CN1501798A - 包含双氯酚酸及奥诺前列素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
包含双氯酚酸或其无毒盐及奥诺前列素的药物组合物。较之已上市的双氯酚酸片剂及奥湿克片剂,包含双氯酚酸或其无毒盐及奥诺前列素的药物组合物可以预期疗效更迅速,副作用更少(尤其是胃肠道溃疡、腹泻/呕吐、肾病等)以及具有更加良好的解热、镇痛及消炎效果。
Description
技术领域
本发明涉及包含双氯酚酸或其无毒盐及奥诺前列素的药物组合物。
发明背景
如今,非甾体消炎药(下文缩写为NSAID)作为解热药、镇痛药及消炎药(antiphlogistine),公知对类风湿性关节炎、骨性关节炎及背痛等疾病有效,其中很多已经上市。据称,NSAID的作用机制是通过抑制参与花生四烯酸向PGH2合成转变的环加氧酶(已知有COXI以及COXII)并抑制多种前列腺素的生物合成实现的。典型的NSAID如双氯酚酸(邻-(2,6-二氯苯胺基)-苯基乙酸钠),吲哚美辛(1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸),阿西美辛(2-{2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]-乙酰氧基}乙酸)等。
然而,由于NSAID药物抑制前列腺素(主要是PGE1,PGE2)的生物合成,而已知前列腺素具有保护消化器官粘膜的作用,因此应用其将引起消化系统失调的严重副作用(下文指消化器官失调),如胃粘膜失调、胃溃疡、十二指肠溃疡以及由于抑制肾脏中前列腺素(主要是PGI1,PGI2)的生物合成及降低肾血流量而使肾病恶化。对于消化道失调,可采用通过联用攻击因子抑制剂的抑制消化道失调的方法,如抗溃疡药,例如保护因子促进剂替普瑞酮((9E,13E)-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九四烯-2-酮的3:2(5E,5Z)几何异构体的混合物),雷巴米特((±)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-[2-(1H)-喹啉酮-4-基]丙酸),易卡倍特钠((+)-(1R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢-1,4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺酰基-1-菲甲酸-6钠盐五水合物)等;酸分泌抑制剂(质子泵抑制剂,PPI),如兰索拉唑((±)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑)及奥咪拉唑((±)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基)苯并咪唑等;H2阻滞剂,如雷尼替丁盐酸盐(N-[2-[[5-[(二甲胺基)-甲基]呋喃基]硫代]乙基-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙二胺盐酸盐]),法莫替丁(3-[[2-[([(二胺基亚甲基)-胺基]4-噻唑基)-甲基-硫代]-N2-胺磺酰基丙酰脒)等;或后面将述及的米索前列醇等。
背景技术
前列腺素(后简称PG)是由有机体的多种组织分泌的具有生理活性的物质。少量的PG会引起广范的强效应,如具有增强血液流速的作用,抑制血小板的聚集,抑制胃酸分泌,保护胃粘膜及催产的作用。然而,其也有代谢快的缺点。因此,合成了许多稳定的衍生物,其中一些已经在临床用作抗溃疡药。例如,有3种化合物,式I表示的,
17S,20-二甲基-6-氧代PGE1甲酯(通用名:奥诺前列素),式A所示的
15-去氧-16-羟基-16-甲基-PGE1甲酯(通用名:米索前列醇),式B所示的,
16-苯氧基-17,18,16-19,20-四去甲(tetranor)-Δ4-PGE2甲酯(通用名:恩前列素),已经上市。
最近,已有试验应用PG类来降低因NSAID引起的消化道失调。例如,已有报道联用吲哚美辛和奥诺前列素,或联用阿西美辛与奥诺前列素较之单用NSAID可显著降低消化道失调(Progress In Medicine,9(7),183-190(1989))。此外,包含双氯酚酸钠及米索前列醇的片剂(商品名:奥湿克片剂)最近开发成功并已在美国及欧洲上市。然而,由于联用NSAID与前列PG类并不能产生足够的解热、镇痛、消炎或降低消化道失调(腹泻、腹痛、下腹胀满、消化不良、干呕、呕吐等)的效果,且产生PG引起的副作用,因此,联用的效果并不理想。当使用上述混合物时,已有描述称,例如较之单用双氯酚酸钠,应用包含双氯酚酸钠与米索前列醇的混合物时,PG的副作用(腹泻、腹痛、下腹胀满、消化不良、干呕、呕吐等)常见。
发明公开
基于上述情况,本发明的目的是发现NSAID与PG的组合物,以充分发挥NSAID类药物的解热、镇痛、消炎作用,并降低其副作用(诱发消化道的失调以及肾病),同时抑制PG的(致腹泻、呕吐)副作用。
