JP2008508276A - トラネキサム酸製剤 - Google Patents
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Abstract
経口トラネキサム酸製剤及びそれを用いた治療方法が開示されている。
Description
本発明は、経口トラネキサム酸製剤、及びそのような製剤を用いる治療方法に関する。
トラネキサム酸 (トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸，Cyklokapron(登録商標)(Pfizer))は、抗繊維素溶解剤である。即ち、それは、止血の正常な生理的過程で形成されるフィブリン塊の溶解の防止に役立つ。その作用機序は、プラスミノーゲン活性化の競合的阻害薬としてのものであり、また、プラスミンの非競合的阻害薬としてのものである。プラスミノーゲン及びプラスミンは、両方とも、繊維素溶解の活性化因子であり、有効な血餅溶解薬である。従って、トラネキサム酸は、フィブリン塊の安定化を補助し、そのフィブリン塊が、凝固を維持して出血の抑制に役立つ。
トラネキサム酸は、過剰な出血の抑制に用いられ、ここで、過剰な出血とは、例えば、血友病患者の歯科処置の間に起こる過剰な出血や、月経中の重い出血(月経過多)に関して起こる過剰な出血などである。月経過多を患っている女性は、典型的には、500mgのトラネキサム酸錠剤を1日当たり3回又は4回経口投与して治療し、総1日用量は、3グラム/日(8時間毎に2錠）から6グラム/日(6時間毎に3錠)の範囲である。しかしながら、この治療は、悪心、嘔吐、下痢及び痙攣などの胃腸の副作用を引き起こし得る。胃腸のこれらの副作用は、各用量でのトラネキサム酸の量及び/又はトラネキサム酸の胃内への速い放出速度に起因し、また、錠剤に用いられていて胃内に持ち込まれる大量の賦形剤にも起因する。痙攣、鼓張、疼痛及び月経に伴い得る他の症状に加えて、このような副作用は望ましくなく、これらの副作用を低減又は排除するトラネキサム酸製剤が必要とされている。
本発明の目的は、1日当たり2回又は3回ヒトに対して経口投与するのに適した、トラネキサム酸含有経口製剤を提供することである。
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、トラネキサム酸による治療を必要としている患者を、トラネキサム酸を含む1つ以上の経口製剤で治療する方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、重度の月経出血(月経過多)を患っている患者を治療する方法を提供することであり、ここで、該方法は、1日当たり2回又は3回の投与に適したトラネキサム酸の治療上有効なレベルをもたらすトラネキサム酸を含む1つ以上の製剤を該患者に経口投与することによる。
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、胃内容物中に放出されたときに、現行のトラネキサム酸療法を用いた場合よりも副作用が軽くなるような量のトラネキサム酸を含む製剤を提供することである。
上記で記載した有利点及び目的などは、一部は、トラネキサム酸による治療を必要としている患者を治療する方法に関する本発明により達成することが可能であり、ここで、該治療方法は、1つ以上の経口製剤中の約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該患者に投与することを含み、該経口製剤は、ヒトへの単回経口投与後に投与された用量が約9〜約15mcg/mL、好ましくは、約10〜約14mcg/mL、さらに好ましくは、約12mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供するように、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む。
特定の実施形態では、本発明は、650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む経口製剤に関し、ここで、該経口製剤は、ヒトへの単回経口投与後に、1300mgのトラネキサム酸当たり、約9〜約15mcg/mL、好ましくは、約10〜約14mcg/mL、さらに好ましくは、約12mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む経口製剤に関し、ここで、該経口製剤は、ヒトへの経口投与後に、約2〜約4時間、好ましくは、約3時間のトラネキサム酸の平均Tmaxを提供する。
特定の実施形態では、本発明は、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤に関し、ここで、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で少なくとも約70重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、好ましくは、約45分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸のインビトロ溶出率(dissolution release