CN1305470C - 制备细自乳化的药物组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种可以口服传递的药物组合物，其包含水溶性低的药物和含有至少一种可药用的溶剂、至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的有机胺的溶剂液体，其中(a)相当大部分的，例如至少约15%重量的药物在该溶剂液体中是溶解或增溶溶解的形式，和(b)所说的脂肪酸和有机胺以使得该类组合物在模拟胃液中可以细自乳化的总的相对量存在。还提供了一种制备该类组合物的方法。

Description

制备细自乳化的药物组合物的方法
                      技术领域
本发明涉及包含水溶性低的药物的可口服传递的细自乳化的药物组合物，更具体地涉及其中的药物是溶解的形式的该类组合物，以及制备该类组合物的方法。
                      背景技术
液体剂型，例如适于口服给药的溶液，已经成为一种将药物传递到个体的重要方法，特别是在需要治疗作用快速起效的情况中更是如此。除了可直接吸收的药物液体制剂外，还已知可以将液体制剂包封在例如软或硬明胶胶囊中，从而提供一种离散剂型。
不幸地是，许多有用的药物在水中的溶解度低，因此，难以以适宜的浓度被制备成在水性载体中的溶液。既使发现了可用作该类药物载体的适宜溶剂，特别是对于水溶性低的结晶药物而言，当药物与水接触时，例如在胃肠道的水性环境中，其也常常发生溶液的沉淀和/或结晶。在发生沉淀和/或结晶时，药物会聚集形成较大的颗粒，这种颗粒会进一步阻滞吸收。该类沉淀和/或结晶，尤其是在伴有聚集的情况下，可以抵销或降低通过将药物制备成溶液形式所寻求的可迅速起效的益处。
一直努力试图通过加入相对大量的表面活性剂来促进溶液制剂中水溶性差的药物的胃肠吸收；但是，这些努力仅取得了有限的成功。另外，大量表面活性剂的使用可能由于诸如可能造成气体截留的起泡和胃肠道刺激之类的问题而受到限制。
已知可以提供自乳化制剂形式的水溶性差的药物的液体剂型，包括包封的液体剂型。这些制剂通常被设计为当与胃肠液混合时可以形成一种乳剂，有时形成微乳。该类自乳化制剂可能有助于在足够长的时间内将药物维持在溶解状态从而增强吸收，但是，既使这样来进行制备，某些药物在胃肠液中仍然有沉淀和/或结晶的倾向。此外，常常需要使用高表面活性剂负载量来提供可接受的自乳化特性，但是这时同时出现了上面所表明的问题。
因此，现有技术中需要改良的水溶性差的药物的液体制剂，特别是在胃肠液中可细自乳化的该类制剂。这里的术语“细自乳化”指的是能形成一种其中至少约25％体积的乳剂颗粒的直径不大于约1μm的乳剂。当乳剂粒度分布包括了较大比例的较大颗粒时，据信药物颗粒的聚集倾向较大和/或快速吸收的可能性降低。
显然有这种需要的一类作为例证的药物是低水溶性的选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂类药物。
已经报道了许多化合物具有有治疗和/或预防用处的选择性COX-2抑制作用，并且已经公开了其在治疗或预防特定的COX-2介导的病症或大多数该类病症中有用。在该类化合物中有大量如Talley等人在US 5,466,823中所报道的取代的吡唑基苯磺酰胺类物质，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其在这里也被称为塞来考昔(I)，和化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在这里也被称为地拉考昔(II)。
Figure C0381334900051
据报道具有治疗和/或预防性应用的选择性COX-2抑制作用的其它化合物有如Talley等人在US 5,633,272中报道的取代的异唑基苯磺酰胺类物质，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基异唑-4-基]苯磺酰胺，其在这里也被称为伐地考昔(III)。
Figure C0381334900061
据报道具有治疗和/或预防性应用的选择性COX-2抑制作用的其它化合物还有如Ducharme等人在US 5,474,995中报道的取代的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮类，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮，其在这里也被称为罗非考昔(IV)。
Belley等人在US 5,981,576中公开了另一系列据说可用作选择性COX-2抑制药的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮类，包括3-(1-环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮。
Dube等人在US 5,861,419中公开了据说可被用作选择性COX-2抑制药的取代的吡啶类物质，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶，在这里也被称为艾托考昔(V)。
Figure C0381334900063
EP 0 863 134公开了据说可用作选择性COX-2抑制药的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮。
Carter等人在US 6,034,256中公开了一系列据说可用作选择性COX-2抑制药的苯并吡喃类物质，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。
Figure C0381334900071
国际专利申请WO 00/24719公开了据说可被用作选择性COX-2抑制药的取代的哒嗪酮类物质，包括化合物2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮。
需要制备选择性COX-2抑制药的组合物，特别是该类药物快速起效的组合物。与常规剂型相比，快速起效的药物传递系统具有许多优点。快速起效的制剂一般可以提供比标准剂型更迅速的疗效。例如，在治疗急性疼痛，例如头痛或偏头痛的情况中，可以用快速起效的剂型来提供疼痛的快速缓解。
澳大利亚专利申请200042711、200043730和200043736公开了据说可用于治疗偏头痛的包含选择性COX-2抑制药、5HT1受体激动剂和咖啡因的组合物。
Crison & Amidon在US 5,993,858中公开了一种用于增加水溶性差的药物的生物利用度的赋形剂配方。据说该配方可以自微乳化并且包含一种油或其它脂质材料、表面活性剂和亲水的辅助表面活性剂。据说表面活性剂的选择与辅助表面活性剂的选择相比较不重要，据报道所述辅助表面活性剂应具有高于8的HLB(亲水-亲油平衡)值。该类辅助表面活性剂的优选实例据称是Gattefossé的LabrasolTM，其是一种HLB值为14的“由得自椰子油的中链甘油三酸酯所组成的”产品。一种被制备成在1号(0.5ml)胶囊中包含15mg硝苯地平，即浓度为30mg/ml硝苯地平的制剂被描述为在70℃下是“澄清的溶液”但是在室温下是“半固体”。
在上面的参考资料US 5,993,858中所引用的是Farah等人的早期工作，其中对用于改善消炎痛体外溶出能力的自微乳化制剂进行了研究。据报道，Farah等人的制剂包含一种油相材料Gattefossé公司的GelucireTM和HLB为10的聚乙二醇癸酸/辛酸甘油酯产品、HLB为4的丙二醇月桂酸酯产品、以及二甘醇单乙醚。
低水溶性的药物有时可以以位于可饮用的含水液体中的混悬液的形式口服给药。例如，在共同转让的国际专利申请WO 00/32189中公开了一种位于苹果汁基质中的塞来考昔颗粒的混悬液，其在这里被引入作为参考。其中还公开了一种位于体积比为2∶1的PEG-400(平均分子量为约400的聚乙二醇)和水的混合物中的塞来考昔的稀溶液。
其中表明了WO 00/32189的混悬液和溶液组合物具有可相提并论的生物利用度。但是，在口服给药于狗后，对于塞来考昔的血清浓度达到最大水平所需的时间(Tmax)而言，溶液组合物所需的时间比混悬液短。
上面列举的US 5,760,068公开了其中实例是塞来考昔和地拉考昔的主题物质——吡唑基苯磺酰胺化合物可以以位于包括聚乙二醇和丙二醇在内的一些溶剂中的等渗溶液的形式进行胃肠外给药。其中还公开了主题化合物还可以以用于口服给药的控释胶囊或片剂制剂的形式存在，例如其中该类化合物可以分散于羟丙基甲基纤维素(HPMC)中。
上面所列举的US 5,633,272公开了其中实例是伐地考昔的主题物质——异唑基苯磺酰胺类物质可以以位于包括聚乙二醇和丙二醇在内的一些溶剂中的等渗溶液的形式进行胃肠外给药。其中还公开了所说的主题化合物还可以以用于口服给药的控释胶囊或片剂制剂的形式存在，例如其中该类化合物可以分散于HPMC中。
上面列举的US 5,474,995公开了其中实例是罗非考昔的主题物质——(甲基磺酰基)苯基呋喃酮类可以以位于1，3-丁二醇中的等渗溶液的形式进行胃肠外给药。其中还公开了用于口服的与甜味剂如丙二醇一起制备的水包油乳剂、糖浆和酏剂，和用包括甲基纤维素和HPMC在内的助悬剂制备的含水混悬液。
上面列举的US 5,861,419公开了其中实例是艾托考昔的主题物质——取代的吡啶类物质可以以位于1，3-丁二醇中的等渗溶液的形式用于胃肠外给药。其中还公开了用于口服的与甜味剂如丙二醇一起制备的水包油乳剂、糖浆和酏剂，和用包括甲基纤维素和HPMC在内的助悬剂制备的含水悬液。
许多选择性COX-2抑制化合物，包括塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，在水性介质中的溶解度很低。此外，一些化合物，例如塞来考昔具有相对高的剂量需求。这些性质在制备用于口服给药的快速起效的选择性COX-2抑制药的浓溶液时存在一些实际上的问题。对于该类高剂量的水溶性低的药物而言，提供治疗剂量所需的胶囊的大小或溶液的体积就变成了一种限制因素。例如，在给定溶剂中具有10mg/ml溶解度和400mg/天治疗剂量的药物将需要摄取40ml的溶液。该类体积对于可饮用形式的消耗而言可能不方便或不可接受；因为通常认为包含高于约1.0ml至约1.5ml液体的胶囊对于吞咽而言太大会感到不舒服，所以在需要将剂型包封的情况中这种体积也存在特定的问题。因此，在溶液以胶囊形式进行给药的情况中，为了提供所需的剂量将需要服用多个胶囊。为了避免该类问题，在药物具有相对高的溶解度的情况中必需选择一种溶剂。
如下文所述的那样，在许多COX-2介导的病症或情况中都需要用水溶性低的选择性COX-2抑制药进行治疗。因此，如果能提供该类药物的改良的自乳化制剂，特别是细自乳化制剂，在COX-2介导的情况和病症的治疗中，特别是在其中需要对疼痛或其它症状进行早期缓解的急性病症的治疗中将实现显著的进步。提供一种用该类制剂治疗急性疼痛，例如头痛或偏头痛的方法将是现有技术中的一项及其重要的进步。
                  本发明的概述
现在提供了一种包含水溶性低的药物和包含至少一种可药用的溶剂、至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的有机胺的溶剂液体的可口服传递的药物组合物，其中(a)相当大部分的，例如至少约15％重量的药物以溶解或增溶溶解的形式位于溶剂液体中，和(b)脂肪酸和有机胺以使得该组合物在模拟胃液中可以细自乳化的总的相对量存在。
还提供了一种制备该类组合物的方法；该方法包括的步骤有(a)提供至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的有机胺；(b)提供用于所说的至少一种脂肪酸的可药用的溶剂和用于所说的至少一种有机胺的可药用的溶剂；(c)将至少一种脂肪酸、用于所说的至少一种脂肪酸的溶剂和用于所说的至少一种有机胺的溶剂一起进行混合，从而形成一种其中脂肪酸基本完全溶解的预混合物；(d)将该预混合物与至少一种有机胺一起进行混合，从而形成一种其中有机胺基本完全溶解的混合物；和(e)将该混合物与溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的药物一起进行混合，从而形成一种药物组合物。
这里的术语“溶剂液体”包含颗粒药物可以溶解或增溶溶解于其中的液体介质的所有组分。因此，“溶剂液体”不仅包括一种或多种溶剂、脂肪酸和有机胺，而且还任选地包括另外的赋形剂如助溶剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、稳定剂、结晶抑制剂、抗氧剂、甜味剂、矫味剂、着色剂等等。
在本发明目前优选的组合物中，基本上所有的药物在溶剂液体中都是溶解或增溶溶解形式并且基本没有药物是固体颗粒的形式。该类组合物在这里被称为“溶液”。
