CZ20033116A3 - Způsob výroby lékové formy fenytoinu sodného užívající kompaktor - Google Patents

Způsob výroby lékové formy fenytoinu sodného užívající kompaktor Download PDF

Info

Publication number
CZ20033116A3
CZ20033116A3 CZ20033116A CZ20033116A CZ20033116A3 CZ 20033116 A3 CZ20033116 A3 CZ 20033116A3 CZ 20033116 A CZ20033116 A CZ 20033116A CZ 20033116 A CZ20033116 A CZ 20033116A CZ 20033116 A3 CZ20033116 A3 CZ 20033116A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
rpm
excipient
phenytoin
rollers
sodium phenytoin
Prior art date
Application number
CZ20033116A
Other languages
English (en)
Inventor
George Harland Crotts Iii
Mebrahtu Ghebretensae Fessehaie
Srinivas Raju Gadiraju
John Joseph Gawel
Isaac Ghebre-Sellassie
Ashlesh Kalyanbhai Sheth
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ20033116A3 publication Critical patent/CZ20033116A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby lékové formy fenytoinu sodného. Konkrétně se předkládaný vynález týká způsobu výroby perorálně podávaných tobolek fenytoinu sodného s prodlouženým uvolňováním.
Dosavadní stav techniky
V oboru farmaceutického vývoje může být léková forma s prodlouženým uvolňováním definována jako přípravek, který uvolňuje léčivo in vivo mnohem pomalejší rychlostí než v případě rovnocenné dávky v běžné lékové formě (bez prodlouženého uvolňování). Cílem používání produktu s prodlouženým uvolňováním je dosáhnout uspokojivé reakce léčiva za současné snížení frekvence podávání a udržení biologické ekvivalence existujících formulací fenytoinu sodného. Příkladem léčiva, které je všeobecně používáno ve formě s prodlouženým uvolňováním, je chlorfeniramin maleát. V běžné formě se léčivo má podávat jako dávky po 4 mg každé 4 hodiny nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním jako jedna dávka po 12 mg každých 12 hodin.
Přípravky s prodlouženým uvolňováním pro postupné nebo časované uvolňování léčiv jsou v oboru známy. Obecně takové přípravky obsahují částice léčiva normálně podávaného • · • · · · v rozdělených dávkách 2- nebo 3-krát denně, smíchaného s materiálem nebo pokryty materiálem, který je odolný proti degradaci nebo rozkladu v žaludku a/nebo ve střevě pro zvolené časové období. Uvolňování léčiva může nastat nasáknutím, erozí, rupturou, difúzí nebo podobnou akcí v závislosti na aplikaci materiálu. V určitých případech uvolňování hydrofilního materiálu z formulace může být zpomalováno aplikací hydrofobního materiálu.
Je známo, že různé farmaceutické přípravky stejné účinné složky mají za následek různou biologickou dostupnost účinné složky savci. Biologická dostupnost nebo biologická přístupnost může být definována jako procento léčiva uvolněného z podávané lékové formy, které se stane v organismu dostupným pro dosažení biologického účinku. Různé formulace stejného léčiva se mohou lišit v biologické dostupnosti do klinicky relevantního rozsahu a mohou dokonce nastat variace mezi šaržemi stejného produktu způsobené jemnými změnami ve výrobních způsobech.
Mnoho léčiv, která jsou obvykle podávána ve formě tablety nebo tobolky, má nízkou rozpustnost v biologických tekutinách. U mnoha léčiv s nízkou rozpustností existuje nezanedbatelný důkaz, že rychlost rozpouštění částečně nebo kompletně řídí rychlost absorpce. Biologická dostupnost může také být ovlivněna velkým počtem faktorů, jako je například množství a typy použitých adjuvancií, postup granulace, komprimační síly (při přípravě tablet), povrchová plocha dostupná pro rozpouštění a environmentální faktory, jako například víření v gastrointestinálním traktu a přítomnost jídla. Díky těmto početným faktorům mají specifické formulace důležitou úlohu při přípravě tuhých lékových forem s prodlouženým působením. Tuhé lékové formy s prodlouženým působením mohou mít cenu při léčení nemocí, jako je například epilepsie.
• · · ·
• ·
Epilepsie je odvěké onemocnění, které postihuje přibližně 1 % celkové populace. Navzdory pokroku učiněném v terapii antiepileptiky, stále existuje mnoho pacientů, kteří nadále trpí nekontrolovanými záchvaty a toxicitou léčiv. Příklady hlavních antiepileptik používaných v současnosti jsou: valproát sodný, ethosukcimid, fenytoin sodný, karbamazepin a kyselina valproová.
Farmakologická aktivita obecně a antiepileptická aktivita konkrétně, korelují lépe s koncentrací léčiva v krvi (nebo v některé jiné biofázi) než s podávanou dávkou. Tento jev je částečně způsoben variabilitou v absorpci léčiva a dispozicí mezi jedinci a v jedinci samotném, obzvláště když je léčivo podáváno perorálně. Optimalizace medikamentózní terapie je zacílena na dosažení a udržení terapeutické a bezpečné koncentrace léčiva v pacientově plazmě.
Fenytoin, 5,5-difenyl-2,4-imidazolidindion, je známé farmaceutické agens mající antikonvulzivní a antiepileptickou aktivitu. Díky špatné rozpustnosti fenytoinu ve vodě je při přípravě injekčních roztoků léčiva a v tuhých lékových formách používán fenytoin sodný, který je o hodně rozpustnější.
Fenytoin sodný má následující vzorec:
I když je fenytoin antiepileptikum volby u mnoha typů epileptických záchvatů, je vyžadováno monitorování terapeutického léčiva kvůli obtížnosti udržovat účinnou terapeutickou plazmatickou hladinu mezi 10 μς/ιτιΐ a 20 μς/πιΐ. Kromě problémů úzkých terapeutických plazmatických hladin fenytoin projevuje velké variace v. biologické dostupnosti po perorálním podávání pacientům kvůli své špatné rozpustnosti ve vodě.
Dokonce i při nových přístupech k aplikaci fenytoin (tj. Dilantin®' Kapseals® od firmy Parke-Davis, což jsou 100 mg tobolky fenytoinu sodného s prodlouženým uvolňováním), je stále nutné, aby pacienti užívali lék několikrát denně, aby se udržovala účinná terapeutická plazmatická hladina bez vedlejších účinků. U produktu Kapseals® je in vivo účinek charakterizován pomalou a prodlouženou rychlostí absorpce s vrcholem koncentrace v krvi očekávaným ve 4 až ve 12 hodinách.
