CN1516601A - 含低水溶性药物(cox-2抑制剂)、溶剂、脂肪酸和有机胺的口服传递的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种口服传递的药用组合物，组合物包含低水溶性药物和溶剂液体，后者含至少一种药学上可接受的溶剂、至少一种药学上可接受的脂肪酸和至少一种药学上可接受的有机胺，其中(a)相当大部分，例如至少约15％重量的药物在溶剂液体中以溶解或可溶解的形式存在，和(b)脂肪酸和有机胺以总量和相对量存在以致于组合物在模拟的胃液体中是细粉自乳化的。

Description

含低水溶性药物(COX-2抑制剂)、溶剂、脂肪酸和 有机胺的口服传递的药用组合物
发明领域
本发明涉及含低水溶性药物的口服可传递的药用组合物，更具体地说，涉及其中药物以溶解形式存在的这样的组合物。
发明背景
液体剂型，例如适于口服给药的溶液，已成为药物传递至接受者的一种重要方法，特别是当需要治疗作用迅速起效时。作为药物的直接加水液体制剂的另一种方法，提供分散剂型的包胶囊液体制剂也是已知的，例如以软或者硬明胶胶囊。
不幸地是，许多有用的药物在水中具有低溶解性，因此在含水媒介物中配制为合适浓度的溶液是困难的。甚至当发现合适的溶剂为这样的药物的媒介物时，当药物与水接触时，例如在胃肠道的含水环境中，从溶液中沉淀和/或结晶经常成为一个趋势，特别是对低水溶性的结晶药物更是如此。在沉淀和/或结晶后，此时药物可聚集形成更大的颗粒，这进一步延迟了吸收。这样的沉淀和/或结晶，尤其是如果伴随聚集时，可以抵消或者减少通过将药物配制成为溶液所追求的潜在的迅速起效的益处。
通过加入相对大量的表面活性剂，已经做出尝试以便利于胃肠道从溶液制剂中吸收低水溶性药物；然而，这些尝试仅取得有限的成功。另外，大量表面活性剂的使用受到例如起泡沫的问题的限制，后者可以引起气体截留及胃肠道刺激。
已知可提供作为自乳化制剂的低水溶性药物的液体剂型，包括包胶囊液体剂型。当与胃肠道液体混合时，一般将这些制剂设计为形成乳剂，在某些情况下设计为微乳剂。这样的自乳化制剂可有助于在足够的时间内将药物维持为增加溶解的形式以提供增强的吸收，但是，甚至当以这种方式配制时，某些药物在胃肠道液体中仍具有沉淀和/或结晶的趋势。而且，高表面活性剂载荷对提供可接受的自乳化行为经常是必要的，但伴随有以上指明的问题。
因此，本领域需要改善低水溶性药物的液体制剂，特别是在胃肠道液体中细粉自乳化的这样的制剂。术语“细粉自乳化”在此意指能够形成乳剂，其中至少约25％体积的乳剂颗粒直径不大于约1μm。当乳剂颗粒大小分布包括更大比例的较大颗粒时，确信存在药物颗粒聚集的更大趋势和/或迅速吸收的可能性减小。
明显有这种需要的一类例证性药物就是低水溶性的选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制药物类。
已报道具有治疗和/或预防用途的选择性COX-2抑制作用的大量化合物，并且已经公开这些化合物具有治疗或者预防特异性COX-2介导的疾病或者治疗或者预防常见的这类疾病的用途。在这样的化合物中有如在Talley等的美国专利第5466823号中报道的大量的取代的吡唑基苯磺酰胺，例如包括化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在此也称作塞来考昔(I)，及化合物4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在此也称作地拉考昔(II)。
已报道具有治疗和/或预防用途的选择性COX-2抑制作用的其它的化合物为如在Talley等的美国专利第5633272号中报道的取代的异噁唑基苯磺酰胺，包括化合物4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，在此也称作伐地考昔(III)。
还报道了具有治疗和/或预防用途的选择性COX-2抑制作用的其它的化合物为如在Ducharme等的美国专利第5474995号中报道的取代的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮，包括化合物3-苯基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮，在此也称作罗非考昔(IV)。
Figure A0281207800082
Belley等的美国专利第5981576号公开了另外一系列所述用作选择性COX-2抑制药物的(甲基磺酰基)苯基呋喃酮，包括3-(1-环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮和3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5H-呋喃-2-酮。
Dube等的美国专利第5861419号公开了所述用作选择性COX-2抑制药物的取代的吡啶，例如包括化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶，在此也称作依托考昔(V)。
Figure A0281207800091
欧洲专利申请号0863134号公开了所述用作选择性COX-2抑制药物的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮。
Carter等的美国专利第6034256号公开了一系列所述用作选择性COX-2抑制药物的苯并吡喃，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。
Figure A0281207800092
国际专利申请号WO 00/24719号公开了所述用作选择性COX-2抑制药物的取代的哒嗪酮，包括化合物2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮。
需要配制选择性COX-2抑制药的组合物，具体地说，需要这样药物的迅速起效的组合物。迅速起效的药物传递系统可以提供超过常规剂型的许多益处。通常，迅速起效的制剂提供比标准剂型更迅速的治疗作用。例如，在治疗急性疼痛中，例如在治疗头痛或者偏头痛中，迅速起效的剂型可以用于提供快速的镇痛作用。
澳大利亚专利申请第200042711号、第200043730号和第200043736号公开了含一种选择性COX-2抑制药、一种5HT1受体激动剂和咖啡因的组合物，所述组合物用于治疗偏头痛。
Crison & Amidon的美国专利第5993858号公开了增加低水溶性药物的生物利用度的赋形剂制剂。据说该制剂是自微乳化的并且包含油或者其它的类脂材料、表面活性剂和亲水性辅助表面活性剂。表面活性剂的选择据说不如辅助表面活性剂的选择重要，后者据报道应具有大于8的HLB(亲水-亲脂平衡)数值。这样的辅助表面活性剂的优选实例据说为LabrasolTM of Gattefosse，定义为具有14的HLB的“包含衍生自椰子油的中链甘油三酯”的产物。所制备的在1号(0.5m1)胶囊中含15mg尼非地平的制剂，即在30mg/ml的浓度下，被描述为于70℃下为“透明溶液”但在室温下是半固体。
在以上参考文献中引用的美国专利第5993858号是Farah等的先前的工作，其中研究用于改善吲哚美辛的体外溶出的自微乳化制剂。据报道，Farah等的制剂包含与具有10的HLB的聚乙二醇癸酸/辛酸甘油酯产品、具有4的HLB的丙二醇月桂酸酯产品和二乙二醇单乙醚一起的Gattefosse公司的GelucireTM油相材料。
有时以在可加水的含水液体中的悬浮液口服给予低水溶性药物。例如，在共同转让的国际专利说明书WO 00/32189号中公开了颗粒塞来考昔在苹果汁媒介物中的悬浮液，其通过引用结合到本文中。在此也公开了塞来考昔在2∶1体积比的PEG-400(具有约400的平均分子量的聚乙二醇)和水的混合物中的塞来考昔的稀溶液。
在此指明WO 00/32189的悬浮液和溶液组合物具有可比较的生物利用度。然而，在溶液组合物口服给予狗后，血清塞来考昔浓度达到最大水平(Tmax)所用的时间比悬浮液的更短。
以上引用的美国专利第5760068号公开了其研究对象吡唑基苯磺酰胺化合物，塞来考昔和地拉考昔就是其实例，可以作为在包括聚乙二醇和丙二醇在内的溶剂范围中的等渗溶液经非肠道给予。在此也公开了研究对象化合物或者可以存在于口服给予的控释胶囊剂或者片剂制剂中，其中，例如，这样的化合物可分散于羟丙基甲基纤维素(HPMC)中。
以上引用的美国专利第5633272号公开了其研究对象异噁唑基苯磺酰胺，伐地考昔就是它的一个实例，可以作为在包括聚乙二醇和丙二醇在内的溶剂范围中的等渗溶液非肠道给予。在此也公开了研究对象化合物还可以存在于口服给予的控释胶囊剂或者片剂制剂中，其中，例如这样的化合物分散在HPMC中。
以上引用的美国专利第5474995号公开了其研究对象(甲基磺酰基)苯基呋喃酮，罗非考昔就是它的一个实例，可以以在1，3-丁二醇中的等渗溶液非肠道给予。也公开了用甜味剂例如丙二醇配制的用于口服给药的水包油乳剂，糖浆剂和酏剂，和用包括甲基纤维素和HPMC在内的悬浮剂配制的含水混悬剂。
以上引用的美国专利第5861419号公开了其研究对象取代的吡啶，艾托考昔就是它的一个实例，可以以在1，3-丁二醇中的等渗溶液非肠道给予。也公开了用甜味剂例如丙二醇配制的用于口服给药的水包油乳剂，糖浆剂和酏剂，和用包括甲基纤维素和HPMC在内的悬浮剂配制的含水混悬剂。
许多选择性COX-2抑制化合物，包括塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，在含水介质中具有低溶解度。另外，有些，例如塞来考昔具有相对高的剂量需要。这些性质在配制迅速起效、口服给药的选择性COX-2抑制药的浓缩溶液中存在实际问题。对于这样的高剂量，低溶解度的药物，提供治疗剂量所需的胶囊的大小或者溶液的体积变成限制因素。例如，在所给出的溶剂中具有10mg/ml溶解度的药物，而400mg/天的治疗剂量需摄取40ml溶液。以加入水的形式消耗这样的体积可能是不便利的或者是不能接受的；当需要包胶囊的剂型时，这样的体积也出现具体问题，因为通常认为含约1.0ml-1.5ml以上的液体的胶囊对舒适的吞服来说是太大了。因此，当以胶囊形式给予溶液时，为提供所需要的剂量需要摄入多个胶囊。为避免这样的问题，必须选择其中药物具有相对高的溶解度的溶剂。
如在下文描述的，用低水溶性的选择性COX-2抑制药的治疗适用于非常广泛的COX-2介导的疾病和病症。因此，如果可以提供这样药物的改善的自乳化制剂，尤其是细粉自乳化制剂，应意识到在COX-2介导的病症和疾病的治疗中有明显的进展，特别是在需要减轻早期疼痛或者其它症状的急性疾病的治疗中。在提供治疗急性疼痛的有效方法的领域中它代表特别重要的进展，例如采用这样的制剂治疗头痛或者偏头痛。
本发明概述
现在提供含低水溶性药物的口服传递的药用组合物和含至少一种药学上可接受的溶剂、至少一种药学上可接受的脂肪酸和至少一种药学上可接受的有机胺的溶剂液体，其中(a)相当部分(例如至少约15％重量的药物，以在溶剂液体中溶解或可溶解的形式存在，和(b)脂肪酸和有机胺以使组合物在模拟的胃液体中为可细粉自乳化的总量和相对量存在。
术语“溶剂液体”在此包括具体药物溶解或可溶解于其中的液体介质的所有成分。因此，“溶剂液体”不仅包括一种或者更多种溶剂、脂肪酸和有机胺，而且任选包括另外的赋形剂例如助溶剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、稳定剂、结晶抑制剂、抗氧化剂、增甜剂、矫味剂、着色剂等。
在一种本发明的优选组合物中，基本上所有的药物在溶剂液体中是溶解或可溶解的并且基本上没有任何一种药物是固体颗粒形式。这样的组合物在此称为“溶液”。
除了为溶解或可溶解的形式的第一部分的药物外，本发明的另一种组合物还包括在溶剂液体中分散的颗粒形式的第二部分的药物。在这个实施方案中，部分药物以溶液存在并且部分药物以悬浮液存在。这样的组合物在此称为“溶液/悬浮液”。
“模拟的胃液体”，在此缩写为“SGF”，是0.01M盐酸和0.15M氯化钠水溶液，具有约2的pH。
在优选的本实施方案中，溶液或者溶液/悬浮液被包入一种或者更多种胶囊中，该胶囊具有在胃肠道液体中破裂的胶囊壁，以便在进入胃肠道后于较短的时间内以释放药物。
当药物为选择性COX-2抑制药时，本发明的组合物是有用的实例，并且已发现可以以令人惊奇的有效方式解决以上提到的至少某些困难。因此，按照本发明，现在可以以细粉自乳化的溶液制剂提供低水溶性的药物。优选这样的制剂以便利于口服给药的剂型存在。本发明的制剂是特别有利的，因为它们使高浓度的药物适于包胶囊化，并且口服给药后，通过在胃肠道的含水环境中形成精细乳剂可以使药物迅速吸收到血流中。凭借这一迅速吸收，本发明的制剂可以提供迅速起效的治疗作用。
可以推论低水溶性药物当以溶液，特别是可自乳化的溶液口服给予时比以颗粒形式给予可以提供更迅速起效的治疗作用，因为在胃肠道中不需要溶出的过程。与固体制剂例如片剂相比较可以推定甚至有更大的优势，因为在溶液组合物的情况下并不需要崩解和溶出。
另外，以可加水的溶液给予的药物在上消化道，例如，在口腔和食管中即可获得较高的吸收，比在胃或者肠中仅通过载体制剂的崩解后才获得的吸收更高。
液体剂型例如可加水的溶液和溶液/悬浮液对许多接受者而言的另一个优点是这些剂型易于吞服。可加水的液体剂型的另一个优点是计量的剂量是连续可变的，提供无限的剂量弹性(Hexibility)。易于吞服和剂量弹性的益处对婴儿、儿童和老年人是特别有利的。
