CN1527700A

CN1527700A - 制备苯妥英钠剂型的压缩方法

Info

Publication number: CN1527700A
Application number: CNA028098951A
Authority: CN
Inventors: Gh; G·H·克罗茨三世; ϣ; M·G·费希海; �ֵ��; S·R·贾迪拉朱; ��Τ��˹; J·J·加韦尔; -; I·盖布雷－塞拉斯; Л; A·K·谢斯
Original assignee: VARNER-LAMBERT Co Ltd
Current assignee: VARNER-LAMBERT Co Ltd
Priority date: 2001-05-15
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2004-09-08
Also published as: RU2262922C2; IL158518A0; ZA200308353B; CA2446957A1; MXPA03009805A; CZ20033116A3; US20030083360A1; JP2004531548A; AR034332A1; PL366728A1; EP1392246A1; KR20030096392A; BR0209644A; WO2002092056A8; WO2002092056A1; RU2003133299A; HUP0304078A2

Abstract

滚压和制备药物制剂的方法，所述方法包括下列步骤：将苯妥英钠加到混合机的容器中，向该容器中加入至少一种赋形剂。将混合物掺合，并转移到辊子压缩机上，在辊子压缩机上给苯妥英钠与赋形剂的掺合物施加压力。然后将所得压缩物进行碾磨以形成颗粒，其再次掺合，并且适于进一步加工成剂型。赋形剂优选包括硬脂酸镁、糖、乳糖一水合物和滑石粉。在另一个实施方案中，滑石粉在颗粒再次掺合之前立即加入。

Description

制备苯妥英钠剂型的压缩方法

发明领域

本发明涉及制备苯妥英钠剂型的方法。特别是，本发明涉及制备口服给药并延长释放的苯妥英钠胶囊的方法。

发明背景

在药物开发领域，持续释放剂型可定义为与相等剂量的常规剂型(非持续释放)比较，在体内以显著缓慢的速度释放药物的制剂。使用持续释放产品的目的是获得满意的药物反应，而同时降低给药频率和保持与现有的苯妥英钠制剂相等的生物效力。普遍以持续释放形式使用的药物的一个实例是马来酸氯苯那敏。在常规剂型中，该药物可以每4小时给药一次，每次给予4mg剂量；或者在持续释放剂型中，每12小时给药一次，每次给予12mg剂量。

用于连续或定时释放药物的持续释放组合物是本领域众所周知的。通常，这样的组合物含有药物颗粒，所述药物颗粒每天分2或3次给药，并且与在所选的时间内在胃和/或肠中抵抗降解或崩解的材料混合或被这样的材料包衣。药物的释放可根据使用的材料，通过“水蛭吸血”法、侵蚀、破裂、扩散或类似作用发生。在一些情况下，通过使用疏水材料可延迟亲水材料从制剂中的释放。

已经知道，对于哺乳动物，相同活性成分的不同药物制剂会产生活性成分的不同生物利用度。生物利用度可定义为从给药的剂型中释放出的在体内可被利用以产生生物效果的药物的百分比。相同药物的不同制剂其生物利用度可在临床相关程度上变化，并且，由于制备过程中的细微差异，甚至相同产品的不同批次之间其生物利用度也会发生变化。

很多通常以片剂或胶囊形式给药的药物在生物液体中具有低的溶解度。对于很多低溶解度的药物，有相当的证据表明其吸收速度部分地或全部地受溶解速度的控制。生物利用度也会受如下若干因素的影响：所用辅料的量和类型、制粒方法、压缩力(在片剂制备中)、可被溶解利用的面积以及环境因素如胃肠道中的搅动和食物的存在。由于这些众多因素，特定的制剂在延长作用的固体剂型的制剂中起重要作用。延长作用的固体剂型在治疗像癫痫一类的疾病中是很有价值的。

癫痫是一种古老的疾病，大约全球人口的1％受到它的影响。尽管抗癫痫药物治疗已有所进步，仍有很多患者继续遭受失控的癫痫发作和药物毒性的损害。目前使用的主要抗癫痫药物的实例是：双丙戊酸钠、乙琥胺、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸。

一般说来，与施用的剂量相比，药物活性，尤其是抗癫痫活性与药物在血液(或某些其它生物相)中的浓度更相关。这个现象部分地归因于个体之间和个体内的药物吸收和分布差异，特别是当药物口服时更是如此。优化药物治疗的目的在于在患者的血浆中达到并保持治疗且安全的药物浓度。