rate)を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤に関し、ここで、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約0%〜約95重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約30%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約70%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の該製剤からのインビトロ溶出率を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤に関し、ここで、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約50%〜約95重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約70%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約80%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の該製剤からのインビトロ溶出率を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸(好ましくは、約650mgの量のトラネキサム酸)又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤に関し、ここで、該製剤は、ヒトへの経口投与後、40%を超えるトラネキサム酸の生物学的利用能、約41%〜約60%、好ましくは、約42%〜約50%、さらに好ましくは、約46%のトラネキサム酸の生物学的利用能を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、さらに、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤に関し、ここで、該製剤は、1日当たり2回の経口投与に適しており、また、該製剤は、ヒトへの単回経口投与後、1950mgのトラネキサム酸当たり、約13.5〜約22.5mcg/mL、好ましくは、約15〜約21mcg/mL、さらに好ましくは、約18mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、さらに、治療上有効量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩で患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、各製剤が約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩(好ましくは、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩)と製薬上許容される賦形剤を含む2つ又は3つの本発明の製剤を該患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、本発明は、2つの経口製剤を含むトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の用量に関し、ここで、各経口製剤は、約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩(好ましくは、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩)と製薬上許容される賦形剤を含み、該用量は、1日当たり3回投与されたときに治療効果を示す。
特定の実施形態では、本発明は、3つの経口製剤を含むトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の用量に関し、ここで、各経口製剤は、約585mg〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩(好ましくは、約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩)と製薬上許容される賦形剤を含み、該用量は、1日当たり2回投与されたときに治療効果を示す。
特定の好ましい実施形態では、本発明の経口製剤は、さらに、患者集団全員に投与されたときに、7.21±1.01時間のトラネキサム酸の平均通過時間を提供する。
特定の好ましい実施形態では、本発明の経口製剤は、さらに、患者集団全員に投与されたときに、3.70±0.94時間のトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と少なくとも1種類の製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤に関し、ここで、該経口製剤は、患者集団全員への単回経口投与後、副作用としての悪心の発生率が約20%以下であり、副作用としての悪心の発生率が約15%以下であり、好ましくは、副作用としての悪心の発生率が約10%以下である。
特定の実施形態では、該製剤は、患者集団全員へ投与したとき、5分以内で静脈内投与された治療上等価量のトラネキサム酸と比較して、CNS副作用(例えば、頭痛)が少ないか、GI副作用(例えば、悪心)が少ないか、又はその組合せが少ない。
特定の好ましい実施形態では、治療上有効な用量のトラネキサム酸は、2つ以上の投与単位を投与することにより提供される。例えば、該投与単位が650mgのトラネキサム酸を含んでいて、投与のための該用量が約1300mgである場合、そのような治療が必要な患者に対して2つの投与単位を投与し、又は例えば、投与のための該用量が約1950mgである場合は、3つの投与単位を投与する。
特定の好ましい実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される賦形剤を含む1つ以上の経口製剤を用いて患者を治療する方法に関し、ここで、該経口製剤は、1日当たり3回(TID)の投与計画に従ってトラネキサム酸の治療上有効な血漿レベルを提供し、また、投与された治療上有効な用量は、約1300mgのトラネキサム酸を含む。
特定の好ましい実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される賦形剤を含む1つ以上の経口製剤を用いて患者を治療する方法に関し、ここで、該経口製剤は、1日当たり2回(BID)の投与計画に従ってトラネキサム酸の治療上有効な血漿レベルを提供し、また、投与された治療上有効な用量は、約1950mgのトラネキサム酸を含む。
