de cannabinoides, antagonistas de sustancia P,
antagonistas de receptor 1 de neurocinina y bloqueantes del canal
del sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas
comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más
compuestos seleccionados de aceclofenaco, acemetacina, ácido
e-acetamidocaproico, paracetamol, acetaminosalol,
acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina),
S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina,
alminoprofeno, aloxipirina, alfaprodina,
bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco,
aminoclorotenoxazina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico,
ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina,
salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazaco,
benorilato, benoxaprofeno, benzopiperilona, bencidamina,
bencilmorfina, bermoprofeno, bezitramida,
\alpha-bisabolol, bromofenaco,
p-bromoacetanilida, acetato de ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido
buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizona, buprenorfina,
butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato de calcio,
carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol,
clortenoxacina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina,
ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitazeno, clonixina,
clopiraco, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de
codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida,
desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromide,
diclofenaco sódico, defenamizol, difenpiramida, diflunisal,
dihidrocodeína, enol-acetato de dihidrocodeinona,
dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona,
ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida,
etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina,
etodolaco, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinaco, fenbufeno,
ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco,
fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico,
flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona,
flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina,
salicilato de glicol, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona,
hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de
imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol,
isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona,
cetoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina,
levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno,
acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido
meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina,
metazocina, hidrocloruro de metadona, metotrimeprazina, ácido
metiazínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolaco,
morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina,
salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato
de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam,
nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina,
opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona,
oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina,
perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de
fenazopiridina, fenocoll, fenopiridina, fenopirazona,
acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo,
feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, pierilona,
piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno,
proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram,
propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico,
ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio,
salacetamida, salicina, salicilamida, ácido
salicilamida-O-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalte,
salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasalazina,
sulindaco, superóxido-dismutasa, suprofeno,
suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenomato,
tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida,
tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol,
tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y
zomepiraco (véase The Merck Index 12ª edición (1996),
Therapeutic category and Biological Activity Index, las listas
tituladas "Analgesic", "Anti-inflammatory"
y "Antipyretic").
Las terapias de combinación particularmente
preferidas comprenden el empleo de una composición de esta
realización con un compuesto opiáceo, más particularmente si el
compuesto opiáceo es codeína, meperidina, morfina o un derivado de
los mismos.
El compuesto que ha de ser administrado en
combinación con un fármaco inhibidor selectivo de
COX-2 puede ser formulado separadamente del fármaco
o bien co-formulado con el fármaco en una
composición de la invención. Cuando se co-formula
un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 con un
segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opiáceo, el segundo fármaco
puede ser formulado en forma de liberación inmediata, de inicio
rápido, de liberación sostenida, o en forma de liberación
doble.
En una realización de la invención, en
particular cuando el estado en que interviene la
COX-2 es cefalea o migraña, se administra la
presente composición de fármaco inhibidor selectivo de
COX-2 en una terapia de combinación con un
vasomodulador, preferentemente un derivado de xantina que presenta
efecto vasomodulador, más preferentemente un compuesto de
alquilxantina.
Las terapias en combinación en las cuales se
coadministra un compuesto de xantina junto con una composición de
fármaco inhibidor selectivo de COX-2 tal como se
proporciona en la presente memoria están comprendidas en la
presente realización de la invención sea o no un vasomodulador la
alquilxantina, y sea o no atribuible en algún grado la eficacia
terapéutica de la combinación a un efecto vasomodulador. El término
"alquilxantina" de la presente memoria comprende derivados de
xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo
C_{1-4}, preferentemente metilo, y sales
farmacéuticamente aceptable de estos derivados de xantina. Se
prefieren especialmente las dimetilxantinas y trimetilxantinas, que
incluyen la cafeína, teobromina y teofilina. Muy preferentemente,
el compuesto de alquilxantina es la cafeína.