本发明一种供选择的组合物除第一部分溶解或增溶溶解形式的药物外，还包含第二部分分散于溶剂液体中的微粒形式的药物。在这种实施方案中，药物的一部分位于溶液中并且还有一部分是在混悬液中。该类组合物在这里被称为“溶液/混悬液”。
在这里被缩写为“SGF”的“模拟胃液”是pH为约2的0.01M盐酸和0.15M氯化钠的水溶液。
在目前优选的实施方案中，该溶液或溶液/混悬液被包封在一个或多个具有在进入到胃肠道后可以在胃肠液中破裂从而可以在短期内释放出药物的壁的胶囊中。
用其中的药物是选择性COX-2抑制药的本发明的组合物来举例说明，并且已经发现其可以以令人吃惊的有效方式解决至少一些上面所提及的困难。因此，本发明现在提供了一种低水溶性药物的细自乳化溶液制剂。该类制剂优选是以适于口服给药的剂型存在的。因为其使得可以对高浓度的药物进行包封，并且在口服给药后可以通过在胃肠道的水性环境中形成细乳剂使得药物被快速吸收到血液中，所以本发明的制剂特别有利。由于这种快速吸收，所以本发明的制剂可以提供快速起效的治疗作用。
理论上当以溶液形式给药，特别是以可自乳化的溶液形式进行给药时，可以为水溶性差的药物提供比颗粒形式更迅速起效的治疗作用，这是因为不需要胃肠道中的溶解过程。因为在溶液组合物的情况中既不需要崩解又不需要溶解，所以与固体制剂如片剂相比，推断其具有更多的优点。
此外，以可饮用的溶液形式给药的药物在消化道，例如在嘴和食管中的吸收比只能等到载体制剂在胃或肠中崩解后才能被吸收的制剂的吸收更高。
液体剂型如可饮用的溶液和溶液/混悬液比许多剂型的优越之处还在于这些剂型易于吞咽。可饮用的液体剂型的另一个优点还在于剂量的计量可以连续变化，从而提供了无限的剂量灵活性。易于吞咽和剂量灵活性的益处对于婴儿、儿童和老人而言特别有利。
当被包封时，除离散、易于吞咽的胶囊形式的方便之处外，溶液或溶液/混悬液还可以使主题物质具有与液体制剂有关的有益的快速吸收特性。
本发明所允许的高浓度的溶液由于许多原因而是有利的。首先，浓溶液的包装成本比稀溶液更低并且更易于运输和处理。其次，因为其可以以任何所需的稀释度来进行给药，所以浓溶液具有给药灵活性。第三，浓药物溶液，尤其是当被包封时，不需要消耗对于许多患者人群而言感到不舒服的大体积的液体。
在一个实施方案中，提供了一种止痛方法，该方法包括给需要止痛的个体口服施用缓解疼痛有效量的本发明的选择性COX-2抑制药组合物。在另一个实施方案中，提供了一种治疗和/或预防头痛或偏头痛的方法，该方法包括给需要该类治疗或预防的个体口服施用本发明的选择性COX-2抑制药组合物和血管调节剂，例如甲基黄嘌呤，其中所说的选择性COX-2抑制药和血管调节剂是以有效缓解疼痛的总的和相对量给药的。该选择性COX-2抑制药和血管调节剂可以作为不同的组合物或单一组合物的组分的形式给药。所述包含(a)按照本文描述的方法配制的选择性COX-2抑制药和(b)血管调节剂的单一组合物是本发明的另一个实施方案。目前优选的甲基黄嘌呤是咖啡因。
在下文中，本发明的其它特征将逐渐变得显而易见并且将逐渐将其指出。
               本发明的详细说明
本发明的新型药物组合物包含一种或多种可口服传递的剂量单位。这里的术语“可口服传递”指的是适于口服给药。这里的术语“口服给药”包括通过将治疗剂或其组合物放置到个体的嘴里而将治疗剂或其组合物传递给个体的任何形式，不管是不是对该治疗剂或组合物进行吞咽。因此，“口服给药”包括颊给药和舌下给药以及食管给药。治疗剂的吸收可以发生在包括嘴、食管、胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠在内的胃肠道的任何部分。这里的术语“剂量单位”指的是药物组合物的一部分，其包含适于单次口服给药以提供治疗作用的量的治疗剂。单个剂量单位或多个(最多约4个)小的剂量单位一般可以提供足够量的治疗剂从而产生所需的作用。
水溶性低的药物
各剂量单位或多个小的剂量单位包含治疗和/或预防有效总量的低水溶性的药物。这里的“低水溶性的药物”或“水溶性差的药物”指的是在37℃下测量时在水中的溶解度不高于约10mg/ml，优选不高于约1mg/ml的药物。认为本发明的组合物对于在37℃下测量时在水中的溶解度不高于约0.1mg/ml的药物而言尤其有利。
可以根据许多标准药物参考书中的描述来容易地对许多药物在水中的溶解度进行测量，所说的参考书例如 The Merck Index，第11版，1989(Merck & Co.，Inc.出版，Rahway，NJ)； United States Pharmacopoeia，第24版(USP 24)，2000； The Extra Pharmacopoeia，第29版，1989(Pharmaceutical Press出版，伦敦)；和 Physicians Desk Reference(PDR)，2001版(Medical Economics Co.出版，Montvale，NJ)，各参考资料在这里分别被引入作为参考。
例如，这里所定义的各水溶性低的药物包括在USP 24，第2254-2298页中被归类为“微溶”、“极微溶”、“基本上不溶”和“不溶”的这些药物；和如USP 24，第2299-2304页中所列的被归类为溶解1g药物需要100ml或更多水的这些药物。
水溶性低的适宜药物的例证非限制性地包括选自下面类别的药物：堕胎药、ACE抑制剂、α-和β-肾上腺素能激动剂、α-和β-肾上腺素能阻滞剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、戒酒药、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、同化剂、止痛剂(包括麻醉性和非-麻醉性止痛剂)、雄激素、血管紧张素II受体拮抗剂、减食欲药、抗酸剂、驱肠虫药、抗痤疮药、抗过敏药、抗脱发剂、抗阿米巴药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗动脉硬化药、抗关节炎/抗风湿药(包括选择性COX-2抑制剂)、止喘药、抗菌剂、抗菌剂助剂、抗胆碱能药、抗凝剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止泻剂、制尿剂、解毒剂、抗运动障碍药、抗湿疹药、止吐剂、抗雌激素药、抗纤维化药、排气剂、抗真菌剂、治疗青光眼的药、促性腺激素药、抗痛风药、抗组胺剂、抗活动过度药、抗高脂蛋白血症药、抗高磷酸血症药(antihyperphosphatemics)、抗高血压药、抗甲状腺功能亢进药、抗低血压药、抗甲状腺功能减退药、抗炎药、抗疟药、抗躁狂药、抗高铁血红蛋白症药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤剂和助剂、抗嗜中性白血球减少症药、抗骨质疏松药、抗佩吉特病药、抗震颤麻痹药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺结核药、抗前列腺肥大药、抗原生动物剂、止痒剂、治疗牛皮癣的药、抗精神病药、退热剂、抗立克次体药、抗皮脂溢药、防腐剂/消毒剂、解痉剂、抗梅毒药(antisyphylitics)、抗血小板增多药、抗血栓形成药、镇咳药、抗溃疡药、预防尿石形成药、抗蛇毒素、抗病毒剂、抗焦虑药、芳香酶抑制剂、收敛剂、苯并二氮杂拮抗剂、骨吸收抑制剂、心搏徐缓剂、缓激肽拮抗剂、支气管扩张药、钙通道阻滞剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心剂、CCK拮抗剂、螯合剂、胆石溶解剂、利胆剂、胆碱能药、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶激活剂、CNS兴奋剂、避孕药、清创剂、减充血剂、脱色素剂(depigmentors)、疱疹样皮炎抑制剂、助消化剂、利尿剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫药、催吐药、脑啡肽酶抑制剂、酶、酶辅助因子、雌激素、祛痰剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、氟化物添加物、胃和胰腺分泌兴奋剂、胃细胞保护剂、胃质子泵抑制剂、胃液分泌抑制剂、促进胃运动的药、糖皮质激素、α-糖苷酶抑制剂、刺激性腺的物质、生长激素抑制剂、生长激素释放因子、生长兴奋剂、补血药、造血剂、溶血剂、止血剂、肝素拮抗剂、肝酶诱导剂、肝保护剂、组胺H2受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素敏化剂、离子交换树脂、角质层分离剂、催乳激素、轻泻药/泻药、白三烯拮抗剂、LH-RH激动剂、抗脂肪肝药、5-脂肪氧合酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、盐皮质激素、缩瞳剂、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解剂、肌松药、散瞳药、麻醉剂拮抗剂、神经保护剂、益智药、卵巢激素、催产剂、胃蛋白酶抑制剂、色素沉着剂、血浆容量扩充剂、钾通道活化剂/开放剂、孕激素、催乳素抑制剂、前列腺素、蛋白酶抑制剂、放射性药物、5α-还原酶抑制剂、呼吸兴奋剂、逆转录酶抑制剂、镇静剂/安眠药、serenics、血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂、血清素受体激动剂、血清素受体拮抗剂、血清素吸收抑制剂、促生长素抑制素类似物、溶血栓剂、血栓烷A2受体拮抗剂、甲状腺激素、促甲状腺激素、抗分娩药、拓扑异构酶I和II抑制剂、排尿酸药、包括血管扩张药和血管收缩药在内的血管调节剂、血管保护剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、以及它们的组合。
水溶性低的适宜药物的非限制性的例子包括，例如，醋磺己脲、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、别嘌呤醇、阿托品、苄噻嗪、卡洛芬、塞来考昔、利眠宁、氯丙嗪、可乐定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、双醋瑞因、双氯芬酸、地尔硫卓、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、fenprofen、芬替酸、氟比洛芬、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、消炎痛、吲哚洛芬、酮洛芬、劳拉西泮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲基泼尼松、吗啡、硫酸吗啡、萘普生、尼麦角林、硝苯地平、niflumic、奥沙普秦、奥沙西泮、羟布宗、紫杉醇、苯茚二酮、苯巴比妥、吡罗昔康、吡洛芬、泼尼松龙、泼尼松、普鲁卡因、孕酮、乙胺嘧啶、罗非考昔、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺异唑、舒林酸、舒洛芬、替马西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、tolmetic、伐地考昔，等等。
可以根据已知的药学原理对混入到本发明剂型中的药物的量进行选择。尤其是考虑使用治疗有效量的药物。这里所用的术语“治疗和/或预防有效量”指的是足以引起需要或所需的治疗和/或预防响应的药物的量。
在特别优选的实施方案中，药物是低水溶性的选择性COX-2抑制药。可以使用任何现有技术中已知的该类选择性COX-2抑制药。本发明的组合物对于式(VII)的化合物而言尤其有用
Figure C0381334900151
其中：
A是选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环的取代基，优选是选自吡唑基、呋喃酮基、异唑基、吡啶基、环戊烯酮基和哒嗪酮基的杂环基；
X是O、S或CH2；
n是0或1；
R1是至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的取代基，并且任选地在可取代的位置上被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团所取代；
R2是甲基、氨基或氨基羰基烷基；
R3是一个或多个选自H、卤素、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的基团，R3可任选地在可被取代的位置上被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的取代基所取代；且
R4选自H和卤素。
