KR20140028971A - 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제 - Google Patents

아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층; 및 (b) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘(MgCO3)을 1:4 내지 1:5의 중량비로 함유하는 제2층을 포함하는 이층정 복합제제; 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 이층정 복합제제는 우수한 용출률 및 생체이용률을 나타내어 고혈압 및 고콜레스테롤혈증에 대한 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 이층정 복합제제{BILAYERED TABLET COMPOSITE FORMULATION OF ATORVASTATIN, IRBESARTAN AND MAGNESIUM CARBONATE}
본 발명은 아토바스타틴, 이르베살탄 및 탄산마그네슘을 포함하는 향상된 생체이용률 및 용출률을 나타내는 이층정 복합제제에 관한 것이다.
아토바스타틴(Atorvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적이고 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소 억제제로서, 이중 하기 화학식 1의 아토바스타틴 칼슘(화학명: [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘염(2:1))은 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low-density lipoprotein cholesterol) 농도를 저하시키는 지질 저하제로서 고지혈증의 치료에 유용하다. 또한, 아토르바스타틴 칼슘은 심혈관 관련된 질환에 의한 사망률 및 뇌졸증을 감소시키는 것으로 알려져 있다.
Figure pat00001
한편, 이르베살탄(Irbesartan)은 강력한 AT1 수용체 차단제로 혈관 수축을 일으키는 근원 물질 중 하나인 안지오텐신-2가 AT1에 결합하는 것을 방해하여 강압효과를 나타내는 안지오텐신-2-수용체 차단제의 일종이다. AT1 수용체를 선택적으로 차단하지만 안지오텐신-2가 AT2 수용체에 결합하는 것을 허용함으로써 혈관 확장 작용은 그대로 유지시키면서 내피 세포 증식, 혈관 수축 및 조직 재생 등을 억제하는 효과가 있다.
국제특허공개 제 WO03/011283호는 아토바스타틴 칼슘 및 암로디핀 베실레이트를 포함하는 복합제제를 개시하면서, pH 5 이상을 형성하는 알칼리화제를 안정화제로 첨가함으로써 아토바스타틴 칼슘의 안정성을 향상시키고자 하는 구성을 개시하고 있다. 상기 복합제제는 알칼리화제로서 탄산칼슘(calcium carbonate), 인산이칼슘(dicalcium phosphate) 또는 인산삼칼슘(tricalcium phosphate)을 사용하며, 아토바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 탄산칼슘을 1:1 내지 1:4 중량비로 포함한다. 상술한 방법에 의하면 알칼리화제를 사용함에 따라 아토바스타틴의 안정성을 향상시킬 수는 있으나, 약물동태학적 또는 임상적인 측면에서 보았을 때 원하는 치료 효과를 달성하기 위해서는 아토바스타틴의 용량 설정에서 더 많은 용량의 아토바스타틴을 사용해야 하는 단점이 있다.
또한, 대한민국 특허공개 제2011-126020호는 이르베살탄 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 염기성 제제를 함유하는 제2층을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제를 개시하면서, 이때 상기 염기성 제제가 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성을 향상시키며, CaCO3, MgCO3 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다고 언급하고 있다.
이와 같이, 염기성 제제가 아토바스타틴을 비롯한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정성을 향상시키는 것은 이미 알려져 있으나, 이를 이용하여 용출률 또는 생체이용률을 개선하기 위한 연구는 충분히 이루어지지 않고 있다.