I když mnoho technik a způsobů usilovalo o poskytnutí spolehlivé lékové formy fenytoinu srovnatelné s Dilantin® Kapseals®, žádný nebyl shledán úplně uspokojivým. Autoři Karakasa et al., Biol. Pharm. Bull., 1994, 17 (3): 432-436 v článku nazvaném Sustained Release of Phenytoin Following the Oral Administration of Sodium Phenytoin/Ethylcellulose Microcapsules in Human Subjects and Rabbits, studovali profily uvolňování fenytoinu jako sodné soli v kombinaci s ethylcelulózou. Mikrotobolky fenytoinu sodného byly připraveny smícháním 80% (hmotnostní) fenytoinu sodného v 10% (hmotnostní) roztoku ethylcelulózy v ethylacetátu. Suspenze byla míchána a po kapkách byl přidáván n-pentan, dokud nenastalo oddělení fází a nebyly získány mikrotobolky. Mikrotobolky byly sebrány na filtrační papír, usušeny a uloženy. Autoři Karakasa et al. zdůraznili, že po perorálním podávání fenytoinu sodného by mohla být sůl snadno převedena na volný fenytoin v kyselých tekutinách žaludku. Protože volný fenytoin je prakticky ve vodě nerozpustný, jeho absorpce by mohla být v gastrointestinálním traktu neúplná. Na druhé straně, při průchodu žaludkem by mohl objem vody pronikající
5 • · · · · • · · • · · · • ♦ · • · •·· ··· ·· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · · © · · ·· ©···· • · · · · · ·© · ·· ·
do ethylcelulózových mikrotobolek být minimální. Většina
fenytoinu sodného v mikrotobolkách by tedy nemusela být
konvertována na volný fenytoin.
Přehledný článek Boxenbauma in Drug Development &
Industrial Pharmacy, 1982, 8(v):1-25, nazvaný Physiological and Pharmacokinetic Factors Affecting Performance of Sustained Release Dosage Forms vlastně naznačuje, že formulace s prodlouženým uvolňováním pro léky, jako je například fenytoin, jsou nepotřebné. Boxenbaum poukazuje na to, že dávkovači schémata jednou denně a 3-krát denně vyvolávají podobné plazmatické křivky. To je v důsledku jak pomalé absorpce tak nízké rozpustnosti léčiva.
Fenytoin s pomalým uvolňováním, opožděným uvolňováním, dlouhodobým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním je žádoucí cíl. Perorální lékové formy s řízeným uvolňováním léků s dlouhým poločasem, jako je například fenytoin, byly přehlíženy, co se týče formulací s prodlouženým uvolňováním, protože vyvolávají malou změnu v krevní koncentraci po podávání mnohonásobných dávek. Existence takových produktů může být nicméně ospravedlněna, na základě jejich schopnosti minimalizovat toxicitu a výskyt nežádoucích účinků a díky poskytnutí většího pohodlí pro pacienta a tedy lepší pacientovy kompliance.
Článek Bourgeoise nazvaný Important Pharmacokinetic Properties of Antiepileptic Drugs v Epilepsia, 1995, 36 (Supp. 5), diskutuje důležité farmakokinetické vlastnosti antiepileptik. Autor konstatuje, že rychlost absorpčního profilu léku je popsána jeho absorpční konstantou (kabs) · Vysoká absorpční konstanta má za následek časné a vysoké vrcholové sérové koncentrace. Vysoká (kabs) hodnota má také za následek větší fluktuace hladin léčivy ve srovnání se stabilnějšími koncentracemi, které jsou výsledkem nižších • · · · • ·
(kabs) hodnot. Nižší absorpční konstanta může být často tvořena formulací s pomalým jinak rychle uvolňováním.
absorbovaného léčiva v přípravku
Nicméně použití přípravků s enterosolventním obalem jako část způsobu přípravy lékové formy nezmění hodnotu (kabs) léčiva, pouze oddálí absorpci. Enterosolventní obal je navržen pro zabránění absorpce v kyselém prostředí žaludku. Uvažujme například o pacientovi, který přijal jednu dávku valproátu s enterosolventním obalem. Prvních několik hodin po podání dávky měření v séru nebudou detekovat žádné léčivo v krvi. Teprve, když tableta dosáhne alkalického prostředí duodena se sérová koncentrace rychle zvýší, aby nakonec dosáhla profilu podobného profilům neobaleného přípravku valproátu. Enterosolventní obal tudíž pouze posune časový profil koncentrace doprava.
Z přehledu stavu techniky je evidentní, že stále trvá potřeba způsobu, který může snadno a konzistentně produkovat lékovou formu s prodlouženým uvolňováním pro léčiva s rozpustností závislou na pH, jako je například fenytoin sodný, která poskytuje výchozí terapeutické hladiny léčiva a opožďuje aplikaci další frakce léčiva, aby se vyloučil nadbytek koncentrace, po dobu přibližně 1 až 5 hodin. Způsoby podle vynálezu jsou použitelné pro výrobu lékové formy fenytoinu sodného,, která má v podstatě konzistentní disoluční profil.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález vyhovuje nenaplněným potřebám popsaným výše poskytnutím způsobu pro snadnou výrobu formulace, která má daný podíl požadované dávky. Když je účinná farmaceutická proj evuj e
Dilantin®
Předkládaný s válcovým biologickou
Kapseals®.
s válcovým které po složka fenytoin sodný, formulace ekvivalenci s lékovými formami vynález specificky zahrnuje použití postupu kompaktorem pro výrobu konzistentních granulí, které po opouzdření poskytují předvídatelný disoluční profil. Předkládaný vynález konkrétněji obsahuje použití postupu kompaktorem pro výrobu konzistentních granulí, opouzdření poskytují v podstatě konzistentní disoluční profil pro různé šarže lékových forem obsahujících stejnou sypkou látku' fenytoin sodný. Způsob také vytváří spolehlivý a konzistentní produkt fenytoinu sodného. Standardní aplikace tohoto způsobu proto poskytuje spolehlivý způsob výroby lékových forem fenytoinu sodného, a také zajišťuje konzistentní účinnost produktu.
Předkládaný vynález poskytuje obecně způsob výroby farmaceutického produktu. Způsob zahrnuje kroky přidání fenytoinu sodného do nádoby nebo mísy mísiče a přidání alespoň jednoho excipientu do nádoby. Potom je směsice míchána za vzniku směsi. Výsledná směs je přenesena do válcového kompaktoru a kompaktována (zhutňována) mezi alespoň dvěma válci za vzniku kompaktní hmoty s excipientem. Tlak přenášený na směs zvyšuje fyzikální adhezi mezi fenytoinem sodným a excipientem. Kompaktní hmota je pak mleta za vzniku granulátu. Výsledný granulát je pak formován do požadované lékové formy, jako jsou například tobolky.