当包胶囊时，除便利于分散、易于吞服的胶囊形式以外，溶液或者溶液/悬浮液可以提供接受者与液体制剂有关的有利的迅速吸收特性。
本发明提供的高浓缩溶液有几点理由是有利的。首先，浓缩溶液的包装不太昂贵并且比稀溶液易于运输和处理。第二，由于它们可以任何所需的稀释度给予，所以浓缩溶液提供给药弹性。第三，浓的药物溶液，特别是当包胶囊时，不需要消费大量的液体，大体积的液体会使许多患者人群不命舒适。
在一个实施方案中，提供了镇痛方法，方法包括口服给予需要镇痛的患者有效缓解疼痛量的本发明的选择性COX-2抑制药组合物。在另一个实施方案中，提供了治疗和/或预防头痛或者偏头痛的方法，方法包括口服给予需要这样治疗或预防的患者本发明的选择性COX-2抑制药组合物和血管调节剂，例如甲基黄嘌呤，其中以有效缓解疼痛的总量和相对量给予选择性COX-2抑制药和血管调节剂。可以作为分开的组合物或者单一组合物的成分给予选择性COX-2抑制药和血管调节剂。此类含有(a)按此提供的那样配制的选择性COX-2抑制药，和(b)血管调节剂的单一组合物为本发明的另一个实施方案。本发明优选的甲基黄嘌呤为咖啡因。
本发明的其它特征部分是明显的并且部分将在下文中指出。
本发明的详细描述
本发明新的药用组合物含一个或者多个口服传递剂量单位。术语“口服传递”在此意指适合于口服给药。术语“口服给药”在此包括传递治疗药物或其组合物至患者的任何形式，其中将药物或者组合物放入患者的口中，无论药物或者组合物是否被吞服。因此，“口服给药”包括颊和舌下以及食管给药。药物吸收可以发生在胃肠道的任何一个或多个部分，包括口、食道、胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠。术语“剂量单位”在此意指含一定量的适于单次口服给药以提供治疗作用的治疗剂的药用组合物部分。通常，一个剂量单位、或者少数几个(最多可达约4个)剂量单位提供产生所需作用的足够量的药物。
低水溶性的药物
每个剂量单位或者少数几个剂量单位包含治疗和/或预防有效总量的低水溶性的药物。“低水溶性的药物”或者“水溶解性差的药物”在此指在37℃下测量具有不大于约10mg/ml，并且特别是不大于约1mg/ml的水中溶解度的任何药物化合物。预期本发明的组合物对在37℃下测量在水中具有不超过约0.1mg/ml的溶解度的药物尤其有利。
根据标准药学参考书，例如 The Merck Index，第11版，1989(Merck & Co.Inc.出版，Rahway，NJ)；the United States Pharmacopoeia，第24版(USP 24)，2000；The  Extra Pharmacopoeia，第29版，1989(Pharmaceutical Press出版，London)；和the  Physicians Desk Reference(PDR)，2001版(Medical Economics Co.出版，Montvale，NJ)，其每一种各自通过引用结合到本文中，可以容易地测定许多药物在水中的溶解度。
例如，如在此定义的低溶解性的各种药物包括在USP 24，第2254-2298页中归类为“稍溶”、“微溶”、“几乎不溶解”和“不溶的”的那些药物；以及如在USP 24第2299-2304页中列出的，归类为需要100ml或者更多的水以溶解1g药物的那些药物。
举例来说，合适的低水溶性药物包括(但不限于)以下类型的药物：堕胎药、ACE抑制剂、α-和β-肾上腺素能激动剂、α-和β-肾上腺素能阻断剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、乙醇抑制(拒食)剂、醛糖还原酶抑制剂、醛甾酮拮抗剂、同化激素、镇痛药(包括麻醉性和非麻醉性镇痛药)、雄激素、血管紧张素II受体拮抗剂、食欲抑制药、抑酸药、驱肠虫药、抗痤疮药、抗过敏药、抗脱毛药、抗阿米巴药、抗雄激素、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗动脉硬化药、抗关节炎/抗风湿药(包括选择性COX-2抑制剂)、抗哮喘药、抗菌药、抗菌辅助药物、抗胆碱药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿剂、毒素的解毒药、抗运动障碍药、抗湿疹药、镇吐药、抗雌激素、抗纤维化药、抗肠胃排气药、抗真菌药、抗青光眼药、抗促性腺激素药、抗痛风药、抗组胺药、抗机能亢进药、抗血脂蛋白过多症药、抗血磷酸酯酶过多药、抗高血压药、抗甲状腺机能亢进药、抗低血压药、抗甲状腺机能减退药、抗炎药、抗疟药、抗躁狂药、抗正铁血红蛋白血症药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药和辅助药、抗中性白细胞减少药、抗骨质疏松药、抗佩吉特氏病药、抗帕金森氏病药、抗嗜铬细胞瘤药、抗卡氏肺囊虫药、抗前列腺肥大药、抗原虫药、止痒药、抗银屑病药、抗精神病药、解热剂、抗立克次氏体药、抗皮脂溢药、防腐剂/消毒剂、解痉药、抗梅毒药、抗血小板增多药、抗血栓药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿结石形成药、抗蛇毒素、抗病毒药、抗焦虑药、芳香酶抑制剂、收敛药、苯并二氮杂拮抗剂、骨吸收抑制剂、心动过缓药、缓激肽拮抗剂、支气管扩张药、钙通道阻断剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心药、CCK拮抗剂、螯合剂、碎胆石(cholelitholygic)药、利胆剂、胆碱能药、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶复活药、CNS兴奋剂、避孕药、清创药、减充血药、脱色剂、皮炎疱疹抑制剂、助消化药、利尿剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫剂、催吐药、脑啡肽酶抑制剂、酶、酶辅因子、雌激素、祛痰剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、氟化物补充剂、胃和胰分泌刺激剂、胃细胞保护剂、胃质子泵抑制剂、胃分泌抑制剂、胃动力药、糖皮质激素、α-糖苷酶抑制剂、生殖腺刺激成分、生长激素抑制剂、生长激素释放因子、生长刺激剂、补血药、血细胞生成剂、溶血药、止血药、肝素拮抗剂、肝酶诱导剂、肝保护剂、组胺H2受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素增敏剂、离子交换树脂、角质层分离剂、泌乳刺激激素、缓泻药/泻药、白三烯拮抗剂、LH-RH激动剂、抗脂肪肝药、5-脂氧合酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、盐皮质激素类药、缩瞳药、单胺氧化酶抑制剂、粘液溶解药、肌肉松弛剂、散瞳药、麻醉剂拮抗药、神经保护剂、促智药、卵巢激素、催产药、胃蛋白酶抑制剂、色素沉着药、血浆体积增容剂、钾通道激活剂/开放剂、孕激素、催乳激素抑制剂、前列腺素、蛋白酶抑制剂、放射药物、5α-还原酶抑制剂、呼吸兴奋剂、逆转录酶抑制剂、镇静药/催眠药、serenics、5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺摄取抑制剂、生长抑素类似物、溶栓药、血栓烷A2受体拮抗剂、甲状腺激素、促甲状腺激素、保胎药、拓扑异构酶I和II抑制剂、促尿酸尿药，血管调节剂包括血管扩张药和血管收缩药、血管保护药、黄嘌呤氧化酶抑制剂和它们的组合。
合适的低水溶性药物的非限制性示例性实例包括例如醋磺己脲、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、别嘌醇、阿托品、苄噻嗪、卡洛芬、塞来考昔、氯氮、氯丙嗪、可乐定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、双醋瑞因、双氯芬酸、地尔硫、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、fenprofen、芬替酸、氟比洛芬、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、吲哚美辛、吲哚布洛芬、酮洛芬、劳拉西泮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲泼尼龙、吗啡、硫酸吗啡、萘普生、尼麦角林、尼非地平、尼氟酸、噁丙嗪、奥沙西泮、羟布宗、紫杉醇、苯茚二酮、苯巴比妥、吡罗昔康、吡洛芬、泼尼松龙、泼尼松、普鲁卡因、黄体酮、乙胺嘧啶、罗非考昔、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺异噁唑、舒林酸、舒洛芬、替马西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、托美汀、伐地考昔等。
按照已知的药学原理，可以选择掺入本发明的剂型中的药物的量。可特别设计药物的治疗有效量。如在此所采用的术语“治疗和/或预防有效量”指足以达到所需要的或者所预期的治疗和/或预防反应的药物的量。
在特别优选的实施方案中，药物为低水溶性的选择性COX-2抑制药。可使用本领域已知的任何这样的选择性COX-2抑制药，包括(但不限于)在以下列出的专利和出版物中公开的化合物，其每一种专利和出版物在此通过引用分别结合到本文中。
1  Reitz & Li的U.S.专利第5344991号。
2  Norman等的U.S.专利第5380738号。
3  Reitz等的U.S.专利第5393790号。
4  Lee的U.S.专利第5401765号。
5  Huang & Reitz的U.S.专利第5418254号。
6  Koszyk & Weier的U.S.专利第5420343号。
7  Talley & Rogier的U.S.专利第5434178号。
8  Black等的U.S.专利第5436265号。
9  以上引用的U.S.专利第5466823号。
10 以上引用的U.S.专利第5474995号。
11 Lee & Bertenshaw的U.S.专利第5475018号。
12 Lee等的U.S.专利第5486534号。
13 Lau等的U.S.专利第5510368号。
14 Prasit等的U.S.专利第5521213号。
15 Ducharme等的U.S.专利第5536752号。
16 Cromlish等的U.S.专利第5543297号。
17 Talley等的U.S.专利第5547975号。
18 Ducharme等的U.S.专利第5550142号。
19 Gauthier等的U.S.专利第5552422号。
20 Desmond等的U.S.专利第5585504号。
21 Adams等的U.S.专利第5593992号。
22 Lee的U.S.专利第5596008号。
23 Lau等的U.S.专利第5604253号。
24 Guay & Li的U.S.专利第5604260号。
25 Lipsky等的U.S.专利第5616458号。
26 Khanna等的U.S.专利第5616601号。
27 Weier等的U.S.专利第5620999号。
28 以上引用的U.S.专利第5633272号。
29 Lau等的U.S.专利第5639780号。
30 Talley等的U.S.专利第5643933号。
31 Adams等的U.S.专利第5658903号。
32 Talley等的U.S.专利第5668161号。
33 Huang & Reitz的U.S.专利第5670510号。
34 Lau的U.S.专利第5677318号。
35 Dellaria & Gane的U.S.专利第5681842号。
36 
Figure A0281207800191
等的U.S.专利第5686460号。
37 Weier等的U.S.专利第5686470号。
38 Talley等的U.S.专利第5696143号。
39 Ducharme等的U.S.专利第5710140号。
40 Adams等的U.S.专利第5716955号。
41 Güngr & Teulon的U.S.专利第5723485号。
42 Reitz等的U.S.专利第5739166号。
43 Lazer等的U.S.专利第5741798号。
44 Adams等的U.S.专利第5756499号。
45 Isakson & Talley的U.S.专利第5756529号。
46 Kreft等的U.S.专利第5776967号。
47 Beers & Wachter的U.S.专利第5783597号。
48 Black等的U.S.专利第5789413号。
49  & Teulon的U.S.专利第5807873号。
50 Dube等的U.S.专利第5817700号。
51 Failli等的U.S.专利第5830911号。
52 Atkinson & Wang的U.S.专利第5849943号。
53 Sartori等的U.S.专利第5859036号。
54 以上引用的U.S.专利第5861419号。
55 Sartori & Teulon的U.S.专利第5866596号。
56 Failli的U.S.专利第5869524号。
57 Adams等的U.S.专利第5869660号。
58 Rossen等的U.S.专利第5883267号。
59 Zhi等的U.S.专利第5892053号。