이에 본 발명자들은, 아토바스타틴 및 이르베살탄을 포함하는 복합제제의 용출률 및 생체이용률을 개선하기 위해 예의 연구한 결과, 아토바스타틴을 포함하는 구성층이 특정한 중량비의 탄산마그네슘을 포함함으로써 약물의 체내 흡수와 용출에 우수한 영향을 나타냄을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
[특허문헌 1] 국제특허공개 제WO 03/011283 호
[특허문헌 2] 대한민국 특허공개 제2011-126020호
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 생체이용률 및 최적의 용출 프로파일을 나타내는 이르베살탄 및 아토바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약제학적 복합 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층; 및
(b) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘(MgCO3)을 1:4 내지 1:5의 중량비로 함유하는 제2층을 포함하는, 이층정 복합제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립을 제조하는 단계;
2) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및
3) 상기 1) 및 2)에서 제조된 이르베살탄 과립 및 아토바스타틴 과립을 함께 이층정으로 타정하는 단계를 포함하는, 상기 이층정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 이층정 복합제제는 이르베살탄 및 아토바스타틴을 유효성분으로 포함하고 안정화제로 탄산마그네슘을 사용함으로써 약물의 체내 흡수와 용출에 우수한 영향을 나타낼 수 있어 고혈압 및 고콜레스테롤 혈증 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 비교예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 3에서 제조된 이르베살탄-아토바스타틴 이층정과 시판제품(리피토정)의 아토바스타틴 용출 프로파일을 비교한 그래프이다.
도 2는 비교예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 3에서 제조된 이르베살탄-아토바스타틴 이층정과 시판제품(리피토정)의 아토바스타틴 10분 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 3에서 제조된 이르베살탄-아토바스타틴 이층정과 시판제품(리피토정)의 아토바스타틴 혈중 농도-시간 프로파일을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 (a) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층; 및 (b) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 함유하는 제2층을 포함하는, 이층정 복합제제를 제공한다.
이하에서는 본 발명의 이층정 복합제제를 구성하는 각 성분의 특성 및 종류를 구체적으로 설명한다.
(i) 제1층
본 발명에 따른 이층정 복합제제의 제1층은 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
이르베살탄(화합물명: 2-부틸-3-({4-[2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸)-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온)은 강력한 장기 작용형 안지오텐신-2-수용체 길항제로 안지오텐신 수용체와 높은 친화력으로 결합하여 안지오텐신에 의한 혈관 수축을 억제하고 알도스테론의 분비를 억제하고 수분과 나트륨의 재흡수를 억제할 수 있어 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 특히 유용하게 사용될 수 있다. 이베살탄은 하기 화학식 2에 개시된 구조를 가지며, 미국특허 제5,270,317호에 기재되어 있다.
Figure pat00002
본 발명에서 이르베살탄의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 포함하는 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 염이면 모두 가능하다.
본 발명에 따른 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 가능한 염은, 제1층 총 중량을 기준으로 20 내지 80중량%, 바람직하게는 50 내지 70중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 치료학적으로 유효한 양, 예를 들어, 단위 제형 당 8mg 내지 600mg, 바람직하게는 100 내지 200mg으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 제1층은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이때 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 계면활성제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 수용성 희석제는 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 예비 젤라틴화된 전분, 글루코스, 수크로스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨, 자일리톨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 수용성 희석제는 제1층 총 중량을 기준으로 5 내지 50중량%, 바람직하게는 8 내지 30중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 결합제는 알긴산, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 제1층 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 붕해제는 알긴산, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 제1층 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 활택제는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산 아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산 나트륨, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 제1층 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 계면활성제는 제1층 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
(ii) 제2층
본 발명에 따른 이층정 복합제제의 제2층은 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함한다.
본 발명에서 아토바스타틴은 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약물이다.