V jednom provedení vynálezu způsob zahrnuje kroky přidání fenytoinu sodného do nádoby mísiče, přidání excipientu do nádoby, míchání fenytoinu sodného a excipientu za vzniku první směsi, zhutnění první směsi dostatečnou silou mezi alespoň dvěma válci tak, aby se vyvolalo to, že část fenytoinu sodného se nadrtí a vytvoří kompaktní hmotu, přičemž válce aplikují sílu mezi 1 a 20 kN (kiloNewton) na první směs, válce rotují
0000 • · 0
000 00 0
0 0 • · · • · · ·
0 0 0 0 • · 0 rychlostí mezi 1 a 20 ot./min. (rpm) a přičemž vnější hrany válců jsou umístěny mezi 0,5 mm a 5 mm od sebe v jejich nejbližším bodu, mletí kompaktní hmoty za vzniku granulátu a míchat granulátu za vzniku druhé směsi.
V dalším provedení vynálezu válce aplikují sílu 2,5 kN, válce rotují rychlostí 10 ot./min. (rpm) a vnější hrany válců jsou umístěny 3 mm od sebe v jejich nejbližším bodu.
V dalším provedení vynálezu excipienty zahrnují stearát hořečnatý, sacharid a monohydrát laktózy a způsob zahrnuje krok smíchání talku s granulátem fenytoinu sodného. Alternativně talek může být zahrnut jako jeden z excipientů smíchaný na začátku s fenytoinem sodným v nádobě.
Dále, pacienti budou mít z takové formulace prospěch, protože mnoho léků, jako je například fenytoin sodný, má úzké terapeutické okno, které může vyžadovat mnohonásobné podávání dávek (tří nebo více) denně.
Rozumí se, že jak předcházející obecný popis tak následující podrobný popis jsou příkladné popisy, ale pro vynález nejsou omezující.
Vynálezu se nejlépe porozumí z následujícího detailního popisu,, když je čten ve spojení s průvodními obrázky.
Popis obrázků
Obrázek 1 je grafické znázornění ukazující rozpouštění směsi vyráběné způsobem podle předkládaného vynálezu při různých silách kompaktace (zhutnění) s použitím stejné mezery mezi válci a rychlosti.
• ♦ · · ·· ·©·· © · • · · · © · · · · • · · © · • · · · · · · • · · · · · ©· · ·· · • © © • · ·© © · • · •·· ···
Obrázek 2 je grafické znázornění ukazující disoluční profil dvou formulací fenytoinu sodného vytvořených způsobem podle předkládaného vynálezu ve srovnání s disolučním profilem lékové formy Dilantin® Kapseals®.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje válcový kompakční způsob, který je použit na směs účinné farmaceutické složky a jednoho nebo více excipientů za vzniku granulí s konzistentními charakteristickými vlastnostmi. Předkládaný vynález je konkrétně způsob výroby granulí účinné farmaceutické složky fenytoinu sodného.
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití válcového kompaktoru, na kterém je možnost nastavit variabilní rychlost otáčení, aplikovanou sílu a šířku mezery. Výhodný válcový kompaktor je zařízení válcového kompaktoru pro suché zhutňování Gerteis Polygran, které má 100-mm rýhované válce, komerčně dostupné od firmy Gerteis, Německo, protože programovatelné logické kontrolní systémy tohoto válcového kompaktoru je relativně snadné obsluhovat.
Válcový kompaktor funguje rovnoměrnou aplikací tlaku na míchanou práškovou směs, přičemž směs prochází mezi dvěma protiběžnými válci. Tlak přenášený na směs válci stlačí prášek do kompaktní hmoty, jako je například list nebo páska, která je typicky namleta za vzniku granulí.
Způsob podle předkládaného vynálezu se týká zjištění, že některá terapeutická agens, jako je například fenytoin sodný, mohou být formulována a zpracovávána za vzniku lékové formy poskytující prodloužené koncentrace účinné farmaceutické složky -v krevní plazmě. Zručný odborník rozumí, že účinná ···· ···· « ·
• · · • · · · • · ···· • · · ·· · množství jsou uvolňována po zamýšlenou dobu aplikace a v požadované koncentraci v krevní plazmě.
Bylo zjištěno, že řízená aplikace tlaku na směs účinné farmaceutické složky a alespoň jednoho excipientu během válcového zhutnění poskytne produkt, který je relativně snadno vyrábět a ještě projevuje vlastnosti prodlouženého uvolňování reprodukovatelným způsobem. Dále, v případě fenytoinu sodného, je produkt biologicky ekvivalentní komerčnímu Dilantin® Kapseals®. Konkrétně se předpokládá, že válcovým zhutňováním směsi připravené podle předkládaného vynálezu jsou složky přinuceny dostat se do stavu těsného kontaktu, míchání a adheze. Částice prodělají přeskupení a předpokládá se, že drcené částice vytvářejí mnohonásobná povrchová místa, kontaktní body a vazebná místa mezi účinnou farmaceutickou složkou a excipientem. Zvýšený kontakt mezi účinnou farmaceutickou složkou a excipientem přímo ovlivňuje vlastnosti rozpouštění účinné farmaceutické složky. Jinými slovy, předpokládá se, že jeden nebo více excipientů vytvářejí obal inhibující rozpouštění léčiva kolem účinné farmaceutické složky při expozici tlaku přenášeného válcovým kompaktorem. Tento přístup poskytuje prostředky pro vývoj reprodukovatelného způsobu výroby lékových forem fenytoinu sodného.
Konkrétně předkládaný vynález zahrnuje použití způsobu s válcovým kompaktorem pro vytváření konzistentních granulí, které po opouzdření poskytují v podstatě konzistentní disoluční profil mezi různými šaržemi lékové formy obsahující stejnou sypkou látku fenytoinu sodného.
Termín v podstatě konzistentní disoluční profil znamená, že rozdíl v procentu rozpouštění kterýchkoliv dvou várek formulace stejné sypké látky fenytoinu sodného není větší než 15 %, když je měřen ve stejných podmínkách (např. teplota a ·«·· • 9 MM « · • · · · • 9 · · • ·9· · 9 • 9 9 9 9 «99 9« 9 čas) metodami v oboru známými včetně těch uvedených v tomto textu. Výhodněji je tento rozdíl mezi 10 % a 15%, ještě výhodněji mezi 5 až 10%, ještě výhodněji mezi 2 % a 5 %, nejvýhodněji mezi 0 % a 2 %.
Aby se dosáhlo cíle předkládaného vynálezu, je účinná farmaceutická složka vložena do nádoby mísiče, jako je například Patterson-Kelley® dvojplášťový mísič. Výhodně je účinná farmaceutická složka fenytoin sodný. Není-li v tomto textu uvedeno jinak, procenta složek znamenají hmotnostní procenta. Typicky je účinná farmaceutická složka přítomná přibližně v 25 % až 75 % celkové hmotnosti konečné lékové formy. Výhodně je do nádoby vloženo 35 % až 50 %.
