KR102409102B1 - 제약 조성물 - Google Patents

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KR102409102B1
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매튜 칼 알가이어
토니 얀타오 장
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 메트포민, 아토르바스타틴, 및 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 구성된 고정 용량의 고체 경구용 조성물, 그의 제조 방법, 및 특정 질환을 치료하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

제약 조성물
본 발명은 메트포민, 아토르바스타틴, 및 발사르탄; 또는 각각의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고정 용량의 고체 경구용 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 고체 경구용 조성물은 2형 당뇨병 또는 당뇨병 전증 치료를 필요로 하는 환자의 치료에서 유용하다.
2형 당뇨병은 점점 더 확산되고 있는 질환으로, 빈번하게는 심혈관 합병증을 유도하다. 당뇨병은 심혈관 질환과 함께 동반 이환될 수 있다. 당뇨병 환자의 쇠약한 심혈관 건강은 의료비 증가와 연관이 있을 수 있고, 사망으로 이루어질 수 있다. 2형 당뇨병과 연관된 고혈당증을 치료 또는 완화시키고, 예컨대, 고지혈증 및/또는 고혈압과 같은 관련된 동반 질환을 완화 또는 치료하는 데 사용될 수 있는 단일 생성물 경구용 치료법이 요구되고 있다. 문헌에 따르면, 혈중 글루코스, 혈압, 및 혈중 콜레스테롤에 대한 조기의 집중적인 제어가 당뇨병에서 사망을 비롯한, 주요 임상 결과의 위험을 감소시킨다고 입증된 바 있다. 문헌 [Chan, J. C. N., Lancet Diabetes Endocrinol . 2014; 2: 969 - 79]를 참조한다.
메트포민, 아토르바스타틴, 및 발사르탄을 포함하는 3가지 성분의 정제가 요구되지만, 고정 용량의 조합물은 제조 및 개발에 있어 여러 가지 문제를 야기한다. 성분들 중 하나 이상의 것은 제조, 보관, 유통 및/또는 사용 동안 서로 반응하는 성향이 있다. 특히, 고정 용량의 3가지 성분 정제의 경우, 성분 사이의 예정보다 이른 접촉은 비바람직한 불순물 및 비바람직한 물리적 형태 변화를 초래함으로써 약물 생성물 용해 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문에, 환자는 상기 정제를 파쇄시키거나, 분할시키지 않고, 그대로 삼켜야 한다. 2형 당뇨병 치료용으로서 2개의 제약상 활성 성분을 함유하는 제약 제제가 공지되어 있다. 상기 제제는 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, 이보카메트(Invokamet) XR™은 카나글리플로진 및 메트포민 히드로클로라이드 XR을 함유하고, 콤비글라이즈(Kombiglyze) XR™은 삭사글립틴 및 메트포민 히드로클로라이드 XR을 함유한다. 2형 당뇨병 치료용으로서, 각각 메트포민 및 SGLT2 억제제 또는 DPP4 억제제를 포함하는, 고정 용량의 2가지 성분 조성물이 추가로 공지되어 있다.
혈당, 지질, 혈압을 종합적으로 관리함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 단일 생성물이 계속해서 요구되고 있다. 고정 용량의 조합물은 환자에게는 편리하다는 점, 및 처방대로 적절한 용량 및 간격으로 약물을 복용하는 것을 따르는 준수 개선인 장점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Pan et al., J. Gen. Intern. Med . 23(5): 611-4, 2008] 참조). 특히, 각각의 상업적으로 이용가능한 단일요법 생성물에서 관찰되는 바와 같이, 안정적이고, 활성 성분의 용해 특징은 그대로 유지하면서, 성인이 쉽게 삼킬 수 있을 정도로 충분히 작은 단일 조합 생성물이 요구되고 있다.
본 발명의 조성물은 혈당 제어 개선을 필요로 하는 환자에서 혈당 제어를 개선시킬 수 있고, 추가로 동시에, 혈중 글루코스 증가와 관련이 있거나, 또는 그에 의해 유발될 수 있는 고지혈증 및/또는 고혈압 치료를 그를 필요로 하는 환자에서 수행할 수 있는 치료법을 제공한다.
본 발명은 고정 용량의 3가지 제약상 활성 성분, 메트포민, 아토르바스타틴, 및 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 단일 생성물 경구용 조성물이며, 여기서 조성물은 메트포민 층 및 발사르탄 층을 포함하는 이중층 파트; 및 즉시 방출 아토르바스타틴 코팅을 포함하는 것인 조성물이다. 본 발명은 안정적이고, 바람직한 용해 특징을 갖는 고정 용량의 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은
a. 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층; 및
b. 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층을 포함하는 이중층 파트를 포함하고,
아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층을 추가로 포함하는, 고정 용량의 고체 경구용 조성물이다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은
a. 메트포민 히드로클로라이드 XR 또는 메트포민 히드로클로라이드, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층;
b. 발사르탄 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층;
c. 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층을 포함하는, 고정 용량의 고체 경구용 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 메트포민 히드로클로라이드이다.
한 실시양태에서, 연장 방출 층은 메트포민 히드로클로라이드, 히프로멜로스 및 미정질 셀룰로스를 포함한다. 바람직하게, 연장 방출 층은 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 메트포민 히드로클로라이드는 포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 추가로 포함하는 과립제 형태로 존재한다. 추가 실시양태에서, 메트포민 함유 연장 방출 층은 소듐 스테아릴 퓨마레이트 또는 스테아르산 마그네슘; 미정질 셀룰로스; 및 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 메트포민 히드로클로라이드는 약 250, 약 500 및 약 750 mg, 바람직하게, 약 500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 용량 강도로 존재한다.