本发明的组合物尤其可用于式(VIII)的选择性COX-2抑制药或其异构体、互变异构体、可药用的盐或前体药物：
Figure C0381334900161
其中R5是甲基或氨基，R6是氢或C1-4烷基或烷氧基，X′是N或其中R7是氢或卤素的CR7，且Y和Z独立地是定义任选地在一个或多个位置上被氧代、卤素、甲基或卤代甲基所取代的五-至六-元环的毗连原子的碳或氮原子。该五-至六-元环优选是在最多一个位置上被取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异唑和吡啶环。
例如，本发明的组合物适用于塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮。
本发明的组合物还可用于式(IX)的化合物以及其可药用的盐：
Figure C0381334900171
其中X″是O、S或N-低级烷基；R8是低级卤代烷基；R9是氢或卤素；R10是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基或5-或6-元含氮的杂环磺酰基；且R11和R12独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或芳基。
一种特别有用的式(IX)的化合物是(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
例如在本发明的方法和组合物中可以使用塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮，特别是塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，尤其是塞来考昔和伐地考昔。
本文中特别是用塞来考昔作为例子对本发明进行说明，应当清楚的是，如果需要，可以用任何其它水溶性低的选择性COX-2抑制药来全部或部分替代这里所述组合物中的塞来考昔。例如，本发明的组合物适于单独或与塞来考昔联用的伐地考昔制剂。
在药物是塞来考昔的情况中，该组合物一般每剂量单位包含约10mg至约1000mg治疗和/或预防有效总量的塞来考昔。在药物是除塞来考昔之外的选择性COX-2抑制药的情况中，每剂量单位的药物量是相当于约10mg至约1000mg塞来考昔的治疗当量。
应当清楚的是，对于个体而言，药物的治疗和/或预防有效量特别是取决于个体的体重。这里在涉及可以将治疗剂或其组合物进行给药时所说的“个体”包括任何性别和任何年龄的人类患者，并且还包括任何非人的动物，特别是家畜或宠物，例如猫、狗或马。
例如，在个体是儿童或小动物(例如，狗)的情况中，例如，在约10mg至约1000mg的优选范围中相对较低的塞来考昔量就可能是治疗有效的。在个体是成人或大动物(例如，马)的情况中，治疗效力可能需要包含相对较大量塞来考昔的剂量单位。对于成年人而言，本发明组合物中每剂量单位中塞来考昔的治疗有效量一般为约10mg至约400mg。每剂量单位尤其优选的塞来考昔的量为约100mg至约200mg，例如约100mg或约200mg。
对于其它选择性COX-2抑制药而言，每剂量单位的药物量可以在已知该类药物是治疗有效的范围内。每剂量单位的量优选地是能提供上面所表明的剂量范围内的塞来考昔的等价治疗的范围。
本发明组合物的形式
本发明的组合物优选是可以被包封或不被包封成离散的制品的浓溶液的形式。如果被包封，优选单个所述制品或多个(最多约10个，更优选不超过约4个)小的所述制品足以提供日剂量。或者，本发明的组合物是浓的可饮用的液体形式。这里所用的短语“可饮用的液体”指的是可以被口服给药并以液体形式被吞咽并且可以由其可测量地取出单一剂量单位的未被包封的基本均匀的可流动的物质，如溶液或溶液/混悬液。在涉及包含多种组分的药物组合物时所用的术语“基本均匀的”指的是所说的组分被充分混合，从而使得各组分不以离散层的形式存在并且在组合物内不会形成浓度梯度。
可以对特定的剂量单位进行选择以提供用来获得所指定的日剂量所需的给药频率。例如，可以通过一天两次使用一个200mg的剂量单位，或者两个100mg的剂量单位来提供400mg的日剂量。被给药的组合物的量和用于治疗疾病或病症的剂量方案将取决于许多因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗情况、疾病或病症的性质和严重程度、给药的途径和频率、以及所选择的特定药物，因此可以在很宽的范围内变化。但是，认为对于大多数目的而言，一天一次或一天两次的给药方案可以提供所需的疗效。
本发明的组合物包含水溶性低的药物，所说药物的至少一部分是在适用于口服给药的溶剂液体中的溶解或增溶溶解的形式。
溶剂液体包含至少一种可药用的溶剂、至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的有机胺，并任选地包含一种或多种另外的组分，包括可药用的赋形剂。术语“赋形剂”在这里指的是本身不是治疗剂，被用作用于将治疗剂传递给个体的的载体或基质或被添加到药物组合物中以改善该组合物的处理、存储、崩解、分散、溶解、释放或感官性质或使得该组合物的剂量单位可以形成离散制品如适于口服给药的胶囊或可以促进该组合物形成所说的离散制品的任何物质。例如，赋形剂非限制性地包括稀释剂、崩解剂、分散剂、接合剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、结晶抑制剂、稳定剂、抗氧剂、被加入用来掩盖或中和令人不愉快的味道或颜色的物质、矫味剂、染料、香料、防腐剂、和被加入用来改善所说组合物的外观的物质。
该类可任选加入的组分在物理和化学上应当与该组合物的其它成分可相容并且对接受者无害。重要的是，上面所列的一些类别的赋形剂彼此重叠。通过选择适宜的溶剂液体组分和对于所需治疗而言有效的药物剂量，本发明的组合物适于通过任何适宜的口服途径来进行给药。因此，溶剂液体中所用的组分本身可以是固体、半固体、液体或其组合。
本发明可饮用的组合物可以是例如，溶液、溶液/混悬液、酏剂、糖浆或任何其它适于口服给药的液体形式。该类组合物还可以包含选自例如乳化剂和助悬剂、甜味剂和矫味剂、表面活性剂和辅助表面活性剂的赋形剂。
或者，如下面所详细描述的那样，本发明的组合物可以被制备成离散的单位剂量制品的形式，例如，具有例如包含明胶和/或纤维素聚合物如HPMC的壁的胶囊，各胶囊包含在溶剂液体中含有预定量药物的液体组合物。在与胃液进行接触时，位于胶囊中的液体组合物通过壁的破裂而被释放出来。胶囊壁破裂的特定机理并不重要，并且可以包括如侵蚀、降解、溶解等机理。
本发明的组合物可以用任何包括将药物与溶剂液体的组分放到一起的步骤的适宜制药方法来进行制备。本发明的塞来考昔组合物一般是通过将塞来考昔与溶剂液体均匀紧密地混合来进行制备的，所说的混合方式使得塞来考昔的至少一部分，优选基本全部溶解或增溶溶解于所说的溶剂液体中；然后，如果需要的话，将所得的溶液或溶液/混悬液包封于例如硬或软胶囊中。
本发明的优选实施方案是包含基本完全溶解于包含至少一种溶剂、至少一种脂肪酸和至少一种有机胺的可药用溶剂液体中的治疗有效量的低水溶性药物例如塞来考昔或伐地考昔的组合物。在这一实施方案中，基本不存在固体颗粒形式的药物部分。这种实施方案的组合物可以被制备成可饮用的或离散的剂型(例如，被包封的)形式。该类组合物任选地还包含如下面进行了更充分描述的结晶抑制剂，该结晶抑制剂存在于所说的溶剂液体中和/或作为胶囊壁的组分。这种实施方案的浓溶液优选具有占该组合物约10％至约75％，更优选约20％至约75％重量的药物浓度。
溶剂
优选的溶剂是二醇或二醇醚。适宜的二醇醚包括那些符合式(X)的物质：
       R1-O-((CH2)mO)n-R2           (X)
其中R1和R2独立地是氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，但是R1和R2中至多一个是氢；m是2至约5的整数；n是1至约20的整数。优选地，R1和R2中的一个是C1-4烷基并且另一个是氢或C1-4烷基；更优选地，R1和R2中的至少一个是甲基或乙基。m优选是2。n优选是1至约4的整数，更优选是2。
用作本发明组合物中的溶剂的二醇醚一般具有约75至约1000，优选约75至约500，并且更优选约100至约300的分子量。重要的是，本发明组合物中所用的二醇醚必需是可药用的并且必需符合这里所描述的所有其它条件。
可用于本发明组合物中的二醇醚的非限制性的实例包括乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇单苯基醚、乙二醇单苄基醚、乙二醇丁基苯基醚、乙二醇萜品基醚、二甘醇单甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇单乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇二乙烯醚、乙二醇单丁基醚、二甘醇二丁基醚、二甘醇单异丁基醚、三甘醇二甲醚、三甘醇单乙醚、三甘醇单丁基醚、四甘醇二甲醚及其混合物。参见例如Flick(1998)：Industrial Solvents Handbook，第5版，Noyes Data Corporation，Westwood，NJ。特别适宜的二醇醚溶剂是二甘醇单乙醚，其在现有技术中有时被称为DGME或乙氧基二甘醇。其可以以例如Gattefossé公司的TranscutolTM的商标获得。
适于作为本发明组合物中的二醇包括丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇。目前优选的溶剂是聚乙二醇(PEG)。
可以使用任何可药用的PEG。该PEG优选地具有约100至约10,000，并且更优选约100至约1,000的平均分子量。该PEG还更优选地是液体等级的。在本发明的溶剂液体中可以使用的PEG的非限制性的实例包括PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540和PEG-600。参见例如Flick(1998)，前面引用的书，第392页。目前优选的PEG具有约375至约450的平均分子量，例如PEG-400。
PEG如PEG-400具有作为用于水溶性差的药物的溶剂所需的性质。在塞来考昔的情况中，例如，可以将药物以十分高的浓度溶解或增溶溶解于PEG-400中，从而确保了可以在体积很小的溶剂液体中配制治疗有效剂量。这一点在对所得溶液进行包封的情况中尤其重要，因为可以制备包含治疗有效剂量的、其大小易于吞咽的胶囊，即使是对于需要相对较高的剂量来产生效果的药物如塞来考昔。重要的是，如果需要的话，可以用乙醇、水、和在下面被定义为助溶剂的其它赋形剂作为本发明组合物中的溶剂。在本发明的组合物中通常存在总量为约5％至约95％，优选约10％至约90％并且更优选为约15％至约85％重量的一种或多种溶剂。但是，单独使用一种溶剂时，既使使用十分良好的溶剂如PEG时也不足以提供细自乳化的制剂。根据本发明，正如下面更充分描述的那样，脂肪酸和胺，优选有机胺的组合出人意料地有效解决了提供水溶性差药物的细自乳化液体制剂的问题。因此，在特别优选的实施方案中，该溶剂液体包含用于所说的至少一种脂肪酸的可药用的溶剂和用于所说的至少一种有机胺的可药用的溶剂。术语“用于至少一种有机酸的可药用的溶剂”指的是能溶解相应量的脂肪酸的溶剂，优选地是可以在室温下在适度搅拌的情况下溶解相应量的脂肪酸的溶剂。术语“用于所说的至少一种有机胺的可药用的溶剂”指的是能溶解相应量的有机胺的溶剂，优选地是可以在室温下在适度搅拌的情况下溶解相应量有机胺的溶剂。根据通常的经验，技术人员将易于确定用于脂肪酸和有机胺的可药用的溶剂。在一些情况中，该溶剂可以是对于有机胺和脂肪酸而言都可以接受的溶剂，而在其它情况中，可以使用一种以上的溶剂。
脂肪酸和有机胺
我们发现在水溶性差的药物的溶液或溶液/混悬液组合物中包含脂肪酸和有机胺的组合可以使得该组合物在SGF中细自乳化。因此，本发明的组合物包含至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的胺，优选有机胺(在这里也被称为“脂肪酸/有机胺对”)。不受任何理论的束缚，认为当以适宜的总的和相对量存在于溶剂液体中时，在该组合物与水性介质如SGF接触时脂肪酸/有机胺对可以促进荷电小乳滴的形成。
可以例如根据试验I来测定一种组合物在SGF中是否是本文中所定义的“细自乳化”的组合物。
试验I：
A.将400μl试验组合物的等分试样放置到包含20ml SGF带有侧管的螺旋帽容器中(在整个试验期间被维持在37℃下)从而形成一种试验液体。
B.用轨道震动器将该试验液体在75rpm下轻轻搅拌2分钟以进行乳化。
C.用移液管通过侧管取出5-50μl试验液体的等分试样并将其从该移液管中排放到样品容器中。