考虑到上述目的,本发明人仔细评估了NSAID与PG类最有效的组合方案,发现联用双氯酚酸(在NSAID类药物中具有最强效的解热、镇痛、消炎效果),或其无毒性盐与奥诺前列素是最优方案,并完成了本发明。
此外,本发明人也评估了双氯酚酸或其无毒性盐与奥诺前列素联用的给药时间,发现当同时或先于双氯酚酸或其无毒性盐而施用奥诺前列素,可明显降低消化道失调的发生率,同时不削弱NSAID药物的解热、镇痛、消炎效果。
此外,本发明人成功研制了一种单一制剂(在单一制剂中含有双氯酚酸或其无毒性盐与奥诺前列素的组合组分),通过使用中等链长的甘油三酯(下文指MCT),该制剂具有理想的释放模型。
此外,本发明人首次证实奥诺前列素肾病(甘油诱导的肾病)有效。因此,可以预期,奥诺前列素与双氯酚酸的组合组分可减轻因双氯酚酸而恶化的肾病副作用。
更确切地说,本发明涉及:
1.包含双氯酚酸或其无毒性盐及奥诺前列素的药物组合物。
2.上述1的药物组合物,其为解热、镇痛药和/或消炎药。
3.上述2的药物组合物,其为类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、关节强硬性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、脊柱病、关节周炎、颈肩臂综合征(cervico-omo-brachial)、腱髓炎、神经痛、关节痛、肌肉痛、背痛、术后、外伤后或拔牙后疼痛或发炎、扭伤痛、挫伤痛(bruise pain)、牙痛、头痛、痛风、痛经(algomenorrhea)、月经不调(dysmenorrhea)、产后痛、骨盆炎性疾病(pelvic imflammatory disease)、脊柱炎、膀胱炎、前段炎症(anterior segmentinflammation)和/或急性上呼吸道炎症的治疗或预防药物。
4.上述2或3的药物组合物,其能降低因双氯酚酸或其无毒性盐引起的消化道失调。
5.上述4的药物组合物,其能降低因双氯酚酸或其无毒性盐引起的消化道失调。
6.上述1中的药物组合物的制剂,其中奥诺前列素在胃肠道中同时或先于双氯酚酸或其无毒性盐释放。
7.上述6的制剂,包含双氯酚酸或其盐类,奥诺前列素及奥诺前列素的稳定剂。
8.此外,上述7的制剂,包含混悬剂。
9.上述6至8中任何一项中所述的制剂,其为混合了双氯酚酸与奥诺前列素的软胶囊。
10.上述6或7的制剂,其为混合了奥诺前列素与双氯酚酸的片剂。
11.上述6或7的制剂,其为用奥诺前列素包衣双氯酚酸做成内核的片剂。
12.上述6或7的制剂,其为包含双氯酚酸软胶囊与含奥诺前列素溶液的硬胶囊。
13.上述6或7的制剂,其为包括含双氯酚酸颗粒、胶囊或片剂与奥诺前列素颗粒、胶囊或片剂的硬胶囊。
14.上述7的制剂,其中奥诺前列素的稳定剂是中链甘油三酯(MCT),
15.上述14的制剂,其为包含溶解了奥诺前列素并分散了双氯酚酸或其无毒性盐的MCT溶液的胶囊。
16.上述14的制剂,其为包括含奥诺前列素及双氯酚酸或其无毒性盐的MCT溶液的片剂或胶囊的硬胶囊。
17.上述14的制剂,其为包括含奥诺前列素的MCT溶液的胶囊及含双氯酚酸或其无毒性盐的片剂或胶囊的硬胶囊。
18.上述14的制剂,其为包括含奥诺前列素的MCT溶液的胶囊以及被含水溶性聚合物包衣的双氯酚酸或其无毒性盐的片剂的硬胶囊。
19.上述18的制剂,其中水溶性聚合物物是羟丙基甲基纤维素。
20.上述14至18任何一项的制剂,其中MCT是甘油三癸酸酯。
21.一种降低因双氯酚酸和/或其无毒性盐引起的消化道失调或肾病的方法,其包括使用包含奥诺前列素或其无毒性盐的药物组合物。
22.上述21的降低因双氯酚酸和/或其无毒性盐引起的消化道失调或肾病的方法,其中奥诺前列素的施用同时或先于双氯酚酸或其无毒性盐的施用。
23.一种预防或治疗肾病的药物,包括活性成分奥诺前列素。以及
24.一种预防或治疗肾病的方法,其中包括施用奥诺前列素。
附图简介
图1显示本发明混合物实例的软胶囊组合物,其按照制剂实施例1及2制备得到。
图2显示本发明混合物实例的硬胶囊-1组合物,其按照制剂实施例3制备得到。
图3显示本发明混合物实例的硬胶囊-2组合物,其按照制剂实施例4制备得到。
发明详述
本发明使用的双氯酚酸是游离羧酸(carboxylate)或其无毒性盐(例如,其碱金属盐如钠盐、钾盐及碱土金属盐如镁盐及钙盐等)或其混合物,优选地为无毒性盐(特别地,钠盐)化合物或无毒性盐与游离羧酸的混合物。
本发明使用的奥诺前列素包括其本身或其与α,β,γ-环糊精包含物,优选地为奥诺前列素本身。
双氯酚酸或其无毒性盐类与奥诺前列素的组合可指两者以一种通过制剂混合的制剂(组合药,combination drug)给药或用分别配制的制剂(混合成分,compounding ingredients)给药,优选组合成分。在每种情况下,它们通常是口服给药。
由于本发明的药物组合物(制剂)具有解热、镇痛及消炎效果,因此它们可能用作疾病(例如,类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、关节强硬性脊柱炎、脊柱病、关节周炎(肩关节周炎等)、颈肩臂综合征、腱髓炎、神经痛、关节痛、肌肉痛、背痛、术后、外伤后或拔牙后疼痛,发炎、扭伤痛、挫伤痛、牙痛、头痛、痛风、痛经、月经不调、产后痛、骨盆炎性疾病、脊柱炎、膀胱炎、前段炎症和/或急性上呼吸道炎症(伤风、感冒以及咽喉炎等))的预防或治疗药,其中,双氯酚酸或其无毒性盐显示出效果。
