MXPA03009805A - Procedimiento de compactacion para fabricar una forma de dosificacion de fenitoina sodica. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la compactacion con cilindros y la fabricacion de una formulacion farmaceutica que comprende las etapas de anadir fenitoina sodica a una cuba de un mezclador y anadir al menos un excipiente a la cuba. La mezcla se homogeneiza y transfiere a un compactador de cilindros en el que se aplica presion a la mezcla de fenitoina sodica y excipiente. A continuacion, el material compactado resultante se muele formando un granulado, que se homogeneiza una segunda vez y que es adecuado para un posterior procesado en una forma de dosificacion. Con preferencia, l o s excipientes incluyen estearato de magnesio, azucar, lactosa monohidratada y talco. En una realizacion alternativa, se anade talco inmediatamente antes de homogeneizar el granulado por segunda vez.

Description

PROCEDIMIENTO DE COMPACTACIÓN PARA FABRICAR UNA FORMA DE DOSIFICACIÓN DE FENITOÍNA SÓDICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar una forma de dosificación de fenitoina sódica. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar cápsulas de fenitoina sódica de liberación prolongada administradas por vía oral .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la técnica de desarrollo farmacéutica, se puede definir una forma de liberación sostenida como una preparación que libera un fármaco, in vivo, a una velocidad considerablemente menor que en el caso de una dosis equivalente de una forma de dosificación convencional (liberación no sostenida) . El objetivo de emplear un producto de liberación sostenida es obtener una respuesta al fármaco satisfactoria reduciendo al mismo tiempo la frecuencia de administración y manteniendo la bioequivalencia con las formulaciones' existentes de fenitoina sódica. Un ejemplo de un fármaco, que se usa popularmente en una forma de liberación sostenida, es el maleato de clorfeniramina . En la forma convencional, el fármaco puede administrarse como dosis de 4 mg cada 4 horas o en forma de liberación sostenida como dosis de 12 mg cada 12 horas. Las composiciones de liberación sostenida para la liberación secuencial o programada de medicamentos son bien conocidas en la técnica. Por lo general, tales composiciones contienen partículas de medicamento, normalmente administradas en dosis divididas 2 ó 3 veces al día, mezcladas con o cubiertas por un material que es resistente a la degradación o disgregación en el estómago y/o en el intestino durante un período seleccionado de tiempo. La liberación del medicamento se puede producir por lixiviación, erosión, ruptura, difusión o acciones similares, dependiendo de la aplicación del material. En ciertos casos, la liberación del material hidrófilo desde una formulación se puede retardar mediante la aplicación de un material hidrófobo. Se sabe que diferentes preparaciones farmacéuticas del mismo ingrediente activo proporcionarán biodisponibilidades distintas de ingrediente activo en el mamífero. La biodisponibilidad o disponibilidad biológica se puede definir como el porcentaje de fármaco liberado desde la forma de dosificación administrada que queda disponible en el cuerpo para ejercer su efecto biológico. Diferentes formulaciones del mismo fármaco pueden tener una biodisponibilidad distinta en un grado clínicamente relevante y la variación puede producirse incluso entre lotes del mismo producto debido a variaciones muy finas en los procedimientos de fabricación. Muchos fármacos que se administran normalmente en forma de comprimido o cápsula tienen una baja solubilidad en fluidos biológicos. Para muchos fármacos de baja solubilidad, hay considerables evidencias de que la velocidad de disolución controla parcial o totalmente la velocidad de absorción. La biodisponibilidad puede estar afectada también por una serie de factores tales como las cantidades y tipos de adyuvantes usados, el proceso de granulación, las fuerzas de compresión (en la fabricación de comprimidos) , el área de la superficie disponible para la disolución y factores ambientales como movimientos de batido en el tracto gastrointestinal y la presencia de alimento. Debido a estos numerosos factores, las formulaciones específicas desempeñan una función importante en la preparación de formas de dosificación sólidas de acción prolongada. Las formas de dosificación sólidas de acción prolongada pueden ser valiosas en el tratamiento de enfermedades como la epilepsia. La epilepsia es una enfermedad antigua, que afecta aproximadamente a un 1% de la población total . A pesar del progreso realizado en la terapia con fármacos antiepilépticos, todavía hay muchos pacientes que continúan sufriendo convulsiones incontroladas y toxicidad por la medicación. Ejemplos