JP2008508275A - トラネキサム酸製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
された薬物動態動力学的パラメータ「AUC0-t」、「AUC;nf」及び「Cmax」から得られた信頼区間を提供し、それは、絶食条件下にある患者集団の全員に投与されたときに、同量のトラネキサム酸を含む即放性製剤の80-125%の範囲内にある。
本発明は、以下の非限定的な実施例に関して、さらに理解されるであろう。本発明の別の変形態様又は実施形態についても、上記記載及び実施例に基づいて、当業者には明らかであろう。従って、上記実施形態は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
生物学的利用能及び生物学的同等性についての評価
実施例4では、絶食条件下にある健康な成人女性のボランティアにおいて、実施例1及び実施例2に準じて調製したトラネキサム酸錠剤についての、比較・無作為化・単回投与・4ウェイ・クロスオーバー絶対生物学的利用能(BA)及び生物学的同等性(BE)試験を実施した。その目的は、実施例2に準じて調製したトラネキサム酸の即放性参照錠剤と比較して実施例1に準じて調製した650mg放出調節錠剤の生物学的同等性を評価すること、及び認可されているファルマシア&アップジョン(Pharmacia & Upjohn)製のIV(1g)製剤「Cyklokapron(登録商標)」に対する該放出調節錠剤の生物学的利用能を求めることであった。試験設計は、無作為化4ウェイクロスオーバー比較BE及びBAの測定であった。投与した全ての経口用量は1.3gであった。28人の健康な非喫煙成人女性ボランティア被検者が、この試験に登録した。サンプルサイズは、AUCinf中の25%CVと仮定して計算した。この試験のエンドポイントは、薬物を単回投与してから36時間後までにわたって得た血清濃度-時間データに基づいた、放出調節製剤の薬物動態パラメータAUC0-t、AUQnf及びCmaxの最小二乗平均の即放性製剤に対する比率の90%信頼区間であった。さらに、当該錠剤の生物学的利用能を計算した。喫煙者、経口避妊薬の使用者、血栓塞栓症のイベント及び視覚変化(altered vision)の既往歴を有するものは、この試験から除いた。血清トラネキサム酸ピーク濃度に晒される推定時間の前、推定時間の間及び推定時間の後に、ECGモニタリングを行った。試験期間を通して、有害なイベントを捕らえ、記録した。
AUMC/AUC+注入時間/2
[ここで、AUMCは、モーメント-時間曲線下面積である]
MTT: 放出調節製剤及び即放性製剤を経口投与した後、トラネキサム酸の平均通過時間(MTT)は、AUMCをAUCで除することにより計算した。
MAT: 上記2種類の製剤についての平均吸収時間(MAT)は、MTTからMRTを減じることにより得た。
血漿中のトラネキサム酸についてのIn変換された薬物動態パラメータ「AUC0-t」、「AUQnf」及び「Cmax」を解析することにより得られた最小二乗平均の比率と90%信頼区間は、絶食条件下における即放性製剤に対する放出調節製剤について、80〜125%(食品医薬品局(FDA)による許容範囲)の範囲内であった。
比較実施例4Aにおいて、500mg即放性トラネキサム酸錠剤(商品名Cyklokapronで、カナダで認可され、販売されている)を入手し、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)に基づいて、900mLの水中で37±0.5℃で、溶出試験を行った。その溶出についての結果を、下記表10Aに記載する。
実施例5では、単回投与薬物動態パラメータに基づいて、血清濃度の薬物動態シミュレーションを実施して、実施例4の放出調節製剤の8時間毎の投与(Q8H: 6:00AM、2:00PM、10:00PM)と8時間毎ではない1日3回投与(TID: 8:00AM、2:00PM、及び10:00PM)を比較した。その結果は、下記表11〜表14に示してある。
実施例6では、実施例1に準じて調製した放出調節製剤を用いて、単回投与とそれに続く反復投与についての試験を、20人の健康な非喫煙成人女性ボランティアに対して行った。一晩の絶食後、被検者に、第1日目に、トラネキサム酸(1.3g)の単回経口投与を行った。投与前と投与後36時間まで、血液サンプルを採取した。被検者は、第2日の夕方に、もう一度トラネキサム酸(1.3g)の単回経口投与を受け、そして、第3日の朝に開始して第7日の朝の最後の投与まで、1日当たり3回の投与を受けた(8時間毎)。Cminを求めるために、第6回目の投与、第9回目の投与、第12回目の投与及び第15回目の投与(最後の投与)の前に血液サンプルを採取し、また、定常状態における薬物濃度を求めるために、最後の投与を行ってから8時間経過するまで血液サンプルを採取した。被検者は、第1日の1回目の投与の少なくとも10時間前から15回目の投与(第7日)後の8時間目の採血まで、屋内に収容した。
コンパートメント解析は、放出調節(MR)錠剤を単回経口投与及び複数回経口投与を行ったあとのトラネキサム酸データに対して実施した。複数コンパートメントモデルを構築し、トラネキサム酸の血漿濃度に適合するそれらの性能について、ADAPT-II(最尤解析(maximum likelihood analysis))を使用する標準二段階(standard two-stage)(STS)アプローチを用いて評価した。この識別過程は、赤池の情報量基準(AIC)及び目的関数の最小値(OBJ)をコンピューターで計算することにより、また、適合度の適切なグラフ表示(例えば、適合させ観察された濃度対時間)について考察することにより実施した。
記述統計学
個々の濃度及び薬物動態データについて、算術平均、標準偏差及び変動係数を含む記述統計データ(descriptive statistics)を計算した。さらに、第1日に関するパラメータ「AUC0-t」、「AUCinf」及び「Cmax」、並びに第7日に関するパラメータ「AUCτ」、「Cmax」及び「Cmin」について、幾何平均を計算した。