한 실시양태에서, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 발사르탄이다.
한 실시양태에서, 발사르탄은 약 40, 약 50, 약 60, 약 70 및 약 80 mg, 바람직하게, 약 80 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 용량 강도로 존재한다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물이다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물은 약 5, 약 10, 약 15 및 약 20 mg, 바람직하게, 약 10 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 용량 강도로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태는
a) 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층이며, 여기서 메트포민 단위 용량 강도는 약 500 mg인 것인 연장 방출 층;
b) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 층이며, 여기서 발사르탄 단위 용량 강도는 약 80 mg인 것인 즉시 방출 층을 포함하는 이중층 파트를 포함하고,
아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층이며, 여기서 아토르바스타틴 단위 용량 강도는 약 10 mg인 것인 즉시 방출 코팅 층을 추가로 포함하는, 고정 용량의 고체 경구용 조성물이다.
추가 실시양태에서, 고정 용량의 고체 경구용 조성물은
a. 약 500 mg의 단위 용량 강도의 메트포민 히드로클로라이드를 포함하는 연장 방출 층;
b. 약 80 mg의 단위 용량 강도의 발사르탄을 포함하는 즉시 방출 층을 포함하는 이중층 파트를 포함하고;
약 10 mg의 단위 용량 강도의 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 포함하는 즉시 방출 코팅 층을 추가로 포함한다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은
a. 메트포민 히드로클로라이드 또는 메트포민 XR, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층;
b. 발사르탄 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층
c. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층을 포함하는 고정 용량의 고체 경구용 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 정제, 바람직하게, 성인이 무손상 상태로 삼킬 수 있는 제약상 허용되는 크기의 정제이다.
본 발명은
a. 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층; 및
b. 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층
을 포함하는 압착된 이중층 파트를 형성하는 단계; 및
아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층으로 코팅하는 단계
를 포함하는, 본 발명의 고정 용량의 고체 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본원에서는 또한
a. 메트포민 히드로클로라이드 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층
b. 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층
c. 아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층
을 포함하는 고정 용량의 고체 경구용 조성물을 제조하는 방법이며,
여기서 고정 용량의 조성물은 층 a) 메트포민, 및 층 b) 발사르탄을 포함하고; 활성 코팅 층 c) 아토르바스타틴으로 코팅된 압착된 이중층 정제로서 제조되는 것인, 고정 용량의 고체 경구용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층의 pH는 pH 6 이상으로 유지된다.
한 실시양태에서, 고정 용량의 조성물은 메트포민 및 발사르탄 층을 포함하는 이중층 파트와, 아토르바스타틴을 함유하는 즉시 방출 코팅 층 사이에 중간 코트 층을 추가로 포함한다. 즉시 방출 탑 코트 또한 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층 위에 적용될 수 있다.
고정 용량의 조성물은 이롭게는 2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자, 또는 2형 당뇨병이 발생할 위험이 있는 환자의 치료에 유용하다. 고정 용량의 조성물은 당뇨병 전증 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. 고정 용량의 조성물은 대사 증후군 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 유용하다. 고정 용량의 조성물은 당뇨병 전증, 및 고혈압 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 병태 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. 고정 용량의 조성물은 2형 당뇨병, 및 고혈압 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 병태 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 전증 치료를 필요로 하는 환자에서 당뇨병 전증을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 제공한다. 본 발명은 2형 당뇨병 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 당뇨병 전증 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 대사 증후군 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 2형 당뇨병 치료용 의약 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 당뇨병 전증 치료용 의약 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 추가로 제공한다. 본 발명은 대사 증후군 치료용 의약 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
특정 실시양태에서, 2형 당뇨병 또는 당뇨병 전증에 대해 치료되는 환자는 또한 고혈압 및/또는 고지혈증 치료도 필요로 하는 환자이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 고정 용량의 조성물은 환자에게 1일 1회 투여된다.
제약상 허용되는 염 및 그를 제조하는 일반 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
바람직한 실시양태에서, 각 성분에 대한 곡선하 면적 (AUC) 및 최대 농도 (C최대)의 약동학적 파라미터는 규제 승인을 받은 단일요법의 80-125%의 90% 신뢰 구간 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 바, "약"이란, ±10%를 의미한다. 바람직하게, "약"이라는 용어는 ±5%를 의미한다
본원에서 사용되는 바, "정제"라는 용어는 모든 크기 및 형상의 경구 투여용 제약 제제를 의미한다. 한 실시양태에서, 정제는 압착된 것이다. 한 실시양태에서, 정제는 성인이 정제를 파괴 또는 파쇄시키지 않고 삼킬 수 있는 것이다.
"당뇨병 전증"이라는 용어는 개체가 2형 당뇨병 발생에 취약한 상태인 병태이다.