de los fármacos antiepilépticos principales usados en la actualidad son: divalproato sódico, etosuccimida, fenitoína sódica, carbamazepina y ácido valproico. La actividad farmacológica, en general y, la actividad antiepiléptica en particular, tienen una mejor correlación con una concentración del fármaco en sangre (o en cualquier otra biofase) que con la dosis administrada. Este fenómeno se debe, en parte, a la variabilidad en la absorción y disposición del fármaco entre y en los individuos, en particular, cuando el fármaco se administra por vía oral. Optimizar la terapia con el fármaco pretende conseguir y mantener concentraciones de fármacos terapéuticas y seguras en el plasma del paciente. La fenitoína, 5 , 5-difenil-2 , 4-imidazolidinadiona, es un agente farmacéutico bien conocido que tiene una actividad anticonvulsiva y antiepiléptica. Debido a la mala solubilidad en agua de la fenitoína, en la preparación de soluciones inyectables de fármaco y en las formas de dosificación sólidas se emplea fenitoína sódica que es mucho más soluble. La fenitoína sódica tiene la fórmula siguiente: Aunque la fenitoína es el fármaco antiepiléptico a elegir para muchos tipos de ataques epilépticos, es necesario un control terapéutico del fármaco debido a la dificultad de mantener un nivel terapéutico en plasma eficaz de 10 /¿g/ml a 20 xg/ml . Además de los problemas de los estrechos niveles terapéuticos en plasma, la fenitoína presenta grandes variaciones en la biodisponibilidad después de su administración oral en pacientes debido a su mala solubilidad en agua. Incluso con las nuevas técnicas para liberar fenitoína (es decir, Dilantin® Kapseals® de Parke-Davis, que son cápsulas de fenitoína sódica de 100 mg de acción prolongada) , todavía es necesario que los pacientes tomen el fármaco varias veces al día para mantener un nivel terapéutico en plasma eficaz sin efectos secundarios. Con Kapseals®, el rendimiento ín vivo del producto está caracterizado por una velocidad lenta y prolongada de absorción con concentraciones en sangre máximas esperadas entre las 4 y las 12 horas. Aunque se han intentado muchas técnicas y procesos para proporcionar una forma de dosificación fiable de fenitoína comparable a Dilantin® Kapseals®, no se ha encontrado que ninguna sea completamente satisfactoria. Karakasa et al. Biol. Pharm. Bull., (1994); 17(3) : 432-436 en un artículo titulado "Sustained Reléase of Phenytoin Following the Oral Administration of Sodium Phenytoin/Ethylcellulose Microcapsules in Human Subjetcs and Rabbits", estudiaron los modelos de liberación de fenitoína en forma de sal sódica combinada con etilcelulosa . Las microcápsulas de fenitoína sódica se prepararon mezclando 80% (en peso) de la fenitoína sódica en una solución al 10% (en peso) de etilcelulosa en acetato de etilo. La suspensión se agitó y se añadió n-pentano, gota a gota, hasta que se produjo un separación de fases y se obtuvieron las microcápsulas . Las microcápsulas se recogieron en papel de filtro, se secaron y almacenaron. Karakasa et al. destacan que después de la administración oral de fenitoína sódica, la sal se podía convertir fácilmente en fenitoína libre en los fluidos ácidos del estómago. Como la fenitoína libre es prácticamente insoluble en agua, su absorción sería incompleta en el tracto gastrointestinal. Por. otro lado, aunque pase a través del estómago, el volumen de agua que penetra en las microcápsulas de etilcelulosa sería mínimo. Así, la mayor parte de la fenitoína sódica en las microcápsulas no se convertiría en fenitoína libre. Un artículo de revisión de Boxenbaum en Brug Development & Industrial Pharmacy, (1982) ; 8 (v) : 1-25 , titulado "Physiological and Pharmacokinetic Factors Affecting Performance of Sustained Resease Dosage Forras" , sugiere realmente que las formulaciones de liberación sostenida para fármacos como fenitoína son innecesarias. Boxenbaum explica que los programas de dosificación de una vez al día frente a 3 veces al día producen unas curvas en plasma similares. Esto es el resultado de la lenta absorción y de la baja solubilidad del fármaco. Un objetivo deseable es una liberación lenta, una liberación retrasada, una liberación prolongada o una liberación sostenida de fenitoína. Las formas de dosificación orales de liberación controlada de fármacos con semividas largas, tales como fenitoína, no se han considerado para formulación de liberación sostenida puesto que producen pocos cambios en la concentración en sangre después de haberse administrado varias dosis. La existencia de tales productos puede, no obstante, justificarse en base a su capacidad para minimizar la toxicidad y la aparición de reacciones adversas y proporcionar una mayor conveniencia al paciente y así, un mejor cumplimiento terapéutico del paciente.