トラネキサム酸についてのIn変換された値に対する分散分析(ANOVA)を用いて、薬物動態パラメータAUCτ(第7日)をAUCinf(第1日)と比較した。そのANOVAモデルは、固定効果として、「グループ」、「日」(第1日(AUCinf)及び第7日(AUCτ))及び相互作用「日*グループ」を含んでいた。全ての相互作用項は、5%水準で統計的に有意ではなく、最終モデルから除いた。上記ANOVAは、最小二乗平均(LSM)、Day LSM間の差及びその差に関連した標準誤差の計算を含んでいた。上記統計的解析は、SAS(登録商標) GLM手順を用いて行った。
-72時間、-48時間、-24時間及び0-時間の時点におけるIn変換された投与前Cmin濃度について、ヘルマート対比(Helmert's contrast)を用いて定常状態解析を行った。そのANOVAモデルは、固定効果として、「グループ」、「時間」及び相互作用「時間*グループ」を含んでいた。全ての被験者内の相関関係をモデル化するために、赤池のBurnham及びAnderson基準(AICC)を用いて、以下のものの中から適切な分散共分散行列を選択した:非体系化(unstructured)(UN)、化合物対称性(CS)、化合物対称性不均一(compound symmetry heterogeneous)(CSH)、分散成分(VC)、自己回帰(AR(1))、自己回帰不均一(autoregressive heterogeneous)(ARH(1))及び自己回帰移動平均(ARMA(1,1))。全ての相互作用項は、5%水準で統計的に有意ではなく、最終モデルから除いた。該ANOVAは、同様に、各投与前Cmin濃度に対する最小二乗平均(LSM)の計算を含んでいた。各時点がその後の時点の平均と比較されるように、ヘルマート対比を構築した。4つの投与前濃度の時点に関連して、3つの対照が存在している。それらは、下記表17に記載してある。
時間依存薬物動態学的線形性
該ANOVAモデルは、固定効果として、「グループ」、「日」(第1日(AUCinf)及び第7日(AUCτ))及び相互作用「日*グループ」を含んでいた。全ての相互作用項は、5%水準で統計的に有意ではなく、最終モデルから除いた。ANOVAモデルが固定効果として「グループ」、「日」(第1日(AUCinf)及び第7日(AUCτ))及び相互作用「グループ*日」を含み且つ変量効果として「被検者」を「グループ」内にネストさせた以外は、上記と同じアプローチを用いて、当該製剤について薬物動態学的線形性を計算した。
定常状態解析に関し、全ての被験者内の相関関係をモデル化するために、CS分散共分散行列を選択した。全体的に、相互作用項(即ち、時間*グループ)は、統計的に有意ではなく、最終的なANOVAモデルから除外した。各製剤について、ANOVAモデルが固定効果として「グループ」、「時間」及び相互作用「時間*グループ」を含んでいた以外は、上記と同じアプローチを用いた。
コンパートメント法で計算したMR製剤の平均見掛け経口クリアランス(CL/F)は、17.7L/時間(295mL/分)であった。上記文献で報告されている以前のデータに基づいて、Pilbrantらのグループは、尿中に回収されるトラネキサム酸が投与された量の95%を超えるということを確認した。MR製剤の生物学的利用能(平均F:44.9%;表5を参照されたい)を考慮すれば、トラネキサム酸の全身クリアランス(CL)(295mL/分×0.449=123mL/分)は、健康な被検者(125mL/分)5における糸球体濾過速度に近いであろう。
薬物動態学的線形性についての上記結果は、AUCinf(第1日)に対するAUCτ(第7日)の最小二乗平均の比及びMR製剤に対する90%信頼区間が、80〜125%の許容される範囲内に入っていたことを示している。これらの結果に基づいて、650mgトラネキサム酸放出調節錠剤は、絶食条件下での1.3g用量の反復投与(7日間)後に、線形の薬物動態を示した。
本明細書に開示されている本発明について、特定の実施形態及びその応用を用いて記述してきたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、それらに多くの修正及び変化を加えることができるであろう。そのような修正は、添付した「特許請求の範囲」の範囲内にあるものと理解される。
Claims (45)
- トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質とを含む放出調節経口製剤であって、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の調節された放出をもたらすものであり、該製剤は、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で約70重量%以下のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約120分で約100重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有する、前記放出調節経口製剤。
- 米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約15分で約0%〜約40重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約30分で約20%〜約60重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約45分で約40%〜約65重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約60分で約50%〜約95重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出され、約90分で少なくとも約60重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、15分毎に約10%〜約25重量%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を放出する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに、1分毎に約1%のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を放出する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該放出調節経口製剤の1つ以上に含ませてヒトに単回経口投与した後、約9〜約14.