Las cantidades totales y relativas del fármaco
inhibidor selectivo de COX-2 y del vasomodulador o
alquilxantina están seleccionadas para que sean terapéutica o
profilácticamente eficaces en el alivio del dolor asociado con la
cefalea o la migraña. Las cantidades de dosificación adecuadas
dependerán del fármaco inhibidor selectivo de COX-2
particular y del vasomodulador o alquilxantina particular
seleccionados. Por ejemplo, en una terapia de combinación con
celecoxib y cafeína, típicamente el celecoxib será administrado en
una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 1000 mg, con preferencia de aproximadamente 100 mg a
aproximadamente 600 mg, y la cafeína será administrada en una
cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg, con preferencia de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 400 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 20
mg a aproximadamente 300 mg.
El componente vasomodulador o alquilxantina de
la terapia de combinación puede ser administrado en cualquier forma
de dosificación y por cualquier vía apropiada, preferentemente por
vía oral. Opcionalmente, el vasomodulador o alquilxantina puede
estar coformulado con el fármaco inhibidor selectivo de
COX-2 en una única forma de dosificación oral. Así,
una formulación en solución o solución/suspensión de la invención
comprende opcionalmente tanto un fármaco inhibidor selectivo de
COX-2, que contiene aminosulfonilo, y un
vasomodulador o alquilxantina tal como cafeína, en cantidades
totales y relativas consistentes con las cantidades de dosificación
antes fijadas.
La frase "en cantidades totales y relativas
eficaces para aliviar el dolor", en referencia a las cantidades
de un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 y de un
vasolmodulador o alquilxantina en una composición de la presente
invención, significa que estas cantidades son tales que (a) estos
componentes juntos son eficaces para aliviar el dolor, y (b) cada
componente es o sería capaz de contribuir a un efecto aliviador del
dolor si el otro componente no está o no estuviera presente en una
cantidad tan grande como para obviar tal contribución.
Ejemplo de referencia
1
Se prepararon seis formulaciones de celecoxib en
solución, SF-1 a SF-6, tal como se
muestra en la Tabla 1.
Ejemplo de referencia
2
Se realizó un ensayo in vitro para
determinar las propiedades de autoemulsionamiento de las
formulaciones de celecoxib en solución SF-1 a
SF-6 del Ejemplo 1, de la manera siguiente:
- (a)
- se dispusieron 400 \mul de una formulación en solución, en el interior de un recipiente con tapa roscada y boca lateral que contenía 20 ml de SGF, mantenido a 37ºC a lo largo del ensayo, para formar un líquido de ensayo;
- (b)
- se agitó suavemente el líquido de ensayo a 75 r.p.m. durante 2 minutos, empleando un agitador orbital;
- (c)
- se extrajo una alícuota de 5-50 \mul del líquido de ensayo a través de la boca lateral, empleando una pipeta, y se descargó de la pipeta a un recipiente de muestreo;
- (d)
- se empleó una bomba (por ejemplo el modelo RH0CKC-LF, Fluid Metering Inc., Syosset, NY) para extraer el líquido de ensayo del recipiente de muestreo a través de un sensor de combinación dispersión/obscurecimiento (por ejemplo LE400-0.5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) a un ritmo de 1 ml/minuto durante un período de 1 minuto;
- (e)
- se contaron individualmente, mediante dispersión luminosa, las partículas en emulsión con un tamaño entre 0,5 y 1 \mum, y mediante obscurecimiento luminoso las que se encontraban en el intervalo de tamaño superior a 1 \mum, empleando el programa informático del vendedor (versión 1.59);
- (f)
- se preparó una representación gráfica del número (sin ponderar) o del volumen (ponderada) de cuentas de partículas de emulsión frente al diámetro;
- (g)
- se integró la gráfica, teniendo en cuenta todas las diluciones, para estimar la masa total de material presente en la mezcla que era lo suficientemente grande para ser detectado por el sensor.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos resultantes, que se muestran en la
Tabla 2, indican que, con un nivel dado de ácido oleico, la
presencia de una cantidad suficiente de una amina orgánica en una
composición de la invención hace que la formulación en solución sea
finamente autoemulsionable en fluido gástrico simulado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de referencia
3
Se prepararon seis formulaciones de celecoxib en
solución, SF-7 a SF-12, tal como se
muestra en la Tabla 3.