Potom jsou do nádoby mísiče vloženy excipienty, jako jsou například plnidla a lubrikanty, s účinnou farmaceutickou složkou, i když pořadí přidávání složek není důležité a může být obráceno. Ke směsi mohou být přidány rozmanité lubrikanty a v oboru jsou známy, jako je například kyselina stearová a stearát hořečnatý. Lubrikant může být přidán v množství přibližně 1 % až přibližně 10 % celkové hmotnosti směsi, výhodně 2 % až 5 %.
Předkládaný vynález může také zahrnovat alespoň jedno plnidlo jako excipient. Vhodná plnidla jsou v oboru známa a typicky zahrnují mikrokrystalickou celulózu, sorbitol, mannitol, práškový cukr, stlačitelný cukr, glukózu, monohydrát laktózy a talek. Výhodně jsou práškový cukr, monohydrát laktózy, stlačitelný cukr nebo jejich kombinace přidávány přibližně do 25 % až 75 % celkové hmotnosti směsi. Talek může být přidán přibližně do 0,5 % až 5 % celkové hmotnosti směsi. Ačkoli talek může být přidán do nádoby mísiče s ostatními plnidly, může být talek alternativně přidán ke směsi těsně před dalším krokem míchání, jak je popsáno níže. Výhodně je jedna nebo více složek před přidáním do nádoby nejdříve ·««·
4« 4444 ·* 4 * · 4 4 » 4 4 4 ·
4 44441 • 4 4
4 přečištěna, například prosetím složek přes síto. Když mísič použitý ve způsobech podle vynálezu je dvojplášťový mísič, obsahuje tento mísič volitelně intensifikační rameno. Termín intensifikační rameno znamená rameno opatřené lopatkami, které se točí v opačném směru než je směr otáčení pláště. Použití takových ramen pro intensifikaci míchání v práškovém loži je v oboru známo.
Poté, co jsou všechny složky přidány do nádoby, mísič je spuštěn a směs je míchána v nádobě mísiče. Jeden takový mísič popsaný výše, který může být použit v předkládaném vynálezu, je mísič Patterson-Kelley®. Prášková směs je vložena do mísiče a míchána po dobu přibližně 10 až 60 minut rychlostí přibližně 5 až 30 ot./min. (rpm).
Výsledná směs je pak známým způsobem přenesena do válcového kompaktoru. Pak je nastavena rychlost válců, šířka mezery mezi válci a síla zhutnění a směs je posunována známým způsobem válcovým kompaktorem. Specificky, při způsobu podle předkládaného vynálezu se stlačí směs fenytoinu sodného a excipientů do kompaktní hmoty aplikací optimální síly pro vytvoření kompaktní hmoty. Výhodná síla a další podmínky mohou být vybrány tak, aby se zajistila dostatečná adheze mezi složkami pro umožnění vhodného disolučního profilu. Odborník v oboru může identifikovat faktory empiricky. Co se týče válcového kompaktoru od firmy Gerteis, optimální síla je typicky mezi 1 a 20 kN. V takovém kompaktoru je optimální síla výhodně mezi 2 a 6 kN, ještě výhodněji 2,5 kN.
Aby se udržoval stálý výstup materiálu z válcového kompaktoru, válce rotují rychlostí mezi 1 a 20 ot./min. (rpm). Výhodně, válce rotují rychlostí mezi 5 a 15 ot./min. (rpm). Dále, vnější hrany válců jsou od sebe umístěny mezi 0,5 mm a 5 mm, přičemž vnější hrany válců jsou výhodně umístěny mezi 2 mm a 4 mm od sebe v jejich nejbližším bodu. I když rozdíly
4444 ·* 4444
4 4 4 • 444 4 >
• 4 4 4 4 • 4 4 4
444 444 44
4 • 4 4 4 * 4 4 4 «
4 4 4 4444 • 4 4 4 • 44 4 v rychlosti otáčeni válců a šířce mezery mezi válci ovlivňují disoluční profil fenytoinu sodného, síla válců je nejvýznamnější parametr, jak bylo popsáno výše a detailně v příkladu 3.
Při kontaktu s protiběžnými válci válcového kompaktoru komprimační síla přenášená na směs válci přemění práškovou formu směsi do pásky nebo kompaktovaného listu. Tato kompaktní hmota je pak posunována do mlýnu, typicky oscilačního mlýnu, vybaveném sítem. Výhodně má síto průměr otvorů mezi 0,2 mm a 2 mm, nejvýhodněji přibližně 1,0 mm. Poté, co projde mlýnem a sítem, je kompaktní hmota přeměněna na granulát.
Po namletí je granulát přenesen do mísiče a smíchán podobným způsobem, jak bylo popsáno výše, za vzniku druhé směsi. Nicméně, jestliže nebyl talek přidán před zhutněním s ostatními excipienty, může být volitelně přidán před tímto druhým krokem míchání. Jakmile je zamíchána podruhé, může být výsledná směs známým způsobem opouzdřena, jako například s použitím obalovacího zařízení od firmy Hóflinger a Karg. Granule mohou být plněny do korpusu tobolky pěchováním nebo dávkováním a tobolka pak může být uzavřena s použitím víčka.
Jak je ukázáno na obrázku 1, síla zhutnění má hlavní úlohu při rozpouštění fenytoinu sodného. Specificky bylo zjištěno, že čím vyšší je síla aplikovaná na směs posunovanou válcovým kompakťorem, tím nižší je rychlost rozpouštění při konstantní rychlosti a mezeře. Nastavení tlaku aplikovaného na směs účinné složky a excipientů posunované válcovým kompaktorem může tedy reprodukovatelným způsobem řídit disoluční profil fenytoinu sodného v lékové formě. Navíc, jak bylo ukázáno na obrázku 2, léková forma připravená způsobem podle předkládaného vynálezu má podobný profil uvolňování při srovnání s lékovými formami Dilantin® Kapseals®.
• ···· · · · · · · ·· · ·· · ·· ···· • · · · ·· · · · · · • · · · ·· ·· ···· • ···· ··· ······ ·· · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs fenytoinu sodného a excipientů byl poskytnuta v množstvích popsaných v tabulce 1. Směs byla míchána po dobu 10 minut v přístroji Patterson- Kelly®.