苯妥英，即5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮，是众所周知的具有抗惊厥和抗癫痫活性的药物。由于苯妥英在水中的不良溶解度，具有更好溶解性的苯妥英钠就被应用于药物的注射液制剂和固体剂型中。

苯妥英钠具有下式：

尽管苯妥英是用于治疗多种类型癫痫发作的抗癫痫药物选择，但由于难以保持10μg/mL-20μg/mL之间的有效治疗血浆水平，所以治疗药物的监控仍然是必要的。除了狭窄的治疗血浆水平问题外，由于其不良的水溶解度，苯妥英对患者口服给药后也在生物利用度上表现很大的差异。

虽然对解决苯妥英递送有了新的方法(即Parke-Davis’DilantinKapseals，其为100mg延迟释放的苯妥英钠胶囊)，患者仍然需要一日数次服用药物以保持有效治疗血浆水平且同时没有副作用。对于Kapseals，产品体内作用的特点在于缓慢和延长的吸收速度，预计在4-12小时之间达到其峰值血液浓度。

尽管已尝试了许多技术和方法以提供与DilantinKapseals相差不大的可靠的苯妥英钠剂型，但令人十分满意的剂型迄今还未发现。Karakasa等人，Biol.Pharm.Bull.，1994；17(3)：432-436在题为“在人受试者和兔子中口服给药苯妥英钠/乙基纤维素微胶囊后苯妥英的持续释放”的文章中报道了与乙基纤维素混合的钠盐形式的苯妥英的释放特性。苯妥英钠微胶囊是通过将80％(重量)的苯妥英钠在10％(重量)乙基纤维素的乙酸乙酯溶液中混合而制得的。搅拌悬浮液，并滴加正戊烷直至发生相分离，从而获得了微胶囊。在滤纸上收集微胶囊并干燥和贮藏。Karakasa等人指出，口服给药苯妥英钠后，该盐在酸性胃液中可以很容易地转化为游离苯妥英。因为游离苯妥英在水中几乎不溶解，所以在胃肠道中它的吸收可能不完全。另一方面，在经过胃时，渗透到乙基纤维素微胶囊里的水的体积是极小的。这样，微胶囊中的绝大部分苯妥英钠不会转化为游离苯妥英。

Boxenbaum在Drug Development & Industrial Pharmacy，1982；8(v)：1-25中所发表的题为“影响持续释放剂型性能的生理学和药动学因素”的文章里提出，像诸如苯妥英钠这样的药物的持续释放制剂是不必要的。Boxenbaum指出，每日一次与每日三次的给药方式产生类似的血浆曲线。这是由于该药物的缓慢吸收和低溶解度所致。

缓慢释放、迟延释放、延长释放或持续释放苯妥英是理想目标。对于持续释放制剂，具有长半衰期的药物例如苯妥英的控释口服剂型被忽视了，这是因为其在多次给药后产生很小的血液浓度改变。然而，可根据它们将毒性和不利反应降至最小的能力，以及给患者提供更大方便和由此提供更好的患者配合性来说明这类产品存在的必要性。

Bourgeois在Epilepsia，1995；36(Supp.5)中所做的题为“抗癫痫药物的重要药动学特征”的文章里论述了抗癫痫药物的重要药动学特性。作者指出，药物的吸收速度是用其吸收常数(k_abs)描述的。高吸收常数导致早和高的峰值血清浓度。高(k_abs)值还在药物水平上造成较大波动，而较低(k_abs)值产生较为稳定的浓度。通过在缓慢释放制剂中配制入另外的快速吸收药物，就可产生较低的吸收常数。然而，使用包有肠溶衣的制剂作为制备剂型方法的一部分并不能改变药物的(k_abs)值，它们只是延迟吸收。肠溶衣是设计用来在胃的酸性环境中阻止吸收。例如，考虑已经接受了包有肠溶衣的丙戊酸盐的单一药剂的患者。服药后的最初几个小时，在血液中血清检测将不能检测到任何药物。在片剂到达十二指肠的碱性环境后，血清浓度迅速增加，并最终达到与未包衣的丙戊酸盐制剂类似的特性。因此，肠溶衣仅将时间浓度曲线向右移动。