Un artículo de Bourgeois titulado "Important Pharmacokinetic Properties of Antiepileptic Drugs" en Epilepsia, (1995) :36 (Suplemento 5) , describe las importantes propiedades farmacocinéticas de fármacos antiepilépticos . El autor afirma que el perfil de la velocidad de absorción de fármaco se. describe por su constante de absorción (kabs) . Una alta constante de absorción proporciona unas concentraciones séricas con un valor máximo alto. Un valor alto de (ka5s) también origina mayores fluctuaciones en los niveles de fármaco comparado con las concentraciones más constantes resultantes de valores menores de (kabs) . Con frecuencia, se puede producir una menor constante de absorción formulando un fármaco que se absorba rápidamente en una preparación de liberación lenta. Sin embargo, usando preparaciones recubiertas entéricas como parte del proceso de fabricación, una forma de dosificación no altera un valor de (kabs) del fármaco, simplemente retrasa la absorción. Se diseña un recubrimiento entérico para evitar la absorción en el entorno ácido del estómago. Se puede considerar como ejemplo un paciente que ha recibido una única dosis de valproato recubierto entéricamente. Durante las primeras horas después de la dosificación, las medidas séricas no detectarán nada de fármaco en la sangre. Cuando el comprimido alcanza el entorno alcalino del duodeno es cuando la concentración sérica aumenta rápidamente, consiguiendo finalmente un perfil similar al de una preparación de valproato sin recubrir. Por tanto, el recubrimiento entérico sencillamente desplaza el perfil de concentración en el tiempo hacia la derecha. A partir de una revisión de la técnica anterior, es evidente que todavía existe la necesidad de un procedimiento que pueda producir de forma sencilla y consistente una forma de dosificación de liberación sostenida para fármacos con solubilidades dependientes del pH, tales como fenitoína sódica, que proporcionen niveles terapéuticos iniciales de fármaco y retrasen la liberación de otra fracción del fármaco para eliminar concentraciones en exceso durante aproximadamente 1 a 5 horas . Los procedimientos de la invención son útiles para producir una forma de dosificación de fenitoína sódica que tenga un perfil de disolución sustancialmente consistente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención satisface las necesidades no solucionadas enumeradas antes proporcionando un procedimiento para producir de forma sencilla una formulación que tenga una proporción dada de una dosis requerida. Cuando el ingrediente farmacéuticamente activo es fenitoína sódica, la formulación presenta una bioequivalencia a formas de dosificación de Dilantin® Kapseals®. De forma específica, la presente invención comprende el uso de un procedimiento de compactacion en cilindro para formar granulos consistentes que, una vez encapsulados , proporcionan un perfil de disolución predecible. De forma más específica, la presente invención comprende el uso de un procedimiento de compactacion en cilindro para formar granulos consistentes que, una vez encapsulados , proporcionan un perfil de disolución sustancialmente consistente entre diversos lotes de mezclas de la formulación de dosificación que comprenden la misma fenitoína sódica como sustancia activa a granel. El procedimiento también produce un producto seguro y consistente de fenitoína sódica. Por tanto, la aplicación convencional de este procedimiento proporciona un procedimiento de fabricación fiable de formas de dosificación de fenitoína sódica, además de garantizar un rendimiento consistente del producto. En general,- la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un producto farmacéutico. El procedimiento comprende las etapas de añadir fenitoína sódica a una cuba o recipiente de un mezclador y añadir al menos un excipiente a la cuba. A continuación, se homogeneiza la combinación formado una mezcla. La mezcla resultante se transfiere a un compactador de cilindros y se compacta entre al menos dos cilindros, formando un material compactado con el excipiente. La presión impartida sobre la mezcla aumenta la adhesión física entre la fenitoína sódica y el excipiente. El material compactado se muele seguidamente formando un producto granulado. El granulado resultante se conforma en la forma de dosificación deseada, tal como cápsulas. En una realización de la invención, el procedimiento comprende las etapas de añadir fenitoína sódica a una cuba de un mezclador; añadir un excipiente a la cuba; mezclar la fenitoína sódica y el excipiente formando una primera mezcla; compactar la primera mezcla con una fuerza ' suficiente entre al menos dos cilindros haciendo que una porción de la fenitoína sódica se fracture y forme un material compactado, en el que los cilindros aplican una fuerza de 1 a 20 k a la primera mezcla, los cilindros giran a una velocidad de 1 a 20 rpm y en el que los bordes externos de dichos cilindros están separados de 0,5 mm a 5 mm en su punto más próximo; moler el material compactado formando un granulado; y homogeneizar el granulado formando una segunda mezcla. otra realización de la invención, los cilindros aplican una fuerza de 2,5 kN, los cilindros giran a una velocidad de 10 rpm y los bordes externos de los cilindros están separados 3 mm en su punto más próximo . En otra realización de la invención, los excipientes incluyen estearato de magnesio, azúcar y lactosa monohidratada y el procedimiento incluye la etapa de , mezclar talco con el granulado de fenitoína sódica. Como alternativa, el talco se puede incluir como uno de los excipientes inicialmente mezclados con la fenitoína sódica en la cuba. Además, los pacientes se beneficiarán de dicha formulación puesto que muchos fármacos, como la fenitoína sódica, tienen estrechos márgenes terapéuticos, que requerirían dosificaciones diarias múltiples (tres o más) . Se apreciará que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada se dan a modo de ejemplo, pero no limitan la invención.