Tabulka 1
Formulace směsi
Složky % celkové hmotnosti
Fenytoin sodný, USP 43,5%
Stearát hořečnatý, NF 3, 9%
Stlačitelný cukr, NF 24,9%
Talek, USP 2,7%
Monohydrát laktózy, NF 25,0%
Příklad 2
Aby se stanovila míra, jakou má síla zhutnění na rozpouštění granulí tvořených způsobem podle předkládaného vynálezu, byly technologické parametry, jako je mezera mezi válci a rychlost válců, udržovány konstantní, jak uvedeno detailně níže. Tabulka 2 poskytuje disoluční data části směsi popsané v příkladu 1 komprimované při měnící se síle válců. Procento rozpuštěného léčiva bylo určeno s použitím standardních protokolů v oboru známých. Specificky byl použit • · · ·· · · · ♦ • ··· · · · · · 0 · • · · · ·· 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 ···
0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 · test rozpouštění (disoluční test) podle USP pro každou formulaci fenytoinu sodného. Tento test specificky zahrnuje vložení každé tobolky do 900 ml vody, která byla udržována ve 37 °C ± 0,5 °C a míchána v 50 ot./min. (rpm) . Vzorky byly odebírány ve 30, 60 a 120 minutách a testovány na množství rozpuštěného fenytoinu sodného.
Tabulka 2
Účinek síly zhutnění na rozpouštění
Technologické parametry: Mezera válců = mm Rychlost válců = ot./min. (rpm) 2 3 Rozpouštění (sd) N = 12 (%)
Síla válců 30 minut 60 minut 120 minut
(kiloNewton)
5 kN 32 (1,5) 55 (3,4) 74 (3,7)
8 kN 29 (1,4) 46 (2,1) 62 (3,6)
11 kN 31 (2,2) 46 (3,1) 61 (4,4)
14 kN 29 (2,9) 43 (4,1) 57 (5,4)
17 kN 32 (2,4) 47 (3,0) 62 (3,4)
Data poskytnutá v tabulce 2 ukazují, že když se zvyšuje síla válců, až do přinejmenším 14 kN, množství fenytoinu sodného, které se rozpustí do 120 minut, se snižuje.
• ··· · ·· φφφφ ·· · • · φ · · · φφφ φφφφ · · φ · · · · • · · φ ·· ·· · · · · • ·· ··φ φφ φ φφ φ
Příklad 3
Aby se stanovila míra, jakou síla zhutnění samotná ovlivňuje rozpouštění, všechny technologické parametry byly udržovány konstantní kromě síly válců, jak uvedeno v detailu výše v tabulce 2. Nicméně tabulka 3 poskytuje disoluční data různých vzorků směsi popsané v příkladu 1 při měnící se síle válců, šířkách mezery mezi válci (vzdálenosti mezi vnější hranou válců v jejich nejbližším bodě) a rychlosti válců. Podobně jako v příkladu 2 bylo určeno procento rozpuštěného léčiva s použitím standardních protokolů v oboru známých.
Tabulka 3
Účinek technologických parametrů
Technologické parametry Rozpouštění (%) (sd) N = 12
Várka Mezera Rychlost Síla 30 minut 60 minut. 120
Série č. válců válců válců minut
(mm) (ot./min. (rpm)) (kN)
1 2,5 6, 0 7,0 29 (2,0) 49 (3,2) 66 (4,4)
2 2,0 3,0 3,0 33 (2,9) 62 (57) 81 (4,7)
3 2, 5 6, 0 11, 0 27 (2,3) 43 (2,6) 59 (3,8)
4 3, 0 3, 0 11,0 27 (1,9) 44 (2,3) 60 (3,8)
5 2,0 6, 0 11,0 28 (1,2) 44 (2,9) 59 (4,4)
6 2,0 6, 0 11,0 29 (2,1) 45 (2,8) 60 (3,8)
7 2,5 6, 0 7,0 28 (1,9) 46 (5,1) 65 (6,4)
8 3,0 9,0 11, 0 27 (2,1) 43 (2,7) 60 (4,0)
V tabulce 3 je možné vidět, že síla válců nepochybně má • · · · převládající úlohu pro určování disolučního profilu léčivého produktu tvořeného podle tohoto vynálezu. Například srovnání dat o rozpouštění ze série 1, 3 a 7 potvrzuje, že zvýšení síly válců snižuje rychlost rozpouštění. Na druhé straně statistická analýza odhalila, že šířka mezery mezi válci a rychlost neovlivňují rychlost rozpouštění do stejného stupně.
Příklad 4
Technologické parametry vynálezu byly dále testovány s použitím různých přípravků sypké látky fenytoinu sodného. Není-li uvedeno jinak, všechny způsoby a parametry byly podle způsobů a parametrů popsaných výše. Složky a poměry hmotnosti uvedené v tabulce 1 byly ponechány stejné, s volitelným nahrazením stlačitelného cukru za práškový cukr. Tato data jsou shrnuta níže v tabulkách 4 až 10 a ukazují, že byly dosaženy v podstatě konzistentní disoluční profily pro dané sypké léčivé látky fenytoinu sodného.
Byly hodnoceny tři sypké léčivé látky fenytoinu sodného (I, II a III) podle předkládaného vynálezu. Co se týče sypké léčivé látky fenytoinu sodného I, 80 % částic mělo velikost typicky mezi 3 až 126 μ, s mediánem (50. Percentil) velikosti částic přibližně 15 až 23 μ (měřeno počítáním na přístroji Coulter). Disoluční profily pro sypkou léčivou látku fenytoinu sodného I jsou ukázány v tabulkách 2, 4, 5, 6, 8 a 9.
Co se týče sypké léčivé látky fenytoinu sodného II, 45 až 70 % částic mělo velikost typicky větší než 179 μ nebo stejnou a 5 až 30 % částic bylo větších než 44 μ nebo stejných (hodnocen analýzou proséváním) .' Disoluční profily pro sypkou • 4 4 4 4 4 4 ···· ·· ·
4 4 · · 4 4 4 4 • 444 4 4 * 4 4 4 4
444 44 44 4444 • 4444 444
444444 44 4 44 4 léčivou látku fenytoinu sodného I jsou ukázány v tabulce 10.
Ukázalo se, že sypká léčivá látka fenytoinu sodného III' měla převážně částice s velmi malou velikostí, medián byl vypočten menší než 15 μ.