从现有技术的回顾中可清楚地发现，对于具有pH依赖性溶解度的药物例如苯妥英钠，仍然需要能够方便且一致地制得下述持续释放剂型的方法，这样的持续释放剂型能提供初始的药物治疗水平，并将另一部分药物的释放延迟约1-5小时以消除过高浓度。本发明方法可用于制备具有基本上一致的溶解特性的苯妥英钠剂型。

发明概述

本发明通过提供能方便地制备具有给定的所需剂量比例的制剂的方法而满足了上面所述的未实现的需要。当苯妥英钠是活性药物成分时，该制剂表现出了与DilantinKapseals剂型相等的生物效力。具体来说，本发明包括使用滚压法来形成一致的颗粒，通过包囊，这样的颗粒能提供可预知的溶解特性。更具体来说，本发明包括使用滚压法来形成一致的颗粒，通过包囊，这样的颗粒能在包含同一批苯妥英钠原料的不同批次的制剂混合物当中提供基本上一致的溶解特性。该方法也产生可靠且一致的苯妥英钠产品。因此，这种方法的标准应用能够提供苯妥英钠剂型的可靠制备方法并保证一致的产品性能。

一般说来，本发明提供了制备药物产品的方法。该方法包括下列步骤：将苯妥英钠加到混合机的容器或辊筒中，向该容器中加入至少一种赋形剂。然后，将混合物掺合以形成掺合物。把所得掺合物转移到辊子压缩机上，并将其在至少两个辊子之间压缩以便与赋形剂一起形成压缩物。给该掺合物施加压力以提高苯妥英钠和赋形剂之间的物理粘附力。然后将压缩物进行碾磨以形成颗粒。然后将所得颗粒形成所需剂型例如胶囊。

在本发明的一个实施方案中，该方法包含如下步骤：将苯妥英钠加到混和机的容器中；把赋形剂加到容器中；将苯妥英钠与赋形剂掺合以形成初步的掺合物；在至少两个辊子之间以足够的压力压缩该初步掺合物使一部分苯妥英钠破碎并形成压缩物，其中辊子施加到初步掺合物上的压力为1-20千牛顿(KN)，辊子以1-20rpm的速度旋转，并且其中所述辊子外边缘在其最近点相距0.5-5mm；将压缩物碾压以形成颗粒；将颗粒掺合以形成二次掺合物。

在本发明的另一个实施方案中，辊子施加的力为2.5kN，并以10rpm的速度旋转，辊子外边缘在其最近点相距3mm。

在本发明的另一个实施方案中，赋形剂包括硬脂酸镁、糖和乳糖一水合物，并且该方法包括将滑石粉与苯妥英钠颗粒掺合的步骤。或者，滑石粉可作为一种在容器中与苯妥英钠初始混合的赋形剂包含在内。

此外，患者会受益于这样的制剂，因为很多药物例如苯妥英钠具有窄的治疗窗，这要求每日多次(三次或更多次)给药。

应当理解，前面的一般描述和随后的详细描述皆为示例而不是对本发明的限制。

当结合附图时，可从下面的详细描述中最好地理解本发明，其中：

附图1是显示用本发明方法，以各种不同的压力，使用相同的辊子间隙和速度制备的混合物的溶解图示；

附图2是显示与DilantinKapseals剂型的溶解特性相比，用本发明方法制备的两种苯妥英钠制剂的溶解特性的图。

发明详述

本发明包括滚压法，该方法应用于活性药物成分与一种或多种赋形剂的混合物以形成具有一致特性的颗粒。特别是，本发明是用于制备活性药物成分苯妥英钠颗粒的方法。

本发明方法涉及使用具有可变旋转速度、力施加和间隙宽度性能的辊子压缩装置。可从德国的Gerteis购得的、具有100-mm滚花辊子的Gerteis Polygran干式辊子压缩机系统是优选的辊子压缩装置，这是因为该辊子压缩机的程序化逻辑控制系统比较易于操作。

该辊子压缩机的运行方式是，通过使掺合物经过两个反向旋转的辊子来给混合的粉末掺合物均匀地施加压力。通过辊子施加到掺合物上的压力将粉末压缩成压缩物例如片或条，其一般被碾磨以生成颗粒。

本发明方法涉及这样的发现，即一些治疗剂例如苯妥英钠能够被配制并加工成提供活性药物成分的持续血浆浓度的剂型。本领域技术人员将会理解，有效量是在预期的释放时间内并且是为了达到所需血浆浓度而释放的。