La invención se comprenderá mejor a partir de la siguiente descripción detallada cuando se lea junto con los dibujos adjuntos, en los que: La Figura 1 es una representación gráfica que muestra la disolución de una mezcla fabricada por el procedimiento de la presente invención a diversas fuerzas de compactación usando la misma separación entre cilindros y velocidad; La Figura 2 es una representación gráfica que muestra el perfil de disolución de dos formulaciones de fenitoína sódica producidas por el procedimiento de la presente invención comparado con el perfil de disolución de una forma de dosificación de Dilaritin® Kapseals®.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende un procedimiento de compactación con cilindro, que se aplica a una mezcla de un ingrediente farmacéutico activo y uno o más excipientes formando granulos con características consistentes. En particular, la presente invención es un procedimiento para la producción de gránulos de fenitoína sódica como ingrediente farmacéutico activo . El procedimiento de la presente invención implica el uso de un dispositivo de compactación con cilindro que tiene funciones de velocidad de rotación, aplicación de la fuerza y distancia entre bordes variables. Un sistema de compactación de cilindros seco Gerteis Polygran que tiene cilindros moleteados de 100 mm, disponible comercialmente de Gerteis, Alemania, es un dispositivo de compactacion de cilindros preferido debido a los sistemas de control lógico programable de dicho compactador de cilindros y la relativamente fácil operación. El compactador de cilindros funciona aplicando de forma uniforme presión sobre una mezcla en polvo haciendo pasar la mezcla entre dos cilindros que giran en dirección opuesta. La presión impartida sobre la mezcla por los cilindros comprime el polvo en un material compactado, tal como una hoja o cinta, que, de forma típica, se muele produciendo granulos. El procedimiento de la presente invención se refiere al descubrimiento de que algunos agentes terapéuticos, como fenitoína sódica, se pueden formular y procesar dando lugar a una forma de dosificación que proporcione concentraciones en plasma sanguíneo sostenidas del ingrediente farmacéutico activo. El técnico en la materia apreciará que las cantidades eficaces se liberan durante un tiempo de liberación deseado y para una concentración en plasma sanguíneo deseada. Se ha encontrado que la aplicación controlada de presión a una mezcla de un ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente durante la compactacion con cilindro da como resultado un producto que es relativamente fácil de producir y presenta propiedades de liberación sostenida de una forma reproducible . Además, en el caso de fenitoína sódica, el producto es bioequivalente con el producto Dilantin® apseals® comercial. De forma más específica, se cree que compactando en cilindro una mezcla preparada conforme a la presente invención, se fuerzan los ingredientes a un estado de contacto íntimo, mezcla y adhesión. Las partículas sufren una reordenación y, se cree, que la fracturación de las partículas crea varios sitios superficiales, puntos de contacto y sitios de unión entre el ingrediente farmacéutico activo y el excipiente. El contacto mejorado entre el ingrediente farmacéutico activo y el excipiente afecta directamente a las propiedades de disolución del ingrediente farmacéutico activo. En otras palabras, se cree que uno o más de los excipientes forma un revestimiento que inhibe la disolución del fármaco alrededor del ingrediente farmacéutico activo tras exponerse a la presión impartida por el compactador de cilindros. Esta técnica proporciona los medios para desarrollar un procedimiento reproducible para la fabricación de formas de dosificación de fenitoína sódica. Más específicamente, la presente invención comprende el uso de un procedimiento de compactacion en cilindro formando granulos consistentes que, tras encapsularse, proporcionan un perfil de disolución sustancialmente consistente entre los diferentes lotes de mezclas de la formulación de dosificación que comprenden la misma fenitoína sódica como sustancia activa a granel . Perfil de disolución "sustancialmente consistente" se refiere a que la diferencia en la disolución porcentual de dos lotes cualesquiera de la misma fenitoína sódica como sustancia activa a granel no es mayor que 15% cuando se mide en las mismas condiciones (por ejemplo, temperatura y tiempo) por procedimientos bien conocidos en la técnica que incluyen los ejemplificados aquí. Más preferiblemente, esta diferencia varía de 10% a 15%, incluso más preferiblemente de 5 a 10%, todavía incluso más preferiblemente, de 2 a 5%; lo más preferible, de 0 a 2%. Para conseguir el objetivo de la presente invención, se deposita un ingrediente farmacéutico activo en una cuba de un mezclador, tal como el mezclador de doble cuerpo Patterson-Kelley®. Con preferencia, el ingrediente farmacéutico activo es fenitoína sódica. A no ser que se indique de otro modo, los porcentajes de los constituyentes se darán en porcentajes medios en peso. De forma típica, el ingrediente farmacéutico activo está presente en aproximadamente un 25% a un 75% del peso total de la forma de dosificación final. Preferiblemente, se añade a la cuba de un 35% a un 50%. A continuación, se depositan los excipientes como cargas y lubricantes en la cuba del mezclador con el ingrediente farmacéutico activo, aunque el orden de adición no es importante y puede invertirse. Se pueden añadir varios lubricantes a la mezcla y son conocidos en la técnica, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio. Se puede añadir el lubricante en cantidades de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% del peso total de la mezcla, preferiblemente de 2% a 5%. La presente invención puede además contener al menos una carga como un excipiente. Las cargas adecuadas son bien conocidas en la técnica y comprenden de forma típica celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, azúcar glaseado, azúcar compresible, glucosa, lactosa monohidratada y talco. Con preferencia, se añaden azúcar glaseado, lactosa monohidratada, azúcar compresible o combinaciones de los mismos en aproximadamente un 25% a un 75% del peso total de la mezcla. Se puede añadir talco hasta aproximadamente un 0,5% a un 5% del peso total de la mezcla. Aunque el talco se puede añadir a la cuba del mezclador con el resto de excipientes, se puede añadir de forma alternativa el talco a la mezcla justo antes de una etapa de homogenización adicional, como se describirá más adelante.

Preferiblemente, se tamizan primero uno o más de los ingredientes antes de añadirse a la cuba, tal que los ingredientes pasen a través de una malla. Cuando el mezclador utilizado en el procedimiento de la invención es un mezclador de doble cuerpo, este mezclador comprende opcionalmente una barra intensificadora .