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該放出調節経口製剤の1つ以上に含ませてヒトに定常状態経口投与した後、約5〜約25mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該放出調節経口製剤の1つ以上に含ませてヒトに定常状態経口投与した後、約10〜約20mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 該放出調節経口製剤の1つ以上をヒトに経口投与した後、約1.0〜約5.5時間の最大血漿濃度に達するまでの平均時間(Tmax)を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 患者集団全員に経口投与されたときに、7.70±0.72時間のトラネキサム酸の平均通過時間を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 患者集団全員に経口投与されたときに、4.18±0.70時間のトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 同量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含み、且つ米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃でインビトロで測定したときに約45分以内にトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の全てを放出する即放性経口製剤を前記放出調節製剤と同じ患者集団又は異なった患者集団の全員に投与した場合と比較して、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、痙攣、鼓張及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種類の副作用を低減させる、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 患者集団全員に投与されたときに、前記即放性製剤よりも少なくとも約20分間長いトラネキサム酸の平均通過時間を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 患者集団全員に投与されたときに、前記即放性製剤よりも少なくとも約20分間長いトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 患者集団の全員に対して投与された場合、5分以内で静脈内投与された治療上等価量のトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と比較して、頭痛、悪心又はそれらの組合せを低減させる、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が約375mg〜約1gの量で含まれている、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩が約650mgの量で含まれている、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- 1つ以上の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、糖衣錠剤、トローチ剤、ノンパレイル剤(non-pareil)及び丸剤からなる群から選択される、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- ヒトに投与されたときに、40%を超えるトラネキサム酸の生物学的利用能を提供する、請求項1に記載の放出調節経口製剤。
- トラネキサム酸による治療を必要とするヒト患者を治療する方法であって、月経過多症、子宮頚部円錐切除術、鼻出血、前房出血若しくは遺伝性血管神経性浮腫を患っているヒト患者、口腔外科術を受けていて血液凝固障害を患っている患者、又はそれらを組み合わせたものを患っている患者に、請求項1に記載の少なくとも1つの経口製剤を投与することを含む、前記方法。
- トラネキサム酸による治療を必要とする患者を治療する方法であって、約1300mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を該トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質を含む少なくとも1つの経口製剤として該患者に経口投与することを含み、該放出調節物質が、ヒトへの単回経口投与後、約5〜約17.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、前記方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、ヒトへの単回経口投与後、約9〜約14.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項20に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、ヒトへの定常状態経口投与後、約5〜約25mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項20に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、ヒトへの定常状態経口投与後、約10〜約20mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項20に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、ヒトへの経口投与後、約1.0〜約5.5時間の最大血漿濃度に達するまでの平均時間(Tmax)を提供する、請求項20に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの経口製剤が、2つの経口製剤である、請求項20に記載の方法。