已经发现，在滚压过程中受控制地施加到活性药物成分与至少一种赋形剂的混合物上的压力可以以再现方式产生相对容易生产且表现出持续释放特性的产品。而且，对于苯妥英钠，该产品与DilantinKapseals是生物等效的。更具体来说，据信通过将按照本发明制备的掺合物用辊子压缩后，其成分会呈现紧密的接触、混合和粘附状态。颗粒进行重新排列，并且据信颗粒的破碎在活性药物成分与赋形剂之间产生多个表面点、接触点和结合点。活性药物成分和赋形剂之间的增强接触直接影响活性药物成分的溶解特性。也就是说，据信通过暴露于由辊子压缩机所施加的压力下，一种或多种赋形剂形成围绕活性药物成分的抑制药物溶解的包衣。该途径提供了制备苯妥英钠剂型的可再现方法。

更具体来说，本发明包括使用滚压法以形成一致的颗粒，通过包囊，这样的颗粒能在包含同一批苯妥英钠原料的不同批次的制剂混合物当中提供基本上一致的溶解特性。

所谓“基本一致的”溶解特性指的是，当在相同条件下(例如温度和时间)用本领域众所周知方法，包括本文中例举的方法测定时，同一批苯妥英钠原料的任何两批次制剂的溶解百分比的差异不大于15％。更优选地，这种差异为10％-15％，甚至更优选地是为5-10％，甚至还更优选地为2％-5％；最优选为0％-2％。

为了实现本发明的目的，将活性药物成分置于混合机例如Patterson-Kelley双壳体混合机的容器中。优选地，苯妥英钠是活性药物成分。除非另有说明，否则成分百分比意为重量百分比。一般地，活性药物成分占最终剂型总重量的约25％-75％。优选地，将35％-50％的活性药物成分加到容器中。

然后，把赋形剂例如填充剂和润滑剂加到已装有活性药物成分的混合机的容器中，加入的次序并不重要而且还可以颠倒。有多种润滑剂可加到混合物中，并且是本领域众所周知的，例如硬脂酸和硬脂酸镁。润滑剂可以以占混合物总重量约1％-约10％、优选2％-5％的量加入。

本发明也可含有至少一种作为赋形剂的填充剂。适宜的填充剂是本领域众所周知的，并且通常包括微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、精制细砂糖、可压糖、葡萄糖、乳糖一水合物和滑石粉。优选地，将精制细砂糖、乳糖一水合物、可压糖或它们的组合加至占混合物总重量的约25％-75％。滑石粉可加至占混合物总重量的约0.5％-5％。虽然可将滑石粉与其它填充剂一起加到混合机的容器中，但如下面所述，滑石粉可以在附加的掺合步骤之前加到混合物中。优选地，在加入容器之前首先将一种或多种成分粗处理(deplume)，例如将成分过筛。如果在本发明方法中使用的混合机是双壳体混合机，则该混合机就可任选包含增强棒。所谓“增强棒”指的是，以与双壳体相反的方向旋转的含有叶片的棒。利用这样的棒来提高粉料底层的搅拌作用在本领域是众所周知的。

所有成分加到容器中后，运转混合机，让混合物在混合机的容器中掺合。上面所述的可用于本发明的一种混合机是Patterson-Kelley混合机。将粉末混合物置于混合机中后，以约5-30rpm的转速掺合约10-60分钟。

随后用已知的方法将所得掺合物转移到辊子压缩机上。调整辊子的速度、辊子之间的间隙宽度和压缩力，并用已知方式经由辊子压缩机进料掺合物。具体来说，本发明方法通过施加形成压缩物的最佳力将苯妥英钠与赋形剂的掺合物压缩成压缩物。可选择优选的力和其它条件以在成分之间提供足够的粘合力，从而使其具有适宜的溶解特性。本领域技术人员可凭经验确定这些因素。就Gerteis辊子压缩机而言，最佳力一般为1-20kN。在这样的压缩机中，最佳力优选为2-6kN，甚至更优选为2.5kN。

为使物料稳定地排出辊子压缩机，辊子以1-20rpm的转速旋转。优选地，辊子以5-15rpm的速度旋转。此外，辊子外边缘在其最近点相距0.5mm-5mm、优选2mm-4mm。如上面所述和实施例3所详细描述，尽管辊子旋转速度和间隙宽度的变化影响苯妥英钠的溶解特性，但辊子压力是最重要的参数。