Tabulka 4
Disoluční profily tobolek s fenytoinem sodným používajících sypkou léčivou látku fenytoinu sodného I
Skupina č. Technologické parametry: Síla (kN) Rychlost (ot./min. (rpm)) Použitá série fenytoinu Použité Rozpouštění % každé serie (%)
sodného 30 minut 60 minut 120 minut
Mezera (mm)
A 3,2 kN, 7,0 ot./min. (rpm), 1 91,8 31 52 71
2, 6 mm 2 8,2 (0,8) (1,7) (2,6)
B 3,4 kN, 6,5 ot./min. (rpm), 2 100 25 45 65
2,4 mm (1,4) (2,2) (1,8)
C 3,0 kN, 7,5 ot./min. (rpm), 3 70,8 28 49 69
2,8 mm 4 29,2 (1,4) (2,2) (3,3)
D 3,2 kN, 7,0 ot./min. (rpm), 5 48,5 29 49 70
2,6 mm 6 51,5 (2,8) (3,5) (3,2)
E 3,3 kN, 6,8 ot./min. (rpm), 5 48,5 27 46 67
2,5 mm 6 51,5 (2,2) (3,3) (3,2)
F 3,1 kN, 7,3 ot./min. (rpm), 7 48,5 30 50 70
2,7 mm 8 51,5 (1,5) (2,4) (3,2)
• · · • · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · ······ ·· 9 99 9
Rozsah technologických parametrů:
Síla 3,0 až 3,4 kN
Rychlost válců 6,5 až 7,5 ot./min. (rpm)
Šířka mezery mezi válci 2,4 až 2,8 mm
Tabulka 5
Várky tvořené v plném měřítku (900 kg), které prokazovaly reprodukovatelnost způsobu
Zhutnění válcovým Rozpouštění % kompaktořem
várka č. 30 minut 60 minut 120 minut
G1 30 52 73
Hl 30 52 73
11 31 54 75
JI 32 55 75
Kl 34 59 78
Ll 34 62 81
Ml 35 61 82
NI 38 63 82
Ol 35 58 78
Pl 31 53 74
Q1 31 54 75
(Várka A, tabulka 4) 31 52 71
(Várka D, tabulka 4) 29 49 70
Průměr 32 56 76
SE 0,72 1,2 1,1
Medián 31 54 75
Režim 31 52 75 '
SD 2,6 4,4 4,0
99 ··· · * · · 9 9999
9 9 9 9 9 9
9 99 9
Parametry:
Síla = 3,2 kN,
Rychlost = 7,0 ot./min. (rpm),
Mezera = 2,6 mm
Tabulka 6
Optimalizace technologických parametrů s použitím válcového kompaktoru Gerteis
Zhutnění válcovým kompakto- rem Várka č. Popis technologického parametru % rozpuštěného léčiva (SD)
30 minut 60 minut 12C i minut
Q1 Síla =2,0 kN 36 (2,6) 61 (2,9) 82 (2,3)
Konstantní a mezera rychlost
Q2 Síla = 2,5 kN* 33 (2,0) 58 (3,3) 80 (2,5)
Konstantní a mezera rychlost
Q3 Síla =3,0 kN 33 (1,5) 56 (2,8) 76 (2,1)
Konstantní a mezera rychlost
Q4 Mezera = 2, 5 mm 34 (1,5) 56 (2,5) 76 (2,3)
Konstantní a síla rychlost
Q5 Síla =2,5 kN* 33 (2,0) 57 (3,4) 77 (2,8)
Konstantní a mezera rychlost
Q6 Mezera = 3, 5mm 33 (1,2) 56 (3,0) 76 (3,1)
Konstantní a síla rychlost
Konstantní rychlost = 10 ot./min. (rpm), konstantní síla =2,5 kN a konstantní mezera =3,0 mm.
• 0 · 0
0 0 0
0 0« 0 • 0 0 * opakované parametry
Tabulka 7
Disoluční data pro různé várky vyráběné s použitím sypké
léčivé látky fenytoinu £ sodného III
Zhutnění. válcovým kompakto- rem Parametry % rozpuštěného léčiva (SD)
30 minut 60 minut 120 minut
várka č •
Rl Síla =6,0 kN, 2,0 mm, Mezera = 38 71 86
Rychlost = 8,0 (rpm) ot./min. (3,2) (2,7) (1,2)
SI Síla = 10 kN, 2,0 mm, Mezera = 31 58 78
Rychlost 8,0 (rpm) ot./min. (2,9) (2,9) (1,8)
R2 Síla =6,0 kN, 2,0 mm, Mezera = 40 74 88
Rychlost =12,0 (rpm) ot./min. (4,3) (5,5) (2,7)
S2 Síla 10,0 kN, 2,0 mm, Mezera = 34 65 86
Rychlost = ot./min. (rpm) 12,0 (2,2) (2,5) (2,1)
R3 Síla = 6,0 kN, 4,0 mm, Mezera = 45 71 87
Rychlost = 8,0 (rpm) ot. /min. (3,9) (3,9) (3,1)
S3 Síla =10,0 kN, 4,0 mm, Mezera = 32 61 80
Rychlost 8,0 (rpm) ot. /min. (4,0) (4,5) (3,1)
Ul Síla =6,0 kN, Mezera = 39 78 90
4, 0 mm,
9999 • 9 ·»Μ
9*9
9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99
99999 999
9999 999
999999 99 9 99 9
Rychlost = ot./min. (rpm) 12,0 (4,0) (2,3) (0, 6)
U2 Síla = 10,0 kN, = 4,0 mm, Mezera 35 69 87
Rychlost = ot./min. (rpm) 12,0 (2,1) (3,9) (2,1)
S4 Síla 8,0 kN * Mezera =3,0 mm, Rychlost -- ot./min. (rpm) 10,0 34 (2,9) 65 (3,1) 85 (2,6)
R4 .Síla =8,0 kN, * Mezera =3,0 mm, Rychlost = ot./min. (rpm) 10,0 40 (2,6) 68 (2,3) 85 (2,1)
U3 Síla =8,0 kN, * Mezera =3,0 mm, Rychlost = ot./min. (rpm) 10,0 37 (1,7) 71 (1,4) 87 (1,4)
* opakované centrální body
Tabulka 8
Disoluční data pro různé várky vyráběné s použitím sypké léčivé látky fenytoinu sodného I
Zhutnění Válcovým kompaktorem várka č. Parametry % rozpuštěného léčiva (SD)
30 minut 60 minut 120 minut
VI Síla = 2,0 kN, = 2,5 mm, Mezera 34 58 76
Rychlost = ot./min. (rpm) 8,0 (1,3) (1,0) (0,8)
V2 Síla =3,0 kN, = 2,5 mm, Mezera 32 56 75
Rychlost = ot./min. (rpm) 8,0 (1,9) (2,1) (1,4)
· ♦ I • 99
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9
9 9 99 99999
9 9 9 9 9
999 99 9
V3 Síla =2,0 kN, Mezera = 2,5 mm, Rychlost = 12,0 ot./min. (rpm) 32 (1,0) 56 (1,6) 75 (2,0)
W1 Síla = 3,0 kN, Mezera = 2,5 mm, 34 56 75
Rychlost = 12,0 ot./min. (rpm) (2,3) (2,2) (2,4)
W2 Síla =2,0 kN, Mezera = 3,5 mm, 34 57 74
Rychlost = 8,0 ot./min. (rpm) (3,2) (4,2) (2,8)
W3 Síla =3,0 kN, Mezera = 3,5 mm, 32 56 75
Rychlost = 8,0 ot./min. (rpm) (2,1) (2,3) (1,7)
XI Síla = 2,0 kN, Mezera = 3,5 mm, 33 58 76
Rychlost = 12,0 ot./min. (rpm) (2,5) (1,9) (1,4)
X2 Síla =3,0 kN, Mezera = 3,5 mm, 33 56 75
Rychlost =12,0 ot./min. (rpm) (0,8) (1,2) (2,3)
X3 Síla = 2,5 kN, Mezera =3,0 mm, * 34 56 74
Rychlost = 10,0 ot./min. (rpm) (3,1) (3,8) (2,8)
W4 Síla = 2,5 kN, Mezera = 3,0 mm, * 32 53 72
Rychlost = 10,0 ot./min. (rpm) (0,8) (1,0) (1, 6)
V4 Síla 2,5 kN, Mezera = 3,0 mm, * 32 56 75
Rychlost = 10,0 ot./min. (rpm) (1,7) (1,1) (0,8)
★ opakované centrální body • φ * · · · φ φφ · φ φ • φφφ φ · φ φφφφ φ φφφ φφφφφ» φφ •ΦΦΦ φφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φφ φφφφφ φ φφφ φ φφ φ
Tabulka 9
Optimalizace technologických parametrů v měřítku pilotní studie (40 kg)
Fenytoin sodný série č. - zhutnění válcovým kompaktorem várka č. % rozpuštěného léčiva (SD)
30 minut 60 minut 120 minut
I-a 33 (1,9) 57 (2,7) 77 (2,1)
I-b 34 (1,1) 59 (1,9) 78 (2,3)
II-c 35 (3,1) 60 (2,6) 79 (2,3)
IlI-d 34 (1,5) 59 (2,3) 78 (1,9)
IV-e 32 (1,2) 57 (2,4) 77 (2,6)
Síla = 2,5 kN, mezera 3, 0 mm, rychlost = 10,0 ot./min.