60 Black等的U.S.专利第5922742号。
61 Adams & Garigipati的U.S.专利第5929076号。
62 Talley等的U.S.专利第5932598号。
63 Khanna等的U.S.专利第5935990号。
64 Haruta等的U.S.专利第5945539号。
65 Yamazaki等的U.S.专利第5958978号。
66 Guay等的U.S.专利第5968958号。
67 
Figure A0281207800201
& Teulon的U.S.专利第5972950号。
68 Marnett & Kalgutkar的U.S.专利第5973191号。
69 以上引用的U.S.专利第5981576号。
70 Haruta等的U.S.专利第5994381号。
71 Haruta等的U.S.专利第6002014号。
72 Li等的U.S.专利第6004960号。
73 Hopper等的U.S.专利第6005000号。
74 Belley等的U.S.专利第6020343号。
75 DeLaszlo & Hagmann的U.S.专利第6020347号。
76 以上引用的U.S.专利第6034256号。
77 Corley等的U.S.专利第6040319号。
78 Davies等的U.S.专利第6040450号。
79 Adams等的U.S.专利第6046208号。
80 Friesen等的U.S.专利第6046217号。
81 Black等的U.S.专利第6057319号。
82 De Nanteuil等的U.S.专利第6063804号。
83 Chabrier de Lassauniere & Broquet的U.S.专利第6063807号。
84 LeBlanc等的U.S.专利第6071954号。
85 Cook等的U.S.专利第6077868号。
86 Sui & Wachter的U.S.专利第6077869号。
87 Ferro等的U.S.专利第6083969号。
88 Spohr等的U.S.专利第6096753号。
89 Wang等的U.S.专利第6133292号。
90 国际专利公布号WO 94/15932。
91 国际专利公布号WO 96/19469。
92 国际专利公布号WO 96/26921。
93 国际专利公布号WO 96/31509。
94 国际专利公布号WO 96/36623。
95 国际专利公布号WO 96/38418。
96 国际专利公布号WO 97/03953。
97 国际专利公布号WO 97/10840。
98 国际专利公布号WO 97/13755。
99 国际专利公布号WO 97/13767。
100国际专利公布号WO 97/25048。
101国际专利公布号WO 97/30030。
102国际专利公布号WO 97/34882。
103国际专利公布号WO 97/46524。
104国际专利公布号WO 98/04527。
105国际专利公布号WO 98/06708。
106国际专利公布号WO 98/07425。
107国际专利公布号WO 98/17292。
108国际专利公布号WO 98/21195。
109国际专利公布号WO 98/22457。
110国际专利公布号WO 98/32732。
111 国际专利公布号WO 98/41516。
112 国际专利公布号WO 98/43966。
113 国际专利公布号WO 98/45294。
114 国际专利公布号WO 98/47871。
115 国际专利公布号WO 99/01130。
116 国际专利公布号WO 99/01131。
117 国际专利公布号WO 99/01452。
118 国际专利公布号WO 99/01455。
119 国际专利公布号WO 99/10331。
120 国际专利公布号WO 99/10332。
121 国际专利公布号WO 99/11605。
122 国际专利公布号WO 99/12930。
123 国际专利公布号WO 99/14195。
124 国际专利公布号WO 99/14205。
125 国际专利公布号WO 99/15505。
126 国际专利公布号WO 99/23087。
127 国际专利公布号WO 99/24404。
128 国际专利公布号WO 99/25695。
129 国际专利公布号WO 99/35130。
130 国际专利公布号WO 99/61016。
131 国际专利公布号WO 99/61436。
132 国际专利公布号WO 99/62884。
133 国际专利公布号WO 99/64415。
134 国际专利公布号WO 00/01380。
135 国际专利公布号WO 00/08024。
136 国际专利公布号WO 00/10993。
137 国际专利公布号WO 00/13684。
138 国际专利公布号WO 00/18741。
139 国际专利公布号WO 00/18753。
140 国际专利公布号WO 00/23426。
141 以上引用的国际专利公布号WO 00/24719。
142 国际专利公布号WO 00/26216。
143 国际专利公布号WO 00/31072。
144 国际专利公布号WO 00/40087。
145 国际专利公布号WO 00/56348。
146 欧洲专利申请号0799823。
147 欧洲专利申请号0846689。
148 以上引用的欧洲专利申请号0863134。
149 欧洲专利申请号0985666。
在此有用的优选选择性COX-2抑制药为式(VII)的化合物
Figure A0281207800231
其中
A为选自部分不饱和的或不饱和的杂环基和部分不饱和的或不饱和的碳环的取代基，优选杂环基选自吡唑基、呋喃酮基(furanonyl)、异噁唑基、吡啶基、环戊烯酮基和哒嗪酮基；
X为O、S或CH2；
n为0或1；
R1为至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的取代基，并且在可取代的位置上被一个或更多个选自以下的基团任选取代：烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚硫酰基、卤代基、烷氧基和硫烷基；
R2为甲基、氨基或氨基羰基烷基；
R3为一个或更多个选自以下的基团：氢(hydrido)、卤代基、烷基、链烯基、炔基、氧代基、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、硫烷基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基，R3在可取代的位置上被一个或更多个选自以下的基团任选取代：烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚硫酰基、卤代基、烷氧基和烷硫基；和
R4选自氢和卤代基。
本发明的组合物对具有下式(VIII)的选择性COX-2抑制药，或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药是尤其有用的：
其中R5为甲基或氨基，R6为氢或C1-4烷基或者烷氧基，X’为N或CR7，其中R7为氢或卤素，并且Y和Z独立地为限定5-至6-元环的相邻原子的碳或氮原子，所述环在一个或更多个位置被氧代基、卤代基、甲基或卤代甲基任选取代。优选这样的5-至6-元环为在不多于一个位置上被取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环。
作为示例，本发明的组合物适合于塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮。
本发明的组合物对具有下式(IX)的化合物及其药学上可接受的盐也是有用的：
Figure A0281207800251
其中X”为O、S或N-低级烷基；R8为低级卤代烷基；R9为氢或卤素；R10为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、或5-或6-元含氮杂环磺酰基；并且R11和R12独立地为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或芳基。
式(IX)的特别有用的化合物为(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
举例来说，塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮，更具体地说，塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，并且仍然更具体地说，塞来考昔和伐地考昔在本发明的方法和组合物中是有用的。
在此特别参照塞来考昔来举例说明本发明，并且应该理解任何其它的在水中具有低溶解性的选择性COX-2抑制药，如果需要，全部或部分替代在此描述的组合物中的塞来考昔。例如，本发明的组合物适合于单独或与塞来考昔联合的伐地考昔的制剂。
当药物为塞来考昔时，组合物一般包含约10mg-1000mg每剂量单位的治疗和/或预防有效总量的塞来考昔。当药物为除塞来考昔外的选择性COX-2抑制药时，每剂量单位药物的量与约10mg-1000mg塞来考昔治疗等效。
应该理解，用于受治疗者治疗和/或预防有效量的药物尤其依受治疗者的体重而定。可给予治疗药物或其组合物的“受治疗者”在此包括任何性别和任何年龄的病人，也包括任何非人动物，特别是驯养的或伴侣动物，例如猫、狗或马。
当受治疗者为儿童或小动物(例如狗)时，例如在约10mg-1000mg的优选范围内的相对低的塞来考昔的量可与治疗有效性相一致。当受治疗者为成人或大动物(例如马)时，治疗有效性可能需要含有相对更大量的塞来考昔的剂量单位。对成年人，在本发明的组合物中每剂量单位中塞来考昔的治疗有效量一般为约10mg-400mg。每剂量单位塞来考昔的尤其优选的量为约100mg-200mg，例如，约100mg或者约200mg。
对于其它的选择性COX-2抑制药，每剂量单位药物的量可在已知对这样的药物是治疗有效的范围内。优选地，每剂量单位的量在提供与以上刚刚说明的剂量范围的塞来考昔治疗等效的范围内。
本发明的组合物的形式
本发明的组合物优选为可以或不可以作为分散的产品被包入胶囊的浓缩溶液的形式。如果被包入胶囊，优选地单个这样的产品或少数几个的(多达约10个，更优选不多于约4个)这样的产品足以提供每天剂量。或者，本发明的组合物为浓缩的可加水的液体的形式。在此使用的短语“可加水的液体”指口服给药并且以液体形式吞服和从中可计量分出单一剂量单位的未包入胶囊的基本上均匀的可流动的物质，例如溶液或溶液/悬浮液。术语“基本上均匀的”对于包含几种成分的药用组合物来说指这些成分被充分混合以至于在组合物中各个成分不作为独立的层存在，也不形成浓度梯度。
可以选择具体的剂量单位以提供用以得到特定的日剂量所需给药的次数。例如，通过给予一个200mg的剂量单位或者两个100mg的剂量单位每天两次，可以提供日剂量400mg。被给予的组合物的量和用于治疗疾病或病症的给药方案将依多种因素而定，包括受治疗者的年龄、体重、性别和医疗状况、疾病或病症的性质和严重程度、给药途径和次数和所选择的具体药物，并且因此可广泛变化。然而，在大多数情况下，设计一天一次或一天两次给药的方案可提供所需的治疗效果。
本发明的组合物包含低水溶性的药物，至少其部分在适合于口服给药的溶剂液体中以溶解或可溶解的形式存在。
溶剂液体包括至少一种药学上可接受的溶剂，至少一种药学上可接受的脂肪酸和至少一种药学上可接受的有机胺和任选一种或更多种另外的成分，包括药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”在此意指本身不是治疗药物，而是用作将治疗药物传递给受治疗者或加入到药用组合物中以改善其处理、贮存、崩解、分散、溶解、释放或具有特殊感觉性质或者以允许或便利于将组合物的剂量单位配制为分散的产品例如适合于口服给药的胶囊的任何物质。赋形剂可包括，例如但不限于稀释剂、崩解剂、分散剂、结合剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、结晶抑制剂、稳定剂、抗氧化剂、加入以屏蔽或抵消不愉快的味道或气味的物质、矫味剂、染料、香味剂、防腐剂和加入以改善组合物的外观的物质。
这样的任选的另外成分应与组合物中的其它成分在物理和化学上是适配的并且对接受者应是无害的。重要的是某些以上列出各类赋形剂相互交叉。本发明的组合物可适合于经任何合适的口服途径，通过选择合适的溶剂液体成分和对所欲治疗有效的药物的剂量给药。因此，在溶剂液体中使用的成分本身可为固体、半固体、液体或它们的组合。
本发明的可加水的组合物可以为例如溶液、溶液/悬浮液、酏剂、糖浆剂的形式或任何其它的比较好地适合于口服给药的液体形式。这样的组合物也可包含选自例如乳化剂和悬浮剂、甜味剂和矫味剂、表面活性剂和辅助表面活性剂的赋形剂。
或者，如在以下详细描述的，本发明的组合物可以制备为分散剂量单位产品的形式，例如具有壁的胶囊，所述壁例如含有明胶和/或纤维素聚合物如HPMC，每一个含有液体组合物的胶囊含有在溶剂液体中的预定量的药物。通过与胃肠道液体接触的壁的裂解释放胶囊中的液体组合物。胶囊壁裂解的具体机制不是重要的并且可包括诸如侵蚀、降解、溶出等的机制。
通过任何合适的药学方法，可制备本发明的组合物，方法包括使药物和溶剂液体成分混合在一起的步骤。通常，通过将塞来考昔与溶剂液体以这样的方法均匀和紧密地混合，制备本发明的塞来考昔组合物，方法为将至少部分，优选为基本上全部的塞来考昔溶解或可溶解于溶剂液体中，然后如果需要，把生成的溶液或溶液/悬浮液装入胶囊，例如硬或软胶囊。