通过与辊子压缩机反向旋转的辊子接触，辊子施加到掺合物上的压力使粉末形式的掺合物转变为条带或压缩的片。随后把这样的压缩物输送给装配有筛网的碾磨机，一般为震荡碾磨机。优选地，筛网具有0.2mm-2mm、最优选约1.0mm的孔径。通过碾磨机和筛网后，该压缩物就转变为颗粒。

碾磨后，将颗粒转移到混合机中，并用上面所述的类似方式掺合以形成第二掺合物。然而，如果滑石粉没有在压缩之前与其它赋形剂一起加入，那么可任选在此第二掺合步骤之前将其加入。第二次掺合一旦完成，就可用已知方式，如通过使用Hfliger和Karg包囊机，将所得掺合物包囊。可通过填塞或配料将颗粒装入胶囊剂型壳体内，随后用盖将胶囊密封。

如附图1所示，压缩力在苯妥英纳的溶解上起主要作用。具体来说，发现在速度和间隙不变的情况下，施加到进料于辊子压缩机中的掺合物的力越大，溶解速度就越低。因此，调整施加到进料于辊子压缩机中的活性成分与赋形剂掺合物的压力，就可以再现性地控制剂型中苯妥英钠的溶解特性。此外，如附图2所述，与DilantinKapseals剂型相比，按照本发明方法制备的剂型具有类似的释放特性。

实施例1

以表1所示的量提供苯妥英钠与赋形剂的掺合物。将混合物在Patterson-Kelly中掺合10分钟。

表1.掺合物配方

成分％(占总重量)
成分％(占总重量)	苯妥英钠，USP 43.5％硬脂酸镁，NF 3.9％可压糖，NF 24.9％滑石粉，USP 2.7％乳糖一水合物，NF 25.0％

实施例2

为了测定压缩力在通过本发明方法制备的颗粒的溶解中所起作用的程度，如下所述，将辊子间隙和速度加工参数保持恒定。表2提供了实施例1所描述的、以不同辊子压力压缩的掺合物部分的溶解数据。用本领域众所周知的标准方法测定溶解的药物的百分比。具体来说，使用USP溶解试验来测定每一苯妥英钠制剂。具体来说，该试验涉及将每粒胶囊放入温度保持在37℃±0.5℃并以50rpm搅拌的900mL水中。在第30、60和120分钟采集样本，并测定溶解的苯妥英钠的量。

表2.压缩力对溶解作用的影响

方法参数：溶解(％)

辊子间隙＝2mm (sd)

辊子速度＝3rpm， n＝12

辊子压力 30分钟 60分钟 120分钟

(千-牛顿)

5kN 32(1.5) 55(3.4) 74(3.7)

8kN 29(1.4) 46(2.1) 62(3.6)

11kN 31(2.2) 46(3.1) 61(4.4)

14kN 29(2.9) 43(4.1) 57(5.4)

17kN 32(2.4) 47(3.0) 62(3.4)

表2中提供的数据表明，随着辊子压力的增加直至达到至少14kN，120分钟所溶解的苯妥英钠的量减少。

实施例3

为了测定压缩力对溶解作用单独影响的程度，如上面表2所示，将除辊子压力之外的所有加工参数都保持恒定。然而，表3提供了在不同的辊子压力、辊子间隙宽度(辊子外边缘在其最近点之间的距离)和辊子速度下，实施例1所述的各种掺合物样本的溶解数据。与实施例2相似，用本领域众所周知的标准方法来测定溶解的药物的百分比。

表3.加工参数的影响

加工参数溶解作用(％)

(sd)

n＝12

批次辊子辊子辊子 30分钟 60分钟 120分钟

间隙速度压力

(MM) (RPM) (KN)

1 2.5 6.0 7.0 29(2.0) 49(3.2) 66(4.4)

2 2.0 3.0 3.0 33(2.9) 62(57) 81(4.7)

3 2.5 6.0 11.0 27(2.3) 43(2.6) 59(3.8)

4 3.0 3.0 11.0 27(1.9) 44(2.3) 60(3.8)

5 2.0 6.0 11.0 28(1.2) 44(2.9) 59(4.4)

6 2.0 6.0 11.0 29(2.1) 45(2.8) 60(3.8)

7 2.5 6.0 7.0 28(1.9) 46(5.1) 65(6.4)

8 3.0 9.0 11.0 27(2.1) 43(2.7) 60(4.0)