"치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 병태 진단을 받은 환자의 치료적 처치를 포함한다. 치료적 처치는 병태의 증상을 완화시키기 위한 증후성 처치일 수 있거나, 또는 병태의 진행을 정지 또는 저속화시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바 "제약상 허용되는 크기"란, 일반적으로 균열, 파괴, 또는 파쇄 없이 무손상 상태로 성인이 삼키는 데 적합한 크기를 의미한다. 일반적으로, 정제의 최대 치수는 약 22 mm를 초과하지 않아야 한다. 본원에서 사용되는 바, 최대 횡단면적이란, 정제의 최장축에 수직인 면에 있는 정제의 최대 횡단면적을 의미한다. 형상이 예컨대, 오각형, 삼각형, 마름모와 같은 비통상적 형상일 경우, 이때 최대 횡단면적은 횡단면 형상을 완전히 에워싸는 가장 작은 원, 타원, 장원의 면적이 될 것이다. 한 실시양태에서, 고정 용량의 조성물은 치수가 22 mm x 11 mm 미만, 바람직하게, 20 mm x 11 mm 미만인 타원형인 것이다. 제약상 허용되는 크기는 약 20 mm x 10 mm, 바람직하게, 약 14 mm x 9 mm 이하의 타원형 또는 긴타원형인 것이 바람직할 수 있다. 제약상 허용되는 크기는 직경이 약 11 mm 미만의 둥근 형상인 것이 바람직할 수 있다. 고정 용량의 조성물의 두께는 다양할 수 있지만, 바람직하게, 상기 두께는 7 mm 내지 9 mm이다.
본원에서 사용되는 바, "연장 방출"이라는 용어는 활성 물질이 조성물로부터 점진적으로 방출되는 것을 의미한다. 일반적으로, 활성 물질은 투여로부터 최대 12시간의 기간 동안에 걸쳐 방출된다. 바람직하게, 활성 물질, 특히, 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 내지 12시간의 기간 동안에 걸쳐 방출된다. 활성 물질의 조성물로부터의 방출 (용해)은 통상의 용해 시험을 사용하여 pH 6.8 완충제 중에서 측정된다.
본원에서 사용되는 바, "즉시 방출"이라는 용어는 활성 물질 대부분이 조성물로부터 빠르게 방출된다는 것을 의미한다. 바람직하게, 활성 물질 중 적어도 80%는 투여로부터 30분 이내, 바람직하게는 15분 이내에 방출된다. 활성 물질의 조성물로부터의 방출 (용해)은 통상의 용해 시험을 사용하여 pH 6.8 완충제 중에서 측정된다.
본원에서 사용되는 바, "히프로멜로스"라는 용어는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 의미한다. 상업적으로 이용가능한 히프로멜로스의 예로는 메토셀(Methocel)™ K100M이 있다.
본원에서 사용되는 바, "메트포민"이라는 용어는 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 메트포민은 널리 공지된, 상업적으로 이용가능한, 2형 당뇨병 치료용 제약이다. 메트포민은 화학적으로 1,1-디메틸비구아니드로서 기술된다. 상기 메트포민의 제약상 허용되는 염으로는 예를 들어, 메트포민 히드로클로라이드, 메트포민 퓨마레이트 염, 메트포민 숙시네이트 염, 메트포민 히드로브로마이드 염, 메트포민 p-클로로페녹시 아세테이트 염, 및 메트포민 엠보네이트, 및 다른 공지된, 일염기성 및 이염기성 카르복실산의 메트포민 염을 포함한다. 메트포민 히드로클로라이드 염이 바람직한 제약상 허용되는 염이다.
메트포민은 바람직하게, XR 또는 ER로도 공지된, 메트포민 히드로클로라이드의 연장 방출 제제로서 투여된다. 예시적인 메트포민 연장 방출 제제는 예를 들어, US 6,723,340, US 6,340,475, 및 US 6,660,300에 공지되어 있다.
메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 확산 속도를 제어하는 중합체, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 히프로멜로스, 희석제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 및 콜로이드 이산화규소를 포함하는 연장 방출 제제 중에 존재하는 것이 바람직하다. 추가로 바람직한 메트포민 층은 포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 메트포민 히드로클로라이드의 과립제를 포함하고, 여기서 메트포민 과립제는 히프로멜로스, 및 미정질 셀룰로스, 이산화규소, 및 스테아르산 마그네슘과 혼합된다. 추가로 바람직한 메트포민 층은 메트포민 히드로클로라이드 약 95중량%, 포비돈 약 4.5중량%, 및 스테아르산 마그네슘 약 0.5중량%의 과립제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 메트포민 과립제는 히프로멜로스, 미정질 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 및 콜로이드 이산화규소와 조합된다.
한 실시양태에서, 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립제 형태로 존재한다. 추가 실시양태에서, 메트포민 과립제는 결합제, 예를 들어, 포비돈 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 임의적으로, 활택제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 및 스테아르산을 추가로 포함한다. 과립제에서 바람직한 결합제는 포비돈이다. 포비돈은 과립제의 최대 5중량%, 바람직하게, 약 4.5중량%인 양으로 존재할 수 있다. 과립제에서 바람직한 활택제는 스테아르산 마그네슘이다. 스테아르산 마그네슘은 과립제의 최대 1중량%, 바람직하게, 약 0.5중량%인 양으로 존재할 수 있다.
메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층에서 바람직한 용해 제어 중합체는 히프로멜로스이다. 히프로멜로스 K200M, 히프로멜로스 K100M 및 히프로멜로스 K15M이 바람직하다. 히프로멜로스 K100M이 특히 바람직하다. 히프로멜로스는 상기 연장 방출 층의 20 내지 45중량%, 바람직하게, 33 내지 42중량% 및 더욱 바람직하게, 35 내지 39중량%인 양으로 존재할 수 있다.
바람직하게, 2% 수용액 중에서 측정된 바, 히프로멜로스의 점도는 약 4,000 mPa.s 내지 약 200,000 mPa.s, 더욱 바람직하게, 약 50,000 내지 약 200,000 mPa.s, 및 더욱 바람직하게, 80,000 mPa.s 내지 120,000 mPa.s이다. 점도가 약 100,000 mPa.s (K100M)인 것이 바람직할 수 있다.