本发明优选的实施方案为含有治疗有效量的低水溶性的药物的组合物，例如塞来考昔或伐地考昔，基本上全部溶解于含有至少一种溶剂、至少一种脂肪酸和至少一种有机胺的药学上可接受的溶剂液体中。在这个实施方案中，基本上没有任何药物以固体颗粒形式存在。以可加水的或分散的剂型(例如包入胶囊)可配制这个实施方案的组合物。这样的组合物任选进一步含有如在以下更充分描述的结晶抑制剂，结晶抑制剂存在于溶剂液体中和/或作为胶囊壁的成分存在。优选地，这个实施方案的浓缩溶液具有约10％-75％，更优选约20％-75％重量的组合物的药物浓度。
溶剂
优选的溶剂为二元醇或乙二醇醚。合适的乙二醇醚包括符合式(X)的那些乙二醇醚：
                 R1-O-((CH2)mO)n-R2    (X)
其中R1和R2独立为氢或C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或苄基，但是R1和R2中不多于一个为氢；m为2-约5的整数；并且n为1-约20的整数。优选的是R1和R2中的一个为C1-4烷基和另一个为氢或者C1-4烷基；更优选的是R1和R2中至少一个为甲基或乙基。优选m为2。优选n为1-约4的整数，更优选为2。
在本发明的组合物中用作溶剂的乙二醇醚一般具有约75-1000的分子量，优选为约75-500，并且更优选为约100-300。重要的是在本发明的组合物中使用的乙二醇醚必须是药学上可接受的并且必须满足在此规定的所有其它条件。
可用于本发明的组合物中的乙二醇醚的非限制性实例包括乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇一丁基醚、乙二醇二丁基醚、乙二醇一苯基醚、乙二醇一苄基醚、乙二醇丁基苯基醚、乙二醇萜品基醚、二乙二醇一甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇一乙醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙烯基醚、乙二醇一丁基醚、二乙二醇二丁基醚、二乙二醇一异丁基醚、三乙二醇二甲醚、三乙二醇一乙醚、三乙二醇一丁基醚、四乙二醇二甲醚和它们的混合物。参见例如Flick(1998)：Industrial SolventsHandbook，第5版，Noyes Data Corporation，Westwood，NJ。特别合适的乙二醇醚溶剂为二乙二醇一乙醚，有时在本领域中称为DGME或乙氧基二乙二醇。例如从Gattefosse公司的商标名TranscutolTM下购得。
适合于在本发明的组合物中作为溶剂二元醇包括丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇。本发明优选的溶剂为聚乙二醇(PEG)。
可使用任何药学上可接受的PEG。优选PEG具有约100-10,000的平均分子量，并且更优选为约100-1,000。甚至更优选PEG属于液体等级。可在本发明的溶剂液体中使用的PEGs的非限制性实例包括PEG-200、PEG-350、PEG-400、PEG-540和PEG-600。参见例如Flick(1998)，在所引用的书中，第392页。如将PEG-400作为例子说明的，本发明优选的PEG具有约375-450的平均分子量。
PEGs如PEG-400作为溶剂对低水溶性药物具有许多合乎需要的性质。例如，在塞来考昔的情况中，药物可在非常高的浓度下溶解或可溶解于PEG-400中，使能够在非常小的体积的溶剂液体中配制治疗有效剂量。当生成的溶液包入胶囊时这点尤其重要，因为可制备形状上便于吞服的含治疗有效剂量的药物的胶囊，例如对疗效具有相对高的剂量所需的塞来考昔。重要的是，如果需要，乙醇、水和在以下或别处被鉴定为助溶剂的其它赋形剂在本发明的组合物中可用作溶剂。通常，一种或更多种溶剂将以约5％-95％的总量存在于本发明的组合物中，优选为约10％-90％且更优选为约15％-85％重量。然而，单独一种溶剂，甚至是一种非常好的溶剂例如PEG，不足以提供细粉自乳化的制剂。按照本发明以及在下文更充分描述的，脂肪酸和胺(优选为有机胺)的组合，对低水溶性药物的细粉自乳化的液体制剂的难题可提供意想不到的有效溶液。因此，在一个特别优选的实施方案中，溶剂液体包括对至少一种脂肪酸的药学上可接受的溶剂和对至少一种有机胺的药学上可接受的溶剂。术语“对至少一种脂肪酸的药学上可接受的溶剂”意指溶剂应能够溶解适当量的脂肪酸(最好在室温及适度的搅拌下)。术语“对至少一种有机胺的药学上可接受的溶剂”意指溶剂应能够溶解适当量的有机胺(最好在室温及适度的搅拌下)。技术人员通过常规实验将易于鉴别对脂肪酸和有机胺的药学上可接受的溶剂。在某些情况下，溶剂可以是对有机胺和脂肪酸两者可接受的溶剂，而在其它的情况下将使用一种以上的溶剂。
脂肪酸和有机胺
我们发现包含在低水溶性药物的溶液或溶液/悬浮液组合物中的脂肪酸和有机胺的组合可使组合物在SGF中为可细粉自乳化的。因此，本发明的组合物包含至少一种药学上可接受的脂肪酸和至少一种药学上可接受的胺，优选为有机胺(在此也称作“脂肪酸/有机胺对”)。不受理论的束缚，在组合物与含水媒介物例如SGF接触时，确信当脂肪酸/有机胺对以合适的总量和相对量存在于溶剂液体中时会促进带电的细小的乳化液微滴的形成。
按照实验I，可示例性地测定组合物如在此描述的SGF中是否为细粉自乳化的。
实验I：
A.将400μl等分试样的试验组合物置于含有20ml SGF的螺口、侧臂容器中(在整个实验期间维持在37℃)，形成试验液体。
B.使用轨道振荡器，在75rpm下将试验液体温和搅动2分钟，使之发生乳化作用。
C.使用移液管通过侧臂取出5-50μl等分试样的试验液体并从移液管中排出到采样容器中。
D.在1ml/分钟的速率下，于1分钟期间内，采用泵(例如型号RH0CKC-LF，Fluid Metering Inc.，Syosset，NY)通过散射/遮蔽传感器组合(scattering/obscuration sensor)从采样容器中抽出试验液体(例如LE400-0.5，Particle Sizing Systems，Santa Barbara，CA)。
E.使用vendor氏软件(例如1.59版本)，尺寸(即直径)在0.5-1μm范围内的通过光散射和尺寸在1μm以上范围内的通过光遮蔽，各自计算乳化颗粒。
F.乳化颗粒的数目(即未称量过的)或体积(即称量过的)对颗粒直径作图。
G.对曲线进行积分，计算所有的稀释度，估算存在于试验液体中大到足以经传感器检测到的乳化颗粒总数目或体积。
H.如果实验I导致约25％或者更多(体积)的乳化颗粒具有1μm或更小的直径，则认为试验组合物是细粉自乳化的。
优选的脂肪酸具有饱和的或不饱和的C6-24碳链。合适的脂肪酸的非限制性实例包括油酸、辛酸、己酸、辛酸、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十碳酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。油酸是尤其优选的脂肪酸。
优选的有机胺具有含一个或两个氨基的C2-8碳链。更优选地，有机胺可选自C2-8烷基胺、亚烷基二胺、链烷醇胺、烷基链烷醇胺、乙二醇醚胺和芳基胺。合适的有机胺的非限制性实例包括一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、氨丁三醇等。特别优选的有机胺为叔胺，例如三乙醇胺和二甲基氨基乙醇。
选择脂肪酸/有机胺对(涉及每一种成分的类型和量两者)，以便当本发明的组合物经历实验I时，经计数至少约50％，更优选至少约75％体积的乳化颗粒，具有大约1μm或更小的直径。尤其优选的是经计数基本上大部分(体积)的乳化颗粒，更优选至少约75％，甚至更优选至少约85％，并且最优选至少约90％，具有大约0.5μm或更小的直径。
脂肪酸与有机胺中的胺基团的优选摩尔比为约5∶1-1∶100，更优选约3∶1-1∶50，甚至更优选约2∶1-1∶10，例如约1∶1。如果存在，脂肪酸和有机胺优选合在一起以约1％-50％，更优选约2％-30％，甚至更优选约5％-15％重量的组合物的量存在。
不受理论的束缚，相信本发明的细粉自乳化溶液组合物，尤其是一种具有如上描述的脂肪酸/有机胺对的组合物，将提供尤其是在胃肠道可迅速吸收的形式的药物。
其它的赋形剂
本发明的组合物任选含有除了溶剂和结晶抑制剂以外的药学上可接受的赋形剂。在溶液组合物的情况下，例如，这样的赋形剂可包括助溶剂、增甜剂、抗氧化剂、防腐剂、分散剂、乳化剂等。通过赋形剂的选择和组合，可提供关于药物浓度、溶出、分散、乳化、效能、气味、患者顺应性和其它性质方面呈现改善的性能的组合物。
本发明的组合物，尤其是溶液组合物，任选包含一种或更多种药学上可接受的助溶剂。合适的助溶剂的非限制性实例包括另外的二元醇、醇例如乙醇和正丁醇、油酸和亚油酸甘油三酯例如豆油、辛酸/癸酸甘油三酯例如Huls的MiglyolTM 812、辛酸/癸酸一甘油酯和甘油二酯例如Abitec的CapmulTMMCM、聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油酯例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸一甘油酯和甘油二酯例如Gattefossé的LabrasolTM、丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油例如BASF的CremophorTM EL、聚氧乙烯甘油基三油酸酯例如Goldschmidt的TagatTM TO、脂肪酸的低级烷基酯例如丁酸乙酯、辛酸乙酯和油酸乙酯以及水。
在本发明的溶液组合物中，药物，甚至当被细粉乳化时，可在暴露于胃肠道的含水环境时沉淀并以固体，一般是结晶的颗粒形式结块。这样的沉淀和/或结晶对通过给予溶解形式的药物而得到的快速起效的益处可产生不利的影响，因为已恢复结晶形式的药物在吸收之前必须经历溶解过程。
因此，优选的组合物进一步包括结晶抑制剂，在此也称作浊度降低聚合物。我们已经发现当将药物在基本上不含水的溶剂中的溶液暴露于SGF时，某些聚合物可基本上抑制低水溶性药物的沉淀和/或结晶。因此，本发明的组合物优选包含浊度降低聚合物。聚合物可为纤维素或非纤维素的聚合物并且优选基本上是水溶性的。
应该理解某些聚合物在抑制所选择的低水溶性药物的沉淀和/或结晶时比其它的更有效，并且不是所有的聚合物抑制如在此描述的每一种低水溶性药物的沉淀和/或结晶。例如按照实验II，本领域的一般技术人员可易于确定具体的聚合物是否用作本发明的具体的低水溶性药物的结晶抑制剂。
实验II：
A.将合适量的药物溶于溶剂(例如乙醇、二甲基亚砜或者当药物为酸或碱时溶于水)中，以得到浓的药物溶液。
B.将一定体积的具有固定pH的水或缓冲溶液置于第一个容器中并维持在室温下。
C.将浓的药物溶液的等分试样加入到第一个容器的内容物中以得到具有所需要的目标药物浓度的第一个样品溶液。所选择的药物浓度应为其基本上产生沉淀并且因此比不具有这样的沉淀的饱和溶液产生更高的表观吸收率(即浊度)的药物浓度。
D.选择受试聚合物并且，在第二个容器中，将聚合物溶于足以形成0.25-2％w/w聚合物溶液的量的具有固定pH的水或缓冲溶液中(在组合物中pH和体积等同于在步骤C中所使用的pH和体积)。
E.为了形成第二个样品溶液，将在步骤A中制备的浓的药物溶液的等分试样加入到在第二个容器中的聚合物溶液中，形成具有与第一个样品溶液相等的最终药物浓度的样品溶液。
F.在制备两种样品溶液60分钟后，使用具有650nm波长的光测量每一种样品溶液的表观吸收率(即浊度)；
G.如果第二个样品溶液的浊度小于第一个样品溶液的浊度，认为试验聚合物为“浊度降低聚合物”并且用作试验药物的结晶抑制剂。
通过常规实验，实施实验II的技术人员将易于发现用于以上提供的聚合物浓度范围内的实验的合适的聚合物浓度。在一个特别优选的实施方案中，选择聚合物浓度以便当实施实验II时，第二个样品溶液的表观吸收率不大于第一个样品溶液的表观吸收率的50％。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含包括至少一种纤维素聚合物的结晶抑制剂。优选的纤维素聚合物选自HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠和羟基丙基纤维素。更优选地，至少一种纤维素聚合物选自具有至少可用甲氧基和/或羟基丙氧基取代的可取代的羟基部分的纤维素聚合物。甚至更优选至少一种纤维素聚合物为HPMC。
用作本发明的结晶抑制剂的HPMC的2％水溶液具有约100-20,000cP的粘度。HPMCs在纤维素骨架上的可以利用的羟基被甲氧基和羟基丙氧基的取代度是变化的。由于增加羟基丙氧基取代，所生成的HPMC在性质方面变得更具亲水性。优选使用具有约15％-35％，更优选约19％-30％，并且最优选约19％-24％的甲氧基取代和具有约3％-15％，更优选约4％-12％，并且最优选约7％-12％的羟基丙氧基取代的HPMC。
例如，在Dow Chemical Co的商标名MethocelTM和Shin-EtsuChemical Co的商标名MetoloseTM下可得在性质方面为相对亲水性的合适的HPMCs。