(rpm)
Tabulka 10
Optimalizace technologických parametrů s použitím sypké léčivé látky fenytoinu sodného II
Zhutnění válcovým kompakto- rem Várka č. Popis technologického parametru % rozpuštěného léčiva (SD)
30 minut 60 minut 120 minut
X-l F = 10 kN, G = 3 mm, S = 12 ot./min. (rpm) 27 (1,3) 44 (1,2) 61 (1,5)
X-2 F = 8 kN, G = 4 mm, S = 4 ot./min. (rpm) 27 (1,2) 46 (1,8) 65 (1,0)
X-3 F = 12 kN, G = 2 mm, 25 (1,5) 41 (2,1) 58 (2,3)
·· *· ©· · • ··* • · · « © • ·© ·· © • · · • · · © * © • · · ©· » ·« ···· © · · • · · · • · © · · · © • · © ·· ·
S = 8 ot./min. (rpm)
X-4 F = 6 kN, G = 2,5 mm, S = 10 ot./min. (rpm) 28 (1,8) 46 (2,6) 65 (2,3)
Y-l F = 2,5 kN, G = 3 mm, S = 12 ot./min. (rpm) 26 (1,3) 43 (2,1) 62 (2,4)
Data uvedená výše ukazují, že různé várky formulací fenytoinu sodného vytvořené podle způsobů vynálezu a ze stejné sypké látky fenytoinu sodného vykazují v podstatě konzistentní disoluční profil.
I když je vynález v tomto textu znázorněn a popsán s odkazem na určitá specifická provedení a příklady, přesto není zamýšleno, aby byl předkládaný vynález omezen na uvedené detaily. Přesněji řečeno by patentové měly být vykládány tak, že zahrnují různé modifikace spadající do rozsahu ekvivalentů patentových nároků bez odchýlení se od vynálezecké myšlenky vynálezu.
9
999 ····
9 99 4 • 9 9
9 9
9 9 9

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby farmaceutické formulace vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) přidání fenytoinu sodného do nádoby mísiče, (b) přidání alespoň jednoho excipientu do nádoby, (c) míchání excipientu a fenytoinu sodného za vzniku směsi, (d) zhutňování směsi za vzniku kompaktní hmoty a (e) mletí kompaktní hmoty za vzniku granulátu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že fenytoin sodný byl přidán do nádoby v množství 15 % až 45 % celkové hmotnosti granulátu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden z: stearová kyselina, stearát hořečnatý, mikrokrystalické celulóza, sorbitol, mannitol, práškový cukr, stlačitelný cukr, glukóza, monohydrát laktózy a talek.
  4. 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že stearát hořečnatý, sacharid, monohydrát laktózy a talek jsou přidány přibližně do 25 % až 75 % celkové hmotnosti granulátu.
  5. 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že stearát hořečnatý byl přidán v množství od 0,5 % do 5 % celkové hmotnosti granulátu.
    4449
    99 9
    44 4 4 4 4 9 9 4
    9 994 9 9 4 4 4 4 9
    9 44944 449 444
    4 4 4 9 9 4 4 9
    999 494 94 4 49 4
  6. 6. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že talek byl přidán v množství 0,5 % až 5 % celkové hmotnosti granulátu.
  7. 7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že fenytoin sodný byl přidán v množství 35 % až 55 % celkové hmotnosti granulátu.
  8. 8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že krok zhutňování zahrnuje zhutnění fenytoinu sodného a alespoň jednoho excipientů válcovým kompaktorem majícím alespoň dva válce.
  9. 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že krok zhutňování zahrnuje zhutnění fenytoinu sodného a alespoň jednoho excipientů silou mezi 1 a 20 kN mezi válci, kde válce rotují rychlostí mezi 1 a 20 ot./min. (rpm) a kde vnější hrany válců jsou od sebe umístěny mezi 1 mm a 5 mm.
  10. 10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že krok zhutňování zahrnuje zhutnění fenytoinu sodného a alespoň jednoho excipientů silou mezi 2 kN a 5 kN mezi válci, kde válce rotují rychlostí mezi 5 ot./min. (rpm) a 12 ot./min. (rpm) a kde vnější hrany válců jsou od sebe umístěny mezi 2 mm a 4 mm.
  11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok formování směsi do lékové formy opouzdřením části směsi.
    • 9999 99 9999 99 9
    99 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 99 99 99999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 999 99 9 99 9
  12. 12. Způsob suché granulace a výroby farmaceutický formulace, způsob vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) přidání fenytoinu sodného do nádoby mísiče, (b) přidání excipientu do nádoby, kde excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden z: stearová kyselina, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, mannitol, sacharid, práškový cukr, stlačitelný cukr, glukóza a monohydrát laktózy, (c) míchání fenytoinu sodného a excipientu za vzniku první směsi, (d) zhutnění první směsi za vzniku kompaktní hmoty, (e) mletí kompaktní hmoty za vzniku granulátu, (f) přidání talku ke granulátu a (g) míchání granulátu za vzniku druhé směsi.
  13. 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že fenytoin sodný byl přidán do nádoby v množství 25 % až 75 % celkové hmotnosti směsi.