本发明的制剂通过缩短奥诺前列素相对于双氯酚酸或其盐类(下文中,特别地,除另有说明外,仅用双氯酚酸表示)的释放时间或而者同时释放,可极大地抑制消化道失调及肾病的恶化,同时不会降低疗效。
更确切地说,在组合药物情况下,由双氯酚酸引起的消化道失调及肾病可被奥诺前列素同时或先于双氯酚酸的应用而降低。奥诺前列素优选的给药时间是先于双氯酚酸给药0分钟(同时或刚给药前)至60分钟,优选是先于双氯酚酸应用0分钟(同时或刚给药前)至15分钟,最优选是先于双氯酚酸应用0分钟(同时或仅是先用)至10分钟。
在混合成分的情况下,理想的情况是使用具有达到双氯酚酸同时或后于奥诺前列素释放模式的制剂。
例如,可列举下列的混合成分:
1)软胶囊,其中奥诺前列素与双氯酚酸混合,
2)片剂,其中奥诺前列素与双氯酚酸混合,
3)片剂,奥诺前列素包衣双氯酚酸内核,
4)硬胶囊,其包含包括奥诺前列素与双氯酚酸溶液的软胶囊,
5)硬胶囊等,其包含含奥诺前列素颗粒、胶囊或片剂与双氯酚酸颗粒、胶囊或片剂。
本发明使用的奥诺前列素的稳定剂是中链甘油三酯(MCT)、糖、糖醇、寡糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等。
本发明使用的中链甘油三酯(MCT)是甘油酯的脂肪酸部分是如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等,优选甘油三辛酸酯(tricaprilin)及甘油三癸酸酯,更优选甘油三辛酸酯。
本发明中使用的助悬剂是硬脂酸甘油单酯、固化油(hardened oil)和聚山梨醇酯80等。
本发明中使用的水溶性聚合物(用作包衣)可以是纤维素(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及甲基纤维素等),合成聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、甲基丙烯酸酯共聚物等)以及明胶等。
这些水溶性聚合物可通过单独,与第二种或多种混合使用。增塑剂(聚乙二醇及柠檬酸三乙酯等)通常可包括在包括水溶性聚合物的包衣中。
[制备方法]
由于本发明的药物组合物中的药物双氯酚酸与奥诺前列素是两种已上市的药物,因此其可按照已知方法制备。
在组合药物的情况下,可以分别使用其商品形式以及可使用按照公知的方法制备的形式(片剂、丸剂、胶囊(硬胶囊、软胶囊)、粉剂及颗粒剂)。例如,通过将各种触媒剂(activator)与矫正剂(remedium)成分(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等),粘合剂(羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮、偏硅铝酸镁等),崩解剂(纤维素乙醇酸酸钙等),润滑剂(adequent agent)(硬脂酸镁等),稳定剂(中链甘油三酯、糖、糖醇),寡糖,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟丙基淀粉,及羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等),增溶剂(谷氨酸盐和天冬氨酸盐等),及助悬剂(硬脂酸甘油单酯、固化油和聚山梨醇酯80等)混合,然后可能按照本领域技术规范制备配方。并且,必要的时候,使用包衣材料(水溶性聚合物(纤维素类(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、及羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯等),合成聚合物类(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯共聚物等),明胶等),蔗糖,增塑剂(聚乙二醇及柠檬酸三乙酯等),可制得目标制剂。
按照下面描述的方法、下面说明书的处方实例或已知的方法可以制备出混合成分。
1)奥诺前列素与双氯酚酸混合的软胶囊的制备方法:
目标软胶囊可以按照技术规范通过将处方溶液装入软胶囊壳而得到。处方溶液通过将每种活性组分溶解在或分散到稳定剂(中链甘油三酯、糖、糖醇、寡糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等),并加入助悬剂(硬脂酸甘油单酯、固化油和聚山梨醇酯80等)制得,软胶囊壳包含明胶、甘油及糖醇等。
2)奥诺前列素与双氯酚酸的片剂的制备方法:
可通过加入矫正剂成分(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、及羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物、寡糖及中链甘油三酯等)及稳定剂(乳糖、麦芽糖、甘露醇、木糖、山梨糖及海藻糖等)于奥诺前列素中,然后再制成粉末而制得奥诺前列素颗粒。