从表3中可清楚地看出，辊子压力在决定通过本发明生产的药物产品的溶解中起着支配作用。例如，第1、3和7批产品的溶解数据对比证实，辊子压力的增加降低溶解速度。另一方面，统计分析揭示，辊子的间隙宽度和速度对溶解速度不能影响至同样的程度。

实施例4

用成批的苯妥英钠原料的不同制剂来进一步测试本发明的加工参数。除非另有说明，所有操作和参数都依据上面所述。表1所示的成分和重量比保持不变，任选用精制细砂糖代替可压糖。数据概述于下表4-10中，并且表明，对于给定批次的苯妥英钠药物，达到了基本一致的溶解特性。

用本发明对三批苯妥英钠药物原料(I、II和III)进行评估。对于药物原料苯妥英钠I，80％的颗粒一般在3-126微米之间；中值(第50％)颗粒的粒径为约15-23微米(通过Coulter计数评估的)。药物原料苯妥英钠I的溶解特性描述在表2、4、5、6、8和9中。

对于药物原料苯妥英钠II，45-70％的颗粒一般大于或等于179微米，而5-30％的颗粒大于或等于44微米(通过筛网分析评估的)。药物原料苯妥英钠II的溶解特性描述于表10中。

药物原料苯妥英钠III似乎具有非常小的粒径；中值粒径估计小于15微米。

表4.采用药物物质苯妥英钠I的苯妥英钠胶囊的溶解特性

批次加工所用苯妥占所用每％溶解(SD)

参数英钠批次一批次的％ 30 60 120

力(kN) 分钟分钟分针

速度(RPM)

间隙(mm)

A 3.2kN，7.0rpm， 1 91.8 31 52 71

2.6mm 2 8.2 (0.8) (1.7) (2.6)

B 3.4kN，6.5rpm， 2 100 25 45 65

2.4mm (1.4) (2.2) (1.8)

C 3.0kN，7.5rpm， 3 70.8 28 49 69

2.8mm 4 29.2 (1.4) (2.2) (3.3)

D 3.2kN，7.0rpm， 5 48.5 29 49 70

2.6mm 6 51.5 (2.8) (3.5) (3.2)

E 3.3kN，6.8rpm， 5 48.5 27 46 67

2.5mm 6 51.5 (2.2) (3.3) (3.2)

F 3.1kN，7.3rpm， 7 48.5 30 50 70

2.7mm 8 51.5 (1.5) (2.4) (3.2)

加工参数的范围：力3.0-3.4kN

辊子速度6.5-7.5rpm

辊子间隙2.4-2.8mm

表5.证明工艺可重复性的以最大规模(900kg)制得的各批产品

辊子压缩批次％溶解

30分钟 60分钟 120分钟

G1 30 52 73

H1 30 52 73

I1 31 54 75

J1 32 55 75

K1 34 59 78

L1 34 62 81

M1 35 61 82

N1 38 63 82

O1 35 58 78

P1 31 53 74

Q1 31 54 75

(A批，表4) 31 52 71

(D批，表4) 29 49 70

平均 32 56 76

SE 0.72 1.2 1.1

中值 31 54 75

方式 31 52 75

SD 2.6 4.4 4.0

参数：力＝3.2kN，速度＝7.0rpm，

间隙＝2.6mm

表6.使用Gerteis辊子压缩机的加工参数最优化

辊子压缩批次加工参数说明％溶解的药物(SD)

30分钟 60分钟 120分钟

Q1 力＝2.0kN 36(2.6) 61(2.9) 82(2.3)

恒定的速度和间隙

Q2 力＝2.5kN * 33(2.0) 58(3.3) 80(2.5)

恒定的速度和间隙

Q3 力＝3.0kN 33(1.5) 56(2.8) 76(2.1)

恒定的速度和间隙

Q4 间隙＝2.5mm 34(1.5) 56(2.5) 76(2.3)

恒定的速度和间隙

Q5 力＝2.5kN * 33(2.0) 57(3.4) 77(2.8)

恒定的速度和间隙

Q6 间隙＝3.5mm 33(1.2) 56(3.0) 76(3.1)

恒定的速度和间隙

恒定速度＝10rpm；恒定力＝2.5kN；恒定间隙＝3.0mm.