Ejemplo de referencia
4
Se realizó un ensayo in vitro tal como se
ha descrito en el Ejemplo 2, con las formulaciones en solución
SF-7 a SF-12. En la Tabla 4 se
muestran los datos.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos datos indican que, con un nivel dado de
ácido oleico, la presencia de una cantidad suficiente de una amina
orgánica en una composición de la invención hace que la formulación
en solución sea finamente autoemulsionable en fluido gástrico
simulado.
Ejemplo de referencia
5
Se preparó una formulación de celecoxib en
solución, SF-13, tal como se muestra en la Tabla
5.
Se dispuso individualmente un gramo de
SF-13 en cada una de varias cápsulas de gelatina
dura (Capsugel), para formar la composición de prueba 1.
Ejemplo de referencia
6
Se preparó una formulación de celecoxib en
suspensión, con fines comparativos, de la manera siguiente:
- (a)
- se dispusieron 5,0 g de Tween^{TM} 80 (polisorbato 80) en un matraz aforado;
- (b)
- se añadió etanol (hasta 100 ml) para formar una mezcla, y se removió la mezcla hasta formar una solución uniforme;
- (c)
- se transfirieron 5 ml de la solución uniforma a un frasco de 100 ml nuevo, que contenía 200 mg de celecoxib, para formar una premezcla;
- (d)
- se añadieron a la premezcla 75 ml de zumo de manzana, para formar una suspensión intermedia de celecoxib; y
- (e)
- se dejó reposar la suspensión intermedia de celecoxib durante 5 minutos, y después se agitó para formar una suspensión de celecoxib.
Se evaluaron los parámetros de biodisponibilidad
en pacientes humanos, resultantes de la administración de la
composición de prueba 1 del Ejemplo 5, en comparación con la
composición comparativa de celecoxib en suspensión del Ejemplo 6, y
con un celecoxib comercial (Celebrex® de Pharmacia), cápsulas de 200
mg, en un estudio cruzado, equilibrado, de cuatro períodos,
aleatorizado, sobre 24 sujetos. Se incluyó también en el estudio una
cuarta composición, no relevante para la presente invención, de la
cual no se informa aquí. La duración del estudio fue de
aproximadamente 15 días, y se administró a los participantes, al
azar, una de las cuatro formas de dosificación en los días 1, 5, 9
y 12; la administración de cada dosis fue precedida por un período
de ayuno de 8 horas, y fue acompañada de 180 ml de agua. Se
midieron los niveles en el plasma sanguíneo de cada participante
antes de la dosis y a los 15, 30 y 45 minutos, y tras 1, 1,5, 2, 3,
4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la dosis. A
partir de los datos se calcularon la C_{max} y la AUC, según
procedimientos habituales en la técnica. Tal como se muestra en la
Tabla 6, la ingestión de la composición de prueba 1 dio como
resultado una C_{max} más de 2,5 veces superior a la que se
obtuvo tras la ingestión de la suspensión comparativa de celecoxib,
o bien la cápsula comercial de celecoxib. La ingestión de la
composición de prueba 1 también dio como resultado una AUC 43%
superior, y una T_{max} sustancialmente similar a la resultante de
la ingestión de la suspensión comparativa de celecoxib.