D.以1ml/分钟的速率在1分钟内用泵(例如，RH0CKC-LF型，FluidMetering Inc.，Syosset，NY)将试验液体从样品容器中泵出并通过一个组合散射/遮光(obscuration)传感器(例如，LE400-0.5，ParticleSizing Systems，Santa Barbara，CA)。
E.用销售商的软件(例如，1.59版)通过光散射对粒度(即直径)为0.5至1μm的乳剂颗粒进行计数并通过遮光度对粒度为1μm以上的乳剂颗粒进行计数。
F.用乳剂微粒的数目(即未加权的)或体积(即加权的)对微粒直径作图。
G.考虑所有的稀释物，对图进行积分以对存在于试验液体中的足够大的可以被检测器检测到的乳剂微粒的总数或体积进行评估。
H.如果试验I显示约25％或更大体积的乳剂微粒具有1μm或更小直径，则认为试验组合物可细自乳化。
优选的脂肪酸具有饱和或不饱和的C6-24碳链。适宜脂肪酸的非限制性实例包括油酸、辛酸(octanoic acid)、己酸、辛酸(caprylic acid)、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。油酸是尤其优选的脂肪酸。
优选的有机胺有具有一或两个胺基团的C2-8碳链。有机胺更优选地可以选自C2-8烷基胺、亚烷基二胺、烷醇胺、烷基烷醇胺、乙二醇醚胺和芳基胺。适宜有机胺的非限制性实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、氨丁三醇等等。
特别优选的有机胺是叔胺，例如三乙醇胺和二甲基氨基乙醇。
对脂肪酸/有机胺对(对于各组分的类型和量而言)进行选择，从而使得当用本发明的组合物进行试验I时，所计数乳剂微粒的至少约50％，更优选至少约75％体积具有约1μm或更小的直径。尤其优选的是，所计数乳剂微粒的相当大部分，更优选至少约75％，更优选至少约85％，并且最优选至少约90％体积具有约0.5μm或更低的直径。
脂肪酸与有机胺中胺基团的摩尔比优选为约5∶1至约1∶100，更优选为约3∶1至约1∶50，并且还更优选为约2∶1至约1∶10，例如约1∶1。如果存在的话，脂肪酸和有机胺优选共同占该组合物的约1％至约50％，更优选约2％至约30％，并且还更优选约5％至约15％重量。
在不受理论束缚的情况下，认为本发明细自乳化的溶液组合物，特别是具有上述脂肪酸/有机胺对的组合物将提供在胃肠道可被迅速吸收形式的药物。
其它赋形剂
除溶剂和结晶抑制剂外，本发明的组合物还任选地包含可药用的赋形剂。例如，在溶液组合物的情况中，该类赋形剂可以包括助溶剂、甜味剂、抗氧剂、防腐剂、分散剂、乳化剂等等。通过对赋形剂进行选择和组合，可以提供在药物浓度、溶解、分散、乳化、功效、味道、患者顺从性和其它性质方面具有改善的行为的组合物。
本发明的组合物，特别是溶液组合物，可任选地包含一种或多种可药用的助溶剂。适宜助溶剂的实例非限制性地包括另外的二醇类物质、醇类物质，例如乙醇和正-丁醇；油酸和亚油酸甘油三酯，例如豆油；辛酸/癸酸甘油三酯，例如Huls的MiglyolTM 812；辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯，例如Abitec的CapmulTM MCM；聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯，例如Gattefossé的LabrasolTM；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；聚氧乙烯(35)蓖麻油，例如BASF的CremophorTM EL；聚氧乙烯甘油三油酸酯，例如Goldschmidt的TagatTMTO；脂肪酸的低级烷基酯，例如丁酸乙酯、辛酸乙酯和油酸乙酯；和水。
在本发明的溶液组合物中，既使当细乳化时，在与胃肠道的水性环境进行接触时，药物也可能以固体，一般以结晶、微粒形式沉淀和聚结。该类沉淀和/或结晶可以对可以通过将药物以溶解形式进行给药所获得的任何快速起效益处产生不利影响，这是因为已经恢复到结晶形式的药物在吸收前必需经历溶解过程。
因此，优选的组合物还包含结晶抑制剂，其在这里也被称为降低浊度的聚合物。我们已经发现，当位于基本非水性溶剂中的药物溶液与SGF接触时，某些聚合物可以大大抑制水溶性差的药物的沉淀和/或结晶。因此，本发明的组合物优选地包含一种降低浊度的聚合物。该聚合物可以是纤维素类或非纤维素类聚合物，并且优选基本是水溶性的。
应当清楚的是，某些聚合物在抑制所选择的水溶性差的药物的沉淀和/或结晶方面比其它聚合物更有效，并且不是所有的聚合物都可以抑制这里所述的每一种水溶性差的药物的沉淀和/或结晶。本领域普通技术人员可以容易地决定是否可以用特定的聚合物作为本发明特定的水溶性差的药物的结晶抑制剂，例如可以根据试验II来决定。
试验II：
A.将适宜量的药物溶解于溶剂(例如，乙醇、二甲基亚砜或，在药物是酸或碱的情况中，可以溶解于水中)中以得到一种药物的浓溶液。
B.将一定体积的水或具有固定pH的缓冲液放在第一个容器中并将其保持在室温下。
C.将该浓药物溶液的等分试样加入到该第一个容器的内含物中，从而得到具有所需的目标药物浓度的第一种样品溶液。所选择的药物浓度应当是可以产生大量沉淀并且因此比没有该类沉淀的饱和溶液的表观吸收度(即，浊度)更高的该类浓度。
D.选择试验聚合物，并且将该聚合物在第二个容器中以足以形成0.25-2％w/w聚合物溶液的量溶解于水或具有固定pH的缓冲溶液(在组成、pH和体积方面与步骤C中所用的相同)中。
E.为了形成第二种样品溶液，将步骤A中所制备的浓药物溶液的等分试样加入到位于第二个容器中的聚合物溶液中，从而形成具有与第一种样品溶液的最终药物浓度相等的药物浓度的样品溶液。
F.在两种样品溶液都制备完成后60分钟，用波长为650nm的光来对各样品溶液的表观吸收度(即，浊度)进行测量；
G.如果第二种样品溶液的浊度低于第一种样品溶液的浊度，则认为试验聚合物是“降低浊度的聚合物”并且可作为所试验药物的结晶抑制剂。
进行试验II的技术人员将易于通过常规实验在上面所提供的聚合物浓度范围内找到对于试验而言适宜的聚合物浓度。在特别优选的实施方案中，所选择的聚合物浓度是当进行试验II时，第二种样品溶液的表观吸收度不高于第一种样品溶液表观吸收度的约50％的该类浓度。
在另一个实施方案中，本发明的组合物含有包含至少一种纤维素类聚合物的结晶抑制剂。优选的纤维素类聚合物选自HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。所说的至少一种纤维素类聚合物更优选地选自具有至少一部分可以被甲氧基和/或羟基丙氧基所取代的可被取代的羟基的纤维素类聚合物。所说的至少一种纤维素类物质还更优选地是HPMC。
用作本发明结晶抑制剂的HPMC的2％水溶液优选地具有约100至约20,000cP的粘度。HPMC在位于纤维素骨架上的可以被取代的羟基上被甲氧基和羟基丙氧基取代的程度可以不同。随着羟基丙氧基取代基的增加，所得的HPMC在性质上变得更亲水。优选使用具有约15％至约35％，更优选约19％至约30％，并且最优选约19％至约24％甲氧基取代度，并具有约3％至约15％，更优选约4％至约12％，并且最优选约7％至约12％羟基丙氧基取代度的HPMC。
在性质上相对亲水的适宜的HPMC例如可以以Dow Chemical Co.的MethocelTM和Shin-Etsu Chemical Co.的MetoloseTM的商标名获得。
目前优选的HPMC是例如具有2208型取代的物质，其表示约19％至约24％甲氧基取代和约7％至约12％羟基丙氧基取代，并且其2％水溶液的标称粘度为约4000cP。
令人吃惊地是，已经发现结晶抑制剂并不是该溶剂液体的必需组分。结晶抑制剂如HPMC可以任选地是一种在其中包封了本发明的溶液组合物的胶囊壁的组分。在一个实施方案中，在溶剂液体中基本没有HPMC或其它结晶抑制剂存在，而是在胶囊壁中包含HPMC。该胶囊壁甚至可以主要由HPMC组成。
如果存在的话，该结晶抑制剂优选地以足以基本抑制组合物在SGF中被稀释时药物的结晶和/或沉淀的总量存在。这里所说的足以“基本抑制药物的结晶和/或沉淀”的量指的是足以预防、减缓、抑制或延迟药物从溶液中的沉淀或足以预防、减缓、抑制或延迟得自溶解药物微粒的结晶药物微粒的形成。对于实际应用而言，可以根据试验III来确定给定的试验组合物中的结晶抑制剂的量是否足以基本抑制药物的结晶和/或沉淀，还可以用其来确定一种特定的聚合物组分是否可以用作本发明特定组合物中的结晶抑制剂。
试验III：
A.将一定体积的未包封或被包封形式的具有聚合物组分的试验组合物放在一定体积的SGF中从而形成一种具有每100ml SGF约1g至约2g组合物的固定比例的混合物。
B.将该混合物维持在约37℃的恒定温度下，并用II型桨(USP 24)以75rpm的速率将其搅拌4小时。
C.在搅拌至少约15分钟后但是在搅拌约4小时前的一个或多个时间点，取出该混合物的等分试样并过滤，例如用使用0.8μmVersaporTM膜的无菌AcrodiscTM注射器滤器进行过滤。
D.将滤液收集到一个容器中。
E.用高效液相色谱(HPLC)对滤液中的药物浓度进行测定。
F.用与试验组合物基本相似，只是缺乏聚合物组分的比较组合物同样地重复进行该试验。在试验组合物中的聚合物组分存在于溶剂液体中的情况中，在比较组合物中用聚乙二醇溶剂来替代该组分。在试验组合物中的聚合物组分存在于胶囊壁的情况中，在比较组合物中用明胶来替代该组分。
G.如果得自试验组合物的滤液中的药物浓度比得自比较组合物的滤液中的药物浓度高，则认为试验组合物中所存在的聚合物组分基本可以抑制药物在SGF中的结晶和/或沉淀。
当存在于溶剂液体中时，结晶抑制剂如HPMC的总量一般为该溶剂液体的约1％至约20％，优选约1至约15％，并且最优选约1％至约10％重量。一般而言，组合物中的药物浓度越高，提供抑制结晶作用所需的纤维素类聚合物量就越大。如果存在的话，结晶抑制剂和药物的存在比例为约1∶100至约1∶1，优选约1∶50至约1∶1并且更优选约1∶25至约1∶1重量。
当将某些水溶性差的药物制备成位于PEG中的溶解或增溶溶解形式时，已经发现在存储期间可能产生杂质。例如，在位于PEG-400中的塞来考昔溶液组合物的情况中，追溯到杂质不是由于塞来考昔与PEG-400本身的反应产生的，而是由于与PEG-400的分解产物的反应而产生的。在不受到理论束缚的情况下，认为与塞来考昔反应的分解产物是氧化乙烯。该反应的产物包括加成化合物。具有氨基磺酰基官能团的任何药物化合物都可能以相似的方式与聚乙二醇分解产物反应。
可以通过在该溶剂液体中包含一种清除自由基的抗氧剂来克服该类药物，或者事实上是任何可以与聚乙二醇或其分解产物反应形成加成化合物的药物在聚乙二醇溶剂中的化学不稳定性问题。
因此，本发明的组合物还任选地包含至少一种可药用的清除自由基的抗氧剂。清除自由基的抗氧剂与“非清除自由基的抗氧剂”，即，一种不具备清除自由基能力的抗氧剂是相对的。适宜的清除自由基的抗氧剂的非限制性实例包括α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸(维生素C)以及其盐，包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯、丁化羟基茴香醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、富马酸及其盐、次磷酸、苹果酸、没食子酸烷基酯，例如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸月桂酯、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。优选的清除自由基的抗氧剂是没食子酸烷基酯、维生素E、BHA和BHT。更优选至少一种清除自由基的抗氧剂是没食子酸丙酯。
一种或多种清除自由基的抗氧剂任选地以足以大大降低加成化合物形成的总量存在于本发明的组合物中，其存在总量一般为该组合物的约0.01％至约5％，优选约0.01％至约2.5％，并且更优选约0.01％至约1％重量。
本发明的组合物任选地包含一种或多种可药用的甜味剂。适宜甜味剂的非限制性实例包括甘露醇、丙二醇、糖精钠、丁磺氨钾、纽甜(neotame)和阿司帕坦。作为供替代的选择或者另外的，可以使用粘性甜味剂如山梨醇溶液、糖浆(蔗糖溶液)或高果糖谷物糖浆，并且除甜味作用外，其还可用于增加粘度和延缓沉降。使用甜味剂在本发明的可饮用的组合物中尤其有利，这是因为在吞咽之前个体可以对这些物质进行品尝。被包封的组合物一般不与嘴里的味觉器官反应，并且一般不需要使用甜味剂。
除清除自由基的抗氧剂外，本发明的组合物还任选地包含一种或多种可药用的防腐剂。适宜防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫汞撒等等。