本发明优选的HPMC的实例是具有取代类型2208，表示约19％-24％的甲氧基取代和约7％-12％的羟基丙氧基取代，并且其2％的水溶液具有约4000cP的标称粘度的HPMC。
令人惊奇地，已经发现结晶抑制剂不必是溶剂液体的成分。任选地，结晶抑制剂例如HPMC可以是本发明的溶液组合物被包入其中的胶囊壁的成分。在一个实施方案中，在溶剂液体中基本上不存在HPMC或其它的结晶抑制剂，但是胶囊壁包含HPMC。胶囊壁甚至可主要由HPMC组成。
如果存在，在以SGF稀释组合物时，结晶抑制剂优选以足以基本抑制药物结晶和/或沉淀的总量存在。足以“基本抑制药物结晶和/或沉淀”的量在此意指足以防止、减慢、抑制或延迟药物从溶液中沉淀和/或防止、减慢、抑制或延迟从溶解的药物颗粒中形成结晶药物颗粒的量。对实际的用途，按照实验III，可确定在给定的试验组合物中的结晶抑制剂的量是否足以基本抑制药物结晶和/或沉淀，这种方法也可用于确定具体的聚合物成分是否用作在本发明的具体组合物中的结晶抑制剂。
实验III：
A.将或者为未包胶囊或者包胶囊形式的，具有聚合物成分的一定体积的试验组合物置于一定量的SGF中，形成每100ml的SGF具有固定比率的约1g-2g的组合物的混合物。
B.将混合物维持在约37℃的恒定温度并使用II型浆(USP 24)在75rpm的速率下搅拌4小时。
C.在搅拌至少约15分钟后但是在搅拌约4小时前的一个或更多个时间点，吸取混合物的等分式样并例如通过带有0.8μmVersaporTM膜的非无菌AcrodiscTM针筒式滤器过滤。
D.将滤液收集在容器中。
E.使用高效液相层析法(HPLC)测量滤液中的药物浓度。
F.用对照组合物重复同样的实验，除了缺少聚合物成分，对照组合物基本上与试验组合物类似。当试验组合物中的聚合物成分存在于溶剂液体中时，在对照组合物中用聚乙二醇溶剂替代它。当试验组合物中的聚合物成分存在于囊壁时，在对照组合物中用明胶将其替代。
G.如果在由试验组合物产生的滤液中的药物浓度大于由对照组合物产生的滤液中的药物浓度，认为存在于试验组合物中的聚合物成分基本上抑制在SGF中的药物的结晶和/或沉淀。
当存在于溶剂液体中时，结晶抑制剂例如HPMC通常以约1％-20％，优选约1％-15％，并且最优选约1％-10％重量的溶剂液体的总量存在。通常，组合物中的药物浓度越高，用以提供结晶抑制作用所需的纤维素聚合物将越多。通常，如果存在，结晶抑制剂与药物以约1∶100-1∶1，优选约1∶50-1∶1且更优选约1∶25-1∶1的重量比存在。
当以在PEG中的溶解或可溶解的形式配制某些低水溶性药物时，已经发现在贮存期间可产生杂质。例如，在PEG-400中的塞来考昔溶液组合物的情况中，杂质已被归因于塞来考昔不是与PEG-400本身而是与PEG-400的分解产物反应的结果。不受理论的束缚，确信与塞来考昔反应的分解产物是环氧乙烷。反应的产物包括加成化合物。认为具有氨基磺酰基官能团的任何药物化合物具有以相似的方式与聚乙二醇分解产物反应的潜在性。
通过在溶剂液体中包含清除自由基的抗氧化剂，可克服这样一种药物在聚乙二醇溶剂中的或者确实可与聚乙二醇或其分解产物反应形成加成化合物的任何药物的化学不稳定性的问题。
因此，本发明的组合物任选进一步包括至少一种药学上可接受的清除自由基的抗氧化剂。清除自由基的抗氧化剂与“不清除自由基的抗氧化剂”，即不具有清除自由基性质的抗氧化剂成为对照。合适的清除自由基的抗氧化剂的非限制性实例包括α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸(维生素C)及其盐包括抗坏血酸钠，以及抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、富马酸及其盐、次磷酸(hypophosphorous acid)、苹果酸、没食子酸烷基酯例如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸月桂基酯、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。优选的清除自由基的抗氧化剂为没食子酸烷基酯、维生素E、BHA和BHT。更优选地，至少一种清除自由基的抗氧化剂为没食子酸丙酯。
一种或更多种清除自由基的抗氧化剂任选以有效基本减少加成化合物的形成的总量存在于本发明的组合物中，一般总量为组合物的约0.01％-5％，优选为约0.01％-2.5％，并且更优选为约0.01％-1％重量。
本发明的组合物任选包含一种或更多种药学上可接受的增甜剂。合适的增甜剂的非限制性实例包括甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、乙酰舒泛K、neotame和天冬甜素。或者另外，可使用粘稠的增甜剂例如山梨醇溶液、糖浆(蔗糖溶液)或者高果糖玉米糖浆，并且除增甜作用以外也可用于增加粘度并延缓沉积。增甜剂的使用在本发明的可加水的组合物中是尤其有利的，因为这些在吞服之前可由受治疗者品味得到。包胶囊的组合物一般不与口腔中的味觉器官相互作用并且增甜剂的使用一般是不必要的。
本发明的组合物任选包含一种或更多种除了清除自由基的抗氧化剂之外的药学上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苯索氯铵、苯甲醇、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙基汞硫代水杨酸钠等。
本发明的组合物任选包含一种或更多种药学上可接受的润湿剂。表面活性剂、亲水聚合物和某些粘土可用作润湿剂，以帮助疏水性药物例如塞来考昔的溶解和/或分散。合适的表面活性剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苯索氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、二辛基磺基琥珀酸钠、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、泊咯沙姆、聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸一甘油酯和甘油二酯(例如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六烷基十八烷基混合醚、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(10)十八碳-9-烯基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80(例如ICI的TweenTM 80)、丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、四丁酚醛和它们的混合物。
另外，本发明的组合物任选包含一种或更多种药学上可接受的缓冲剂、矫味剂、着色剂、稳定剂和/或增稠剂。缓冲剂可用于控制制剂的pH并因此可调节药物溶解性。矫味剂可通过使组合物更加可口而增强患者的依从性，特别是在可加水组合物的情况下，并且着色剂可提供给产物更加美学的和/或有特色的外观。合适的着色剂的非限制性实例包括D&C Red第33号、FD&C Red第3号、FD&C Red第40号、D&C Yellow第10号和C Yellow第6号。
溶液/悬浮液组合物
在一个实施方案中，溶剂液体，依其中存在的具体成分而定，适合于维持在溶液中的第一部分药物以提供治疗有效的快速起效的剂量，同时也维持未溶解但在悬浮液中的第二部分药物。悬浮的部分一般很少提供药物的迅速释放并且因此可延长治疗作用的持续时间，虽然这样的延长的持续时间不是本发明的这个实施方案的要求。
因此，按照这个实施方案，提供包含治疗有效量的部分溶解和部分分散于药学上可接受的溶剂液体中的低水溶性药物的组合物，溶剂液体包含至少一种溶剂、至少一种脂肪酸和至少一种有机胺。在这个实施方案中，药物部分在溶液中，部分在悬浮液之中。组合物另外包括如上描述的结晶抑制剂，结晶抑制剂存在于溶剂液体中和/或作为胶囊壁的成分。
优选地，选择溶剂液体的成分，以使至少约15％重量的药物为溶解或可溶解于溶剂液体中的形式。改进溶剂液体以增加低水溶性药物在悬浮液中的量而不是在溶液中的量的一种方法就是加入必要量的水，以达到降低药物在溶剂液体中的溶解度的要求。
依快速起效和持续作用对所给予药物的适应症的相对重要性而定，溶解和悬浮的药物的相对比率可显著变化。例如，对急性疼痛适应症，约50％的药物可在溶液中和约50％的药物可以颗粒的形式被分散。或者，对于需要更长效的治疗效果的适应症，例如，约20％的药物可在溶液中和约80％的药物可以颗粒的形式被分散。
例如通过碾磨或研磨，或者通过从溶液中沉淀，可用机械的方法产生颗粒形式的药物。从这样的方法直接形成的颗粒在此被称作“初级颗粒”并且可聚集以形成次级聚集颗粒。除非文中另有要求，如在此使用的术语“颗粒大小”指初级颗粒的最长尺寸的大小。颗粒大小被认为是影响塞来考昔和其它低水溶性药物的临床有效性的重要参数。
颗粒大小可表示为具有小于给定的参考直径的直径的总的颗粒的百分数。例如，一个有用的参数为“D90颗粒大小”。在一批具有60μm的D90颗粒大小的药物中，90％体积的颗粒定义为具有小于60μm的直径。为实用的目的，测定基于90％重量而非体积的D90通常是合适的。
这个实施方案的组合物优选具有悬浮的药物颗粒大小的分布，以使它们在最长尺寸上的颗粒的D90为约0.5μm-200μm，优选为约0.5μm-75μm，并且更优选为约0.5μm-25μm。例如，当药物为塞来考昔时，本发明的这个实施方案的颗粒大小的减小通常改善药物的生物利用度。此外或者作为选择，在本发明的组合物中悬浮的塞来考昔颗粒优选具有小于约10μm，更优选约0.1μm-10μm，并且最优选约0.5μm-5μm，例如约1μm的平均颗粒大小。
这个实施方案的组合物任选包含另外的赋形剂例如如上描述的结晶抑制剂、分散剂、助溶剂、增甜剂、防腐剂、乳化剂等。另外，这个实施方案的组合物可以以可加入水的剂型或分散的剂型配制。
另外，当需要悬浮的药物颗粒时，在溶液/悬浮液组合物中某些赋形剂例如悬浮剂、增稠剂和絮凝剂可能是特别有用的。通过赋形剂的选择和组合，可提供关于药物浓度、物理稳定性、效力、气味和总的患者顺应性呈现改善的性能的溶液/悬浮液组合物。
本发明的溶液/悬浮液组合物任选包含一种或更多种药学上可接受的悬浮剂。悬浮剂用于增加粘度和延迟沉积。悬浮剂具有不同的种类包括纤维素衍生物、粘土、天然树胶、合成树胶和各种各样的试剂。可在本发明的组合物中使用的悬浮剂的非限制性实例包括阿拉伯胶、琼脂、藻酸、单硬脂酸铝、硅镁土、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、carbomer例如carbomer 910、糊精、乙基甲基纤维素、明胶、瓜耳胶、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、高岭土、硅酸铝镁、微晶纤维素、含有羧甲基纤维素钠的微晶纤维素、粉末纤维素、硅胶、胶态二氧化硅、刺槐豆胶、果胶、藻酸钠、丙二醇藻酸酯、酸荚罗望子树胶、黄蓍胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、veegum、甘草甜、预凝胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠及其混合物。
在某些环境下，在本发明的溶液/悬浮液组合物中使用絮凝剂可以是合乎需要的。絮凝剂可以使颗粒以松散的聚集物或絮凝物的形式连接在一起，所述絮凝剂包括表面活性剂、亲水性聚合物、粘土和电解质。合适的絮凝剂的非限制性实例包括十二烷基硫酸钠、docusate钠、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、聚山梨醇酯80、脱水山梨醇一月桂酸酯、羧甲基纤维素钠、黄原胶、黄蓍胶、甲基纤维素、PEG、硅酸铝镁、硅镁土、膨润土、磷酸二氢钾、氯化铝、氯化钠和它们的混合物。
分散剂型
已经发现通过作为分散剂量单位产品被包胶囊的含有本发明的溶液或溶液/悬浮液的制剂完全令人意外地满足了迅速起效的制剂的需要。因此，本发明的另一个实施方案为浓的组合物，或者是溶液或者是溶液/悬浮液，其中组合物被配制为一种或更多种分散剂量单位，例如软或硬胶囊。
可使用任何合适的包胶囊材料，例如明胶或HPMC。如在上文指出的，浊度降低聚合物可以是用于胶囊壁中的有益材料，因为在组合物暴露于胃肠道液体时它可作为结晶抑制剂起作用。如果聚合物是(a)分散的或与任何其它的胶囊壁成分混合在一起，(b)仅为胶囊壁成分，或(c)作为在胶囊壁的外面或里面的包衣存在，则如在此描述的聚合物成分例如HPMC“存在于胶囊壁中”或为“胶囊壁成分”。
在本发明优选的实施方案中，如在上文描述的具有甲氧基和/或羟基丙氧基取代的纤维素聚合物，优选为HPMC，以约5％-基本上100％，并且优选为约15％-基本上100％(壁的重量)的总量存在于胶囊壁中。除了一种或更多种这样的纤维素聚合物外，合适的胶囊壁可包含在本领域中有用的任何另外的成分例如明胶、淀粉、角叉菜胶、藻酸钠、增塑剂、氯化钾、着色剂等。在此合适的胶囊可具有硬的或软的壁。
在SGF中的组合物溶解、稀释和/或降解时，结晶抑制剂优选以足以基本抑制药物结晶和/或沉淀的总量存在于壁中。为实用的目的，按照实验IV可测定存在于给定的试验组合物的壁中的结晶抑制剂的量是否足以基本抑制药物结晶和/或沉淀，实验IV也可用于测定当存在于本发明的具体组合物的胶囊壁中时，具体的聚合物成分是否可用作结晶抑制剂。