Ejemplo de referencia
7
Se prepararon dos formulaciones de celecoxib en
solución, SF-14 y SF-15, con las
composiciones que se muestran en la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron individualmente cantidades de 500
mg y de 1000 mg de las formulaciones en solución
SF-12 y SF-13, respectivamente,
dentro de varias cápsulas de gelatina blanda, para formar las
Composiciones de prueba 2 (100 mg de celecoxib) y 3 (200 mg de
celecoxib), respectivamente. La Composición de prueba 4 consistía en
dos cápsulas de la composición de prueba 3, lo que daba como
resultado una dosis de 400 mg de celecoxib. Se introdujeron las
formulaciones en solución de placebo P-2 y
P-3 en cápsulas blandas que se correspondían en
tamaño con las que contenían las formulaciones en solución
SF-12 y SF-13, respectivamente, para
formar la Composición de placebo 2 y la Composición de placebo
3.
Se llevó a cabo un estudio de dosis única en
grupos paralelos, controlado con sustancia activa y con placebo,
doble ciego, y aleatorizado, para evaluar el efecto analgésico de
las Composiciones de prueba 2, 3 y 4 en comparación con un placebo
adecuado, y visualmente concordante, en un modelo de dolor posterior
a la cirugía oral, en pacientes humanos.
Fueron seleccionados y aleatorizados para el
estudio pacientes posquirúrgicos (tras habérseles extraído dos o
más terceros molares impactados, y que habían requerido eliminación
de hueso), que se quejaban de dolor posterior a la cirugía oral,
moderado o intenso, en una escala de categorías de dolor (en inglés
categorical pain scale = CPS: 0 = sin dolor, 1 = dolor suave, 2 =
dolor moderado, y 3 = dolor intenso), y una intensidad de línea
base de dolor \geq 50 mm en una escala analógica visual (siglas
inglesas VAS; en donde el paciente coloca una barra deslizante que
representa su nivel de dolor en una escala horizontal de 100 mm,
estando marcado "sin dolor" el extremo izquierdo (0 mm), y
"peor dolor" el extremo derecho (100 mm), transcurridas 6 horas
tras el término de la intervención quirúrgica.
Se asignó aleatoriamente a cada paciente a uno
de cuatro grupos de tratamiento (aproximadamente 55 pacientes por
grupo), y transcurridas 6 horas tras el término de la intervención
quirúrgica, recibió la medicación de estudio asignada a su grupo
tanto del frasco A como del frasco B, tal como se muestra en el
programa de medicación que se encuentra en la Tabla 8. También se
incluyeron en el estudio dos composiciones adicionales, no
ilustrativas de la presente invención, cuyos datos no figuran
aquí.
Se evaluó el dolor en la línea base (0 horas),
0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10,
11, 12, 16, y 24 horas después de la administración de la medicación
de estudio. Cada paciente determinó y registró individualmente el
tiempo transcurrido hasta un alivio perceptible del dolor, y el
tiempo transcurrido hasta un alivio significativo del dolor,
empleando dos relojes cronómetros.
Se calculó el tiempo transcurrido hasta el
inicio de la analgesia en cada paciente realizando un análisis de
tiempo frente a suceso, combinado los datos de las evaluaciones
realizadas con cronómetros por los pacientes de los tiempos
transcurridos hasta un alivio perceptible y significativo del dolor.
En la Tabla 9 se muestra la intensidad de dolor de línea base para
cada grupo. En la Tabla 10 se muestra el tiempo medio hasta el
inicio de la analgesia.
Estos datos muestran que los pacientes de cada
grupo de ensayo tenían una intensidad de dolor de línea base
comparable.
Tal como se ha determinado en un estudio de
dolor similar descrito en la publicación de patente internacional
número WO 01/91750, las cápsulas de Celebrex® de 200 mg presentan un
tiempo medio hasta el inicio de la analgesia de 41 minutos. Los
datos de la Tabla 12 muestran que los pacientes que tomaron las
composiciones de prueba 2, 3 ó 4, experimentaron un tiempo medio
hasta el inicio de la analgesia relativamente rápido, de 31 minutos
o menos.