한 실시양태에서, 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층은 메트포민 과립제 이외에도, 미정질 셀룰로스를 포함한다. 미정질 셀룰로스는 상기 연장 방출 층의 0.5 내지 15중량%, 더욱 바람직하게, 5 내지 10중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층은 메트포민 과립제 이외에도, 콜로이드 이산화규소를 포함한다. 콜로이드 이산화규소는 상기 연장 방출 층의 최대 1중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층은 메트포민 과립제 이외에도, 활택제, 예를 들어, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산을 포함한다. 바람직한 활택제는 소듐 스테아릴 퓨마레이트이다. 활택제, 특히, 소듐 스테아릴 퓨마레이트는 상기 연장 방출 층의 최대 1중량%인 양으로 존재할 수 있다.
메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 조성물의 연장 방출 층은 보편적으로 실시되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된, 혼합 단계, 분쇄 단계, 및 제조 단계를 포함하는 일반 정제화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 메트포민을 건식으로 혼합하는 것이 바람직할 수 있다.
메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층의 총 중량은 바람직하게, 1,000 mg 이하이다. 더욱 바람직하게, 총 중량은 900 mg 내지 1,000 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 층의 총 중량은 규제 승인을 받은 단일요법 제품 글루코파지(Glucophage)® XR (약 1,025 mg)의 총 정제 중량보다 적다.
발사르탄은 널리 공지된, 상업적으로 이용가능한, 고혈압 치료용 제약이다. 발사르탄은 화학적으로 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린으로서 기술된다. 발사르탄은 pKa가 3.9 내지 4.7인 유리산이다. 상업적으로 이용가능한 발사르탄의 가장 일반적인 고체 형태는 반결정질 형태로서, 이는 또한 흡열 융점 Tm이 약 100℃인 결정질 중간상으로도 종종 불린다.
한 실시양태에서, 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 층은 미정질 셀룰로스를 포함한다. 미정질 셀룰로스는 상기 즉시 방출 층의 40 내지 60중량%인 양으로 존재할 수 있다. 대안적으로, 다른 일반 희석제 및 충전제, 예컨대, 락토스 또는 만니톨이 첨가될 수 있다.
추가 실시양태에서, 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 층은 콜로이드 이산화규소를 포함한다. 콜로이드 이산화규소는 상기 즉시 방출 코팅 층의 0.5 내지 3중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 층은 활택제, 예를 들어, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산을 포함한다. 바람직한 활택제는 소듐 스테아릴 퓨마레이트이다. 활택제, 특히, 소듐 스테아릴 퓨마레이트는 상기 즉시 방출 층의 0.5 내지 3중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 층은 붕해제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐 또는 크로스포비돈을 포함한다. 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 붕해제, 특히, 크로스카르멜로스 소듐은 상기 즉시 방출 층의 2 내지 15중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 층은 적색 산화철을 포함한다.
아토르바스타틴은 널리 공지된, 상업적으로 이용가능한, 고지혈증 치료용 제약이다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 ([R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산, 칼슘 염 (2:1) 삼수화물)은 가장 일반적인 고체 형태의 상업적 아토르바스타틴 약물 물질이고, 공지된 pH 의존성 화학 불안정성을 갖는다. pH < 6에서, 아토르바스타틴은 원치않는 부산물, 락톤으로 분해된다. 유리산인 활성 발사르탄과 함께 제제화하였을 때, 아토르바스타틴의 산성 감응성은 잠재적 문제를 일으킨다. 다수의 일반 정제화 부형제는 표면 pH < 6을 갖는데, 이는 혼합시 및 보관 동안 아토르바스타틴 락톤 형성을 유도할 수 있다. 따라서, 아토르바스타틴과 다수의 일반 정제화 부형제의 간단한 조합은 전형적인 ICH 보관 조건하에서 불안정한 생성물을 생성한다. 그러므로, 아토르바스타틴은 대개는 락톤 형성을 막기 위해 국소 pH를 상승시키기 위하여 염기성 작용제, 예컨대, 탄산칼슘과 습식 과립화된다.
아토르바스타틴은 대개는 락톤 형성을 감소시키기 위해 염기성 부형제, 예컨대, 알칼리성 금속 염 탄산칼슘 또는 중탄산나트륨과 과립화된다. 유리산인 발사르탄은 상기 알칼리성 금속 염과 염을 형성하는 것으로 나타났다. 발사르탄이, 상이한 용해 특성을 가질 수 있고, 이로써, 생체내 용해 및 흡수에 영향을 줄 수 있는 것인 염 형태로 물리적으로 전환되는 것을 막기 위해 안정화 알칼리성 금속 염 부형제의 존재하에 고정 용량의 조성물 중 발사르탄을 제제화하는 것이 도전 과제가 된다.
한 실시양태에서, 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층은 필름 형성제, 예를 들어, 히프로멜로스 또는 폴리비닐 아세테이트를 포함한다. 바람직한 필름 형성제는 히프로멜로스이다. 필름 형성제, 특히, 히프로멜로스는 상기 즉시 방출 코팅 층의 40 내지 90중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층은 가소화제, 예를 들어, PEG400, PEG3350, PEG8000 또는 트리아세틴을 포함한다. PEG3350, PEG8000 및 트리아세틴이 바람직하다. 트리아세틴이 특히 바람직하다. 가소화제, 특히, 트리아세틴은 상기 즉시 방출 코팅 층의 3 내지 10중량%인 양으로 존재할 수 있다.