再将已得到的颗粒与双氯酚酸,矫正剂(淀粉、微晶纤维素、乳糖、麦芽糖、甘露醇、木糖、山梨糖及海藻糖等),粘合剂((羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇),崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮(crossing povidone)、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉及羟丙基甲基纤维素等),润滑剂(硬脂酸镁等)等相混合并按照技术规范制成片剂而得到目标片剂。此外,若必需,可使用包衣材料(水溶性聚合物(纤维素类(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,以及甲基纤维素等),合成聚合物类(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯共聚物等),明胶等),增塑剂(聚乙二醇及柠檬酸三乙酯等)等)进行包衣。
3)用奥诺前列素包衣双氯酚酸内核的片剂的制备方法:
可通过将双氯酚酸与矫正剂(淀粉、微晶纤维素、乳糖、麦芽糖、甘露醇、木糖、山梨糖及海藻糖等),粘合剂((羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙烯醇),崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉及羟丙基甲基纤维素等),增溶剂(羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮以及macrogol等),及润滑剂(硬脂酸镁等)混合,并且混合物按照技术规范制成片剂。
对已得到的片剂利用稳定剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物、寡糖及中链甘油三酯等)及包衣材料(水溶性聚合物(纤维素类(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素,及甲基纤维素等),合成聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯共聚物等),以及明胶等)以及增塑剂(聚乙二醇及柠檬酸三乙酯等)与Opadry等)与奥诺前列素按照技术规范进行包衣可制得目标制剂。
4)包含含双氯酚酸软胶囊与含奥诺前列素溶液的硬胶囊的制备方法:
目标胶囊可将处方液装填到硬胶囊(凝胶或羟丙基甲基纤维素)中并按照技术规范封好胶囊而制备得到;处方液包括按照技术1)中描述的方法得到的含双氯酚酸的软胶囊,以及溶解并悬于稳定剂(中链甘油三酯、糖、糖醇、寡糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、及羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯共聚物等)中的奥诺前列素。
5)包含含奥诺前列素颗粒、胶囊或片剂与含双氯酚酸颗粒、胶囊或片剂的硬胶囊的制备方法:
将按照1),2),3)中描述的方法得到的奥诺前列素软胶囊、颗粒或片剂及按照相似的方法得到的双氯酚酸的软胶囊、颗粒或片剂按照技术规范填充于硬胶囊(明胶或羟丙基甲基纤维素)制得目的胶囊。
[剂量]
尽管双氯酚酸及奥诺前列素的剂量因年龄、体重、症状、疗效、治疗方法、治疗时间等而异,通常,两者的口服剂量范围分别是10毫克至200毫克,0.1微克至20微克,成人每天使用1至数次。
当然,由于每种组分的剂量随各种情况而变,剂量较上述范围低,必要的时候也可超出上述范围。
[药理活性]
本发明的药物组合物作为NSAID在解热、镇痛及消炎效果等方面的药物作用是非常优异的,可能用作下列疾病的药物和/或预防药物,所述疾病包括类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、关节强硬性脊柱炎、脊柱病、关节周炎(肩关节周炎)、颈肩臂综合征、腱髓炎、神经痛、关节痛、肌肉痛、背痛、术后、外伤后或拔牙后疼痛或发炎、扭伤痛、挫伤痛、牙痛、头痛、痛风、痛经、月经不调、产后痛、骨盆炎性疾病、脊柱炎、膀胱炎、前段炎症和/或急性上呼吸道炎症(伤风,感冒,以及咽喉炎等)。
由本发明的药学组合物导致的消化道失调及肾病极其少见,并且,奥诺前列素表现了良好的减轻消化道失调及肾病的功效,并且诸如腹泻之类的副作用也极其少见。
实施本发明的最佳技术方案
随后的制剂及试验(药理试验、制剂溶出试验及血液动力学试验)实施例仅帮助理解本发明,但并不限定本发明范围。
各实施例中的代码含义如下:
Di=双氯酚酸
In=吲哚美辛
Ac=阿西美辛
OU=奥诺前列素
MI=米索前列醇
GC=甘油
制剂实施例1:软胶囊-1
将72克的硬脂酸甘油单酯(MGS-B)加入至528克的甘油三辛酸酯后,升温至65℃以溶解MGS-B。待冷却后,再加入含有60克奥诺前列素的300克甘油三辛酸酯(60g/300g)并混匀。此外,加入300克双氯酚酸钠并搅拌。以MYCOLLOIDER将生成的产物粉碎并过180μm(80目)筛。过筛物经真空脱气后制成配方溶液。