"Barra intensificadora" se refiere a una barra que contiene paletas que giran en una dirección opuesta a la del doble cuerpo. La utilización de tales barras para mejorar la agitación en el lecho de polvo es bien conocida en la técnica. Después de añadir todos los ingredientes a la cuba, se acciona el mezclador y se combina la mezcla en en la cuba del mezclador. Un mezclador que se puede usar, descrito antes, en la presente invención es un mezclador Patterson-Kelley® . La mezcla en polvo se deposita en el mezclador y se homogeniza durante aproximadamente 10 minutos a 60 minutos a una velocidad de aproximadamente 5 a 30 rpm.

La mezcla resultante se transfiere seguidamente a un compactador de cilindros de una forma conocida. Seguidamente, se ajustan la velocidad de los cilindros, separación entre los bordes de los cilindros y la fuerza de compactacion y la mezcla se alimenta a través del compactador de cilindros de una forma conocida. De forma específica, el procedimiento de la presente invención comprende la mezcla de fenitoína sódica y excipientes en productos compactados aplicando una fuerza óptima para formar el material compactado. Se pueden seleccionar la fuerza preferida y otras condiciones proporcionando una adhesión suficiente entre los constituyentes para permitir un perfil de disolución adecuado. Un experto en la técnica puede identificar los factores de forma experimental . En lo que se refiere a un compactador de cilindros Gerteis, la fuerza óptima varia de forma típica de 1 a 20 kN. En dicho compactador, la fuerza óptima varía preferiblemente de 2 a 6 kN, incluso más preferiblemente es de 2 , 5 kN. Para mantener una producción constante de material del compactador de cilindros, los cilindros giran a una velocidad de 1 a 20 rpm. Preferiblemente, los cilindros giran a una velocidad de 5 a 15 rpm. Además, los bordes externos de los cilindros está separados de 0,5 mm a 5 mm, estando separados preferiblemente los bordes externos de 2 mm a 4 mm en su punto más próximo . Aunque las variaciones en la velocidad de rotación de los cilindros y en la distancia entre bordes entre cilindros afecta el perfil de disolución de la fenitoína sódica, la fuerza del cilindro es el parámetro más significativo, como se describió antes y se detalla en el E emplo 3. Bajo el contacto con los cilindros que giran en direcciones opuestas del compactador de cilindros, la fuerza de compresión impartida sobre la mezcla por los cilindros convierte la forma pulverulenta de la mezcla en una cinta u hoja compactada. Este material compactado se alimenta seguidamente a un molino, de forma típica, un molino oscilatorio, dotado de una malla. Con preferencia, la malla tiene un diámetro de orificio de 0,2 mm a 2 mm, lo más preferible, de aproximadamente 1,0 mm. Después de pasar a través del molino y la malla, el material compactado se convierte en un granulado . Después de moler, el granulado se transfiere a un mezclador y se homogeneiza de una forma similar a la descrita antes formando una segunda mezcla. Sin embargo, si no se añadió talco antes de la compactación con el resto de excipientes, puede añadirse opcionalmente antes de esta segunda etapa de mezcla. Una vez homogenizada por segunda vez, la mezcla resultante se puede encapsular de una forma conocida tal como usando una máquina encapsuladora Hófliger and Karg. Se puede rellenar el cuerpo de la forma de dosificación de la cápsula con los gránulos apisonando o dosificando y seguidamente cerrando la cápsula usando una tapa. Como se muestra en la Figura 1, la fuerza de compactación juega una función importante en la disolución de la fenitolna sódica. De forma específica, se encontró que al aumentar la fuerza aplicada a la mezcla alimentada al compactador de cilindros, disminuía la velocidad de disolución manteniendo la velocidad y separación entre cilindros constante. Así, ajustando la presión aplicada a una mezcla de ingrediente activo y excipiente alimentada al compactador de cilindros se puede controlar' de forma reproducible el perfil de disolución de fenitoína sódica en una forma de dosificación. Además, como se muestra en la Figura 2, la forma de dosificación preparada de una forma conforme a la presente invención tiene un perfil de liberación similar cuando se compara con formas de dosificación Dilantin® Kapseals®.

EJEMPLO 1 Se proporcionó una mezcla de fenitoína sódica y excipientes en las cantidades descritas en la Tabla 1. La mezcla se homogeneizó durante 10 minutos en un aparato Patterson-Kelly® . Tabla 1. Formulación de mezcla Ingredientes % del peso total Fenitoína sódica, F EEUU 43,5% Estearato de magnesio, FN 3,9% Azúcar compresible, FN 24, 9% Talco, F EEU 2,7% Lactosa monohidratada, FN 25, 0% EJEMPLO 2 Para determinar el grado en que la fuerza de compactación afecta a la disolución de los gránulos producidos por el procedimiento de la presente invención, se mantuvieron constantes parámetros de proceso como la separación entre cilindros y la velocidad de los cilindros, como se detalla a continuación. La Tabla 2 proporciona los datos de disolución de una porción de la mezcla descrita en el Ejemplo 1 comprimida a diversas fuerzas de los cilindros. El porcentaje de fármaco disuelto se determinó usando protocolos convencionales bien conocidos en la técnica. De forma específica, se usó un ensayo de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (F EEUU) para cada una de las formulaciones de fenitoina sódica. Específicamente, el ensayo implica colocar cada cápsula en 90.0 mi de agua, que se mantuvo a 37 °C + 0,5°C y se agitó a 50 rpm. Se tomaron muestras a 30, 60 y 120 minutos y se analizaron para determinar la cantidad de fenitoina sódica disuelta.