实验IV：
A.将一定体积的如在上文描述的溶液或者溶液/悬浮液包入含有受试聚合物的胶囊中以形成试验组合物，并且放入一定体积的SGF中，以形成每100ml的SGF具有固定比率的约1g-2g组合物的混合物。
B.将混合物维持在约37℃的恒定温度下并使用II型浆(USP 24)在75rpm的速率下搅拌4小时。
C.在搅拌至少约15分钟后但是在搅拌约4小时前的一个或更多个时间点，吸取混合物的等分式样并例如通过带有0.8μmVersaporTM膜的非无菌AcrodiscTM针筒式滤器过滤。
D.用容器收集滤液。
E.使用高效液相层析法(HPLC)测量滤液中的药物浓度。
F.用对照组合物重复同样的实验，对照组合物含有与在步骤A中使用的但是其被包入不含有结晶抑制剂的(即不含有聚合物或者如果存在聚合物，它为聚合物例如不抑制结晶和/或沉淀的明胶)胶囊中的溶液或溶液/悬浮液基本相似的溶液或溶液/悬浮液。以包入对照组合物的胶囊中用明胶替代聚合物成分。
G.如果由试验组合物产生的滤液中的药物浓度大于由对照组合物产生的滤液中的药物浓度，认为存在于试验组合物的胶囊壁中的聚合物成分以足以基本抑制在SGF中的药物的结晶和/或沉淀的量存在。
当抑制结晶的纤维素聚合物作为胶囊壁成分存在时，其中含有的溶液或溶液/悬浮液可另外(但是任选地)包含额外量的这样的纤维素聚合物。
优选每天1-约6个，更优选1-约4个，并且甚至更优选1或2个这样的分散剂量单位提供治疗有效量的药物。
优选配制这个实施方案的组合物，以使每个分散剂量单位含有约0.3ml-1.5ml，更优选约0.3ml-1ml，例如约0.8ml或约0.9ml的溶液或溶液/悬浮液。
通过本领域已知的任何方法可将浓的溶液或溶液/悬浮液包入胶囊中，方法包括平板法、真空方法或旋转冲模方法。参见例如，Ansel等(1995)在Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，Williams & Wilkins，Baltimore，MD，第176-182页。通过旋转冲模方法，液体包胶囊材料例如明胶，流自上面的储槽，通过旋转冲模机形成两个连续的带状物并通过一对旋转冲模连在一起。同时，在冲模形成带状物的袋的同时，计量的填充物料被注射在带之间。然后，通过压力和加热封闭含有填充物的包胶囊材料的的袋并从机器中供给胶囊。
可以以不同的形状包括圆形、椭圆形、长方形和尤其是管形制备软胶囊。另外，通过使用两个不同的色带，可产生两种色调的胶囊。
包含HPMC的胶囊是本领域已知的，并可按照在以下列出的专利和出版物中公开的方法(其各自通过引用结合到本文中)，通过非限制性举例的方式制备、封闭和/或包衣。
Bodenmann等的美国专利第4250997号。
Yamamoto等的美国专利第5264223号。
Yamamoto等的美国专利第5756123号。
国际专利公布号WO 96/05812。
国际专利公布号WO 97/35537。
国际专利公布号WO 00/18377。
国际专利公布号WO 00/27367。
国际专利公布号WO 00/28976。
国际专利公布号WO 01/03676。
欧洲专利申请号0211079。
欧洲专利申请号0919228。
欧洲专利申请号1029539。
含有合适的HPMC的胶囊的非限制性实例包括Shionogi的Bioprogress和QualicapsTM的XGelTM胶囊。
可加水的剂型
本发明的另一个实施方案为浓的组合物，或者浓的溶液或者浓的溶液/悬浮液，其可被直接加水或用惰性稀释剂和/或其它的载体稀释并加入水；本发明的这样的组合物，无论稀释与否，为了方便起见在此称为“可加水的组合物”。通过任何合适的药学方法可以制备可加水的组合物，方法包括使低水溶性的药物，例如塞来考昔，与溶剂液体的成分混合在一起的步骤。当在这个实施方案中不存在胶囊壁时，如果需要包括结晶抑制剂，那么它必须存在于溶剂液体中。当药物为塞来考昔时，这个实施方案的组合物优选含有约40mg/ml-750mg/ml，更优选含有约50mg/ml-500mg/ml，甚至更优选含有约50mg/ml-350mg/ml，并且最优选含有约100mg/ml-300mg/ml，例如约200mg/ml的塞来考昔。
在另一个实施方案中，提供需要稀释的本发明的溶液或溶液/悬浮液，以提供适合于直接的、可加水给药的稀释物。在这个实施方案中，将本发明的溶液或溶液/悬浮液以治疗有效剂量加入到约1ml-20ml的惰性液体中。本发明优选的溶液或溶g/悬浮液被加入到约2ml-15ml，并且更优选加入到约5ml-10ml的惰性液体中。如在此使用的术语“惰性液体”指药学上可接受的，优选为可口的液体载体。这样的载体一般是含水的。实例包括水、果汁、碳酸饮料等。
含选择性COX-2抑制药的组合物的用途
在一个优选实施方案中，本发明的组合物包括含氨基磺酰基的低水溶性的选择性COX-2抑制药。这个实施方案的组合物用于治疗和预防COX-2介导的各种疾病，包括但不限于以炎症、疼痛和/或发烧为特征的疾病。这样的组合物作为抗炎药，例如在治疗关节炎中是特别有用的，同时具有另外的益处，即比缺乏对COX-2超过对COX-1的选择性的常规非甾体抗炎药(NSAIDs)的组合物具有显著减少的有害副作用。具体地说，通过与常规NSAIDs的组合物相比较，这样的组合物减少胃肠道毒性和胃肠道刺激的潜在性，包括上胃肠道溃疡和出血，减少肾副作用的潜在性，例如导致液体滞留的肾功能的降低和高血压的加剧，减少对出血时间的作用，包括血小板功能的抑制作用，和可能减弱阿司匹林敏感的哮喘病患者诱导哮喘发作的能力。因此，含选择性COX-2抑制药的本发明组合物作为常规NSAIDs的替代药物是特别有用的，其中这样的NSAIDs是禁忌使用的，例如在患有胃溃疡、胃炎、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或者患有胃肠道病灶复发病史、胃肠出血、凝血疾病包括贫血例如血凝血酶原过少、血友病或者其它出血问题、肾疾病的患者体内、或者在外科手术前的患者或者服用抗凝血药的患者中。
这样的组合物用于治疗多种关节炎疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和青少年类风湿性关节炎。
这样的组合物也用于治疗哮喘、支气管炎、月经痉挛、早产、踺炎、滑囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染性、细胞凋亡包括HIV诱导的细胞凋亡、腰痛、肝病包括肝炎、与皮肤有关的疾病例如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎和紫外光照射性损伤包括晒斑和术后炎症，包括以下的眼科手术例如白内障手术或者屈光手术。
这样的组合物用于治疗胃肠道疾病，例如炎性肠疾病、克朗氏病、胃炎、应激性肠道综合征和溃疡性结肠炎。
这样的组合物用于在这样的疾病中治疗炎症，例如偏头痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头疾病包括重症肌无力、白质病包括多发性硬化症、肉样瘤病、肾病变综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、龈炎、肾炎、过敏、损伤后发生的肿胀包括脑水肿、心肌局部缺血等。
这样的组合物用于治疗眼病，例如视网膜炎、结膜炎、视网膜变性、葡萄膜炎、眼畏光和眼组织急性损伤。
这样的组合物用于治疗肺炎，例如与病毒感染有关的肺炎和囊纤维化和骨吸收，例如与骨质疏松有关的骨吸收。
这样的组合物用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如皮质痴呆包括阿尔滋海默氏病、神经退化，及中风、局部缺血和创伤导致的中枢神经系统损伤。术语“治疗”在本文中包括痴呆的部分或者全部抑制作用，所述痴呆包括阿尔滋海默氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、早老性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年性痴呆。
这样的组合物用于治疗变应性视网膜炎、呼吸道窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝疾病。
这样的组合物用于治疗疼痛，包括(但不限于)食后腹痛、牙痛、肌肉疼痛和癌症导致的疼痛。例如，这样的组合物用于减轻多种疾病的疼痛，发热和炎症，包括风湿热、流行性感冒和其他的病毒性感染，包括感冒、低背和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括类风湿性关节炎、退化性关节疾病(骨关节炎)、痛风和关节强直性脊椎炎、滑囊炎、灼伤和外科手术后及牙科手术后的创伤。
这样的组合物用于治疗和预防炎症相关的心血管疾病，包括血管疾病、冠状动脉病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化，动脉粥样硬化包括心脏移植动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成包括静脉血栓形成、心绞痛包括不稳定型心绞痛、冠脉蚀斑炎症、细菌诱导的炎症包括衣原体诱导的炎症、病毒诱导的炎症、和与外科手术有关的炎症例如血管移植包括冠状动脉旁路手术、再血管化方法包括血管成形术、移植片固定模置换、动脉内膜切除术、或者包括动脉、静脉和毛细血管在内的其它的介入性方法。
这样的组合物用于治疗患者体内与血管发生有关的疾病，例如抑制肿瘤血管发生。这样的组合物用于治疗瘤形成，包括转移、眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管生成、视网膜新血管生成包括损伤或者感染后的新血管生成、糖尿病性视网膜变性、黄斑变性、晶状体后纤维组织形成和新生血管青光眼、溃疡性疾病例如胃溃疡、病理性但非恶性疾病例如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管坏死，及雌性再生系统例如核内有丝分裂的疾病。
这样的组合物用于预防和治疗良性和恶性肿瘤及瘤形成，包括癌症，例如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍化的瘤形成(上皮癌)例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌例如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌例如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它的已知影响全身上皮细胞的癌症。预期本发明组合物特别有用的瘤形成为胃肠癌、巴雷特氏食管癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌。这样的组合物也可以用于治疗伴随放射疗法发生的纤维变性。这样的组合物可以用于治疗患有腺瘤息肉的患者，包括那些患有家族性腺瘤息肉(FAP)的患者。另外，这样的组合物可以用于预防处于FAP危险下的患者中形成的息肉。
通过抑制收缩性前列腺素类的合成，这样的组合物抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩，因此可以用于治疗痛经、早产、哮喘和与嗜酸性细胞有关的疾病。它们也用于减少骨丢失，特别是用于绝经后妇女(即骨质疏松症的治疗)和用于治疗青光眼。
由于本发明的组合物呈现迅速起效的治疗作用，这些组合物对于治疗急性COX-2介导的疾病，特别是用于缓解疼痛，例如在包括窦头痛和偏头痛在内的头痛方面具有超过现有制剂的特殊的优点。
本发明的组合物的优选用途为治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，通常用于疼痛控制(具体地说，口腔外科手术后疼痛、常规外科手术后疼痛、矫正外科手术后疼痛和骨关节炎的急性突发)，用于预防和治疗头痛和偏头痛，用于治疗阿尔滋海默氏病，以及用于结肠癌的化学预防。
为治疗类风湿性关节炎或者骨关节炎，本发明这样的组合物可以用于提供塞来考昔的日剂量约50mg-1000mg，优选约100mg-600mg，更优选约150mg-500mg，甚至更优选约175mg-400mg，例如约200mg。当以本发明的组合物给药时，塞来考昔的日剂量为约0.7-13mg/kg体重，优选约1.3-8mg/kg体重，更优选约2-6.7mg/kg体重，且甚至更优选约2.3-5.3mg/kg体重，例如约2.7mg/kg体重，通常是合适的。可以以每天1-约4个剂量给予日剂量，优选每天1或者2个剂量。
为治疗阿尔滋海默氏病或者癌症，本发明这样的组合物可以用于提供塞来考昔的日剂量约50mg-1000mg，优选为约100mg-800mg，更优选为约150mg-600mg，且甚至更优选为约175mg-400mg，例如约400mg。当以本发明的组合物给药时，日剂量为约0.7-13mg/kg体重，优选约1.3-10.7mg/kg体重，更优选约2-8mg/kg体重，且甚至更优选约2.3-5.3mg/kg体重，例如约5.3mg/kg体重，通常是合适的。可以以每天1-约4个剂量给予日剂量，优选每天1或者2个剂量。