*复现参数

表7.用药物原料苯妥英钠III制备的各批制剂的溶解数据

辊子压缩批次参数％溶解的药物(SD)

30分钟 60分钟 120分钟

RI 力＝6.0kN，间隙＝2.0mm， 38 71 86

速度＝8.0rpm (3.2) (2.7) (1.2)

S1 力＝10kN，间隙＝2.0mm， 31 58 78

速度＝8.0rpm (2.9) (2.9) (1.8)

R2 力＝6.0kN，间隙＝2.0mm， 40 74 88

速度＝12.0rpm (4.3) (5.5) (2.7)

S2 力＝10.0kN，间隙＝2.0mm， 34 65 86

速度＝12.0rpm (2.2) (2.5) (2.1)

R3 力＝6.0kN，间隙＝4.0mm， 45 71 87

速度＝8.0rpm (3.9) (3.9) (3.1)

S3 力＝10.0kN，间隙＝4.0mm， 32 61 80

速度＝8.0rpm (4.0) (4.5) (3.1)

U1 力＝6.0kN，间隙＝4.0mm， 39 78 90

速度＝12.0rpm (4.0) (2.3) (0.6)

U2 力＝10.0kN，间隙＝4.0mm， 35 69 87

速度＝12.0rpm (2.1) (3.9) (2.1)

S4 力＝8.0kN * 34 65 85

间隙＝3.0mm， (2.9) (3.1) (2.6)

速度＝10.0rpm

R4 力＝8.0kN， * 40 68 85

间隙＝3.0mm， (2.6) (2.3) (2.1)

速度＝10.0rpm

U3 力＝8.0kN， * 37 71 87

间隙＝3.0mm， (1.7) (1.4) (1.4)

速度＝10.0rpm

*复现的中心点

表8.用药物原料苯妥英钠I制备的各批制剂的溶解数据

辊子压缩批次参数％溶解的药物(SD)

30分钟 60分钟 120分钟

V1 力＝2.0kN，间隙＝2.5mm， 34 58 76

速度＝8.0rpm (1.3) (1.0) (0.8)

V2 力＝3.0kN，间隙＝2.5mm， 32 56 75

速度＝8.0rpm (1.9) (2.1) (1.4)

V3 力＝2.0kN，间隙＝2.5mm， 32 56 75

速度＝12.0rpm (1.0) (1.6) (2.0)

W1 力＝3.0kN，间隙＝2.5mm， 34 56 75

速度＝12.0rpm (2.3) (2.2) (2.4)

W2 力＝2.0kN，间隙＝3.5mm， 34 57 74

速度＝8.0rpm (3.2) (4.2) (2.8)

W3 力＝3.0kN，间隙＝3.5mm， 32 56 75

速度＝8.0rpm (2.1) (2.3) (1.7)

X1 力＝2.0kN，间隙＝3.5mm， 33 58 76

速度＝12.0rpm (2.5) (1.9) (1.4)

X2 力＝3.0kN，间隙＝3.5mm， 33 56 75

速度＝12.0rpm (0.8) (1.2) (2.3)

X3 力＝2.5kN，间隙＝3.0mm，* 34 56 74

速度＝10.0rpm (3.1) (3.8) (2.8)

W4 力＝2.5kN，间隙＝3.0mm，* 32 53 72

速度＝10.0rpm (0.8) (1.0) (1.6)

V4 力＝2.5kN，间隙＝3.0mm，* 32 56 75

速度＝10.0rpm (1.7) (1.1) (0.8)

*复现的中心点

表9.小规模试验(40kg)的加工参数最优化

苯妥英钠批次- ％溶解的药物(SD)

辊子压缩批次

30分钟 60分钟 120分钟

I-a 33(1.9) 57(2.7) 77(2.1)

I-b 34(1.1) 59(1.9) 78(2.3)

II-c 35(3.1) 60(2.6) 79(2.3)

III-d 34(1.5) 59(2.3) 78(1.9)

IV-e 32(1.2) 57(2.4) 77(2.6)

力＝2.5kN；间隙＝3.0mm，速度＝10.0rpm

表10.使用药物原料苯妥英钠II的加工参数最优化

辊子压缩批次加工参数说明％溶解的药物(SD)

30分钟 60分钟 120分钟

X-1 F＝10kN，G＝3mm，S＝12rpm 27(1.3) 44(1.2) 61(1.5)

X-2 F＝8kN，G＝4mm，S＝4rpm 27(1.2) 46(1.8) 65(1.0)

X-3 F＝12kN，G＝2mm，S＝8rpm 25(1.5) 41(2.1) 58(2.3)

X-4 F＝6kN，G＝2.5mm，S＝10rpm 28(1.8) 46(2.6) 65(2.3)