- 放出調節製剤の2つ又は3つの単位製剤を含むトラネキサム酸の用量であって、該放出調節製剤の各単位製剤が、約585〜約715mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節物質とを含み、該放出調節物質は、該単位製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように該製剤からのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出をもたらすものである、前記用量。
- 各単位製剤が約650mgのトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩を含む、請求項26に記載の用量。
- 前記放出調節物質が、ビニルポリマー、ビニルコポリマーのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロース、及びそれらの部分エステル、低級アルキルアクリル酸とアクリル酸低級アルキルのポリマー及びコポリマー、及びそれらの部分エステル、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26に記載の用量。
- 前記放出調節物質が、ゲル形成性ポリマー、水和可能ポリマー、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26に記載の用量。
- 前記放出調節物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、それらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項26に記載の用量。
- ヒトへの単回経口投与後、約5〜約17.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項26に記載の用量。
- ヒトへの単回経口投与後、約9.0〜約14.5mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項26に記載の用量。
- ヒトへの定常状態経口投与後、約5〜約25mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項26に記載の用量。
- ヒトへの定常状態経口投与後、約10mcg/mL〜約20mcg/mLのトラネキサム酸の平均最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項26に記載の用量。
- ヒトへの経口投与後、約1.0〜約5.5時間のトラネキサム酸の最大血漿濃度に達するまでの平均時間(Tmax)を提供する、請求項26に記載の用量。
- 重度の月経出血を患っているヒト患者への経口投与後、月経周期当たり経血量を約20%〜100%低減させる、請求項26に記載の用量。
- 前記単位製剤が、米国薬局方(USP 27)II型装置パドル法(50RPM)により900mLの水中で37±0.5℃で測定したときに、約45分で約70重量%以下のトラネキサム酸が放出される、トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩のインビトロ溶出率を有する、請求項26に記載の用量。
- トラネキサム酸と放出調節物質を含む放出調節経口製剤であって、該放出調節物質は、該製剤が1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように該製剤からのトラネキサム酸の放出を調節するものであり、患者集団全員に投与されたときに、即放性経口製剤中の同量のトラネキサム酸と比較して、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、便秘、痙攣、鼓張及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種類の副作用を低減させる、前記放出調節経口製剤。
- 前記副作用が、頭痛又は悪心である、請求項38に記載の放出調節経口製剤。
- 前記即放性製剤よりも少なくとも約20分長いトラネキサム酸の平均通過時間を提供する、請求項38に記載の放出調節経口製剤。
- 前記即放性製剤よりも少なくとも約20分長いトラネキサム酸の平均吸収時間を提供する、請求項38に記載の放出調節経口製剤。
- トラネキサム酸又はその製薬上許容される塩と放出調節賦形剤を含む放出調節経口製剤であって、1日当たり2回又は3回の投与に適したものであるように、即放性経口製剤よりも遅く且つ放出制御経口製剤よりも速いトラネキサム酸又はその製薬上許容される塩の放出を提供する、前記放出調節経口製剤。
- トラネキサム酸が約375mg〜約1gの量で含まれている、請求項42に記載の放出調節経口製剤。
- 前記放出調節物質が、ビニルポリマー、ビニルコポリマーのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロース、及びそれらの部分エステル、低級アルキルアクリル酸とアクリル酸低級アルキルのポリマー及びコポリマー、及びそれらの部分エステル、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項42に記載の放出調節経口製剤。
- 前記放出調節物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、酢酸ビニル/クロトン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー、それらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項42に記載の放出調節経口製剤。
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