Tabla 2. Efecto de la fuerza de compactacion sobre la disolución Parámetros de proceso: Disolución (% ) Separación entre cilindros = 2 (DT) (Desviación Típica) mm n =12 Velocidad de los cilindros = 3 rpm Fuerza de los cilindros (kN) 30 min 60 rain 120 min k 32 (1,5) 55 (3,4) 74 (3,7) 8 kN 29 (1,4) 46 (2,1) 62 (3,6) 11 KN 31 (2,2) 46 (3,1) 61 (4,4) 14 kN 29 (2,9) 43 (4,1) 57 (5,4) 17 kN 32 (2,4) 47 (3,0) 62 (3,4) Los datos proporcionados en la Tabla 2 indican que a medida que aumenta la fuerza de los cilindros, hasta al menos 14 kN, disminuye la cantidad de fenitoína sódica que se disuelve en 120 minutos .

EJEMPLO 3 Para determinar el grado en el que la fuerza de compactacion sola afecta a la disolución, se mantuvieron constantes todos los parámetros de proceso salvo la fuerza de los cilindros, como se ha detallado antes en la Tabla 2. Sin embargo, la Tabla 3 proporciona los datos de disolución de varias muestras de la mezcla descrita en el Ejemplo 1 a diferentes fuerzas de los cilindros, separación entre cilindros (la distancia entre los bordes externos de los cilindros en su punto más próximo) y velocidades de los cilindros. Igual que en el Ejemplo 2, el porcentaje de fármaco disuelto se determinó usando protocolos convencionales bien conocidos en la técnica. Tabla 3. Efectos de los parámetros de proceso Se puede apreciar de la Tabla 3 que la fuerza de los cilindros influye de forma decisiva en la determinación del perfil de disolución del producto farmacológico producido en esta invención. Por ejemplo, una comparación de los datos de disolución de los experimentos 1, 3 y 7 confirma que un aumento en la fuerza de los cilindros reduce la velocidad de disolución. Por otro lado, el análisis estadístico revela que la distancia entre bordes de los cilindros y la velocidad no afectan a la velocidad de disolución en el mismo grado.

EJEMPLO 4 Los parámetros de proceso de la invención se ensayaron de nuevo usando diversas preparaciones de fenitoína sódica como sustancia activa a granel. A no ser que se indique de otro modo, todos los procedimientos y parámetros fueron conforme a los descritos antes. Los ingredientes y las relaciones en peso mostrados en la Tabla 1 fueron los mismos, con la sustitución opcional del azúcar glaseado por azúcar compresible. Estos datos se resumen en las Tablas 4 a 10 y muestran que se consiguieron perfiles de disolución sustancialmente consistentes para una sustancia farmacológica a granel de fenitoína sódica dada. Se evaluaron tres sustancias farmacológicas a granel de fenitoína sódica (I, II y III) con la presente invención. Para la fenitoína sódica I como sustancia farmacológica a granel, el 80% de las partículas tenían un tamaño de 3 a 126 micrómetros con el tamaño de partículas mediano (percentil 50) de aproximadamente 15 a 23 micrómetros (valorado por un contador Coulter) . Los perfiles de disolución para la fenitoína sódica I como sustancia farmacológica a granel se representan en las Tablas 2, 4, 5, 6, 8 y 9. Para la fenitoína sódica II como sustancia farmacológica a granel, de un 45 a un 70% de las partículas tenían un tamaño típicamente mayor o igual a 179 micrómetros y de un 5 a un 30% de las partículas mayor o igual que 44 micrómetros (valorados por análisis en tamiz) . Los perfiles de disolución para la fenitoína sódica II como sustancia farmacológica a granel se representan en la Tabla 10. La fenitoína sódica III como sustancia farmacológica parece tener fundamentalmente un tamaño de partículas muy fino, con una mediana estimada inferior a 15 micrómetros. Tabla 4. Perfiles de disolución de cápsulas de fenitoína sódica usando fenitoína sódica I como sustancia farmacológica a granel Intervalo de los parámetros de proceso: Fuerza de 3,0 a 3,4 kN Velocidad de los cilindros: 6,5 a 7,5 rpm Separación entre cilindros: 2,4 a 2,8 mm Tabla 5. Lotes realizados a escala completa (900 kg) para demostrar la reproducibilidad del procedimiento Parámetros : Fuerza = 3,2 kN, Velocidad = 7,0 rpm Separación = 2,6 mm Tabla 6. Optimización de los parámetros de proceso usando el compactador de cilindros Gerteis Velocidad constante = 10 rpm; Fuerza constante = 2,5 kN; y Separación constante = 3,0 mm Parámetros replicados Tabla 7. Datos de disolución para diversos lotes fabricados usando fenitoína sódica III como sustancia farmacológica a granel Compaetación Parámetros % de fármaco disuelto con cilindros (DT) N° de lote 30 Min. 60 Min. 120 Min. Rl Fuerza = 6,0 kN, Sep.