通过使用包含明胶、浓甘油及D-山梨醇的软胶囊膜,按照技术规范将上述配方溶液填充、上模并干燥,将其制成软胶囊,依此共制备出12,000粒为以下处方的软胶囊。图1显示了这些软胶囊的组成。图1显示了Di分散在OU的MCT溶液中的特征。
软胶囊-1的处方
处方溶液的成份 量(毫克)
奥诺前列素 0.005
双氯酚酸 25
硬脂酸甘油单酯 6
甘油三辛酸酯 69
软胶囊膜的成份
明胶 50
浓甘油 5
D-山梨醇溶液 15
总计 170mg
制剂实施例2:软胶囊-2
按照制剂实施例1描述的方法制备下列处方的软胶囊,其组成见图1。
软胶囊-2的处方
处方溶液的成份 量(毫克)
奥诺前列素 0.005
双氯酚酸 25
硬脂酸甘油单酯 6
甘油三辛酸酯 66
聚山梨醇酯80 3
软胶囊膜的成份
明胶 50
浓甘油 5
D-山梨醇溶液 15
总计 170mg
制剂实施例3:硬胶囊-1
将包含奥诺前列素的甘油三辛酸酯溶液(成分1)以及按照实施例1的制剂方法制成的包含双氯酚酸的软胶囊(成分2),然后按照技术规范填充于1号明胶硬胶囊中,制备出具有下列处方的硬胶囊,其在硬胶囊(2)中包含含OU的MCT溶液(3)及含Di的胶囊(4),组成见图2。
硬胶囊-1的处方
成分1的组成 量(毫克)
奥诺前列素 0.005
甘油三辛酸酯 100
成分2的组成
双氯酚酸 25
硬脂酸甘油单酯 6
聚山梨醇酯80 3
甘油三辛酸酯 66
软胶囊膜的组成
明胶 50
浓甘油 5
D-山梨醇溶液 15
总计 270mg
制剂实施例4:硬胶囊-2
1)包含奥诺前列素的无缝软胶囊(组成1)的制备方法
50毫克奥诺前列素溶解于34克的甘油三辛酸酯中,然后按照技术规范使用包含54克明胶及6克浓甘油的包衣制备总计10,000粒软胶囊。
2)双氯酚酸片剂(组成2)制备方法
通过混合并压制250克双氯酚酸,786克粒状乳糖,280克晶体纤维素,70克羧甲基淀粉钠(标签为CMS-Na)及14克硬脂酸镁制得无包衣的片剂。
利用包含重量比为10∶1∶1的羟丙基甲基纤维素(标签为HPMC)、滑石及聚乙烯甘油6000(标签为PEG6000)的包衣溶液,使用锅包衣机涂20%片剂重量的包衣制得总计10,000片的双氯酚酸片剂。
3)明胶硬胶囊的制备方法
将上述无缝软胶囊(组成1),双氯酚酸片剂(组成2)填充于明胶硬胶囊中,制备总计10,000的硬胶囊,其在硬胶囊(2)中包含含OU的无缝软胶囊(5)及Di片剂(6),组成见图3。
硬胶囊-2的处方
组成1的成份 量(毫克)
奥诺前列素 0.005
甘油三辛酸酯 3.4
软胶囊膜的成份
明胶 5.4
浓甘油 0.6
组成成份 2
双氯酚酸 25
粒状乳糖 78.6
晶体纤维素 28
CMS-钠 7
硬脂酸甘油单酯 1.4
HPMC 23.3
滑石 2.3
PGE6000 2.3
总计 177.3mg
实验实施例1:奥诺前列素对NSAID诱导的胃溃疡的疗效
(1)对NSAID诱导的胃溃疡的疗效(非炎性模型)
将禁食16-24小时但饮水自由的Lew/Crj系雄性大鼠称重后,按照每组平均体重大致相等的原则分组。对这些大鼠施用标本溶液(每种NSAID溶液与包含OU的溶液或不包含OU的溶液一起同时使用(分别称之为不含OU溶液给药组和含OU溶液给药组))4小时后,通过使其颈椎骨脱臼后将其杀死,将胃取出。为了便于观察胃粘膜失调,施用标本溶液3.5小时后,经大鼠尾经脉注入共4%亮蓝6B(brilliant blue 6B)的0.5毫升生理盐水溶液。取出的鼠胃内注生理盐水,然后,再浸入10%缓冲的中性福尔马林溶液中固定。固定后,沿胃大弯曲解剖,以生理盐水轻轻冲洗后,观察溃疡的发生,测量溃疡长度。计算出溃疡抑制率(含有OU溶液的给药组的溃疡长度与不含有OU溶液的给药组的溃疡长度的比值)。以下溶媒用于配制标本溶液。
●每种NSAID混悬液:0.5%甲基纤维素混悬液。
●不含有OU的溶液或含有OU的溶液:PH值为7.4的含0.5%乙醇的磷酸盐缓冲液。
由于作为设定NSAID的剂量(仅有每种NSAID溶液用作给药的标本溶液)的初步检测结果,Di及Ac的剂量为30毫克/千克,In的剂量为20毫克/千克,其中各个NSAID施用组引起了可比较的溃疡,这些剂量用于此次检测及此后的检测。
(2)在炎性模型中的镇痛效果及对NSAID诱导的胃溃疡的疗效
将Lew/Crj系雄鼠称重后,将0.1毫升的乳酸分支杆菌(MycobacteriaButyricum)悬于液体石蜡中,然后在乙醚麻醉状况下施用于大鼠左后肢的内侧脚掌以造成炎性(phlogogenic)模型。该天认为是炎性处理的第一天,处理21天后将大鼠称重。然后,按照下列原则挑选出大鼠:将右后肢的踝关节缠绕并每4-5秒拉伸5次进行刺激,5次均有痛吠,并按照每组平均体重大致相等的原则分组。在检测的前一天起将大鼠禁食16-24小时但饮水自由。然后将标本溶液(一起同时使用NSAID混悬液和不含OU溶液或包含OU的溶液)经口腔给药,给药后1至4小时每1小时间隔观察痛吠反应。当在每一次测量时施加上述刺激,在所有的5次试验中没有观察到痛吠反应,则判定为痛吠反应为阴性。在施用标本溶液后有4次判断,则可认定对一只或多只阴性大鼠有镇痛效果,且可以计算出来镇痛效率(有镇痛效果的大鼠/试验大鼠的数量)。而且,与(1)一样,也可以计算出溃疡抑制率。表1是(1)及(2)的测量结果。