본 발명에서 아토바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘염, 염산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 포함하는 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 임의의 염이면 모두 가능하며, 아토바스타틴 칼슘이 바람직하다. 상기 아토바스타틴은 무수물의 형태인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 제2층 총 중량을 기준으로 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 치료학적으로 유효한 양, 예를 들어, 단위 제형 당 1mg 내지 80mg, 보다 바람직하게는 5 내지 50mg으로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 탄산마그네슘은 아토바스타틴과 동일 층에만 존재함으로써 아토바스타틴의 안정성을 향상시키고, 동시에 이르베살탄과의 반응을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 아토바스타틴의 용출률 및 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
상기 탄산마그네슘은 염기성인 아토바스타틴을 기준으로 1:4 내지 1:5의 중량비의 양으로 포함될 수 있다. 만일 아토바스타틴에 대한 탄산마그네슘의 중량비가 1:4 미만인 경우에는, 치료 농도의 달성 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 더 많은 용량의 아토바스타틴을 사용해야 하는 단점이 있다. 반면, 아토바스타틴에 대한 탄산마그네슘의 중량비가 1:5 초과인 경우에는, 용출 프로파일이나 혈중농도가 더 이상 확연히 증가하는 효능을 보이지 않기 때문에 굳이 과량의 탄산마그네슘을 사용한다고 해도 환자의 복용순응도 및 제조효율의 측면에서 의미가 없다. 뿐만 아니라, 상기 범위를 벗어나게 되면, 고체 투여 형태의 Cmax 값이 기존 시판 제제(예를 들면, 리피토정) 대비 125%를 초과하게 되고, 이에 따라 기존 시판제제와 다른 약품으로 고려될 수 있어 추가적인 안전성 프로파일 실험을 수행하여 이를 제출해야 하는 단점이 있다. 따라서, 본 발명에서 탄산마그네슘은 아토바스타틴에 대해 1:4 내지 1:5 중량비의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 제2층은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이때 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 수용성 희석제는 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 예비 젤라틴화된 전분, 글루코스, 수크로스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨, 자일리톨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 수용성 희석제는 제2층 총 중량을 기준으로 5 내지 80중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 결합제는 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 제2층 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 붕해제는 알긴산, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 제2층 총 중량을 기준으로 2 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 활택제는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산 마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산 나트륨, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 제2층 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
(iii) 이층정 타정(bilayered tablet)
본 발명에 따른 이층정 복합제제는 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립을 제1층으로 하고, 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함하는 과립을 제2층으로 하며, 이층정의 형태로 제제화함으로써 두 과립의 접촉을 최대한 차단할 수 있으며 아토바스타틴의 용출률 및 생체이용률을 개선시킬 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 이층정 복합제제는 제2층이 아토바스타틴에 대하여 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함함으로써 약물 복합정제에 있어서 가장 문제시 되는 안정성과 용출률 관련 문제점을 개선할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 이층정 복합제제는 용출 프로파일 중 가장 변별력이 있는 시간인 10분에 아토바스타틴을 30% 이상을 방출시킬 수 있으며(도 1 및 2 참고), 이는 시판 제품인 리피토정과 유사하거나 우수한 효능이다.
본 발명에 따른 이층정 복합제제는, 1) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립을 제조하는 단계; 2) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및 3) 상기 1)에서 제조된 이르베살탄 과립 및 2)에서 제조한 아토바스타틴 과립을 이층정 타정기를 사용하여 타정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 일실시예로서 과립화 공정은 다음의 단계를 포함할 수 있다.
(a) 이베사르탄 또는 아토바스타틴을 바람직한 붕해제 및 임의로 최종 조성물에 필요한 나머지 첨가제 중의 일부 또는 모두와 블렌딩하는 단계(상기 첨가제는 희석제, 결합제, 및 그 밖에 단위 투여형의 가공, 유동성, 안정성 또는 형성에 필요한 물질을 포함할 수 있다);
(b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 혼합물에 과립화 용매를 첨가하는 단계(바람직한 과립화 용매로는 물, 에탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 배합물이 포함된다. 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같이 그 밖의 다른 성분들(예를 들면, 결합제, 습윤제, 완충제 등)을 과립화 용매에 첨가할 수 있다.
(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 결과물을 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조, 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 건조시키는 단계(상기 건조는 예를 들어 40 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다);
(d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 물질을 분쇄하거나 체질하는 단계(상기 체질은 14 내지 40mesh, 예를 들어 30mesh의 체를 이용할 수 있다); 및
(e) 상기 단계 (d)에서 얻어진 물질을 추가의 보조제(예를 들면, 활택제)와 혼합한 후 과립으로 성형하는 단계.