特定の実施形態では、本発明の方法及び製剤で使用するためのトラネキサム酸は、その製薬上許容される塩の形態にある。そのような塩形態としては、例えば、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などを挙げることができ、また、塩酸塩形態、臭化水素酸塩形態、硫酸塩形態、リン酸塩形態、ギ酸塩形態、酢酸塩形態、トリフルオロ酢酸塩形態、マレイン酸塩形態、酒石酸塩形態、メタンスルホン酸塩形態、ベンゼンスルホン酸塩形態、p-トルエンスルホネートメタンスルホネート塩形態なども挙げることができる。好ましくは、本発明に従って使用するための活性成分は、トラネキサム酸である。
本発明の目的上、用語「Cmax」は、特に別途示されていない限り、ある製剤を単回投与した後で達成された薬物の最大血漿濃度(maximum plasma concentration)を意味するか、又は本発明に従う定常状態で、複数回投与により投与間隔全体を通して達成された薬物の最大血漿濃度を意味するものである。
本発明の目的上、用語「Tmax」は、ある製剤を投与してから当該薬物のCmaxに到達した時点までの経過時間を意味するものである。
用語「定常状態(steady state)」は、当該系に到達する当該薬物の量が当該系から離れる当該薬物の量とほぼ等しいことを意味する。従って、「定常状態」においては、患者の体は、薬物が血流中への吸収を介して該患者の全身で利用可能となる速度とほぼ同じ速度で、該薬物を排出する。
本発明の目的上、用語「平均(mean)」は、薬物動態学的な値(例えば、Tmax)を定義するために使用される場合、特に別途規定されていない限り、患者又は被検者の集団の全員について測定した算術平均値を表す。
本発明の目的上、用語「1日当たり3回(three times a day (TID) basis)」は、用法が、好ましくは8時間毎のスケジュールで、1日当たり3回の投与になっていることを意味する。
用語「平均通過時間(mean transit time)」は、当業者には理解され、そして、文献「Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring, Second Edition (1986), edited by William E. Evans, et al.」(この文献の開示内容は、参照により、その全体を本明細書に組み入れる)において記述されているように、経口投与後に総AUCの63.2%に達した時点、又はIV用量の63.2%が排出された時点を意味する。
用語「平均吸収時間(mean absorption time)」は、当業者には理解され、そして、同様に文献「Applied Pharmacokinetics, Principles of Therapeutic Drug Monitoring, Second Edition (1986), edited by William E. Evans, et al.」に記述されているように、薬物分子が吸収されないままでいる平均時間(即ち、薬物分子がその製剤のままで胃腸管内に存続している平均時間)について簡単に表す量的パラメータを意味する。事実を歪曲する可能性がある薬物の吸収速度定数(ka)とは異なって、平均吸収時間は、薬物のその製剤からの不充分な放出、不規則な吸収、ラグ時間、混合零次溶解速度(mixed zero-order dissolution rate)、変化するGI運動性、GI血流量及び初回通過効果により、影響されない。
HMB(重度の月経出血(Heavy Menstrual Bleeding))の治療法において、トラネキサム酸について典型的に記載されている用法は、多量の月経出血が始まった日に、1回用量当たり1〜1.5gで1日に3〜4回投与し、月経周期の最初の3〜5日間継続するというものである。しかしながら、トラネキサム酸について最も高い頻度で報告されている用法は、米国以外でHMBを治療法するために1gのトラネキサム酸を1日当たり4回(1日当たり4g)投与する即放性経口製剤である。この一般的な用法についての知識は、当該医学文献中で公表されている無作為化比較試験、HMB治療について認可された製品を有する他の国の規制当局による製品ラベル表示、Sweden(Rybo 1991)からのユーティライゼーションデータ、当該製品についての経験を有している非米国臨床医との往復書簡及び会見を注意深く再検討することにより支持される。その用法は、現在は、出血異常に関連したHMBを患っている女性において米国疾病管理センター(CDC)により研究されている投与法である。
欧州で市販されている製剤(Cyklokapron, Kabi AB, Sweden Batch 90288; アッセイ 499mgm/錠)を男性被検者に投与したときに観察されるトラネキサム酸の絶対生物学的利用能は、約35%であり、その排出は、腎臓のクレアチニンクリアランスと相関している。欧州の即放性錠剤(15分で85%を超える量が溶解)を経口投与してから約3時間後に、血清トラネキサム酸ピーク濃度に達する(Pilbrant, et al., Eur. J. Clin. Pharmacol, (1981)-20:65-72)。それに比較して、欧州の即放性製剤で観察されるインビボでの吸収プロフィールは、速度が遅く、3時間にわたり極めて漸進的である。具体的に言えば、トラネキサム酸血清濃度は、2gの経口投与の0.5時間後、1時間後、1.5時間後及び2時間後において、それぞれ、最大吸収量の9%、41%、73%及び88%(飲食物有り)、並びに22%、63%、85%及び98%(絶食状態)である。どのような特定の理論にもとらわれることは望まないが、現在のところ、製品溶解時間と比較的長いTmax(ピーク血清濃度に達するまでの時間)の間の不一致を説明するために、経口によるトラネキサム酸の吸収は、溶解速度による制限を受けないプロセス(non-dissolution rate limited process)により制御されるように見える、即ち、経口による吸収の速さと程度は、膜通過による制限を受けるプロセスと相関関係にある、と仮定される。
好ましくは、本発明の製剤、用量強度(dose strength)及び用法の目標は、1回の月経周期当たりの経血量を約20%〜100%低減させるHMB治療を提供することである。