本发明的组合物任选地包含一种或多种可药用的润湿剂。可以用表面活性剂、亲水性聚合物和某些粘土作为润湿剂来帮助疏水性药物如塞来考昔进行溶解和/或分散。适宜表面活性剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、磺基丁二酸二辛钠、壬基酚聚氧乙烯(9)醚、壬基酚聚氧乙烯(10)醚、辛基酚聚氧乙烯(9)醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯(例如，Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六十八烷基醚、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(例如，ICI的TweenTM 80)、丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé的LauroglycolTM)、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊以及其混合物。
此外，本发明的组合物还任选地包含一种或多种可药用的缓冲剂、矫味剂、着色剂、稳定剂和/或增稠剂。可以用缓冲剂来控制制剂的pH，从而可以对药物的溶解度进行调整。矫味剂可以通过使该组合物更适口来增强患者的顺从性，在可饮用的组合物的情况中特别如此，并且可以用着色剂来提供更有美感和/或有特色的外观。适宜着色剂的非限制性实例包括D& C Red No.33、FD & C Red No.3、FD & C Red No.40、D & C Yellow No.10和C Yellow No.6。
溶液/混悬液组合物
在一个实施方案中，根据其中所存在的特定组分，溶剂液体适于将药物的第一部分维持在溶液中以提供一种治疗有效的快速起效的剂量，同时还将药物的第二部分维持在不溶解但是混悬的形式。该混悬的部分一般提供了释放较不迅速的药物，从而可以延长治疗作用的持续时间，但是该类延长的持续时间并不是本发明实施方案的需要。
因此，根据这种实施方案，提供了一种包含治疗有效量的一部分溶解和一部分分散于可药用溶剂液体中的水溶性差的药物的组合物，所说的可药用溶剂液体包含至少一种溶剂、至少一种脂肪酸和至少一种有机胺。在这一实施方案中，药物的一部分位于溶液中并且一部分位于混悬液中。该组合物还包含上述的结晶抑制剂，该结晶抑制剂存在于溶剂液体中和/或作为胶囊壁的一种组分。
优选对溶剂液体的组分进行选择从而使得所说药物的至少约15％重量在该溶剂液体中是溶解或增溶溶解的形式。一种改变溶剂液体以增加位于混悬液而不是溶液中的水溶性差的药物的量的方法是加入其量足以使药物在溶剂液体中的溶解度产生所需降低的水。
根据所施用药物的适应症所需的快速起效和缓释作用的相对重要性，溶解和混悬药物的相对比例可以发生很大变化。例如，对于急性疼痛适应症而言，约50％的药物可以位于溶液中，并且约50％的药物可以以微粒的形式分散。或者，对于需要治疗作用持续时间更长的适应症而言，例如约20％的药物可以位于溶液中，而约80％的药物可以以微粒形式进行分散。
可以用机械方法来产生微粒形式的药物，例如可以通过碾磨或研磨得形式来产生，或者可以通过从溶液中沉淀来产生。由该类方法直接形成的微粒在这里被称为“原始粒子”，并且其可以聚结形成继发的聚集微粒。除非在上下文中特别说明，否则这里所用的术语“粒度”指的是原始粒子最大尺度方向上的大小。据信粒度是影响塞来考昔和其它水溶性低的药物的临床效果的重要参数。
可以将粒度表达为具有比给定的参考直径小的直径的全部微粒的百分比。例如，一种有用的参数是“D90粒度”。根据定义，对于一批D90粒度为60μm的药物而言，90％体积的微粒具有小于60μm的直径。对于实际操作而言，D90的测定一般适宜地是根据90％重量而不是体积来进行的。
这种实施方案的组合物优选具有微粒在其最长尺度上的D90为约0.5μm至约200μm，优选约0.5μm至约75μm，并且更优选约0.5μm至约25μm的混悬药物粒度分布。例如，在药物是塞来考昔的情况中，本发明这一实施方案中粒度的降低一般会改善药物的生物利用度。此外，或者作为供替代的选择，本发明组合物中混悬的塞来考昔微粒优选具有小于约10μm，更优选约0.1μm至约10μm，并且最优选约0.5μm至约5μm，例如约1μm的平均粒度。
这种实施方案的组合物可以任选地包含另外的赋形剂如上述的结晶抑制剂、分散剂、助溶剂、甜味剂、防腐剂、乳化剂等等。此外，这种实施方案的组合物可以被制备成可饮用的或离散剂型。
此外，在需要混悬药物微粒的情况中，例如在溶液/混悬液组合物中，某些赋形剂如助悬剂、增稠剂和絮凝剂可能特别有用。通过对赋形剂进行选择和组合，溶液/混悬液组合物在药物浓度、物理稳定性、功效、香味和患者总体顺从性方面可表现出改善的行为。
本发明的溶液/混悬液组合物任选地包含一种或多种可药用的助悬剂。助悬剂用来增加粘度和延缓沉积。助悬剂有多种类型，包括纤维素衍生物、粘土、天然树胶、合成树胶和各种各样的物质。可用于本发明组合物中的助悬剂的非限制性实例包括阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、漂白土、皂土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、卡波姆，例如卡波姆910、糊精、乙基甲基纤维素、明胶、瓜尔胶、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、高岭土、硅酸镁铝、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠加微晶纤维素、粉状纤维素、硅胶、胶体二氧化硅、豆角胶、果胶、藻酸钠、丙二醇藻酸酯、罗望籽果胶、黄蓍胶、黄原胶、聚维酮、维格姆(veegum)、甘草甜素、预胶化淀粉、羟乙酸淀粉钠以及其混合物。
在某些情况中，希望在本发明的溶液/混悬液组合物中使用絮凝剂。絮凝剂使得微粒可以彼此松散地聚集或絮凝连接在一起，并且包括表面活性剂、亲水性聚合物、粘土和电解质。适宜絮凝剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠、多库脂钠、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、聚山梨醇酯80、脱水山梨醇单月桂酸酯、羧甲基纤维素钠、黄原胶、黄蓍胶、甲基纤维素、PEG、硅酸镁铝、漂白土、皂土、磷酸二氢钾、氯化铝、氯化钠以及其混合物。
离散的剂型
已经发现，对快速起效制剂的需要可以令人吃惊地通过包含被包封成离散的剂量单位制品形式的本发明的溶液或溶液/混悬液的制剂得到很好的满足。因此，本发明的另一个实施方案是一种溶液或溶液/混悬液形式的浓组合物，其中所说的组合物被制备成一个或多个离散的剂量单位，例如软或硬胶囊。
可以使用任何适宜的包封材料，例如明胶或HPMC。如上文所述的那样，因为在该组合物与胃肠液体进行接触时可以作为结晶抑制剂，所以降低浊度的聚合物可能是用于胶囊壁的有利材料。如果该聚合物是(a)分散或与任何其它胶囊壁组分混合在一起，(b)唯一的胶囊壁组分，或(c)以位于胶囊壁外部或内部的包衣的形式存在，则聚合物组分如HPMC如这里所述的这样“存在于胶囊壁中”或是“胶囊壁组分”。
在本发明优选的实施方案中，上文所述的具有甲氧基和/或羟基丙氧基取代的纤维素类聚合物，优选HPMC以占该壁约5％至几乎100％，优选约15％至几乎100％重量的总量存在于胶囊壁中。除一种或多种该类纤维聚合物外，适宜的胶囊壁还可以包含任何现有技术中使用的另外的组分如明胶、淀粉、角叉菜胶、藻酸钠、增塑剂、氯化钾、着色剂等等。这里的适宜的胶囊可以具有硬或软的壁。
结晶抑制剂优选地以在该组合物在SGF中溶解、稀释和/或降解时足以基本抑制药物的结晶和/或沉淀的总量存在于所说的壁中。对于实际操作而言，可以根据试验IV来确定存在于给定的试验组合物中的结晶抑制剂的量是否足以基本抑制药物的结晶和/或沉淀，还可以用其来确定当存在于本发明特定组合物的胶囊壁中时一种特定的聚合物组分是否可用作结晶抑制剂。
试验IV：
A.将一定体积的本发明如上所述的溶液或溶液/混悬液包封在包含试验聚合物的胶囊中从而形成一种试验组合物，并将其放置在一定体积的SGF中来形成一种具有每100ml SGF约1g至约2g所说组合物的固定比例的混合物。
B.将该混合物维持在约37℃的恒定温度下，并将其用II型桨(USP24)以75rpm的速率搅拌4小时。
C.在搅拌至少约15分钟之后但是在约4小时前的一个或多个时间点，对该混合物进行等分试样的取样并对其进行过滤，例如，用使用0.8μm VersaporTM膜的无菌AcrodiscTM注射器滤器进行过滤。
D.将滤液收集到一个容器中。
E.用高效液相色谱法(HPLC)对滤液中的药物浓度进行测定。
F.用与步骤A中所用的溶液或溶液/混悬液基本相似，只是被包封在不包含结晶抑制剂(即不包含聚合物或，如果存在聚合物的话，其是不抑制结晶和/或沉淀的聚合物如明胶)的胶囊中的比较组合物同样地重复进行该试验。在包封比较组合物的胶囊中用明胶替代所说的聚合物组分。
G.如果得自试验组合物的滤液中的药物浓度高于得自比较组合物的滤液中的药物浓度，则认为存在于试验组合物的胶囊壁中的聚合物组分是以足以抑制药物在SGF中的结晶和/或沉淀的量存在的。
在抑制结晶的纤维素类聚合物以胶囊壁组分的形式存在的情况中，其中所包含的溶液或溶液/混悬液还可以任选地包含另外量的该类纤维素类聚合物。
优选地，每天一至约六个，更优选一至约四个，且还更优选一或两个该类离散剂量单位可以提供治疗有效剂量的药物。
这种实施方案的组合物优选地被制备成各离散的剂量单位包含约0.3ml至约1.5ml，更优选约0.3ml至约1ml，例如约0.8ml或约0.9ml的溶液或溶液/混悬液。
可以用现有技术中任何已知的方法将浓溶液或溶液/混悬液进行包封，所说的方法包括平板法、真空法或旋转冲模法。可以参见，例如，Ansel等人(1995)， 药物剂型和药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第6版.，Williams & Wilkins，Baltimore，MD，第176-182页。根据旋转冲模法，用旋转冲模机将从高位槽中流出的液体包封材料例如明胶形成两条连续的带状物并用成对的旋转冲模将其带到一起。同时，在该冲模形成该条状物的小袋的同时将所计量的填充材料注射到两条带状物之间。然后，通过压力和加热将这些包含填充物的包封材料的小袋进行密封，然后将胶囊从机器中抛出。
可以将软胶囊制备成不同的形状，其中包括圆形、椭圆形、长椭圆形、和管形等。此外，通过使用两种不同颜色的条状物制备两种色调的胶囊。
包含HPMC的胶囊在现有技术中是已知的，并且可以通过，例如非限制性地根据下面所列专利和公开物中所公开的方法来进行制备、密封和/或包衣，各公开物在这里各自被引入作为参考。
US 4,250,997，Bodenmann等人。
US 5,264,223，Yamamoto等人。
US 5,756,123，Yamamoto等人。
国际专利申请WO 96/05812。
国际专利申请WO 97/35537。
国际专利申请WO 00/18377。
国际专利申请WO 00/27367。
国际专利申请WO 00/28976。
国际专利申请WO 01/03676。
欧洲专利申请EP 0 211 079。
欧洲专利申请EP 0 919 228。
欧洲专利申请EP 1 029 539。
适宜的包含HMPC的胶囊的非限制性实例包括Bioprogress的XGelTM胶囊和Shionogi的QualicapsTM。
可饮用的剂型
本发明的另一个实施方案是浓溶液或浓溶液/混悬液形式的浓组合物，其可以直接饮用或用惰性稀释剂和/或其它载体进行稀释和饮用；不管是不是被稀释，本发明的该类组合物在这里被称为“可饮用的组合物”。可饮用的组合物可以用包括将水溶性低的药物，例如塞来考昔和溶剂液体的组分放到一起的步骤的任何适宜的制药方法来进行制备。因为在这一实施方案中没有胶囊壁，所以如果需要包含结晶抑制剂的话，其必需存在于溶剂液体中。在药物是塞来考昔的情况中，这一实施方案的组合物优选包含约40mg/ml至约750mg/ml，更优选约50mg/ml至约500mg/ml，还更优选约50mg/ml至约350mg/ml，并且最优选约100mg/ml至约300mg/ml，例如约200mg/ml塞来考昔。
在另一个实施方案中，所提供的本发明的溶液或溶液/混悬液需要被稀释来提供一种适于直接饮用给药的稀释物。在这一实施方案中，将治疗有效剂量的本发明的溶液或溶液/混悬液加入到约1ml至约20ml的惰性液体中。优选将本发明的溶液或溶液/混悬液加入到约2ml至约15ml，并且更优选约5ml至约10ml惰性液体中。这里所用的术语“惰性液体”指的是可药用的，优选适口的液体载体。该类载体一般是水性的。其实例包括水、果汁、碳酸饮料等等。
制备本发明组合物的方法