由表1所示,可以了解:Di+OU组合给药组的(发明组)镇痛效果(主要作用)及抗溃疡作用(降低副作用的作用)较In+OU给药组(对照1)及Ac+OU给药组(对照2)的相应效果强,且该组合在三者中是最佳的。
此外,施用OU组中的NSAID的镇痛效率与不施用OU的NSAID的镇痛功效相等,这表明OU给药不影响NSAID的镇痛效果
表1:NSAID及OU同时给药的抗溃疡及镇痛效果(大鼠经口服给药,非炎性模型及炎性模型)
(1)非炎性模型 (2)炎性模型
用药(剂量) 溃疡抑制率(%) 溃疡抑制率(%) 镇痛效率(例)
本发明:
Di(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 67.30 45.20 8/10
对照1:
In(20毫克/千克)+OU(3微克/千克) 15.80 29.40 5/10
对照2:
Ac(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 37.70 0 8/10
实验实施例2:奥诺前列素或米索前列醇对双氯酚酸诱导的胃溃疡的抑制效果的比较
将禁食16-24小时但饮水自由的Lew/Crj种雄性大鼠称重后,按照每组平均体重大致相等的原则分组。标本溶液(30毫克/千克的Di与不含OU或含OU的悬浮液或不含MI溶液或含MI的溶液一起同时使用)施用于这些大鼠后,4小时后,通过使其颈椎骨脱臼后将其杀死,取出大鼠胃。然后,按照实验实施例1的方法,计算出抑制率(各不含PG(OU,MI)溶液给药组的溃疡长度对含PG(OU,MI)的溶液给药组的溃疡长度的比值)。以下溶媒用来配制标本溶液。
●Di悬浮液:0.5%的甲基纤维素悬浮液。
●各不含PG(OU,MI)的溶液或含OU和MI的溶液:含0.5%乙醇的pH7.4的磷酸盐缓冲溶液。
●
表2:奥诺前列素或米索前列醇对双氯酚酸诱导的胃溃疡的抑制效果
用药(剂量) 溃疡抑制率(%)
本发明组 Di(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 67.3
对照 Di(30毫克/千克)+OU(3微克/千克) 56.0
奥诺前列素对双氯酚酸诱导的胃溃疡的抑制作用为米索前列醇的抑制作用的10倍或更高,如表2所示。
实验实施例3:对腹泻的诱导效应(对大鼠口服给药)
奥诺前列素或米索前列醇产生腹泻诱导效应的剂量分别为400微克/千克或更高(0/5例)及50,100微克/千克(各0/5例及1/5例)。在安全剂量范围的边缘(最大无毒剂量),奥诺前列素的效应比米索前列醇的效应高至少8倍(括号中的数值指引起腹泻的大鼠数量/试验大鼠的数量)。
由上述试验1-3的结果可以得出:Di与OU的组合是所有NSAID与PG组合中效果最佳的。
实验实施例4:给药时间与双氯酚酸和奥诺前列素的抗胃溃疡效果
溃疡抑制效果(溃疡发生率=发生溃疡的动物数量/试验动物数量)。当奥诺前列素溶液的给药时间分别先于、同时(紧接给药之前)及后于NSAID(双氯酚酸钠)悬浮液给药时,分别检测了溃疡抑制率。表3显示了该结果。
表3:奥诺前列素给药时间与双氯酚酸诱导
溃疡的抑制效果之间的关系
OU给药时间 | 溃疡发生率(例数) | 溃疡抑制率(%) | 抗溃疡系数* |
Di给药前60分钟 | 7/8 | 85.1 | 97.3 |
Di给药前30分钟 | 7/8 | 49.2 | 56.2 |
Di给药前10分钟 | 5/8 | 78.2 | 125.1 |
Di给药前5分钟 | 6/8 | 75.7 | 100.9 |
Di给药前0分钟 | 7/8 | 76.0 | 86.9 |
Di给药后5分钟 | 7/8 | 6.2 | 7.1 |
Di给药后10分钟 | 8/8 | 28.8 | 28.8 |
Di给药后30分钟 | 7/8 | 14.1 | 16.1 |
Di给药后60分钟 | 6/8 | 3.1 | 4.1 |
注:抗溃疡系数=溃疡抑制率/溃疡发生率
尽管当OU先于或同时施用Di时具有有效的溃疡抑制效果,尤其是先于Di施用前5分钟至10分钟(抗溃疡系数为指数),然而,当其后于Di的施用时,OU的抗溃疡效果将下降。
实验实施例5:本发明制剂的溶出试验(elution test)
进行实施例1制备的(OU和Di)的制剂的活性成份经溶出试验(转篮法(rotation basket method):250rpm,溶出剂:500毫升人造等张胃液(0.25%SDS及pH1.4),37℃)。结果见表4。
表4:本发明制剂的活性成份(OU,Di)在人工胃液的溶出速率
时间(分钟) OU溶出速率(%) Di溶出速率(%)
0 0 0
10 42 24
15 104 40.9
20 98 45
30 105 50.5
从表4的结果,可有效预测出本发明的制剂被施用后,双氯酚酸在胃中的溶出速率将后于奥诺前列素5至10分钟。
实验实施例6:本发明制剂的消炎效果(双氯酚酸的血液水平)