本発明によれば、約650mgのトラネキサム酸を含む経口製剤が開示される。好ましくは、この経口製剤は、少なくとも1種類の製薬上許容される賦形剤を含む。
特定の実施形態では、本発明の経口製剤は、現時点で利用可能な即放性経口製剤(例えば、Cyclokapron)と比較して、増大した生物学的利用能を提供する。特定の好ましい実施形態では、その増大した生物学的利用能により、少ない投薬量で、トラネキサム酸の治療効果を有する血漿レベルに到達可能となる。好ましくは、その増大した生物学的利用能により、さらに、吸収されずに胃腸管内に残留するトラネキサム酸の量も減少し、その結果、吸収されない高レベルのトラネキサム酸をもたらして胃腸管を高レベルのトラネキサム酸に長期間にわたり暴露する製剤に典型的に関連した副作用の発症率が低減する。好ましくは、本発明の経口製剤は、ヒトへの経口投与後、40%を超えるトラネキサム酸の生物学的利用能、約41%〜約60%のトラネキサム酸の生物学的利用能、好ましくは、約42%〜約50%、さらに好ましくは、約46%のトラネキサム酸の生物学的利用能を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸での治療が必要な患者にトラネキサム酸と製薬上許容される賦形剤を含む本発明の少なくとも1つの製剤を1日当たり3回投与することにより、約5mcg/mL〜約15mcg/mLの範囲にあるトラネキサム酸血漿濃度を提供する方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、さらに、重度の月経出血(月経過多)を患っているヒト患者を治療する方法に関し、ここで、該方法は、該ヒト患者に約1300mgのトラネキサム酸を1日当たり3回投与して、ヒト患者への定常状態経口投与後における約5mcg/mL〜約15mcg/mLの範囲にあるトラネキサム酸の血漿濃度を提供することを含む。
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸による治療が必要な患者に本発明の少なくとも1つの製剤を投与することにより、月経過多症、子宮頚部円錐切除術、鼻出血、前房出血若しくは遺伝性血管神経性浮腫を患っている患者、口腔外科術を受けていて血液凝固障害を患っている患者、又はそれらを組み合わせたものを患っている患者を治療する方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸と製薬上許容される賦形剤を含む本発明の少なくとも1つの経口製剤の治療上有効な用量で重度の月経出血を治療する方法に関し、ここで、月経周期当たり経血量は、少なくとも約10mL、好ましくは、少なくとも約20mL、さらに好ましくは、少なくとも約40mL低減される。最も好ましい実施形態では、月経周期当たり経血量は、約50mL以上低減される。
特定の実施形態では、本発明は、トラネキサム酸と製薬上許容される賦形剤を含む本発明の少なくとも1つの経口製剤の治療上有効な用量で重度の月経出血を治療する方法に関し、ここで、該製薬上許容される賦形剤は、ヒト女性に経口投与されたときに、月経周期当たり経血量を、約35mL〜約200mL、好ましくは、約40mL〜約175mL、さらに好ましくは、約50mL〜約150mL低減させる。
特定の実施形態では、本発明は、さらに、トラネキサム酸と製薬上許容される賦形剤を含む本発明の少なくとも1つの経口製剤の治療上有効な用量で重度の月経出血を治療する方法に関し、ここで、該製薬上許容される賦形剤は、ヒト女性に経口投与されたときに、月経周期当たり経血量を、約20%〜100%、好ましくは、約20%〜約70%低減させる。
該経血量は、当技術分野で既知の方法で測定することが可能である。例えば、特定の実施形態では、経血量は、(i) L. Hallbert, et al.("Determination of Menstrual Blood Loss", Scandinav. J. Clin. & Lab. Investigation, 244-248, 16, 1964)により記述された方法(ここで、該方法は、水酸化ナトリウム溶液で膣タンポン及び生理用ナプキンから月経血を抽出し、ヘム色素源をアルカリ性ヘマチンに変換し、それを分光光度法で測定することにより行う)によって測定することができるか、又は経血量は、(ii) J. Newton, M.D., et al.("A Rapid Method for Measuring Menstrual Blood Loss Using Automatic Extraction.", Contraception, 269-282, September 1977, Vol. 16, No. 3)により記述された方法(ここで、該方法は、自動式Stomacher Lab-Blenderによる膣タンポン及び生理用ナプキンからの血液の抽出後におけるアルカリ性ヘマチンの形成に基づいている)によって測定することができる。上記論文の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
本発明の経口製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、ペレット剤、糖衣錠剤、トローチ剤、ノンパリエル剤(non-pariel)、丸剤又はカプセル化懸濁液剤として調製することが可能であり、また、カプセル又はサッシェなどの中に入れることが可能である。
本発明のトラネキサム酸経口製剤は、約650mg用量のトラネキサム酸を提供するように製剤する。典型的には、トラネキサム酸による治療を必要としている患者に2つの経口製剤を投与して、約1300mgの合計投与量を提供する。さらに、該経口製剤には、少なくとも1種類の製薬上許容される賦形剤を含ませる。そのような製薬上許容される賦形剤としては、例えば、限定するものではないが、製薬の技術分野で慣習的な防腐剤、希釈剤(例えば、微晶質セルロース)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど)、結合剤(例えば、ポビドン、デンプンなど)、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンなど)、流動促進剤(glidant)(例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素など)、造粒助剤、着色剤及び矯味矯臭剤などを挙げることができる。経口製剤を製剤するのに使用し得る製薬上許容される賦形剤の具体的な例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (2003)」(これは、参照により本明細書に組み入れる)に記載されている。