可以根据任何适宜的混合方法来制备本发明的组合物。例如，该类组合物可以通过在加热(例如，约50℃至约60℃)的情况下将至少一种可药用的胺，优选有机胺在第一个容器中溶解于一种溶剂(例如，水)中从而形成一种热混合物来进行制备。在该热混合物中，有机胺与溶剂的重量比优选为约1∶5至约5∶1并且更优选为约1∶2至约2∶1，例如约1∶1。在第二个容器中，将至少一种可药用的脂肪酸、任何另外的溶剂(例如，用于所说的脂肪酸和/或用于水溶性低的药物的溶剂)、至少一种可药用的固体、溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的药物、和任何其它所需的赋形剂一起进行混合，从而形成第二种混合物。将该热混合物和第二种混合物混合到一起。在不受理论束缚的情况下，所说的热混合物必需被维持在升高的温度下直至将其与第二种混合物进行混合以防止有机胺从溶液中沉淀和/或结晶出来。不固守特定的理论，还认为如果有机胺在与第二种混合物混合之前沉淀出来，则不会形成适宜的脂肪酸/有机胺对并且最后的制剂在模拟的胃液中细自乳化的能力较差。
不幸地是，当大规模进行时，例如以工业规模进行时，例如在希望或需要将该热混合物通过大管子进行转移以进行进一步加工的情况中，用热将有机胺维持为溶液状态很昂贵并且效率很低。在该类情况中，该转移管将必需被内部加热和/或使用热夹套以防止有机胺的结晶。该类加热很昂贵、效率低，并且可能对该制剂中的其它成分有害。
我们现在发现了一种制备本发明组合物的方法，其对于大规模制备而言特别有利，并且可以在不需要对该有机胺混合物进行连续和昂贵的加热的情况下克服有机胺沉淀的问题。这种实施方案的方法包括的步骤有：
(a)提供至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的胺，优选有机胺；
(b)提供用于所说的至少一种脂肪酸的可药用的溶剂和用于所说的至少一种有机胺的可药用的溶剂；
(c)将至少一种脂肪酸、用于所说的至少一种脂肪酸和用于所说的至少一种有机胺的溶剂一起进行混合，从而形成一种其中所说的脂肪酸基本完全溶解的预混合物；
(d)将该预混合物与至少一种有机胺进行混合，从而形成一种其中所说的有机胺基本完全溶解的混合物；和
(e)将该混合物与固体、溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的药物一起进行混合，从而形成一种药物组合物。优选地，在将药物与步骤(d)的混合物进行混合之前该水溶性低的药物是溶解和/或增溶溶解形式的。例如，在用于步骤(e)之前，可以用一种或多种溶剂来对药物进行增溶。
步骤(c)优选在步骤(d)之前进行；但是，如果需要的话，步骤(c)和步骤(d)可以同时进行。上下文中的术语“混合”指的是在搅拌的情况下，例如在用磁力搅拌棒进行搅拌的情况下将两种或多种组分添加到一起。如果需要的话，可以在该方法的任何步骤中进行加热，例如用来促进脂肪酸和有机胺的溶解。例如，步骤(c)和(d)可以在约40℃至约60℃，并且更优选在约45℃至约55℃的温度下进行。
但是，根据这一实施方案的方法，在脂肪酸和有机胺成为溶液后，不需要靠加热来维持该类溶液，因为得自步骤(d)的混合物在室温下是物理稳定的。因此，步骤(e)优选是在约15℃至约30℃的温度下，并且更优选是在约20℃至约25℃的温度下进行的。
优选地，对这一实施方案中所用的溶剂进行选择，从而使其(就类型和量而言)不仅适于独立和/或共同溶解和/或增溶溶解所说的脂肪酸和有机胺，而且还可以溶解在进行该方法期间可能会形成的任何其它将要形成的沉淀。
我们现在令人吃惊地发现，这一实施方案的方法产生了一种既使当被维持在室温下时在物理学上也是稳定(即，有机胺或其它组分基本不会出现沉淀或结晶)的得自步骤(d)的混合物。如上所示的那样，这种令人吃惊的优点使得这一实施方案的方法对大规模制备而言特别有用，例如在通过一根管子将大体积的该类混合物进行转运来用于随后与其它所需组分进行混合的情况中。
在这一实施方案的特别优选的方法中，在至少一种可药用的有机胺是氨丁三醇的情况中，用于至少一种有机胺的可药用的溶剂是水；在其中至少一种脂肪酸是油酸的情况中，用于至少一种脂肪酸的可药用的溶剂是乙醇。
包含选择性COX-2抑制药的组合物的实用性
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物含有一种包含氨基磺酰基的水溶性低的选择性COX-2抑制药。这一实施方案的组合物可用于治疗和预防由COX-2介导的许多病症，非限制性地包括特征为炎症、疼痛和/或发热的病症。该类组合物尤其可用作抗炎剂，例如用于治疗关节炎，其另外的益处是其有害的副作用显著低于相对COX-1而言对COX-2缺乏选择性的常规非甾体抗炎药(NSAID)的组合物。具体地讲，与常规NSAID的组合物相比，该类组合物的胃肠毒性和胃肠刺激性(包括上部胃肠溃疡和出血)的可能性降低、肾副作用(例如导致液体潴留和高血压加重的肾功能降低)的可能性降低、对出血时间的影响(包括抑制血小板功能)减小，并且在阿司匹林敏感型哮喘个体中诱导哮喘发作的能力降低。因此，包含选择性COX-2抑制药的本发明的组合物尤其可以在对该类NSAID有禁忌的情况中用作常规NSAID的替代品，例如可用于患消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎的患者，或有胃肠损害复发史的患者；患有胃肠出血、包括贫血如低凝血酶原血症、血友病或其它出血问题在内的凝血病症的患者；肾疾病的患者；或者手术前的患者或服用了抗凝剂的患者。
该类组合物可用于治疗各种关节炎病症，非限制性地包括类风湿关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎。
该类组合物还可用于治疗哮喘、支气管炎、经期痉挛、未足月产、腱炎、滑囊炎、变应性神经炎、巨细胞病毒感染、包括HIV-诱导的编程性细胞死亡在内的编程性细胞死亡、腰痛、包括肝炎在内的肝疾病、与皮肤有关的情况如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎和包括晒伤在内的紫外线损害、和包括眼睛手术如白内障手术或曲光手术在内的手术后炎症。
该类组合物可用于治疗胃肠情况如炎性肠疾病、克罗恩氏病、胃炎、应激性肠综合征和溃疡性结肠炎。
该类组合物可用于治疗诸如偏头痛性头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬化病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、包括重症肌无力在内的神经肌肉连接疾病、包括多发性硬化在内的白质疾病、肉样瘤病、肾病综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、齿龈炎、肾炎、超敏性、包括脑水肿在内的在损伤后发生的肿胀、心肌局部缺血等等疾病中的炎症。
该类组合物可用于治疗眼睛疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光和眼部组织的急性损伤。
该类组合物可用于治疗肺部炎症，如与病毒感染和囊性纤维化有关的炎症，并且可用于骨吸收如与骨质疏松有关的骨吸收。
该类组合物可用于治疗某些中枢神经系统病症，如包括阿耳茨海默氏病在内的皮层痴呆、神经变性和由中风、局部缺血和创伤导致的中枢神经系统损害。这里上下文中的术语“治疗”包括对痴呆的部分或全部抑制，所说的痴呆包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多发性梗塞性痴呆、早老性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年痴呆。
该类组合物可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝疾病。
该类组合物可用于治疗疼痛，非限制性地包括手术后疼痛、牙痛、肌肉痛和由癌症导致的疼痛。例如，该类组合物可用于缓解各种情况中的疼痛、发热和炎症，包括风湿热、流感和包括普通感冒在内的其它病毒感染、腰部和颈部疼痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、包括类风湿性关节炎在内的关节炎、变性性关节疾病(骨关节炎)、痛风和强直性脊椎炎、滑囊炎、烧伤以及外科手术和牙齿操作后的创伤。
该类组合物可用于治疗和预防涉及炎症的心血管疾病，包括血管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、包括心脏移植物动脉粥样硬化在内的动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、包括静脉血栓形成在内的血栓形成、包括不稳定心绞痛在内的心绞痛、冠状动脉斑块炎、包括医原体诱导的炎症在内的细菌诱导的炎症、病毒诱导的炎症和与手术操作如与包括冠状动脉旁路手术在内的血管移植术、包括血管成形术在内的血管再造操作、放入支架、动脉内膜切除术或涉及动脉、静脉和毛细管的其它侵入性操作有关的炎症。
该类组合物可用于治疗个体的涉及血管形成的病症，例如可用于抑制肿瘤血管形成。该类组合物可用于治疗瘤形成，包括转移瘤；眼科病症如角膜移植排斥、包括损伤或感染后的新血管形成在内的眼睛新血管形成、视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼；溃疡性疾病如胃溃疡；非恶性的病理学情况如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管性坏死；和女性生殖系统的病症如子宫内膜异位。
该类组合物可用于预防和治疗良性和恶性肿瘤和瘤形成，包括癌，如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、得自上皮细胞的瘤形成(上皮细胞癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳癌、皮肤癌如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、和影响整个身体的上皮细胞的其它已知癌症。本发明的组合物特别适用的瘤形成是胃肠癌、巴雷特食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳癌和皮肤癌。该类组合物还可用于治疗进行放疗时发生的纤维化。该类组合物可用于治疗患有腺瘤性疾病的个体，包括那些患有家族性腺瘤息肉病(FAP)的患者。此外，该类组合物还可用于预防有患FAP风险的患者形成息肉。
该类组合物可以通过抑制收缩性前列腺素类物质的合成来抑制前列腺素类物质诱导的平滑肌收缩，因此，其可用于治疗痛经、早产、哮喘和涉及嗜曙红细胞的病症。其还可用于降低骨损失，特别是绝经后妇女的骨损失(即，治疗骨质疏松)，并且可用于治疗青光眼。
因为本发明的组合物可以表现出快速起效的疗效，所以与现有技术中用于治疗COX-2介导的急性病症的制剂相比，这些组合物特别有利，尤其是对于缓解疼痛，例如包括瘘管性头痛(sinus headache)和偏头痛在内的疼痛而言更是如此。
本发明组合物的优选应用是用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎，用于一般的疼痛控制(特别是口部手术后的疼痛、全身手术后的疼痛、整形手术后的疼痛和骨关节炎的急性突发)，用于预防和治疗头痛和偏头痛，用于治疗阿耳茨海默氏病和用于结肠癌的化学预防。
对于类风湿关节炎或骨关节炎的治疗而言，可以用本发明的该类组合物提供约50mg至约1000mg，优选约100mg至约600mg，更优选约150mg至约500mg，还更优选约175mg至约400mg，例如约200mg的塞来考昔日剂量。当以本发明的组合物给药时，约0.7至约13mg/kg体重，优选约1.3至约8mg/kg体重，更优选约2至约6.7mg/kg体重，并且还更优选约2.3至约5.3mg/kg体重，例如约2.7mg/kg体重的塞来考昔日剂量通常是适宜的。该日剂量可以以每天一至约四个剂量来进行给药，优选以每天一个或两个剂量来进行。
对于阿耳茨海默氏病或癌症的治疗而言，可以用本发明的该类组合物提供约50mg至约1000mg，优选约100mg至约800mg，更优选约150mg至约600mg，并且还更优选约175mg至约400mg，例如约400mg的塞来考昔日剂量。当以本发明的组合物进行给药时，约0.7至约13mg/kg体重，优选约1.3至约10.7mg/kg体重，更优选约2至约8mg/kg体重，并且还更优选约2.3至约5.3mg/kg体重，例如约5.3mg/kg体重的日剂量通常是适宜的。该日剂量可以以每天一至约四个剂量来进行给药，优选以每天一至两个剂量来进行。