将后文描述的包含Di的制剂标本(相当于75毫克Di剂量的标本数量),对雌性比格犬(beagles)(10至15月龄,共5只)经口服给药,其一直饲养固体饲料(DS-5(商标名),Oriental Yeast Co.,Ltd.,200克/次/天)且饮水自由,施用后1小时强制饮水。而且,施用标本液后立即强制性以导管经口腔给水10毫升。自施用标本液前及给药0.5,1,2,3,4,6及24小时后即自头静脉取血。收集的血液在4℃,以3000rpm离心15分钟后获得血浆,然后测定其中的Di浓度。
此外,相似的试验又重复两次(共3次),通过每只试验动物每周一次的更换包含Di的制剂标本(见下)。自检测的血液Di的水平计算出Cmax(最高血药浓度),Tmax(达峰时间)及AUC(曲线下面积,平均值)。具体结果见表5
包含Di的制剂标本:
●Di+OU混合物:制剂实施例1中制备的制剂(25毫克Di及5微克OU的混合物)。
●Di的单一制剂:扶他林片剂(商标名),Di(25毫克)的单一制剂(商品单一制剂)。
●Di+MI混合物:奥湿克片剂(商标名),75毫克Di及200微克MI的混合物(商品混合物)。
表5:本发明制剂的消炎效果(双氯酚酸的血药水平)(n=5)
使用制剂 Cmax Tmax AUC
(药物含量及每单剂给药量) (微克/毫升) (小时) (微克.小时/毫升)
混合物给药组(3片) 14.0 1.5 52.8
25毫克Di+5微克OU
(本发明:制剂实施例1)
25毫克Di给药组 11.2 5.8 52.6
单一制剂(3片)
(对照制剂1:扶他林片剂(商标名),商品单一制剂)
混合物给药组(1片) 6.7 19.4 21.1
75毫克Di+200微克MI
(对照制剂2:奥湿克片剂(商标名),上市混合物)
从表5可以预测本发明的片剂,与对照制剂1与2相比,具有更高的Cmax以及高好的功效(解热、镇痛以及消炎)。并且,可以预计本发明具有更快的作用,因为与对照制剂1与2相比,其具有更小的Tmax。此外,可以理解,本发明制剂具有相当于对照1的AUC值。
如上所示,本发明的双氯酚酸与奥诺前列素的混合成份具有解热、镇痛,消炎功效,且具有相当于或优于已上市的双氯酚酸单一制剂或双氯酚酸与米索前列醇的混合制剂。
实验实施例7:本发明制剂对副作用(胃溃疡、腹泻及呕吐)的降低作用
自由饮水的7-8月龄的比格犬称重后按照每组体重大致相等的原则分组(每组5只犬,有2~3只雄性犬和雌性犬)。上述的含Di制剂标本(相当于225毫克Di剂量的标本量)经口腔强迫给药于试验动物。此外,施用标本液后立即强制性以导管经口腔给水10毫升。静脉给予戊巴比妥(25毫克/千克)使其麻醉,放倒后,自施用标本液24小时前及24小时后,将奥林巴斯公司的动物微型摄影仪插入动物胃中观测胃粘膜糜烂水平并记录。并且,将10毫升4%的亮紫自动物静脉注入并摄影观测胃粘膜糜烂情况,胃溃疡水平也可藉图象判断。此外,也观测施用标本液24小时内的动物腹泻及呕吐情况。结果见表6。
表6:本发明制剂对副作用(胃溃疡、腹泻及呕吐)的降低作用
使用制剂 溃疡 腹泻 呕吐
(药物含量及每单剂给药量) (发生率) (发生率) (发生率)
25毫克Di+5微克OU混合物给药组 1/5 0/5 0/5
(9片)
(本发明:制剂实施例1)
25毫克Di单一制剂给药组 5/5 0/5 0/5
(9片)
(对照制剂1:扶他林片剂(商标名),商品单一制剂)
75毫克Di+200微克MI混合物给药组 5/5 4/5 2/5
(3片)
(对照制剂2:奥湿克片剂(商标名),上市混合物)
(表中数据均指产生症状动物数/试验动物数)
从表6可发现,本发明制剂组的胃溃疡发生率为1/5(而且发生溃疡的一例动物的症状也比对照制剂1和2组的症状轻微),而且无腹泻或呕吐副作用的发生。因此,可以理解,本发明制剂具有有效的解热、镇痛,消炎作用,同时副作用极大地降低。
实施例8:奥诺前列素对肾病的疗效
将9周龄的SPF/Crj种雄性大鼠称重后,按照每组平均体重大致相等的原则分组。按照10毫升/千克的剂量经皮下注入50%甘油(溶媒:生理盐水)48小时后,断水48小时(±2小时)。在乙醚麻醉条件下,自大鼠颈静脉采血1.5毫升。在将给予甘油前,经口腔给予奥诺前列素(溶媒:含1%无水乙醇的0.4%Tween80)。给予甘油2小时后,允许大鼠饮水。收集的血液在4℃,以3000转/分钟离心15分钟后获得血清。然后以生化自动分析仪(AU400,商标名,奥林巴斯光学有限公司)测定其中的尿氮(UN)(尿酶GIDH法)及肌酸酐(CRE)(肌酸酐酶F-DAOS法)。结果见表7。
表7:奥诺前列素对人工诱导肾病的抑制效果
测试组 剂量 UN CRE
(毫克/分升) (毫克/分升)
空白对照组 溶媒*(皮下)+溶媒** 18.8 0.19
炎症对照组 甘油(皮下)+溶媒** 163.7 2.74
发明处理组 甘油(皮下)+OU(3微克) 89.7 1.38
甘油(皮下)+OU(10微克) 79.9 1.03
*生理盐水,**指含1%无水乙醇的0.4%Tween80
由表7,因为奥诺前列素可抑制甘油诱导的肾病(血清中UN以及CRE值升高),后者为肾衰模型,可以理解其对肾病有效。此外,该剂量与实验实施例1中提供的与NSAID联用显示出抑制胃溃疡效果时的剂量相当。因此,可预测奥诺前列素与双氯酚酸混合物可减轻双氯酚酸导致的肾病恶化作用。酸分泌抑制因子和/或保护因子促进剂没有这种肾病的抑制效果。