希釈剤の例には、デキストロース、スクロース、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース及びそれらの組合せなどがある。
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸、カプリル酸、ステアリン酸、イソ吉草酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ベヘン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルフマル酸カリウム、ステアリン酸亜鉛及びそれらの組合せなどがある。
崩壊剤の例には、クロスポビドン、アルギネート、セルロース及びその誘導体、クレー、ポリビニルピロリドン、多糖、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、デキストリン、クロスカルメロースナトリウム、糖並びにそれらの組合せなどがある。
結合剤は、該製剤に添加された場合、粒状化を促進し、及び/又は直接圧縮して錠剤とする際に凝集性成形体(cohesive compact)を促進する。結合剤の例には、ポビドン、アラビアゴム、セルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びアルギネート誘導体、ソルビトール、デンプン並びにそれらの組合せなどがある。
本明細書で使用される場合、上記製剤を用いて副作用を軽減するということは、1つ以上の症状における何らかの軽減、例えば、発症率の低下、重症度の低減又は症状の持続時間の短縮などを表し、症状の非存在や症状の除去に限定されない。従って、治療(treatment)には、有害な胃腸症状(例えば、限定するものではないが、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、痙攣、鼓張及びそれらの組合せなど)の発症率、持続時間、強度、頻度などの低減が包含される。該製剤は、トラネキサム酸療法の期間中のどの時点においても症状を低減し得るが、最小限に抑制された副作用は、投与後直ぐに又は少し過ぎてから、即ち、投与後最初の数時間以内に、特に認められる。本明細書で使用される場合、胃腸管の副作用(adverse gastrointestinal effects)及び副作用は、非治療的作用(即ち、トラネキサム酸に起因する何らかの起こり得る有益な効果に関連しない作用)について示すために交換可能に使用され、その範囲は、不快ではあるが耐えられる感覚から重篤な胃腸症状にまで及ぶ。本明細書で使用される場合、用語「経口製剤(oral formulation)」、摂取可能製剤(ingestable formulation)」及び「経口投与製剤(orally administered formulation)」は交換可能に使用され、口により摂取される全ての製剤を包含し、そのようなものとしては、限定するものではないが、錠剤、丸剤、液剤、ゲルカップ剤、糖衣錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤などを挙げることができる。
特定の実施形態では、本発明の製剤は、トラネキサム酸を該製剤の約50重量%〜約95重量%以上の範囲で含む。別の実施形態では、トラネキサム酸は、該製剤の約60重量%〜約90重量%、又は約60重量%〜約80重量%の範囲で含まれる。
本発明の製剤を調製するために、製薬上許容される賦形剤を、錠剤マトリックス中に組み入れることができるか、又は錠剤表面上にコーティングすることができるか、又はその両方を実施することができる。特定の実施形態では、調製された錠剤は、該製薬上許容される賦形剤とトラネキサム酸の粉末のブレンドを造粒することにより製剤する。粉末ブレンドは、該錠剤を構成する粉末化成分の一部を合することにより形成される。それらの粉末は、乾式混合により、緊密に混合させる。その乾式混合させた該混合物は、結合剤の溶液と該粉末混合物を湿式混合することにより造粒する。造粒に引き続いて、造粒機から粒子を取り出し、乾燥させるために、流動床乾燥機、真空乾燥機、マイクロ波乾燥機又は箱形乾燥機の中に配置する。乾燥条件は、不要な造粒溶媒(典型的には、水)を除去するのに充分であるか、又は造粒溶媒の量を許容されるレベルまで低減させるのに充分である。流動床乾燥機又は箱形乾燥機の乾燥条件は、典型的には、約50〜70℃である。粒状物を乾燥させ、篩にかけ、さらなる賦形剤、例えば、崩壊剤、流動化剤、又は圧縮助剤及び滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウムなどと混合させ、圧縮して錠剤とする。
特定の実施形態では、錠剤は、任意の被膜形成剤でコーティングし得る。この適用された被膜は、例えば、識別において助けとなり得るし、不快な風味をマスクし得るし、所望の色及び外観とすることが可能となるし、上品さを増強し得るし、嚥下の助けとなり得る。そのような被膜形成剤の量は、錠剤の重量の約2%〜約4%の範囲であり得る。適切な被膜形成剤は当業者には既知であり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、1種類以上のアクリルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー、(ジエチルアミノエチル)メタクリレート/メチル-ブチル-メタクリレートコポリマー、例えば、Eudragit E(登録商標)(Rohm Pharma)などがある。該被膜形成剤には、場合により、着色剤、可塑剤、増量剤などを含ませてもよく、そのようなものには、限定するものではないが、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビン酸、二酸化チタン、及び製薬上許容される1種類以上の染料などがある。