Claims (17)
1. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica finamente autoemulsionable que comprende un
fármaco que tiene una solubilidad en agua no mayor que 10 mg/ml a
37ºC, comprendiendo el procedimiento los pasos de:
- (a)
- proporcionar al menos un ácido graso farmacéuticamente aceptable y al menos una amina orgánica farmacéuticamente aceptable,
- (b)
- proporcionar un disolvente farmacéuticamente aceptable para el al menos un ácido graso y un disolvente farmacéuticamente aceptable para la al menos una amina orgánica;
- (c)
- añadir y mezclar junto con el al menos un ácido graso el disolvente para el al menos un ácido graso y el disolvente para la al menos una amina orgánica, a fin de formar una premezcla en la cual el ácido graso está disuelto sustancialmente por completo;
- (d)
- añadir y mezclar junto con la premezcla la al menos una amina orgánica para formar una mezcla en la cual la amina orgánica está disuelta sustancialmente por completo; y
- (e)
- añadir y mezclar junto con la mezcla el fármaco con baja solubilidad en agua en forma disuelta y/o en forma solubilizada, para formar una composición farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual los pasos (c) y (d) son realizados a una temperatura de
40ºC hasta 60ºC, y el paso (e) es realizado a una temperatura de
15ºC hasta 30ºC.
3. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual los pasos (c) y (d) son realizados a una temperatura de
45ºC hasta 55ºC, y el paso (e) es realizado a una temperatura de
20ºC hasta 25ºC.
4. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual se lleva a cabo el paso (c) antes que el paso (d).
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual se llevan a cabo simultáneamente los pasos (c) y
(d).
6. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para el al
menos un ácido graso está seleccionado del grupo compuesto por
glicoles, alcoholes, triglicéridos de ácido oleico y de ácido
linoleico, triglicéridos de caprílico/cáprico, mono- y diglicéridos
de caprílico/cáprico, polioxietilen-glicéridos de
caprílico/cáprico, ésteres de propilenglicol con ácidos grasos,
ésteres alquílicos inferiores de ácidos grasos, agua, y mezclas de
los mismos.
7. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para el al
menos un ácido graso está seleccionado del grupo compuesto por
etanol, n-butanol, aceite de soja, laurato de
propilenglicol, polioxietilen (35)-aceite de ricino,
polioxietilen-trioleato de glicerilo, butirato de
etilo, caprilato de etilo, oleato de etilo, y mezclas de los
mismos.
8. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para el al
menos un ácido graso es etanol.
9. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para la al
menos una amina orgánica está seleccionado del grupo compuesto por
glicoles farmacéuticamente aceptables, alcoholes, triglicéridos de
ácido oleico y de ácido linoleico, triglicéridos de
caprílico/cáprico, mono- y diglicéridos de caprílico/cáprico,
polioxietilen-glicéridos de caprílico/cáprico,
ésteres de propilenglicol con ácidos grasos, ésteres alquílicos
inferiores de ácidos grasos, agua, y mezclas de los mismos.
10. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para la al
menos una amina orgánica es agua.
11. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual la al menos una amina orgánica farmacéuticamente
aceptable es una amina terciaria.
12. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual la al menos una amina orgánica está seleccionada del
grupo compuesto por dimetilaminoetanol y trietanolamina.
13. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el al menos un ácido graso farmacéuticamente aceptable
tiene una cadena carbonada C_{6-24} saturada o
insaturada.
14. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el al menos un ácido graso está seleccionado del grupo
compuesto por ácido oleico, ácido octanoico, ácido caproico, ácido
caprílico, ácido cáprico, ácido eleoesteárico, ácido láurico, ácido
mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido icosanoico, ácido
elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido eicosapentenoico
y ácido docosahexenoico.
15. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el al menos un ácido graso es ácido oleico.
16. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para el al
menos un ácido graso y el disolvente farmacéuticamente aceptable
para la al menos una amina orgánica son el mismo.
17. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el cual el disolvente farmacéuticamente aceptable para el al
menos un ácido graso y el disolvente farmacéuticamente aceptable
para la al menos una amina orgánica son diferentes.
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