对于一般的疼痛控制和具体地说对于头痛和偏头痛的治疗和预防，本发明这样的组合物可以用于提供塞来考昔的日剂量约50mg-1000mg，优选约100mg-600mg，更优选约150mg-500mg，且甚至更优选约175mg-400mg，例如约200mg。当以本发明的组合物给药时，塞来考昔的日剂量为约0.7-13mg/kg体重，优选约1.3-8mg/kg体重，更优选约2-6.7mg/kg体重，且甚至更优选约2.3-5.3mg/kg体重，例如约2.7mg/kg体重，通常是合适的。可以以每天1-约4个剂量给予日剂量。在每天四次一次一个50mg剂量单位，每天两次一次一个100mg剂量单位或者两个50mg剂量单位，或者每天一次每次一个200mg剂量单位、两个100mg剂量单位或者四个50mg剂量单位的速率下给药为优选。
对除塞来考昔以外的选择性COX-2抑制药，通过参照以上引用的专利文献可以选择合适的剂量。
除用于人体治疗以外，本发明这样的组合物用于伴侣动物、珍稀动物、农场动物等，特别是哺乳动物的兽医治疗。更具体地说，本发明这样的组合物用于在马、狗和猫中治疗COX-2介导的疾病。
本发明的这个实施方案还涉及治疗其中用COX-2抑制药治疗有效的病症或疾病的治疗方法，方法包括口服给予需要这样治疗的患者本发明的组合物。预防，缓解或改善病症或疾病的剂量方案优选对应于每天一次或者每天两次的治疗，但是可按照多种因素改进。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况及疾病的性质和严重性。因此，实际上所采用的剂量方案可以广泛变化并且因此可偏离以上提出的优选的剂量方案。
可以用如以上指明的剂量方案开始最初的治疗。如果必要通常连续治疗几周乃至几个月或者几年，直到病症或疾病已经得到控制或者消除。通过本领域熟知的任何方法可以常规监测用本发明的组合物进行治疗的患者，以确定治疗的有效性。治疗期间得自这样的监测数据的连续分析允许改进治疗方案以便在任何时间点上给予最佳有效剂量，并且由此可以确定治疗持续时间。在这方面，整个治疗过程中可以合理改进治疗方案和给药时间表，以便给予显示最满意的有效性的最低量的组合物，并且如果必要，只有这样才能长时间地持续给药以成功地治疗病症或疾病。
本发明的实施方案的组合物可以用于与阿片类和其它的镇痛药的联合治疗，这些药物包括麻醉性镇痛药、μ受体拮抗剂、κ受体拮抗剂、非麻醉性(即非成瘾性)镇痛药、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻素衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂。优选的联合治疗包括使用本发明的组合物与一种或者更多种选自以下的化合物：醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰胺基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双(乙酰水杨酸)铝、氨芬酸、氨氯苯噁嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱胺托美丁、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、苄达酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、贝齐米特、α-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸乙酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、butophanol、乙酰水杨酸钙、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香油、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克罗丙胺、克罗乙胺、地索吗啡、左奥沙屈、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氯芬酸钠、二苯米唑、联苯吡胺、二氟尼柳、双氢可待因、双氢可待因酮烯醇乙酸酯、二氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、曲噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸甘油酯、愈创蓝油烃、羟考酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、p-lactophenetide、来苯胺、左啡诺、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸酯、乙酰水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、盐酸美沙酮、左甲硫拉嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非他宗、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啡、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、水杨酸1-萘基酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、奥沙美辛、噁丙嗪、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、氨基非那西丁、苯哌立定、非诺吡酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、扑普拉洛芬、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲度冷丁、丙帕他莫、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺邻-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑啉保泰松、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、氨苄噻吡酯、托芬那酸、托美丁、曲马多、tropesin、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(参见， The Merck Index(默克索引)，第12版(1996)，Therapeutic Category and Biological Activity Index，在此条目标题为“镇痛”、“抗炎”和“解热”)。
特别优选的联合治疗包括采用含阿片化合物的这个实施方案的组合物，更具体地说，其中阿片化合物为可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。
与选择性COX-2抑制药联合给予的化合物可以由药物分别配制或与本发明组合物中的药物联合配制。其中选择性COX-2抑制药与第二种药物，例如阿片药物共同配制，第二种药物可以配制成速释、迅速起效、持续释放或者双重释放形式。
在本发明的一个实施方案中，具体地说其中COX-2介导的症状为头痛或者偏头痛，本发明的选择性COX-2抑制药物组合物以与血管调节剂，优选具有血管调节作用的黄嘌呤衍生物，更优选烷基黄嘌呤化合物的联合疗法给药。
其中烷基黄嘌呤化合物与此中提供的选择性COX-2抑制药物组合物共同给药的联合疗法包括在本发明的实施方案中，无论烷基黄嘌呤是否为血管调节剂和无论所述联合的治疗有效性是否对血管调节作用有任何程度的贡献。术语“烷基黄嘌呤”在此包括具有一个或者多个C1-4烷基的黄嘌呤衍生物，优选甲基、取代基和这样的黄嘌呤衍生物的药学上可接受盐。二甲基黄嘌呤和三甲基黄嘌呤，包括咖啡因、可可碱和茶碱，是特别优选的。烷基黄嘌呤化合物最优选为咖啡因。
选择选择性COX-2抑制药和血管调节剂或者烷基黄嘌呤的总剂量和相对剂量以便在治疗上和/或预防上有效减轻与头痛或者偏头痛有关的疼痛。合适的剂量应依所选择的具体的选择性COX-2抑制药和具体的血管调节剂或者烷基黄嘌呤而定。例如，在塞来考昔和咖啡因的联合疗法中，通常塞来考昔应以每天约50mg-1000mg的剂量给药，优选约100mg-600mg，和咖啡因每天以约1mg-500mg的剂量给药，优选约10mg-400mg，更优选约20mg-300mg。
联合疗法的血管调节剂或者烷基黄嘌呤成分可以通过任何合适的途径以任何合适的剂型给药，优选口服。血管调节剂或者烷基黄嘌呤任选与选择性COX-2抑制药一起以单一口服剂型配制。因此，本发明的溶液或溶液/悬浮液制剂以与上文列出的剂量相符的总量和相对量任选包含含有氨基磺酰基的选择性COX-2抑制药和血管调节剂或者烷基黄嘌呤，例如咖啡因。
短语“有效缓解疼痛的总量和相对量”，涉及本发明实施方案的组合物中的选择性COX-2抑制药和血管调节剂或者烷基黄嘌呤，意思是这些量是(a)这些成分一起的总量可有效缓解疼痛，及(b)每一成分是或者应能够有助于缓解疼痛的作用，无论其它的成分是否以避免这样的作用的如此大的量存在。
实施例
实施例1
如在表1中显示的，制备六种塞来考昔溶液制剂SF-1至SF-6。
表1.塞来考昔溶液制剂SF-1至SF-6的组合物(mg)
  成分   SF-1   SF-2   SF-3   SF-4   SF-5    SF-6
  塞来考昔   250   250    250   250   250    250
  TagatTMTO   400   400    400   400   400    400
  TranscutolTM   230   230    230   230   230    230
  油酸(OA)   90   90    90   90   90    90
  二甲基乙醇胺(DA)   -   7    12.8   20   40    82
  摩尔比OA∶DA   1∶0   1∶0.23    1∶0.45   1∶0.7   1∶1.4    1∶2.9
实施例2
如下进行体外试验以测定实施例1的塞来考昔溶液制剂SF-1至SF-6的自乳化性质：
(a)将400μl的溶液制剂放入到含20ml SGF的螺旋盖、侧臂容器中，整个试验维持在37℃下，形成试验液体；
(b)采用轨道式振摇器，在75rpm下把试验液体温和地搅拌2分钟；
(c)采用移液管通过侧臂取出5-50μl试验液体的等分试样并且自移液管进入到样品容器中；
(d)在1ml/分钟的速率下，于1分钟期间内，通过组合的散射/遮蔽传感器(LE400-0.5；Particle Sizing Systems；Santa Barbara，CA)，将泵(型号RH0CKC-LF，Fluid Metering公司；Syosset，NY)用于自样品容器推动试验液体；
(e)通过0.5-1μm之间的光散射和在1μm以上的大小范围内的光遮蔽，采用vendor’s软件(Version 1.59)，分别计算乳剂颗粒；
(f)按照乳化颗粒计数的数目(未称重)或体积(已称重)对直径作图；
(g)对曲线进行积分，计算所有的稀释度，以估算大到足以被传感器检测到的存在于混合物中的物质的总质量。
得到的数据，示于表2中，表明在所给定的油酸水平下，存在于本发明的组合物中的足够量的有机胺可在模拟的胃液体中提供溶液制剂的细粉自乳化。
表2.制剂SF-1至SF-6在SGF中的自乳化性质
  制剂   粒子体积％≥1μm     定性乳剂描述
  SF-1     50     分散不佳的大的油状颗粒
  SF-2     65     分散不佳的大的油状颗粒
  SF-3     46     基本量的大的油状颗粒
  SF-4     31     迅速分散为含有少量大颗粒的亚微颗粒
  SF-5     3     迅速分散为含有少量大颗粒的亚微颗粒
  SF-6     2     迅速分散为亚微颗粒
实施例3
如在表3中显示的，制备六种塞来考昔溶液制剂SF-7至SF-12。
表3.塞来考昔溶液制剂SF-7至SF-12的组合物(mg)
    成分   SF-7   SF-8  SF-9   SF-10  SF-11  SF-12
  塞来考昔   200   200   200   200   200   200
  PEG-400   440   440   440   440   440   440
  TweenTM80   250   250   250   250   250   250
  油酸(OA)   90   90   90   90   90   90
  乙醇胺(EA)   -   4.9   9.9   14.8   19   29
  摩尔比OA∶EA   1∶0   1∶0.25   1∶0.5   1∶0.75   1∶1   1∶1.5
实施例4
如在实施例2中描述的，对溶液制剂SF-7至SF-12进行体外试验。数据显示在表4中。
表4.制剂SF-7至SF-12在SGF中的自乳化性质
制剂 粒子体积％≥1μm     定性乳剂描述
  SF-7     100 基本未分散(有些浑浊)；大部分物质在容器底部
  SF-8     100 大部分未分散(有些浑浊)
  SF-9     17 未立即分散；数分钟内稀释介质为白色，非常浑浊
  SF-10     2.7 分散相当好；数分钟内稀释介质为白色，不透明