特定の実施形態では、トラネキサム酸錠剤は、トラネキサム酸と錠剤賦形剤から構成される粉末を、乾式混合するか、回転成形(rotary compacting)するか、又は湿式造粒することにより製剤する。そのような粉末を圧縮して、錠剤とする。
あるいは、トラネキサム酸製剤は、例えばサッシェ又はカプセルに入れた、ペレット剤又は顆粒剤によって投与することができる。トラネキサム酸ペレット剤又は顆粒剤は、顆粒マトリックス又はペレットマトリックスを形成するための製薬上許容される賦形剤を用いることによって調製することができる。米国特許第5,650,174号及び米国特許第5,229,135号(これらは、それぞれ、特に、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)には、ペレット又はノンパレイル(nonpareil)製剤の製造における変形が開示されている。球体を、サッシェと称される小包又はカプセルに入れるが、それらは、所定用量の薬物を含むように重量に基づいて詰める。
特定の実施形態では、本発明のトラネキサム酸製剤は、月経過多以外のさらなる適応症、例えば、子宮頚部円錐切除術、鼻出血、前房出血及び遺伝性血管神経性浮腫、並びに口腔外科術を受けていて血液凝固障害を患っている患者、並びにそれらを組み合わせたものなどに対して使用することができる。
好ましい実施形態についての詳細な説明
本発明は、以下の非限定的な実施例に関して、さらに理解されるであろう。本発明の別の変形態様又は実施形態についても、上記記載及び実施例に基づいて、当業者には明らかであろう。従って、上記実施形態は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明は、以下の非限定的な実施例に関して、さらに理解されるであろう。本発明の別の変形態様又は実施形態についても、上記記載及び実施例に基づいて、当業者には明らかであろう。従って、上記実施形態は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１
実施例１においては、下記表１に挙げられている成分を有する即放性650mgトラネキサム酸錠剤を調製した。
実施例１においては、下記表１に挙げられている成分を有する即放性650mgトラネキサム酸錠剤を調製した。
実施例１の製剤は、以下のようにして調製した。
1. 全ての成分を秤量し、使用する準備ができるまで防湿性容器内に維持する。
2. 水を秤量して容器内に入れる。ポビドンを、完全に溶解するまで中速で混合する。
3. トラネキサム酸、微晶質セルロース(MCC)、アルファ化トウモロコシデンプン及びコロイド状二酸化ケイ素を高剪断ミキサーに添加する。
4. インペラのみを用いて混合する。
5. 特定の時間さらに混合する(インペラのみ)。この混合工程中に上記ポビドン溶液を全て添加する。
6. 充分に粒状になるまで混合する(インペラ及びチョッパー)。所望の顆粒が得られた場合にのみ、次の工程に進む。必要に応じて、さらに水を添加する。
7. 含水量がNMT 1.2%になるまで、顆粒を乾燥させる。
8. #30メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に顆粒を通す。顆粒を秤量する。顆粒をV-ブレンダーに添加する。
9. そのV-ブレンダーにクロスカルメロースナトリウム及びMCCを添加し、混合する。
10. #40メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を通す。ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を上記V-ブレンダーに添加し、混合する。
11. 指定されている物理特性試験を実施する。圧縮工程に進む。
12. 錠剤を圧縮する。
12. 圧縮後、その圧縮された製剤に、水の中に入れたオパドライホワイト(Opadry White)をスプレーコーティングする。
実施例２
実施例２では、下記表２に挙げられている成分を有する放出調節650mgトラネキサム酸錠剤を調製した。
実施例２では、下記表２に挙げられている成分を有する放出調節650mgトラネキサム酸錠剤を調製した。
実施例２の製剤は、以下のようにして調製した。
1. 全ての成分を秤量し、使用する準備ができるまで防湿性容器内に維持する。
2. 水を秤量して容器内に入れる。ポビドンを、完全に溶解するまで中速で混合する。
3. トラネキサム酸、微晶質セルロース(MCC)、アルファ化トウモロコシデンプン及びコロイド状二酸化ケイ素を高剪断ミキサーに添加する。
4. インペラのみを用いて混合する。
5. 特定の時間さらに混合する(インペラのみ)。この混合工程中に上記ポビドン溶液を全て添加する。
6. 充分に粒状になるまで混合する(インペラ及びチョッパー)。所望の顆粒が得られた場合にのみ、次の工程に進む。必要に応じて、さらに水を添加する。
7. 含水量がNMT 1.2%になるまで、顆粒を乾燥させる。
8. #30メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に顆粒を通す。顆粒を秤量する。顆粒をV-ブレンダーに添加する。
9. そのV-ブレンダーにヒプロメロース(USP Methocel K3 Premium)を添加する。混合する。
10. #40メッシュのスクリーンを備えた振動造粒機に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を通す。ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を上記V-ブレンダーに添加し、混合する。
11. 指定されている物理特性試験を実施する。圧縮工程に進む。
12. 錠剤を圧縮して、所望の重量とする。
実施例３
生物学的利用能及び生物学的同等性についての評価