추가 실시양태에서, 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층은 접착 방지제, 예를 들어, 탈크를 포함한다.
추가 실시양태에서, 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 코팅 층은 탄산칼슘을 포함한다. 탄산칼슘은 상기 즉시 방출 코팅 층의 5 내지 20중량%인 양으로 존재할 수 있다.
다른 일반 코팅 성분, 예를 들어, 불투명화제 (예컨대, 이산화티타늄) 및 안료가 즉시 방출 코팅 층에 포함될 수 있다.
고정 용량의 조성물 내로의 도입을 위한, 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포민 히드로클로라이드의 단위 용량 강도는 바람직하게, 약 250 내지 약 1,000 mg이다. 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포민 히드로클로라이드의 바람직한 단위 용량 강도는 약 250, 약 500, 약 750, 약 850, 또는 약 1,000 mg이다. 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포민 히드로클로라이드의 추가로 바람직한 단위 용량 강도는 약 250, 약 500 및 약 750 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 고정 용량의 조성물에서 메트포민, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포민 히드로클로라이드의 바람직한 단위 용량 강도는 약 500 mg이다.
고정 용량의 조성물 내로의 도입을 위한, 아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물의 단위 용량은 바람직하게, 5 내지 20 mg이다. 아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물의 바람직한 단위 용량 강도는 약 5, 약 10, 약 15, 또는 약 20 mg이다. 아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물의 바람직한 단위 용량 강도는 약 10 mg이다.
고정 용량의 조성물 내로의 도입을 위한, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 발사르탄의 단위 용량은 바람직하게, 40 내지 80 mg이다. 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 발사르탄의 바람직한 단위 용량 강도는 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 또는 약 80 mg이다. 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 발사르탄의 추가로 바람직한 단위 용량 강도는 약 80 mg이다.
정제는 직접 타정, 또는 일반적으로 사용되는 다른 프로세스, 예컨대, 습식 과립화 또는 건식 과립화 (롤러 압축)에 의해 제조될 수 있다. 활택제 첨가가 도움이 될 수 있으며, 이는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 전형적인 활택제는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 및 수소화된 식물성 오일이다.
정제의 전체 크기를 최소화시킨다면, 추가의 부형제가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 과립화 보조제, 결합제, 및 분말 유동성, 정제 경도, 및 정제 마손도를 증진시키는 첨가제가 있다.
본원에서 사용되는 바, "코팅" 및 "코트"는 조성물의 이중층 파트에 첨가되는 층을 의미한다. 제약의 외관상 우수성(pharmaceutical elegance) 증진, 맛 차폐, 안정성 증진, 삼키기 쉽게 하는 것 등 그러한 목적으로 코팅이 첨가될 수 있다는 것을 통상의 기술자 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바 "활성 코팅" 또는 "활성 코트"는 제약상 활성 성분, 예컨대, 아토르바스타틴을 함유하는 코팅 층을 의미한다. 제약상 활성 성분, 아토르바스타틴은 조성물의 이중층 파트 위에 "활성 코팅" 층을 형성하는 코팅 현탁액 또는 용액으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바 "투명 코팅"은 원래의 정제의 색상을 변색시키지 않고, 활성 제약 제제를 함유하지 않는 정제 코팅을 의미한다. 투명 코팅은 임의적으로 활성 코팅 상에 첨가된다.
안정성, 제약의 외관상 우수성, 및/또는 활성 층(들) 적층 증진을 위해 하나의 층이 제약상 활성 층 사이에 또는 코트로서 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 바 "중간 코트"는 이중층 파트와 활성 코팅 사이에 있는 층을 의미한다.
본원에서 사용되는 바 "탑 코트"는 조성물의 가장 바깥쪽의 층을 의미한다. 탑 코트는 색상을 띠거나, 불투명하거나, 또는 투명한 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 바 "PVA"는 폴리비닐 아세테이트를 의미한다.
통상의 기술자는 본 발명의 고정 용량의 조성물이 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본 섹션은 사용될 수는 있는 기술 및 조건의 예를 제공하지만, 어느 방식으로든 제한되는 것은 아니다.
발사르탄을 셀룰로스성 부형제 및 다른 적절한 정제화 부형제와 혼합한다. 상기 층을 (층 2로서) 메트포민 (층 1)의 히프로멜로스 매트릭스 정제 상에 압착시켜 이중층 정제를 형성한다. 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 연장 방출 층을, 규제 기관의 승인을 받은 단일 제품 (글루코파지® XR)의 것과 유사한 용해 프로파일을 유지하는, 700 내지 1,000 mg 이하, 바람직하게, 800 내지 1,000 mg, 더욱 바람직하게, 900 mg 내지 1,000 mg인 실현가능한 최소 크기로 축소시킨다. 이어서, 아토르바스타틴을 즉시 방출 필름의 성분으로서 이중층 정제 상에 적용시킨다. 안정성 및/또는 외관상 우수성을 추가로 향상시키기 위해 중간 코트 및/또는 탑 코트를 임의적으로 정제에 적용시킬 수 있다. 아토르바스타틴이 확실하게 안정적인 상태 그대로 유지될 수 있도록 하기 위해서는 안정적인 환경, 구체적으로, 적절한 pH를 제공하는 즉시 방출 필름 코팅 시스템 선택이 요구된다. 일반 필름 코팅 시스템으로 HPMC 및 PVA 기반 시스템을 포함한다. HPMC 기반 필름 코팅이 바람직한 실시양태일 수 있다. 원하는 pH를 달성하고, 활성 성분 안정성을 유지시키기 위해 예컨대, 탄산칼슘과 같은 pH 개질화제 첨가가 코팅 시스템에 도입될 수 있다.