  SF-11     5 分散相当好；数分钟内稀释介质为白色，不透明
  SF-12     0.05 非常好的分散质量；迅速形成白色，不透明的分散液
这些数据表明，在给定的油酸水平下，在本发明的组合物中存在的足够量的有机胺在模拟的胃液体中提供溶液制剂的细粉自乳化。
实施例5
如在表5中显示的，制备塞来考昔溶液制剂SF-13。
表5.塞来考昔溶液制剂SF-13的组合物(mg/g)
    成分     SF-13
    塞来考昔     200
    水USP     26
    HPMC(E5)     38
    乙醇     113
    PEG-400     271
    聚乙烯吡咯烷酮     47
    多乙氧基醚80     217
    氨丁三醇     26
    油酸     61
    没食子酸丙基酯NF     1
    合计     1000
将1克的SF-13分别放入到几粒硬明胶胶囊(Capsugel)的每一粒中以形成试验组合物1。
实施例6
为比较的目的，如下制备塞来考昔悬浮液制剂：
(a)将5.0g TweenTM80(多乙氧基醚80)放入量瓶中；
(b)加入乙醇(至100ml)以形成混合物，并且把混合物涡旋以形成均匀溶液；
(c)将5ml的均匀溶液转移至含200mg塞来考昔的另一个100ml烧瓶中以形成预先混合物(pre-mix)；
(d)将75ml苹果汁加入到该预先混合物中以形成中间的塞来考昔悬浮液；和
(e)将这种中间的塞来考昔悬浮液静置5分钟，然后振摇以形成塞来考昔悬浮液。
在24位患者中进行随机，四期，对照，交叉研究，并与实施例6的塞来考昔悬浮液组合物及市场上可以得到的塞来考昔(Pharmacia的Celebrex)200mg胶囊相比较，以评价得自给予病人实施例5的试验组合物1的生物利用度参数。第4种组合物，与本发明无关，也包括在本研究中，但在此不作报道。研究持续期间约15天，并且在第1、5、9和12天将四种剂量单位的每一种之一随机给予患者；通过8小时禁食期间并且伴随给予180ml的水，进行每一剂量的给药。给药前和在给药后第15、30、45分钟和1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时测量每一患者的血浆水平。按照本领域的标准方法，从数据计算Cmax和AUC。如在表6中显示的，摄取试验组合物1导致比摄取比较的塞来考昔悬浮液或者市场上可以得到的塞来考昔胶囊产生的Cmax大2.5倍。摄取试验组合物1也导致比摄取比较的塞来考昔悬浮液产生的AUC更大(43％)和基本上相似的Tmax。
表6.塞来考昔在人体患者的体内生物利用度
    参数   市售胶囊   对照组悬浮液   试验组合物1
  Cmax(ng/ml)     621     804     2061
  Tmax(hr)     2.15     0.97     1.03
  AUC(ng/ml)*hr     5060     4892     7593
实施例7
在表7中显示了两种含塞来考昔溶液的制剂SF-14和SF-15的组合物的制备。
表7.塞来考昔溶液制剂SF-14和SF-15和安慰剂溶液制剂P-2和P-3的组合物(mg)
    成分    SF-14    SF-15     P-2     P-3
    塞来考昔     100     200     -     -
    水USP     13     26     15.1     30.2
    HPMC(E5)     19     38     22.1     44.2
    乙醇     56.5     113     65.7     131.4
    PEG 400     135.5     271     157.5     31 5
    PVP     23.5     47     27.3     54.6
    多乙氧基醚80     108.5     217     126.1     252.3
    氨丁三醇     13     26     15.1     30.2
    油酸     30.5     61     35.5     70.9
    没食子酸丙酯NF     0.5     1     0.6     1.2
    合计     500     1000     465     930
分别将500mg和1000mg的量的溶液制剂SF-12和SF-13各自放入到几粒软明胶胶囊的每一粒中以分别形成试验组合物2(100mg塞来考昔)和3(200mg塞来考昔)。试验组合物4由两个试验组合物3的胶囊组成，得到400mg塞来考昔剂量。把安慰剂溶液制剂P-2和P-3分别填充到与含溶液制剂SF-12和SF-13的那些胶囊大小相应的软胶囊中，以形成安慰剂组合物2和安慰剂组合物3。
为评价试验组合物2、3和4的镇痛效价，在人口腔手术后疼痛模型中，与合适的和视觉上匹配的安慰剂相比较，进行一项随机、双盲、活性和安慰剂对照的、单一剂量的平行组研究。
完成手术后6小时内，在疼痛分类程度(CPS；0＝无疼痛，1＝轻微疼痛，2＝中度疼痛和3＝严重疼痛)下，对报告具有中度或者严重口腔术后疼痛和基线疼痛强度≥50mm基本上类似规模(VAS；其中患者定位于表示他或她的疼痛水平在100mm水平规模的斜纹条柱上(左边(0mm)表记为“无疼痛”和右边(100mm)标记为“严重疼痛”)的术后患者(在拔出2颗或者更多颗受损的第三磨牙后需要骨切除)被选择并随机用于研究中。
每位患者随机被分配到四个治疗组(每组约55人)中的一个组中，并且完成手术后6小时，接受指定给他或者她的组的瓶A和瓶B的研究药物(如在表8中的药物一览表中所示)。两个另外的组合物(本发明并未举例说明)也包括在本研究中，但在此并不报道。
表8.给予治疗组1-4的患者的研究药物的一览表
    治疗组   瓶A(1个胶囊)   B瓶(2个胶囊)
 1.(安慰剂) 1x安慰剂组合物2  2x安慰剂组合物3
 2.(试验组合物2) 1x试验组合物2  2x安慰剂组合物3
 3.(试验组合物3) 1x安慰剂组合物2  1x安慰剂组合物3和1x试验组合物3
 4.(试验组合物4) 1x安慰剂组合物2  2x试验组合物3
给予研究药物后，评价基线(0小时)、0.25、0.50、0.75、1.0、1.25、1.50、1.75、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16和24小时下的疼痛。采用两个秒表，分别测定每个患者并且记录可以感觉到疼痛缓解的时间和有意义的疼痛缓解时间。
然后，结合来自患者秒表的评价可以感觉到的和有意义的疼痛缓解的时间的数据，通过进行时间-事件分析，计算每个患者镇痛的起效时间。每组的基线的疼痛强度显示在表9中。镇痛起效的平均时间显示在表10中。
表9.基线疼痛强度
  疼痛程度   试验组合物2   试验组合物3   试验组合物4
    CPS                     (％)
    中度     56     56     57
    严重     44     44     43
    VAS                    0-100mm
    平均     73.29     72.78     73.86
这些数据显示在每个试验组内的患者具有可比较的基线疼痛强度。
表10.镇痛起效的平均时间
    治疗组     时间(分钟)
    安慰剂     ＞1440
    试验组合物2     31
    试验组合物3     28
    试验组合物4     31
如在国际专利公布号WO 01/91750(其通过引用结合到本文中)中报道的类似疼痛研究中测定的，200mg Celebrex胶囊显示镇痛起效的平均时间为41分钟。表12中的数据显示服用试验组合物2、3或4的患者经历了31分钟或者更少的相对快速的镇痛起效平均时间。

Claims (30)

1.一种口服传递的药用组合物，它包含低水溶性药物和溶剂液体，所述溶剂液体含有至少一种药学上可接受的溶剂、至少一种药学上可接受的脂肪酸和至少一种药学上可接受的有机胺，其中(a)相当部分的药物以溶解或可溶解的形式存在于溶剂液体中，和(b)脂肪酸和有机胺以总量和相对量存在，以使所述组合物在模拟的胃液体中为可细粉自乳化的。
2.权利要求1的组合物，其中药物以组合物的约1％-75％重量的总量存在。
3.权利要求1的组合物，其中所有的药物基本上以溶解或可溶解的形式存在于溶剂液体中。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中药物为选择性环加氧酶-2抑制药。
5.权利要求4的组合物，其中选择性环加氧酶-2抑制药为具有下式的化合物，或这样化合物的前药
Figure A0281207800021
其中R3为甲基或氨基，R4为氢或C1-4烷基或烷氧基，X为N或CR5，其中R5为氢或卤素，并且Y和Z独立地为限定5-至6-元环的相邻原子的碳或氮原子，所述环为未取代的或在一个或更多个位置被氧代基、卤代基、甲基或卤代甲基取代。
6.权利要求5的组合物，其中5-至6-元环选自在不多于一个位置上取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环。
7.权利要求4的组合物，其中选择性环加氧酶-2抑制药选自塞来考昔、地拉考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸和2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮。
8.权利要求4的组合物，其中选择性环加氧酶-2抑制药为塞来考昔。
9.权利要求4的组合物，其中药物为伐地考昔。
10.权利要求4-9中任一项的组合物，它还包含血管调节剂，其中选择性环加氧酶-2抑制药和血管调节剂以有效缓解头痛或偏头痛中的疼痛的总量和相对量存在。
11.权利要求4-9中任一项的组合物，它还包含烷基黄嘌呤化合物，其中选择性环加氧酶-2抑制药和烷基黄嘌呤化合物以有效缓解头痛或偏头痛中的疼痛的总量和相对量存在。
12.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种脂肪酸具有饱和或不饱和的C6-24碳链。
13.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种脂肪酸选自油酸、辛酸、己酸、辛酸、癸酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十碳酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
14.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种脂肪酸为油酸。
15.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种有机胺具有C2-8碳链和一或两个胺基。
16.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种有机胺选自C2-8烷基胺、亚烷基二胺、链烷醇胺、烷基链烷醇胺、乙二醇醚胺和芳基胺。
17.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种有机胺选自单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇和氨丁三醇。
18.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种有机胺为叔胺。
19.权利要求18的组合物，其中所述叔胺选自二甲基氨基乙醇和三乙醇胺。
20.权利要求1-3中任一项的组合物，其中脂肪酸与至少一种有机胺中的胺基团的摩尔比为约5∶1-1∶100，优选约1∶1。
21.权利要求1-3中任一项的组合物，其中脂肪酸和有机胺总共以组合物的约1％-50％，优选约5％-15％重量的量存在。
22.权利要求1-3中任一项的组合物，其中溶剂液体含选自药学上可接受的二元醇和乙二醇醚的溶剂。
23.权利要求22的组合物，其中溶剂为聚乙二醇。
24.权利要求23的组合物，其中聚乙二醇具有液体级。
25.权利要求23的组合物，其中聚乙二醇具有约375-450的平均分子量。
26.一种在患者中治疗用环加氧酶-2抑制剂治疗有效的医学病症或疾病的方法，该方法包括口服给予患者权利要求4-9中任一项的组合物。
27.一种镇痛的方法，它包括口服给予需要镇痛的患者有效缓解疼痛的量的权利要求4-9中任一项的组合物。
28.权利要求27的方法，其中所述患者患有头痛或偏头痛并且其中另外口服给予患者的血管调节剂，选择性环加氧酶-2抑制药和血管调节剂以有效缓解头痛或偏头痛中的疼痛的总量和相对量给药。
29.权利要求27的方法，其中患者患有头痛或偏头痛并且其中另外口服给予患者烷基黄嘌呤化合物，所述选择性环加氧酶-2抑制药和烷基黄嘌呤化合物以有效缓解头痛或偏头痛中的疼痛的总量和相对量给药。
30.一种用权利要求4-9中任一项的组合物制备药物的方法，所述药物用于在患者中治疗其中用环加氧酶-2抑制剂治疗有效的医学病症或疾病。
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