実施例３では、絶食条件下にある健康な成人女性のボランティアにおいて、実施例１及び実施例２に準じて調製したトラネキサム酸錠剤についての、比較・無作為化・単回投与・４ウェイ・クロスオーバー絶対生物学的利用能(BA)及び生物学的同等性(BE)試験を実施した。その目的は、実施例２に準じて調製したトラネキサム酸の放出調節錠剤と比較して実施例１に準じて調製した650mg即放性錠剤の生物学的同等性を評価すること、及び認可されているファルマシア&アップジョン(Pharmacia & Upjohn)製のIV(1g)製剤「Cyklokapron(登録商標)」に対する該錠剤の生物学的利用能を求めることであった。試験設計は、無作為化４ウェイクロスオーバー比較ＢＥ及びＢＡの測定であった。投与した全ての経口用量は1.3gであった。28人の健康な非喫煙成人女性ボランティア被検者が、この試験に登録した。サンプルサイズは、AUCinf中の25%CVと仮定して計算した。この試験のエンドポイントは、薬物を単回投与してから36時間後までにわたって得た血清濃度-時間データに基づいた、放出調節製剤の薬物動態パラメータAUC0-t、AUQnf及びCmaxの最小二乗平均の即放性製剤に対する比率の90%信頼区間であった。さらに、当該錠剤の生物学的利用能を計算した。喫煙者、経口避妊薬の使用者、血栓塞栓症のイベント及び視覚変化(altered vision)の既往歴を有するものは、この試験から除いた。血清トラネキサム酸ピーク濃度に晒される推定時間の前、推定時間の間及び推定時間の後に、ECGモニタリングを行った。試験期間を通して、有害なイベントを捕らえ、記録した。
生物学的利用能及び生物学的同等性についての評価
実施例３では、絶食条件下にある健康な成人女性のボランティアにおいて、実施例１及び実施例２に準じて調製したトラネキサム酸錠剤についての、比較・無作為化・単回投与・４ウェイ・クロスオーバー絶対生物学的利用能(BA)及び生物学的同等性(BE)試験を実施した。その目的は、実施例２に準じて調製したトラネキサム酸の放出調節錠剤と比較して実施例１に準じて調製した650mg即放性錠剤の生物学的同等性を評価すること、及び認可されているファルマシア&アップジョン(Pharmacia & Upjohn)製のIV(1g)製剤「Cyklokapron(登録商標)」に対する該錠剤の生物学的利用能を求めることであった。試験設計は、無作為化４ウェイクロスオーバー比較ＢＥ及びＢＡの測定であった。投与した全ての経口用量は1.3gであった。28人の健康な非喫煙成人女性ボランティア被検者が、この試験に登録した。サンプルサイズは、AUCinf中の25%CVと仮定して計算した。この試験のエンドポイントは、薬物を単回投与してから36時間後までにわたって得た血清濃度-時間データに基づいた、放出調節製剤の薬物動態パラメータAUC0-t、AUQnf及びCmaxの最小二乗平均の即放性製剤に対する比率の90%信頼区間であった。さらに、当該錠剤の生物学的利用能を計算した。喫煙者、経口避妊薬の使用者、血栓塞栓症のイベント及び視覚変化(altered vision)の既往歴を有するものは、この試験から除いた。血清トラネキサム酸ピーク濃度に晒される推定時間の前、推定時間の間及び推定時間の後に、ECGモニタリングを行った。試験期間を通して、有害なイベントを捕らえ、記録した。
この試験において、被検者に、無作為に、1.3g(2×650mg錠剤)用量のトラネキサム酸を錠剤形態で単回経口投与した。その錠剤には、放出調節製剤と即放性製剤が含まれていた。被検者には、さらに、トラネキサム酸の1g-(H)ml) rV溶液(濃度 100mg/mL)も、単回投与した。
実施例３の試験から得た薬物動態学的結果についての要約を下記表に記載する。
実施例３の試験についての濃度-時間プロフィールを、36時間にわたり、半対数目盛及び等分目盛りで提供し、図１及び図２に表してある。
下記表における以下の薬物動態パラメータは、実施例３の試験のために、血漿中のトラネキサム酸について計算した。
MRT： トラネキサム酸を静脈内投与したあとの平均滞留時間(MRT)は、下記式を用いて求めた：
AUMC/AUC＋注入時間/2
[ここで、AUMCは、モーメント-時間曲線下面積である]
MTT： 放出調節製剤及び即放性製剤を経口投与した後、トラネキサム酸の平均通過時間(MTT)は、AUMCをAUCで除することにより計算した。
MAT： 上記2種類の製剤についての平均吸収時間(MAT)は、MTTからMRTを減じることにより得た。
AUMC/AUC＋注入時間/2
[ここで、AUMCは、モーメント-時間曲線下面積である]
MTT： 放出調節製剤及び即放性製剤を経口投与した後、トラネキサム酸の平均通過時間(MTT)は、AUMCをAUCで除することにより計算した。
MAT： 上記2種類の製剤についての平均吸収時間(MAT)は、MTTからMRTを減じることにより得た。
以下の表に、平均値(±SD)の結果を示す。
トラネキサム酸の放出調節製剤の平均通過時間(MTT)及び平均吸収時間(MAT)は、即放性製剤に関して観察された時間よりも約30分間長かった。
実施例３の試験で最も高い頻度で報告された副作用を、下記表に記載する。該表には、有害なイベントの報告をした被検者の数が記載されており、また、被検者の割合(%)は、丸括弧の中に記載してある。
実施例３の試験で使用した、それぞれ実施例１及び実施例２に準じて調製した即放性製剤及び放出調節製剤についての、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)に基づいて900mLの水中で37±0.5℃で試験した溶解の結果を、下記表に記載する。
結論：
血漿中のトラネキサム酸についてのIn変換された薬物動態パラメータ「AUC0-t」、「AUQnf」及び「Cmax」を解析することにより得られた最小二乗平均の比率と90%信頼区間は、絶食条件下における即放性製剤に対する放出調節製剤について、80〜125%(食品医薬品局(FDA)による許容範囲)の範囲内であった。
血漿中のトラネキサム酸についてのIn変換された薬物動態パラメータ「AUC0-t」、「AUQnf」及び「Cmax」を解析することにより得られた最小二乗平均の比率と90%信頼区間は、絶食条件下における即放性製剤に対する放出調節製剤について、80〜125%(食品医薬品局(FDA)による許容範囲)の範囲内であった。