= 2,0 mm, 38 71 86 VeIocid.= 8,0 ?? (3,2) (2,7) (1,2) SI Fuerza = 10 kN, Sep.= 2,0 mm, 31 58 78 Velocid. = 8,0 rpm (2,9) (2,9) (1,8) 2 Fuerza = 6,0 kN, Sep.= 2,0 mm, 40 74 88 Velocid. = 12,0 rpm (4,3) (5,5) (2,7) S2 Fuerza = 10,0 kN, Sep. = 2,0 mm. 34 65 86 Velocid. = 12,0 rpm (2,2) (2,5) (2,1) R3 Fuerza = 6,0 kN, Sep.= 4,0 mm, 45 71 87 Velocid. = 8,0 rpm (3,9) (3,9) (3,1) S3 Fuerza = 10.0 kN, Sep. = 4.0 mm, 32 61 80 Velocid. = 8.0 rpm (4,0) (4,5) (3,1) Ul Fuerza = 6,0 kN, Sep.= 4,0 mm, 39 78 90 Velocid. = 12,0 rpm (4,0) (2,3) (0,6) U2 Fuerza = 10,0 kN, Sep. = 4,0 mm, 35 69 . 87 Velocid.= 12,0 rpm (2,1) (3,9) ' (2,1) S4 Fuerza = 8,0 kN * 34 65 85 Sep. = 3,0 mm, (2,9) (3,1) (2,6) Velocid. = 10,0 rpm 4 . Fuerza = 8,0 kN, * 40 68 85 Sep. = 3,0mm, (2,6) . (2,3) (2,1) Velocid. = 10,0 rpm U3 Fuerza = 8,0 kN, * 37 71 87 Sep. = 3,0 mm, (1,7) (1,4) (1,4) Velocid. = 10,0 rpm Puntos replicados Tabla 8. Datos de disolución para diversos lotes fabricados usando fenitoína sódica I como sustancia farmacológica a granel Compactoción Parámetros con cilindros % de fármaco disuelto (DT) N" de lote 30 Min. 60 Min. 120 Min. VI Fuerza = 2,0 kN, Sep.= : 2,5 mm, 34 58 76 Velocid¿= 8,0 rpm (1,3) (1,0) , (0,8) V2 Fuerza = 3,0 kN, Sep.= : 2-5 mm, 32 56 75 Velocid. = 8,0 rpm . (1,9) (2,1) (1,4) V3 Fuerza = 2,0 kN, Sep.= 2,5 mm, 32 56 75 Velocid. = 12,0 rpm · (1,0) (1,6) (2,0) l Fuerza = 3,0 kN, Sep.= 2-5 mm, 34 56 75 Velocid. = 12,0 rpm (2,3) ¦ (2,2) (2,4) W2 Fuerza = 2,0 kN, Sep. ~ 3,5 mm, 34 57 74 Velocid. = 8,0 rpm. (3 ) (4-2) (2,8) W3 Fuerza = 3,0 kN.Sep. = 3,5 mm, 32 56 · 75 Velocid. = 8,0 rpm (2,1) <¾3J (1,7) XI Fuerza t= 2,0 kN, Sep. = 3,5 mm, 33 58 76 Velocid. = 12,0 rpm (2 ) (1,9 • (1,4) X2 Fuerza = 3,0 kN, Sep. = 3,5 mm, 33 56 75 Velocid. = 12,0 rpm . (0,8) (1,2) (2,3) X3 Fuerza = 2,5 kN, Sep.= 3,0 mm, * 34 56 74; Velocid. = 10,0 rpm (3,1) (3,8) . .(2,8) 4. Fuerza = 2,5 kN,Sep. = 3,0 mm, * 32 53 • 72- Velocid. = 10,0 rpm ' (0,8) 0,0) (1,6) V4 Fuerza = 2,5 kN. Sep.= 3,0 mm, * 32 56 75 Velocid. ss 10,0 rpm (1,7) (1,1) (0,8) Puntos replicados Tabla 9. Optimización de parámetros de proceso a escala piloto (40 kg) Fenitoína sódica Lote número - % de fármaco disuelto Compactación (DT) con cilindros N° de lote 30Min. 60 Min. 120 Min. I-a 33(1,9) 57 (2,7) 77(2,1) I-b 34(1,1) .59(1,9) 78(2,3) ?-c 35 (3,1) 60(2,6) 79 (2,3) ??-d 34(1,5) 59(2,3) 78 (1,9) IV-e 32 (1,2) 57 (2,4) 77 (2,6) Fuerza = 2,5 kN; Separación = 3,0 mm; Velocidad = 10,0 rpm Tabla 10. Optimización de los parámetros de proceso usando fenitoína sódica II como sustancia farmacológica a granel Compactación Descripción del parámetro % de fármaco disuelto con cilindros r r ?\t de proceso 30 Min. 60 Min. N° de lote 120 Min. X-l F = 10 kN, S =3mm,V=12rpm 27 (1,3) 44(1,2) 61 (1,5) . X-2 F = 8kN, S =4mm,V = 4rpm 27 (1,2) 46(1,8) 65 (1,0) X-3 F = 12 kN, S =2 mm, V= 8 rpm 25 (1,5) 41 (2,1) 58(2.3) X-4 F = 6 kN, S =2,5 mm, V= 10 rpm 28 (1,8) 46 (2,6) 65(2,3) Y-l F = 2.5 kN, S=3 mm,V= 12 rpm 26(1,3) 43(2,1). 62(2,4) Los datos representados antes indican que diversos lotes de formulaciones de fenitoxna sódica preparados conforme a los procedimientos de la presente invención y procedentes de la misma fenitoina sódica como sustancia farmacológica a granel demuestran un perfil de disolución sustancialmente consistente.