1) 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 발사르탄 및 적절한 정제화 부형제를 함께 블렌딩한다. 유동을 향상시키기 위해 적합한 과립화 장치를 이용하여 발사르탄 블렌드를 과립화시킬 수 있다. 통상의 과립화 관행에 따라 과립외 부형제 또한 첨가할 수 있다.
2) 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 메트포민, 히프로멜로스, 및 다른 적절한 정제화 부형제를 함께 블렌딩한다. 프로세스를 향상시키기 위해 통상의 프로세스를 이용하여 메트포민을 과립화 또는 밀링할 수 있다.
3) 적합한 제약 이중층 정제 타정 장치를 이용하여 최종 발사르탄 블렌드 및 최종 메트포민 블렌드를 원하는 비율로 조합하여 이중층 정제를 제조한다.
4) 이중층 코어 정제를 서브 코팅 (중간 코트)할 수 있거나, 또는 그를 수행하지 않을 수 있다.
5) 아토르바스타틴 약물 물질을 pH 중성 부형제 및 임의적으로 염기성 부형제와 함께 수성 필름 코팅 시스템 중에 분산시킨다. 한 실시양태에서, 필름 코트는 바람직하게, 필름 형성제, 가소화제, 및 임의적으로, 접착 방지제 및 pH 개질제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 필름 코트는 바람직하게, 필름 형성제 및 접착 방지제를 포함할 수 있다. 바람직한 필름 형성제는 히프로멜로스 및 폴리비닐 아세테이트로부터 선택된다. 바람직한 가소화제는 PEG 3350, PEG 8000, 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 바람직한 접착 방지제는 탈크이다. 필름 코트는 코팅 현탁액을 제조하기 위해, 하나 이상의 pH 개질화제, 예컨대, 탄산칼슘을 추가로 포함할 수 있다.
6) 이어서, 이중층 코어 정제를 원하는 중량 증가가 이루어질 때까지 아토르바스타틴 현탁액 또는 용액으로 코팅하여 표적 용량을 달성한다.
7) 탑 코트를 정제에 적용시킬 수 있거나, 또는 그를 수행하지 않을 수 있다.
고정 용량의 조성물은 또한 제약 분야에 공지되어 있는 매우 다양한 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 제제 성분을 함유할 수 있다. 그러한 성분으로 희석제, 타정 보조제, 결합제, 유도화제, 붕해제, 활택제, 착색제, 향미제, 향미 증진제, 감미제 및 보존제를 포함할 수 있지만, 그에 제한되는 것은 아니다.
고정 용량의 조성물은 파쇄 또는 파괴 없이 성인이 삼킬 수 있는 것이 바람직하다. 경구용 조성물은 의사의 결정에 따라 1일 1회 또는 1일 2회 투여될 수 있다. 경구용 조성물은 1일 1회 투여될 수 있는 것이 특히 바람직하다.
수분 활성도를 일정 수준으로 확실히 제어하기 위한 적절한 프로세스 및 패키징 관리가 제약상 허용되는 안정적인 생성물을 제조하는 데 유익할 수 있다.
시각적 벌키성을 감소시키고, 삼키기 쉽게 하고, 정제 강도를 유지시키기 위해 특정 정제 형상 (예컨대, 변형된 타원형 또는 캡슐 형상), 및 디자인 (예컨대, 2색 정제)을 도입할 수 있다.
실시예 1
500 mg 메트포민 HCl, 80 mg 발사르탄 , 10 mg 아토르바스타틴 칼슘 삼수화 물을 포함하는 고정 용량의 조합물 정제
하기 표 A에 기재된 성분을 사용하여 조성물을 제조한다. 히프로멜로스, 콜로이드 이산화규소, 메트포민 HCl 과립제 (95% 과립화능), 및 미정질 셀룰로스를 백에서 1 내지 2분 동안 미리 블렌딩하고, 디럼핑(de-lumped)하고, V-블렌더에서 10분 동안 다시 블렌딩한다. 시빙 후, 같은 V-블렌더에 스테아르산 마그네슘을 채우고, 혼합물을 3분 동안 블렌딩한다.
층 2를 위해, 발사르탄, 미정질 셀룰로스, 콜로이드 이산화규소, 적색 산화철, 및 크로스카르멜로스 소듐을 백에서 1-2분 동안 미리 블렌딩하고, 디럼핑하고, V-블렌더에서 10분 동안 블렌딩한다. 시빙 후, 같은 V-블렌더에 스테아르산 마그네슘을 채우고, 혼합물을 3분 동안 블렌딩한다.
블렌드를 이중층 정제 프레스 중 분리형 호퍼 내로 로딩한다. 변형된 타원형 툴링 (0.3605 x 0.7435 인치)을 이용하여, 900 mg 메트포민 층 중량 및 170 mg 발사르탄 층 중량을 목표로 하여 이중층 정제를 제조한다.
상업적으로 이용가능한 코팅 시스템 (칼라콘(Colorcon: 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트)으로부터 입수한 오파드라이, 03K19229 클리어(Opadry, 03K19229 Clear))을 이용하여 코팅 현탁액을 제조한다. 코팅 시스템을 전체 고체 함량이 5%가 될 때까지 탈이온수 중에 분산/용해시키고, 30분 이상 혼합함으로써 중간 코트 및 탑 코트를 현탁액을 제조한다. 현탁액을 초과량을 포함하는 1.28 kg의 배치 크기로 제조한다. 코팅 현탁액의 pH는 6.44로 측정된다.