  14. 14. Způsob suché granulace a výroby farmaceutický formulace, způsob vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) přidání fenytoinu sodného do nádoby mísiče, (b) přidání excipientu do nádoby, kde excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alespoň jeden z: stearová kyselina, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, mannitol, práškový cukr, stlačitelný cukr, glukóza, monohydrát laktózy a talek, (c) míchání fenytoinu sodného a excipientu za vzniku první směsi,
    44··
    4 44
    4 4 4
    4« 4444
    44 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 44 44444
    4 4 4 4 4 4
    44 4 44 4 (d) zhutnění první směsi dostatečnou silou mezi alespoň dvěma válci tak, aby se vyvolalo to, že část fenytoinu sodného se rozláme a vytvoří kompaktní hmotu, přičemž válce aplikují sílu mezi 1 kN a 20 kN na první směs, válce rotují rychlostí mezi 1 ot./min. (rpm) a 20 ot./min. (rpm) a kde vnější hrany válců jsou umístěny mezi 1 mm a 5 mm od sebe v jejich nejbližším bodu, (e) mletí kompaktní hmoty za vzniku granulátu a (f) míchání granulátu za vzniku druhé směsi.
  15. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že krok zhutňování zahrnuje zhutnění fenytoinu sodného a alespoň jednoho excipientů silou přibližně 2,5 kN mezi válci, kde válce rotují rychlostí rychlostí 10 ot./min. (rpm) a přičemž vnější hrany válců jsou od sebe umístěny 3 mm.
CZ20033116A 2001-05-15 2002-04-25 Způsob výroby lékové formy fenytoinu sodného užívající kompaktor CZ20033116A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29097001P 2001-05-15 2001-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033116A3 true CZ20033116A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=23118256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033116A CZ20033116A3 (cs) 2001-05-15 2002-04-25 Způsob výroby lékové formy fenytoinu sodného užívající kompaktor

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20030083360A1 (cs)
EP (1) EP1392246A1 (cs)
JP (1) JP2004531548A (cs)
KR (1) KR20030096392A (cs)
CN (1) CN1527700A (cs)
AR (1) AR034332A1 (cs)
BR (1) BR0209644A (cs)
CA (1) CA2446957A1 (cs)
CZ (1) CZ20033116A3 (cs)
HU (1) HUP0304078A2 (cs)
IL (1) IL158518A0 (cs)
MX (1) MXPA03009805A (cs)
PL (1) PL366728A1 (cs)
RU (1) RU2262922C2 (cs)
WO (1) WO2002092056A1 (cs)
ZA (1) ZA200308353B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058152A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-15 Ranbaxy Pharmaceuticals Inc. An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
WO2004075826A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release, multiple unit dosage forms of phenytoin sodium and processes for their preparation
US20060034910A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Sanjay Patel Pharmaceutical composition for extended release of phenytoin sodium
CA2640094C (en) 2006-02-03 2015-04-14 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
PT3357496T (pt) 2006-06-21 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
FI20080348A0 (fi) * 2008-02-15 2008-05-09 Atacama Labs Oy Uudenlainen farmaseuttinen formulaatio
CN101668532B (zh) 2007-04-25 2014-08-20 赛特克罗公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途
JP5501956B2 (ja) 2007-04-25 2014-05-28 シトクロマ インコーポレイテッド ビタミンｄ化合物およびワックス状担体を含有する制御放出性経口組成物
CA2694516A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Cargill, Incorporated Direct compressible dextrose
CN102125522B (zh) * 2010-01-15 2013-01-16 复旦大学附属华山医院 P-糖蛋白单克隆抗体修饰的苯妥英靶向纳米制剂及其制备方法
CN105796530A (zh) 2010-03-29 2016-07-27 赛特克罗公司 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
AU2015298858A1 (en) 2014-08-07 2017-03-02 Opko Ireland Global Holdings Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D
IL290855B1 (en) 2016-03-28 2024-02-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D
US11147799B2 (en) 2016-12-06 2021-10-19 Jan Marius Keppel Hesselink Topical pharmaceutical composition containing phenytoin and a (co-) analgesic for the treatment of chronic pain
IL267114B1 (en) 2016-12-06 2024-04-01 Topical Innovations B V Topical phenytoin for the treatment of peripheral neuropathic pain

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274168B1 (en) * 1999-02-23 2001-08-14 Mylan Pharmaceuticals Inc. Phenytoin sodium pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030096392A (ko) 2003-12-24
CA2446957A1 (en) 2002-11-21
WO2002092056A1 (en) 2002-11-21
EP1392246A1 (en) 2004-03-03
HUP0304078A2 (hu) 2004-04-28
ZA200308353B (en) 2004-07-08
AR034332A1 (es) 2004-02-18
BR0209644A (pt) 2004-07-06
RU2003133299A (ru) 2005-04-10
MXPA03009805A (es) 2005-03-07
US20030083360A1 (en) 2003-05-01
CN1527700A (zh) 2004-09-08
RU2262922C2 (ru) 2005-10-27
WO2002092056A8 (en) 2003-10-23
PL366728A1 (en) 2005-02-07
IL158518A0 (en) 2004-05-12
JP2004531548A (ja) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2686840C1 (ru) Твёрдые лекарственные формы палбоциклиба
KR100415897B1 (ko) 생체 이용율이 높은 페노피브레이트 제약학적 조성물
EP3509581B1 (en) Formulations of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
CZ20033116A3 (cs) Způsob výroby lékové formy fenytoinu sodného užívající kompaktor
US20060088594A1 (en) Highly compressible controlled delivery compositions of metformin
SK287479B6 (sk) Použitie oxcarbazepínu
WO1999044580A1 (en) Fast disintegrating tablets
EP1737432A2 (en) Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
US20030138496A1 (en) Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
RU2181043C2 (ru) Фармацевтическая композиция для орального введения с модифицированным высвобождением, содержащая 5-аск, и способ лечения кишечных заболеваний
NZ239567A (en) Sustained release pharmaceutical dosage form: capsule containing minitablets each containing an active agent in a sustained release xanthan gum matrix
JP2008508276A (ja) トラネキサム酸製剤
EP1128826B1 (en) Chromone enteric release formulation
WO2013082706A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
US8460702B2 (en) Pharmaceutical compositions
US4863741A (en) Tablet composition for drug combinations
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
CA1266235A (en) Tablet composition for drug combinations
KR20040047920A (ko) 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제
AU2002253480A1 (en) Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form
US20020192293A1 (en) Method for manufacture of extended release dosage form
WO2008091957A2 (en) Pharmaceutical compositions containing famotidine and ibuprofen and having improved content uniformity
Bello Physiochemical and drug release properties of Liquisolid formulations in comparison to their physical mixture counterparts
WO2020249500A1 (en) Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same
Singh Formulation and evaluation of sustained release dosage form of selected drug using release eudragits