Aunque se ha ilustrado y descrito la presente memoria con referencia a ciertas realizaciones y ejemplos específicos, no obstante la presente invención no pretende quedar limitada por los detalles mostrados. Al contrario, las reivindicaciones se interpretarán para que incluyan diversas modificaciones dentro del alcance y espectro de equivalencia de las reivindicaciones, sin apartarse del espíritu de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para fabricar una formulación farmacéutica que comprende las etapas de: (a) añadir fenitoína sódica a una cuba de un mezclador; (b) añadir al menos un excipiente a dicha cuba; (c) homogeneizar dicho excipiente y dicha fenitoína sódica formando una mezcla; (d) compactar dicha mezcla formando un material compactado,- y (e) moler dicho material compactado formando un granulado .
2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha fenitoína sódica se añade a dicha cuba en una cantidad de un 15% a un 45% del peso total de dicho granulado.
3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho excipiente o excipientes se seleccionan del grupo formado por ácido esteárico, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, azúcar glaseado, azúcar compresible, lactosa monohidratada y talco.
4. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho estearato de magnesio, azúcar, lactosa monohidratada y talco se añaden hasta aproximadamente un 25% a un 75% del peso total de dicho granulado.
5. 5. Procedimiento según la reivindicación 3 , en el que dicho estearato de magnesio se añade de un 0,5% a un 5% del peso total de dicho granulado.
6. 6. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el talco se añade de un 0,5% a un 5% del peso total de dicho granulado .
7. 7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha fenitoína sódica se añade hasta un 35% a un 55% del peso total de dicho granulado.
8. 8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa de compactacion comprende compactar dicha fenitoína sódica y dicho excipiente o excipientes con un compactador de cilindros provisto de al menos dos cilindros.
9. 9. Procedimiento según la reivindicación 8 , en el que la etapa de compactacion comprende compactar dicha fenitoína sódica y dicho excipiente o excipientes con una fuerza que varía de 1 a 20 kN entre dichos cilindros, haciéndose girar dichos cilindros a una velocidad de 1 a 20 rpm y estando situados los bordes externos de dichos cilindros con una separación de 1 mm a 5 mtn.
10. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la etapa de compactacion comprende compactar dicha fenitoína sódica y dicho excipiente o excipientes con una fuerza que varía de 2 kN a 5 kN entre dichos cilindros, haciéndose girar dichos cilindros a una velocidad de 5 a 12 rpm y estando situados los bordes externos de dichos cilindros con una separación de 2 mm a 4 mm.
11. 11. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende además la etapa de conformar dicha mezcla en una forma de dosificación encapsulando una porción de dicha mezcla.
12. 12. Un procedimiento para la granulación por vía seca y la fabricación de una formulación farmacéutica, comprendiendo el procedimiento las etapas de : (a) añadir fenitoína sódica a una cuba de un mezclador; (b) añadir un excipiente a dicha cuba, seleccionándose dicho excipiente del grupo formado por al menos uno de ácido esteárico, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, azúcar, azúcar glaseado, azúcar compresible, glucosa y lactosa monohidratada ; (c) homogeneizar dicha fenitoina sódica con dicho excipiente formando una primera mezcla; (d) compactar dicha primera mezcla formado un material compacto; (e) moler dicho material compacto formando un granulado; (f) añadir talco a dicho granulado; y (g) homogeneizar dicho granulado formando una segunda mezcla.
13. 13. Procedimiento según la reivindicación 12 , en el que dicha fenitoína sódica se añade a dicha cuba en una cantidad de un 25% a un 75% del peso total de dicha mezcla.
14. 14. Un procedimiento para la granulación por vía seca y la fabricación de una formulación farmacéutica, comprendiendo 1 procedimiento las etapas de : (a) añadir fenitoína sódica a una cuba de un mezclador; (b) añadir un excipiente a dicha cuba, seleccionándose dicho excipiente del grupo formado por ai menos uno de ácido esteárico, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, azúcar glaseado, azúcar compresible, glucosa, lactosa monohidratada y talco; (c) homogeneizar dicha fenitoína . sódica y dicho excipiente formando una primera mezcla; (d) compactar dicha primera mezcla con una fuerza suficiente entre al menos dos cilindros haciendo que una porción de dicha fenitoína sódica se fracture y forme un material compacto, aplicando dichos cilindros una fuerza de 1 kN a 20 kN a dicha primera mezcla, girando dichos cilindros a una velocidad de 1 rpm a 20 rpm y estando los bordes externos de dichos cilindros separados de 1 mm a 5 mm en su punto más próximo; (e) moler dicho material compacto formando un granulado; y (f) homogeneizar dicho granulado formando una segunda mezcla .
15. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que a etapa de compactación comprende compactar dicha fenitoína ódica y dicho excipiente o excipientes con una fuerza de aproximadamente 2,5 kN entre dichos cilindros, girando dichos cilindros a una velocidad de 10 rpm y estando situados los bordes externos de dichos cilindros con una separación de 3 mm.