对于治疗和预防头痛和偏头痛的一般和特定的疼痛控制而言，可以用本发明的该类组合物提供约50mg至约1000mg，优选约100mg至约600mg，更优选约150mg至约500mg，并且还更优选约175mg至约400mg，例如约200mg的塞来考昔日剂量。当以本发明的组合物进行给药时，约0.7至约13mg/kg体重，优选约1.3至约8mg/kg体重，更优选约2至约6.7mg/kg体重，并且还更优选约2.3至约5.3mg/kg体重，例如约2.7mg/kg体重的塞来考昔日剂量通常是适宜的。该日剂量可以以每天一至约四个剂量来进行给药。优选一天四次地用一个50mg的剂量单位来进行给药、一天两次地用一个100mg的剂量单位或两个50mg的剂量单位来进行给药或一天一次地用一个200mg的剂量单位、两个100mg的剂量单位或四个50mg的剂量单位来进行给药的给药速率。
对于除塞来考昔之外的选择性COX-2抑制药而言，可以参考上面所列举的专利文献来选择适宜的剂量。
除用于人的治疗外，本发明的组合物还可用于宠物、奇异动物、畜牧动物等等，特别是哺乳动物的兽医治疗。更具体地讲，本发明的组合物可用于治疗马、狗和猫的COX-2介导的病症。
本发明的这一实施方案还涉及一种治疗适于用COX-2抑制药进行治疗的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的个体口服施用本发明的组合物。用于预防、缓解或改善该疾病或病症的剂量方案优选相当于一天一次或一天两次的治疗，但是可以根据许多因素进行变化。这些因素包括个体的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学情况以及病症的性质和严重程度。因此，实际使用的剂量方案可以在广泛的范围内变化，因此，其可以偏离上述的优选剂量方案。
可以用上面所示的剂量方案来开始最初的治疗。根据需要，治疗通常持续几周至几个月或几年直至疾病或病症已经被控制或消除。可以用现有技术中众所周知的任何方法来对用本发明组合物进行治疗的个体进行常规监测以确定治疗的效力。对得自该类检测的数据进行的连续分析使得可以在治疗期间对治疗方案进行修改，从而将得在任何时间点都可以用最佳的有效量进行给药，并且从而可以确定治疗的持续时间。这样，在治疗过程中可以合理改变治疗方案和给药时间表，从而用表现出令人满意效力的最低量的组合物进行给药，从而使得给药仅持续进行可以成功治疗所说疾病或病症所必需的时间。
本发明实施方案的组合物可以与阿片类物质和其它止痛剂一起进行联合治疗，所说的阿片类物质和其它止痛剂包括麻醉性止痛剂、μ受体拮抗剂、κ受体拮抗剂、非-麻醉性(即不成瘾的)止痛剂、单胺吸收抑制剂、腺苷调节剂、大麻素衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂等等。优选的联合治疗包括使用本发明的组合物和一种或多种选自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、退热冰、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、安侬痛、二(乙酰水杨酸)铝、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、苄达酸、贝诺酯、苯洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄基吗啡、柏莫洛芬、苯腈米特、α-没药醇、溴芬酸、对-乙酰溴苯胺、醋酸5-溴水杨酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、异丁苯丁酸、布托啡诺(butophanol)、乙酰水杨酸钙、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、氯丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克罗丙胺、克罗乙胺、地索吗啡、右奥沙曲、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氯芬酸钠、二苯米唑、联苯吡胺、二氟尼柳、二氢可待因、醋氢可待酮、二氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、朵昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、乙二醇水杨酸酯、愈创蓝油烃、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对-乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左吗啡、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、乙酰水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲灭酸、哌替啶、消痛定、美沙拉秦、美他佐辛、盐酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啉、麦罗啡、萘普酮、纳布啡、水杨酸1-萘酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基退热冰、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、鸦片、奥沙西罗、oxametacine、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌立定、非诺吡酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡兰、丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、雷米芬太尼、甲硫利马唑、乙酰水杨酰胺、水杨苷、水杨酰胺、邻-醋酸水杨酰胺、水杨基硫酸、双水杨酯(salsalte)、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、滕诺息卡、特罗芬那酯、汉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺利定、托芬那酸、托美丁、曲马朵、tropesin、氯苄吡醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(见 The Merck Index，第12版(1996)，TherapeuticCategory and Biological Acitivity Index，其中所列的标题为“止痛剂”、“抗炎剂”和“退热剂”)的化合物。
特别优选的联合治疗包括施用这一实施方案的组合物与阿片类化合物，更特别地，其中所说的阿片类化合物是可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。
可以与选择性COX-2抑制药联合给药的化合物可以由所说的药物单独制备或者可以与本发明组合物中的药物一起进行制备。在选择性COX-2抑制药与第二种药物例如阿片类药物一起进行制备的情况中，所说的第二种药物可以被制备成立即释放、快速起效、缓释或双重释放的形式。
在本发明的实施方案中，特别是在其中所说的COX-2介导的病症是头痛或偏头痛的情况中，将本发明的COX-2抑制药组合物与血管调节剂一起给药来进行联合治疗，其中所说的血管调节剂优选是具有血管调节作用的黄嘌呤衍生物，更优选烷基黄嘌呤化合物。
不管所说的烷基黄嘌呤化合物是否是血管调节剂并且不管该组合的疗效是否具有任何程度的血管调节作用，本发明目前的实施方案包含了其中将烷基黄嘌呤化合物与这里所提供的选择性COX-2抑制药组合物共同给药的联合治疗。这里的术语“烷基黄嘌呤”包括具有一或更多个C1-4烷基取代基，优选甲基取代基的黄嘌呤衍生物，以及该类黄嘌呤衍生物可药用的盐。尤其优选二甲基黄嘌呤和三甲基黄嘌呤，包括咖啡因、可可碱和茶碱。所说的烷基黄嘌呤化合物最优选地是咖啡因。
所选择的选择性COX-2抑制药和血管调节剂或烷基黄嘌呤的总的和相对剂量对于缓解与头痛或偏头痛有关的疼痛而言是治疗和/或预防有效的。适宜的剂量将取决于所选择的特定选择性COX-2抑制药和特定血管调节剂或烷基黄嘌呤。例如，在与塞来考昔和咖啡因联合进行治疗的情况中，塞来考昔一般以约50mg至约1000mg，优选约100mg至约600mg的日剂量来进行给药，并且咖啡因以约1mg至约500mg，优选约10mg至约400mg，更优选约20mg至约300mg的日剂量来进行给药。
联合治疗的血管调节剂或烷基黄嘌呤组分可以通过任何适宜的途径以任何适宜剂型的形式来进行给药，所说的给药途径优选口服给药。该血管调节剂或烷基黄嘌呤可以任选地与选择性COX-2抑制药一起被制备成单一的口服剂型。因此，本发明的溶液或溶液/混悬液制剂任选地以与上面所述的剂量相一致的总的和相对量同时含有包含氨基磺酰基的选择性COX-2抑制药和血管调节剂或烷基黄嘌呤如咖啡因。
在涉及本发明实施方案组合物中的选择性COX-2抑制药和血管调节剂或烷基黄嘌呤的量时，短语“可以有效缓解疼痛的总的和相对量”指的是这些量是(a)这些组分一起可以有效缓解疼痛，和(b)如果其它组分的存在量不足以获得有助于缓解疼痛的作用时各组分能或者将能有助于缓解疼痛。
                           实施例
实施例1
制备如表1所示的六种塞来考昔溶液制剂SF-1至SF-6。
表1.塞来考昔溶液制剂SF-1至SF-6的组成(mg)
  组分   SF-1   SF-2   SF-3   SF-4   SF-5   SF-6
  塞来考昔   250   250   250   250   250   250
  TagatTM TO   400   400   400   400   400   400
  TranscutolTM   230   230   230   230   230   230
  油酸(OA)   90   90   90   90   90   90
  二甲基乙醇胺(DA)   --   7   12.8   20   40   82
  OA∶DA的摩尔比   1∶0   1∶0.23   1∶0.45   1∶0.7   1∶1.4   1∶2.9
实施例2
如下所述进行体外试验来测定实施例1的塞来考昔溶液制剂SF-1至SF-6的自乳化性质：
(a)将400μl溶液制剂放置到一个在整个试验期间都被维持在37℃下的包含20ml SGF的有侧管的螺旋帽容器中，从而形成一种试验液体；
(b)用轨道震动器将该试验液体以75rpm的速度温和搅拌2分钟；
(c)用移液管通过侧管取出5-50μl试验液体的等分试样并将其从移液管中排放到样品容器中；
(d)以1ml/分钟的速率在1分钟内用泵(RH0CKC-LF型，Fluid MeteringInc.，Syosset，NY)将试验液体从样品容器中泵出并通过一个组合散射/遮光传感器(LE400-0.5，Particle Sizing Systems，Santa Barbara，CA)；
(e)用销售商的软件(1.59版)通过光散射对0.5至1μm之间的乳剂微粒进行计数并通过遮光度对粒度大于1μm的乳剂微粒进行计数；
(f)用乳剂微粒数目(未加权的)或体积(加权的)的计数对直径作图；
(g)考虑所有的稀释物，对该图进行积分，从而对存在于该混合物中的可以被该传感器检测到的足够大的物质的总量进行估计。
所得的数据如表2所示，其表明在所给定的一定油酸水平下，在本发明的组合物中存在足够量的有机胺可以使得该溶液制剂在模拟胃液中细自乳化。
表2.制剂SF-1至SF-6在SGF中的自乳化性质
  制剂 ≥1μm的微粒的体积％   乳剂的定性描述
  SF-1 50   分散差的大的油性微粒
  SF-2 65   分散差的大的油性微粒
  SF-3 46   大量大的油性微粒
  SF-4 31   快速分散成具有一少部分大微粒的亚微米微粒
  SF-5 3   快速分散成具有一少部分大微粒的亚微米微粒
  SF-6 2   快速分散成亚微米微粒
实施例3
制备如表3所示的六种塞来考昔溶液制剂SF-7至SF-12。
表3.塞来考昔溶液制剂SF-7至SF-12的组成(mg)
  组分   SF-7   SF-8   SF-9   SF-10   SF-11   SF-12
  塞来考昔   200   200   200   200   200   200
  PEG-400   440   440   440   440   440   440
  TweenTM 80   250   250   250   250   250   250
  油酸(OA)   90   90   90   90   90   90