Y-1 F＝2.5kN.G＝3mm，S＝12rpm 26(1.3) 43(2.1) 62(2.4)

上面所示的数据表明，按照本发明方法，由相同批次苯妥英钠原料制备的各批苯妥英钠制剂表现出基本一致的溶解特性。

虽然本文用一些具体实施方案和实施例进行了举例说明和描述，然而本发明并非限于所示的详述。相反地，权利要求书应当被理解为，在不背离本发明实质的情况下，包括在权利要求同等物范围内的各种修改和变更。

Claims

1.制备药物制剂的方法，其中包括下列步骤：

(a)将苯妥英钠加到混合机的容器中；

(b)向所述容器中加入至少一种赋形剂；

(c)将所述赋形剂与所述苯妥英钠掺合以形成掺合物；

(d)将所述掺合物压缩以形成压缩物；和

(e)将所述压缩物碾磨成颗粒。

2.权利要求1的方法，其中将所述苯妥英钠以占所述颗粒总重量15％-45％的量加到所述容器中。

3.权利要求1的方法，其中所述至少一种赋形剂选自由至少一种硬脂酸、硬脂酸镁、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、精制细砂糖、可压糖、葡萄糖、乳糖一水合物和滑石粉组成的组。

4.权利要求3的方法，其中所述硬脂酸镁、糖、乳糖一水合物和滑石粉加至占所述颗粒总重量的约25％-75％。

5.权利要求3的方法，其中所述硬脂酸镁以占所述颗粒总重量0.5％-5％的量加入。

6.权利要求3的方法，其中滑石粉以占所述颗粒总重量0.5％-5％的量加入。

7.权利要求1的方法，其中所述苯妥英钠加至占所述颗粒总重量的35％-55％。

8.权利要求1的方法，其中压缩步骤包括用具有至少二个辊子的辊子压缩机压缩所述苯妥英钠和所述至少一种赋形剂。

9.权利要求8的方法，其中压缩步骤包括在所述辊子之间用1-20kN的力压缩所述苯妥英钠和所述至少一种赋形剂，其中所述辊子以1-20rpm的速度旋转，并且其中所述辊子的外边缘相距1mm-5mm。

10.权利要求9的方法，其中压缩步骤包括在所述辊子之间用2kN-5kN的力压缩所述苯妥英钠和所述至少一种赋形剂，其中所述辊子以5-12rpm的速度旋转，并且其中所述辊子的外边缘相距2mm-4mm。

11.权利要求10的方法，还包括通过将一部分所述掺合物装入胶囊使所述掺合物形成剂型的步骤。

12.干法制粒和制备药物制剂的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)将苯妥英钠加到混合机的容器中；

(b)将赋形剂加到所述容器中，其中所述赋形剂选自由至少一种硬脂酸、硬脂酸镁、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、糖、精制细砂糖、可压糖、葡萄糖和乳糖一水合物组成的组；

(c)将所述赋形剂与所述苯妥英钠掺合以形成初步掺合物；

(d)将所述初步掺合物压缩以形成压缩物；

(e)将所述压缩物碾磨形成颗粒；

(f)将滑石粉加到所述颗粒中；和

(g)掺合所述颗粒以形成第二掺合物。

13.权利要求12的方法，其中将所述苯妥英钠以占所述掺合物总重量25％-75％的量加到所述容器中。

14.干法制粒和制备药物制剂的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)将苯妥英钠加到混合机的容器中；

(b)将赋形剂加到所述容器中，其中所述赋形剂选自由至少一种硬脂酸、硬脂酸镁、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、精制细砂糖、可压糖、葡萄糖、乳糖一水合物和滑石粉组成的组；

(c)将所述苯妥英钠与所述赋形剂掺合以形成初步掺合物；

(d)在至少二个辊子之间用足够的力压缩所述初步掺合物，使一部分所述苯妥英钠破碎并形成压缩物，其中所述辊子向所述初步掺合物施加1kN-20kN的力，所述辊子以1rpm-20rpm的速度旋转，并且当所述辊子外边缘处于最近位置时相距1-5mm；

(e)将所述压缩物压缩以形成颗粒；和

(f)将所述颗粒掺合以形成第二掺合物。

15.权利要求14的方法，其中压缩步骤包括在所述辊子之间用约2.5kN的力压缩所述苯妥英钠和所述至少一种赋形剂，其中所述辊子以10rpm的速度旋转，并且其中所述辊子外边缘相距3mm。