활성 코트를 중간 코트 및 탑 코트와 실질적으로 동일하게 제조하되; 그러나, 전체 고체 함량은 1.08% 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 및 3.92% 코팅 시스템으로 구성되어 전체 고체 함량은 5%가 된다. 코팅 시스템을 먼저 탈이온수 중에 분산/용해시키고, 30분 이상 혼합한다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 코팅 혼합물에 첨가하고, 아토르바스타틴이 완전히 분산되도록 30분 이상 혼합한다. 코팅 현탁액의 pH는 6.69로 측정된다.
코어 이중층 정제를 11 인치 코팅 팬 및 스프레잉 시스템 시프레이 노즐 셋업(Spraying System Spray Nozzle Setup)이 장착된 팬 코터에 로딩한다. 정제를 팬 코터에서 40℃로 미리 가온시킨다. 미리 가온된 정제 30개의 평균 중량을 측정한다. 임의적 중간 코트 적용을 위해, 코어 정제 중량이 1,070 mg이라는 가정하에, 정제를 이론상 중량 증가분이 1%가 될 때까지 코팅한다. 코팅하는 동안 온도를 40℃로 유지시키기 위해, 코팅 조건, 분무율, 유입구 온도, 및 유량 부피를 조정한다. 일단 중간 코트 중량 증가를 달성하고 나면, 이어서, 코어 정제 중량이 1,070 mg이라는 가정하에, 이론상의 중량 증가분이 4.6729%가 될 때까지, 활성 코트를 실질적으로 동일한 방식으로 적용시킨다. 코팅하는 동안 온도를 40℃로 유지시키기 위해, 코팅 조건을 조정한다. 일단 활성 코트 중량 증가를 달성하고 나면, 코어 정제 중량이 1,070 mg이라는 가정하에, 이론상의 중량 증가분이 1%가 될 때까지, 임의적 탑 코트를 중간 코트와 실질적으로 동일한 방식으로 적용시킨다. 코팅하는 동안 온도를 40℃로 유지시키기 위해, 코팅 조건을 조정한다. 이어서, 정제를 팬 코터에서 60℃에서 4-6분 동안 건조시킨 후, 이어서, 백으로 배출시킨다.
<표 A>
Figure 112020004015769-pct00001
Figure 112020004015769-pct00002
최종 고정 용량의 조합물 정제는 타원형이고, 9.2 mm x 18.9 mm인 것으로 측정된다.
정제 크기 및 중량은 정제를 균열시키지 않고 경구적으로 섭취하는 데 환자에게 허용된다. 실시예 1의 고정 용량의 조합물을 포함하는 제제는 정제의 균열 없이 삼킬 수 있는, 제약상 외관이 우수한 제제와 일치한다.
실시예 2
고정 용량의 조성물을 실시예 1에 대해 기술된 바와 같이 제조하되, 단, 예외적으로, 각 경우에 트리아세틴 대신 PEG400 사용된다.
대체 제제 1
습식 과립화
비교를 위해, 습식 과립화 제법을 이용하여 이중층 정제를 제조한다.
1) 과립화 액체로서 물을 이용하면서, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 탄산칼슘 및 과립화 부형제: 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 미정질 셀룰로스, 락토스, 및 크로스카르멜로스 소듐과 습식 과립화한다.
2) 생성된 습식 과립제를 완전하게 건조시키고, 적절한 제약 장치를 이용하여 사이징한다.
3) 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 발사르탄 및 적절한 정제화 부형제를 함께 미리 블렌딩한다.
4) 이어서, 건조 및 사이징된 아토르바스타틴 과립제를 미리 블렌딩된 발사르탄 블렌드와 조합하고, 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 함께 블렌딩한다. 이어서, 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 상기 블렌드를 적절한 부형제로 활택화시킨다.
5) 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 메트포민, 히프로멜로스 및 다른 적절한 정제화 부형제를 함께 블렌딩한다.
6) 이어서, 적합한 제약 정제 타정 장치를 이용하여 두 블렌드를 원하는 비율로 조합하여 실시예 1의 고정 용량의 조합물과 등가 용량의 이중층 정제를 제조한다.
대체 제제 2
건식 혼합
간단한 건식 혼합을 이용하여 이중층 정제를 제조한다.
a. 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 안정화 부형제, 탄산칼슘과 미리 블렌딩한다 (건식).
b. 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 미리 블렌딩된 아토르바스타틴 블렌드, 발사르탄, 및 적절한 정제화 부형제를 함께 블렌딩한다. 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 상기 블렌드를 적절한 부형제로 활택화시킨다.
c. 적합한 제약 블렌딩 장치를 이용하여 메트포민 히드로클로라이드, 히프로멜로스, 및 다른 적절한 정제화 부형제를 함께 블렌딩한다.
d. 이어서, 적합한 제약 정제 타정 장치를 이용하여 두 블렌드를 원하는 비율로 조합하여 실시예 1의 조성물과 등가 용량의 이중층 정제를 제조한다.