  乙醇胺(EA)   --   4.9   9.9   14.8   19   29
  OA∶EA的摩尔比   1∶0   1∶0.25   1∶0.5   1∶0.75   1∶1   1∶1.5
实施例4
用溶液制剂SF-7至SF-12如实施例2所述的那样进行体外试验。数据如表4所示。
表4.制剂SF-7至SF-12在SGF中的自乳化性质
  制剂   ≥1μm的微粒的体积％   乳剂的定性描述
  SF-7   100   基本不分散(有一些浑浊)；大多数物质位于容器底部
  SF-8   100   在很大程度上不分散(有一些浑浊)
  SF-9   17   不会立即分散；在数分钟内，稀释介质为白色，十分浑浊
  SF-10   2.7   分散得相当好；在数分钟内，稀释介质为白色，不透明
  SF-11   5   分散得相当好；在数分钟内，稀释介质为白色，不透明
  SF-12   0.05   分散性十分好；快速形成白色不透明的分散体
这些数据表明，在所给出的一定油酸水平下，在本发明的组合物中存在足够量的有机胺可以提供在模拟胃液中可以细自乳化的溶液制剂。
实施例5
制备如表5所示的塞来考昔溶液制剂SF-13。
表5.塞来考昔溶液制剂SF-13的组成(mg/g)
  组分   SF-13
  塞来考昔   200
  水USP   26
  HPMC(E5)   38
  乙醇   113
  PEG-400   271
  聚乙烯吡咯烷酮   47
  聚山梨醇酯80   217
  氨基丁三醇   26
  油酸   61
  没食子酸丙酯NF   1
  共计   1000
将1g SF-13放到硬明胶胶囊(Capsugel)中形成试验组合物1。
实施例6
为了进行比较，如下所述制备一种塞来考昔混悬液制剂：
(a)将5.0g TweenTM 80(聚山梨醇酯80)放置到一个容量瓶中；
(b)向其中加入乙醇(至100ml)从而形成一种混合物，对该混合物进行搅拌，从而形成一种均匀的溶液；
(c)将5ml该均匀的溶液转移到一个新的包含200mg塞来考昔的100ml的瓶子中，从而形成一种预混合物；
(d)向该预混合物中加入75ml苹果汁，从而形成一种中间的塞来考昔混悬液；和
(e)将该中间的塞来考昔混悬液放置5分钟，然后对其进行振摇，从而形成一种塞来考昔混悬液。
用一项24名个体的随机四周期平衡交叉研究对将实施例5的试验组合物1给药于人类个体所获得的生物利用度参数和得自作为比较的实施例6的比较塞来考昔混悬液组合物以及一种商品化的塞来考昔(Pharma的Celebrex)200mg胶囊的生物利用度参数进行评估。在该研究中还包括与本发明无关的第四种组合物，但是在这里并不对其进行报告。研究持续时间为大约15天，在第1、5、9和12天将四种剂型中的一种随机的给予这些个体；在进行各剂量的给药前都有8小时的禁食期，并且给药的同时给予180ml水。在给药前和进行给药后第1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时对各个体的血浆水平进行测量。根据现有技术中的标准方法由这些数据计算Cmax和AUC。如表6所示，摄取试验组合物1所获得的Cmax比服用比较塞来考昔混悬液或市售塞来考昔胶囊所获得的Cmax高2.5倍以上。服用试验组合物1还可以使得AUC比服用比较塞来考昔混悬液所获得的AUC高43％，并且其所获得的Tmax与服用比较塞来考昔混悬液所获得的结果基本相似。
表6.塞来考昔在人类个体体内的生物利用度
  参数   市售胶囊   比较混悬液   试验组合物
  Cmax(ng/ml)   621   804   2061
  Tmax(小时)   2.15   0.97   1.03
  AUC(ng/ml)*小时   5060   4892   7593
实施例7
制备两种具有表7所示组成的塞来考昔溶液制剂，SF-14和SF-15。
表7.塞来考昔溶液制剂SF-14-SF-15和
安慰剂溶液制剂P-2和P-3的组成(mg)
  组分   SF-14   SF-15   P-2   P-3
  塞来考昔   100   200   -   -
  水USP   13   26   15.1   30.2
  HPMC(E5)   19   38   22.1   44.2
  乙醇   56.5   113   65.7   131.4
  PEG400   135.5   271   157.5   315
  PVP   23.5   47   27.3   54.6
  聚山梨醇酯80   108.5   217   126.1   252.3
  氨基丁三醇   13   26   15.1   30.2
  油酸   30.5   61   35.5   70.9
  没食子酸丙酯NF   0.5   1   0.6   1.2
  共计   500   1000   465   930
分别将500mg和1000mg溶液制剂SF-12和SF-13放置到软明胶胶囊中，从而分别形成试验组合物2(100mg塞来考昔)和3(200mg塞来考昔)。试验组合物4由两粒试验组合物3的胶囊组成，从而剂量为400mg塞来考昔。将安慰剂溶液制剂P-2和P-3分别填充到与包含溶液制剂SF-12和SF-13的胶囊大小相一致的软胶囊中，从而形成安慰剂组合物2和安慰剂组合物3。
用进行口部手术后的人疼痛模型进行一种随机双盲活性和安慰剂对照的单剂量平行组研究，来对与适宜和目测匹配的安慰剂相比的试验组合物2、3和4的止痛作用进行评估。
选择在手术完成后6小时内在分类疼痛得分(CPS；0＝不疼，1＝轻微疼痛，2＝中度疼痛，和3＝严重疼痛)的基础上报告了中度或严重的口部手术后疼痛，并且在视觉模拟刻度(VAS；根据该刻度，患者可以将一根代表他或她的疼痛水平的滑动棒放到100mm水平刻度上，该刻度左边的边缘(0mm)被标记为“不疼”，右边的边缘(100mm)被标记为“疼得很厉害”)上基础疼痛强度≥50mm的手术后(在拔除两颗或多颗阻生的第三磨牙后，该手术需要骨去除)患者并随机地用于研究。
将各患者随机分到四个治疗组的一个组中(每组约55人)，并且在手术完成后6小时，按表8所示的给药表从瓶A和瓶B接受指定给他们这一组的研究药物。在该研究中还包括两种本发明没有进行说明的另外的药物，但是在这里并没有对其进行报告。
表8.被给予治疗组1-4中的患者的研究药物表
  治疗组   瓶A(1粒胶囊)   瓶B(2粒胶囊)
  1.(安慰剂)   1×安慰剂组合物2   2×安慰剂组合物3
  2.(试验组合物2)   1×试验组合物2   2×安慰剂组合物3
  3.(试验组合物3)   1×安慰剂组合物2   1×安慰剂组合物3和1×试验组合物3
  4.(试验组合物4)   1×安慰剂组合物2   2×试验组合物3
在基线(0小时)和给予研究药物后第0.25、0.50、0.75、1.0、1.25、1.50、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16和24小时后对疼痛进行评估。各患者各自独立地确定并用两个计时表记录可察觉的疼痛缓解时间和有意义的疼痛缓解时间。
然后，通过将患者对可察觉的和有意义的疼痛缓解时间的计时表评估数据结合起来进行时间-事件(time-to-event)分析来计算对各患者而言止痛开始的时间。各组的基线疼痛强度如表9所示。止痛开始的时间中值如表10所示。
表9.基线疼痛强度
  疼痛刻度  试验组合物2  试验组合物3  试验组合物4
  CPS   (％)
  中度   56  56  57
  严重   44  44  43
  VAS   0至100mm
  均值   73.29  72.78  73.86
这些数据表明，各试验组中的患者具有相当的基线疼痛强度。
表10.止痛开始时间的中值
 治疗   时间(分钟)
 安慰剂   ＞1440
 试验组合物2   31
 试验组合物3   28
 试验组合物4   31
正如在这里被引入作为参考的国际专利申请WO 01/91750中报道的相似疼痛研究中所测定的那样，200mg的Celebrex胶囊止痛开始的时间中值为41分钟。表10中所示的数据表明服用试验组合物2、3或4的患者的止痛开始时间相对而言更快，其止痛开始的时间中值为31分钟或更少。

Claims (17)

1.一种制备包含水溶性低的药物的细自乳化药物组合物的方法，其包括的步骤有：
(a)提供至少一种可药用的脂肪酸和至少一种可药用的有机胺；
(b)提供用于所说的至少一种脂肪酸的可药用的溶剂和用于所说的至少一种有机胺的可药用的溶剂；
(c)将至少一种脂肪酸、用于所说的至少一种脂肪酸的溶剂和用于所说的至少一种有机胺的溶剂一起进行混合，从而形成一种其中所说的脂肪酸基本完全溶解的预混合物；
(d)将该预混合物与所说的至少一种有机胺进行混合，从而形成一种其中所说的有机胺基本完全溶解的混合物；和
(e)将该混合物与溶解和/或增溶溶解形式的水溶性低的药物一起进行混合，从而形成一种药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)和(d)是在40℃至60℃的温度下进行的，并且步骤(e)是在15℃至30℃的温度下进行的。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)和(d)是在45℃至55℃的温度下进行的，并且步骤(e)是在20℃至25℃的温度下进行的。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)是在步骤(d)之前进行的。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)和(d)是基本同时进行的。
6.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种脂肪酸的可药用溶剂选自二醇类物质、醇类物质、油酸和亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯、聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸的低级烷基酯、水以及其混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种脂肪酸的可药用的溶剂选自乙醇、正-丁醇、豆油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯甘油三油酸酯、丁酸乙酯、辛酸乙酯、油酸乙酯以及其混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种脂肪酸的可药用溶剂是乙醇。
9.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种有机胺的可药用的溶剂选自可药用的二醇类物质、醇类物质、油酸和亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯、聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸的低级烷基酯、水以及其混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种有机胺的可药用的溶剂是水。
11.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种可药用的有机胺是叔胺。
12.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种有机胺选自二甲基氨基乙醇和三乙醇胺。
13.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种可药用的脂肪酸具有饱和或不饱和的C6-24碳链。
14.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种脂肪酸选自油酸、辛酸、己酸、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
15.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种脂肪酸是油酸。
16.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种脂肪酸的可药用的溶剂和用于至少一种有机胺的可药用的溶剂是相同的。
17.如权利要求1所述的方法，其中所说的用于至少一种脂肪酸的可药用的溶剂和用于至少一种有机胺的可药用的溶剂是不同的。
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