发明结果
基于以上数据,很明显本发明的药物组合物,其组合了双氯酚酸或其无毒性盐以及奥诺前列素,在疗效上明显优于NSAID且具有迅速的镇痛效果等。至于NSAID/PGD的胃肠道溃疡、肾病以及腹泻/呕吐副作用很小。
本发明的药物组合物的具体效果如下:
1)将与OU的组合药物和与NSAID(Di,In,Ac)的组合相比,Di+OU给药组(本发明)在溃疡抑制作用中效果最强。并且,与OU的组合药物不影响NSAID的镇痛效果(包括Di)(实验实施例1,表1)。
2)Di+OU给药组(本发明)的效果,较Di+MI给药组效果优于80倍或更多(10或更多倍的溃疡抑制效果(实验实施例2,表2),8或更多倍的安全剂量边缘,1/8或更少的腹泻等诱导副作用(实验实施例3))。
3)当OU先于或同时施用Di时,其具有有效的抗溃疡效果,尤其是先于Di施用前5分钟至10分钟(实验实施例4,表3)。此外,证实了本发明的混合成份符合组合药物的试验结果(实验实施例5,表4)。
4)将本发明混合组分(Di+OU混合成分)、商品扶他林片剂(商品名)(Di单一制剂)以及商品奥湿克片剂(商品名)(Di+MI混合成分)对犬给药,比较每种情况下的Di血药浓度,本发明的混合成分与其他两种已上市制剂比较,具有更高的Cmax以及更短的Tmax(实验实施例6,表5)。同时,与已上市的两种制剂相比,本发明的混合成份在(解热、镇痛,消炎功效)方面具有增效及速效的特性。
5)由于本发明混合成分与已上市的两种制剂相比,胃溃疡的诱导以及腹泻或呕吐发生少得多,当用本发明混合成分、扶他林片剂(商品名)、奥湿克片剂(商品名)对犬给药时,从副作用(胃溃疡的诱导以及腹泻或呕吐发生)的比较结果,可以理解本发明混合成分为有用的制剂(实验实施例7,表6)。
而且,
6)已经证实奥诺前列素用抑制NSAID诱导的胃溃疡的相同剂量可有效地治疗和预防肾病(实验实施例8,表7)。因此,可预测本发明的OU和Di的组合可以减轻肾病的进程,后者为使用双氯酚酸带来的副作用。
Claims (24)
1.一种包含双氯酚酸或其无毒盐及奥诺前列素的药物组合物。
2.权利要求1的药物组合物,其为解热、镇痛和/或消炎药。
3.权利要求2的药物组合物,其为用于类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、关节强硬性脊柱炎、脊柱病、关节周炎、颈肩臂综合征、腱髓炎、神经痛、关节痛、肌肉痛、背痛、术后、外伤后或拔牙后疼痛或发炎、扭伤痛、挫伤痛、牙痛、头痛、痛风、痛经、月经不调、产后痛、骨盆炎性疾病、脊柱炎、膀胱炎、前段炎症和/或急性上呼吸道炎症的治疗或预防药物。
4.权利要求2或3的药物组合物,其可降低因双氯酚酸或其无毒性盐引起的消化道刺激。
5.权利要求4的药物组合物,其可降低因双氯酚酸或其无毒性盐引起的消化道刺激。
6.权利要求1的药物组合物的制剂,其中奥诺前列素同时或先于双氯酚酸或其无毒性盐在胃肠道中释放。
7.权利要求6的制剂,其包含双氯酚酸或其无毒性盐,奥诺前列素以及奥诺前列素稳定剂。
8.权利要求7的制剂,包含助悬剂。
9.权利要求6至8中任何一项的制剂,其为将双氯酚酸与奥诺前列素混合的软胶囊。
10.权利要求6或7的制剂,其为将奥诺前列素与双氯酚酸相混合的片剂。
11.权利要求6或7的制剂,其为包含用奥诺前列素包衣双氯酚酸内核的片剂。
12.权利要求6或7的制剂,其为包含含双氯酚酸的软胶囊与含奥诺前列素溶液的硬胶囊。
13.权利要求6或7的制剂,其为包含含双氯酚酸的颗粒、胶囊或片剂以及含奥诺前列素的颗粒、胶囊或片剂的硬胶囊。
14.权利要求7的制剂,其中奥诺前列素的稳定剂为中链甘油三酯。
15.权利要求14的制剂,其为包含中链甘油三酯溶液的胶囊,在该溶液中溶解有奥诺前列素以及分散有双氯酚酸或其无毒性盐。
16.权利要求14的制剂,其为包含片剂或胶囊的硬胶囊,该片剂或胶囊包含含奥诺前列素及双氯酚酸或其无毒性盐的MCT溶液。
17.权利要求14的制剂,其为包括含奥诺前列素的MCT溶液的胶囊以及含双氯酚酸或其无毒性盐的片剂或胶囊的硬胶囊。
18.权利要求14的制剂,其为包括含奥诺前列素的MCT溶液的胶囊及包含覆盖水溶性聚合物包衣的双氯酚酸或其无毒性盐的片剂的硬胶囊。
19.权利要求18的制剂,其中水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
20.权利要求14至18中任何一项的制剂,其中MCT是甘油三辛酸酯。
21.一种降低因双氯酚酸和/或其无毒性盐引起的消化道刺激或肾病的方法,其包括使用包含双氯酚或无毒性盐与奥诺前列素的药物组合物。
22.权利要求21的降低因双氯酚酸和/或其无毒性盐引起的消化道刺激或肾病的方法,其中奥诺前列素同时或先于双氯酚酸或无毒性盐给药。
23.一种肾病的预防药物和/或治疗药物,其包括奥诺前列素作为活性成分。
24.一种预防和/或治疗肾病的方法,其包括施用奥诺前列素。
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