放出調節錠剤と即放性錠剤の絶対生物学的利用能は、それぞれ、44.93%及び46.04%であった。
これらの結果に基づいて、放出調節トラネキサム酸錠剤及び即放性トラネキサム酸製剤は、絶食条件下において生物学的に同等である。
本明細書に開示されている本発明について、特定の実施形態及びその応用を用いて記述してきたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、それらに多くの修正及び変化を加えることができるであろう。そのような修正は、添付した「特許請求の範囲」の範囲内にあるものと理解される。
Claims (22)
- トラネキサム酸による治療を必要としている患者を治療する方法であって、ヒトへの単回経口投与後約9〜約15mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する少なくとも1つの経口製剤中の約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該患者に経口投与することを含む、前記方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、ヒトへの経口投与後、約2〜約4時間の最大血漿濃度に達するまでの平均時間(Tmax)を提供する、請求項１に記載の方法。
- 前記製剤が、7.21±1.01時間のトラネキサム酸の平均通過時間を提供する、請求項１に記載の方法。
- 前記製剤が、3.70±0.94時間のトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、2つの経口製剤である、請求項１に記載の方法。
- 前記患者が、月経過多症、子宮頚部円錐切除術、鼻出血、前房出血若しくは遺伝性血管神経性浮腫を患っている患者、口腔外科術を受けていて血液凝固障害を患っている患者、又はそれらを組み合わせたものを患っている患者である、請求項１に記載の方法。
- 約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤であって、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で少なくとも約70重量%のトラネキサム酸が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を提供する、前記経口製剤。
- 米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約0%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約30%〜約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約70%〜約95重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を提供する、請求項７に記載の経口製剤。
- 患者集団全員に経口投与されたときに、7.21±1.01時間のトラネキサム酸の平均通過時間を提供する、請求項７に記載の経口製剤。
- 患者集団全員に経口投与されたときに、3.70±0.94時間のトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する、請求項７に記載の経口製剤。
- 前記製薬上許容される賦形剤が希釈剤を含む、請求項７に記載の経口製剤。
- 前記希釈剤が、デキストロース、スクロース、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の経口製剤。
- 前記製薬上許容される賦形剤が、流動促進剤、界面活性剤、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤又はそれらの組合せを含む、請求項７に記載の経口製剤。
- トラネキサム酸による治療を必要としている患者を治療する方法であって、2つの製剤を該患者に経口投与することを含み、各製剤が約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む、前記方法。
- 前記製剤が、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で少なくとも約70重量%のトラネキサム酸が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を提供する、請求項１４に記載の方法。
- 前記製剤を前記患者に1日当たり3回投与する、請求項１４に記載の方法。
- 前記製薬上許容される賦形剤が希釈剤を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記希釈剤が、デキストロース、スクロース、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
- 前記製薬上許容される賦形剤が、流動促進剤、界面活性剤、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤又はそれらの組合せを含む、請求項１４に記載の方法。
- トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤を含む経口製剤であって、40%を超えるトラネキサム酸の生物学的利用能を提供する、前記経口製剤。
- 約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む、請求項２０に記載の経口製剤。
- 米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で少なくとも約70重量%のトラネキサム酸が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を提供する、請求項２１に記載の経口製剤。
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