신규 복합제제의 AUC 또는 Cmax가 기존 시판제제에 비해 125%를 초과하게 된다면, 상기 복합제제는 기존 시판제제의 안전성 프로파일과 다른 것으로 고려되기 때문에, 해당 복합제제는 약품 허가를 위해 추가적인 안전성 프로파일을 제출해야 한다. 그러나, 독성관련 자료를 제공하기 위한 추가적인 실험은 시간적 또는 비용적인 측면에서 비효율적이기에 복합제의 개발 자체가 힘들 뿐만 아니라, 독성에 대한 추가 임상시험을 하더라도 이에 대한 안전성을 담보할 수 없기 때문에, AUC 또는 Cmax는 복합제의 개발에 있어 무엇보다 중요한 요소가 될 수 있다. 본 발명은 제1층이 이베르살탄을 포함하고, 제2층이 아토바스타틴 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함하도록 함으로써, AUC T/R비가 0.85 내지 1.18의 범위를 나타내고, Cmax 값이 시판 제품(리피토정)과 비교하여 90% 신뢰구간에서 동등하므로(도 3 및 표 5 참고), 시판제품에 필적하는 안전한 프로파일을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 복합제제는 체내 흡수와 용출에 우수한 영향을 나타낼 수 있어 고혈압 및 고콜레스테롤 혈증 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 이르베살탄을 포함하는 과립의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로 이르베살탄(한미정밀, Korea)을 만니톨, 전호화 전분 및 크로스카르멜로오스나트륨(DMV international)을 혼합한 후, 포비돈(BASF, Germany)과 폴록사머 188(BASF, Germany)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조한 후 30mesh 체로 체과하여 습식과립을 제조한 후, 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 이르베살탄 과립을 제조하였다.
이르베살탄을 포함하는 과립 제조
구분 (단위: mg) 제조예 1
이르베살탄 150
만니톨 47
전호화전분 23
크로스카르멜로오스나트륨 12
포비돈 8
폴록사머188 9
<물> <80>
스테아르산마그네슘 4
합계 253
<제조예 2-1 내지 2-6> 아토바스타틴을 포함하는 과립의 제조 - II
하기 표 2과 같은 조성으로 아토바스타틴 칼슘(TEVA, 인도)을 락토스, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈(BASF, 독일) 및 탄산마그네슘(Tomita, 일본)을 혼합한 후, HPC(Nippon Soda, 일본) 및 폴리소르베이트 80(Croda, USA)을 물에 녹인 결합액으로 연합하여 건조한 후 30mesh 체로 체과한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 아토바스타틴 과립을 제조하였다.
아토바스타틴을 포함하는 과립 제조
구분 (단위: mg) 제조예 2-1 제조예 2-2 제조예 2-3 제조예 2-4 제조예 2-5 제조예 2-6
아토바스타틴칼슘 10.85 10.85 10.85 10.85 10.85 10.85
(아토바스타틴으로서) (10) (10) (10) (10) (10) (10)
락토스 120 120 120 120 120 120
미결정 셀룰로오스 65.6 65.6 65.6 65.6 65.6 65.6
크로스포비돈 36 36 36 36 36 36
탄산마그네슘 35 40 45 50 57 66
(아토바스타틴 대비 중량비) 3.5 4 4.5 5 5.7 6.6
HPC 3 3 3 3 3 3
폴리소르베이트 80 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
<물> <300> <300> <300> <300> <300> <300>
스테아르산마그네슘 3 3 3 3 3 3
합계 274.65 279.65 284.65 289.65 296.65 305.65
<비교예 1 내지 3> 이르베살탄-아토바스타틴 이층정의 제조
하기 표 3과 같이, 상기에서 제조한 제조예 1, 및 제조예 2-1, 2-5 또는 2-6을 조합하여 이르베살탄 및 아토바스타틴을 포함하는 복합제제를 제조하였다.
이층정 타정기를 이용하여 이르베살탄 과립을 제1층으로, 아토바스타틴 과립을 제2층으로 하여 이층정으로 타정하여 이르베살탄 150mg 해당량과 아토바스타틴 10mg 해당량의 이층정을 완성하였다.
<실시예 1 내지 3> 이르베살탄-아토바스타틴 이층정의 제조
하기 표 3과 같이, 상기에서 제조한 제조예 1, 및 제조예 2-2, 2-3 또는 2-4를 조합하여 이르베살탄 및 아토바스타틴을 포함하는 복합제제를 제조하였다.
이층정 타정기를 이용하여 이르베살탄 과립을 제1층으로, 아토바스타틴 과립을 제2층으로 하여 이층정으로 타정하여 이르베살탄 150mg 해당량과 아토바스타틴 10mg 해당량의 이층정을 완성하였다.