정제에 대해 가속 안정성 연구를 수행하고, 해당 투여 형태에서의 아토르바스타틴의 안정화 효과를 평가하기 위해 1차 분해 생성물인 아토르바스타틴 락톤을 모니터링한다. 샘플을 상승된 제어된 온도 및 습도하에 개방형 디쉬에서 보관한다. UV 검출과 함께 HPLC를 이용하여 샘플을 아토르바스타틴 락톤 불순물에 대해 시험한다. 하기 표 B 및 표 C에 제공된 데이터는 실시예 1 및 실시예 2 조성물의 안정성을 입증한다. 하기 표 D 및 표 E에 제공된 데이터는 실시예 1 및 실시예 2의 조성물이 각각의 규제 기관의 승인을 받은 단일 제품과 유사한 용해 프로파일을 제공한다는 것을 제안한다.
아토르바스타틴 안정성
예상 밖으로, 실시예 2의 조성물은 예상보다 더 많은 아토르바스타틴 락톤을 형성하였다.
<표 B>
Figure 112020004015769-pct00003
또한 놀랍게도, 코팅 중의 모든 부형제는 산성 관능기를 갖지 않고, 사실상 중성임에도 불구하고, 실시예 2의 아토르바스타틴의 코팅 현탁액의 pH는 pH = 4.53으로 측정된다.
실시예 1의 조성물을 개방형 디쉬에서의 가혹 안정성 연구에서 대체 제제 2와 비교한다. 실시예 1에서는 락톤 불순물의 측정가능한 증가가 관찰되지 않으면서, 실시예 1이 우수한 안정성을 갖는 것으로 나타난다. 이는 아토르바스타틴을 발사르탄으로부터 분리시키고, 이를 코팅 층에 첨가하는 것이 안정성에 대해 바람직한 영향을 미친다는 것을 입증하는 것이다.
<표 C>
Figure 112020004015769-pct00004
용해
USP 장치 II 및 UV 검출과 함께 HPLC, 및 매질로서 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제 (37℃)를 이용하여 2개의 즉시 방출 활성 물질의 용해를 측정한다. 필름 코팅된 프로토타입은 용해 시험에서 규제 승인을 받은 단일 제품에 필적한다. 규제 승인을 받은 아토르바스타틴 제품은 리피토르(Lipitor)®이고, 규제 승인을 받은 발사르탄 제품은 디오반(Diovan)®이다.
<표 D>
Figure 112020004015769-pct00005
HPLC 및 UV 검출과 함께 USP 장치 II를 이용하여 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제 (37℃) 중에서 메트포민의 용해를 측정한다. 필름 코팅된 프로토타입에서 메트포민의 방출률(%)은 10시간 동안에 걸쳐 규제 승인을 받은 단일 제품 (글루코파지® XR)에 필적한다.
<표 E>
Figure 112020004015769-pct00006
메트포민 층의 크기 및 용해율
메트포민 층의 총 중량이 상업적으로 이용가능한 메트포민 제품 글루코파지®XR에 비해 감소된 것인 2개의 메트포민-발사르탄 이중층 정제에서 메트포민 히드로클로라이드의 용해율을 측정하고, 글루코파지®XR에서의 용해율과 비교하였다.
이중층 정제는 실질적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 것이다. 이중층 정제의 조성은 하기 표 F에 기재되어 있다.
<표 F>
Figure 112020004015769-pct00007
Figure 112020004015769-pct00008
* 과립제: 95% wt 메트포민 HCl, 0.5% wt 스테아르산 마그네슘 및 4.5% wt 포비돈으로 구성.
USP 장치 I을 이용하여 50 mM pH 6.8 포스페이트 완충제 (37℃) 중에서 메트포민 히드로클로라이드의 용해를 측정한다. 결과는 하기 표 G에 기재되어 있다.
<표 G>
Figure 112020004015769-pct00009
매트릭스 XR 정제의 표면적 대 부피 비 (SA/Vol)가 약물의 방출 속도에 영향을 미치며, SA/Vol이 높을수록 더 빠르게 방출된다는 것은 널리 공지되어 있다. 글루코파지®XR 정제는 타원형이고 (메트포민 HCl의 단위 용량은 500 mg이고), 중량은 약 1,025 mg인 것으로 측정되는 바, 조성 및 형상은 유사하고, 오직 질량만이 더 작은 정제는 더 빠른 용해 속도를 가져야 한다고 예상될 것이다. 그러나, 본 데이터는 놀랍게도 용해 속도에 있어 측정가능한 차이를 초래하지 않으면서, 메트포민 층의 크기가 감소될 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (17)

  1. a. 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층; 및
    b. 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층을 포함하는 이중층 파트를 포함하고;
    아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층을 추가로 포함하는, 고정 용량의 고체 경구용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 메트포민 또는 그의 제약상 허용되는 염이 메트포민 히드로클로라이드인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 메트포민 히드로클로라이드가 포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 추가로 포함하는 과립제 형태로 존재하는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 연장 방출 층이 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 또는 스테아르산 마그네슘; 콜로이드 이산화규소; 및 미정질 셀룰로스를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포민 히드로클로라이드가 250, 500, 및 750 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 용량 강도로 존재하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 발사르탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 발사르탄인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 발사르탄이 40, 50, 60, 70, 및 80 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 용량 강도로 존재하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아토르바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물이 5, 10, 15, 및 20 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 용량 강도로 존재하는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정제인 조성물.
  11. a. 500 mg의 단위 용량 강도의 메트포민 히드로클로라이드, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 연장 방출 층;
    b. 80 mg의 단위 용량 강도의 발사르탄, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 층을 포함하는 이중층 파트를 포함하고;
    10 mg의 단위 용량 강도의 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 즉시 방출 코팅 층을 추가로 포함하는, 고정 용량의 고체 경구용 조성물.
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