이르베살탄과 아토바스타틴을 포함하는 복합제제 제조
구분 이르베살탄 아토바스타틴
비교예 1 이층정 제조예 1 제조예 2-1
실시예 1 이층정 제조예 1 제조예 2-2
실시예 2 이층정 제조예 1 제조예 2-3
실시예 3 이층정 제조예 1 제조예 2-4
비교예 2 이층정 제조예 1 제조예 2-5
비교예 3 이층정 제조예 1 제조예 2-6
<실험예 1> 복합제제의 용출 시험
비교예 1 내지 3, 및 실시예 1 내지 3에서 제조한 이층정에 대하여 USP 용출 제2법(Paddle 법)에 따라 회전속도 25rpm, 용출액으로 pH 1.2액 900ml을 사용하여 용출 시험을 실시한 후 5, 10, 15, 30, 45, 60 및 90분에 각각 검액을 취하여 아토바스타틴 용출률을 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 탄산마그네슘이 증가함에 따라 아토바스타틴의 용출률이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 비교예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 3에서 제조한 이층정, 및 대조약으로 시판제품인 리피토정(화이자)의 10분 용출률 결과를 도 2에 나타내고, T 검정 결과 P 값을 표 4에 나타내었다.
그 결과, 용출 프로파일 중 가장 변별력이 있는 시간인 10분 용출률에서 실시예 1 내지 3의 복합제제는 모두 P 값이 0.05 이상을 나타내며 5% 유의수준에서 대조약의 용출률과 유의적인 차이 없이 유사하다는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 비교예 1 내지 3의 복합제제는 모두 P 값이 0.05 미만을 나타내며 대조약과 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났다. 도 2에서 유의적 차이가 있는 제제에 "*" 를 표시하였다.
T 검정 결과 - P 값
비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 2 비교예 3
P 값 0.006 0.083 0.900 0.059 0.038 0.005
<실험예 2> 아토바스타틴의 생체 이용률 평가
비교예 1 내지 3, 및 실시예 1 내지 3에서 제조한 이층정, 및 대조약으로 시판제품인 리피토정(화이자)에 대한 아토바스타틴의 생체이용률을 확인하기 위하여, 비글견을 대상으로 아토바스타틴의 혈중 농도 평가시험을 실시하였다.
피험개체의 수는 각 군당 4마리씩 총 28마리이며, 상기 정제들을 분쇄 후 각각 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 용액에 분산시켜 아토바스타틴으로서 10mg/kg을 경구로 투여하였다. 생체이용률의 평가방법은 투여 후 시간별로 혈중 아토바스타틴의 농도를 측정하고, 아토바스타틴의 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 분석하여 그 결과를 도 3 및 표 5에 나타내었다.
아토바스타틴의 약물동력학적 파라미터
시판제품 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 2 비교예 3
AUC
(ng·hr/ml)		 1345.1 962.3 1144.8 1351.6 1587.6 1724.5 1748.8
Cmax (ng/ml) 1083.2 824.1 982.5 1102.6 1285.5 1357.2 1264.2
Tmax(시) 0.8 0.7 0.6 0.8 0.7 0.7 0.7
AUC T/R 비 - 0.715 0.851 1.005 1.180 1.282 1.300
상기 도 3 및 표 5에 나타난 바와 같이, 탄산마그네슘을 아토바스타틴에 대해 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함하는 실시예 1 내지 3의 복합제제의 AUC T/R 비가 0.85 내지 1.18을 나타내고, 90% 신뢰 구간 내에서 시판제품(리피토정)과 동등한 것을 확인할 수 있었다.

Claims (7)

  1. (a) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제1층; 및
    (b) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 함유하는 제2층을 포함하는, 이층정 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아토바스타틴이 무수물의 형태인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 8 mg 내지 600 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단위 제형당 0.5 mg 내지 100 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1층이 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 계면활성제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 제2층이 수용성 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  7. 1) 이르베살탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립을 제조하는 단계;
    2) 아토바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탄산마그네슘을 1:4 내지 1:5의 중량비로 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 1)에서 제조된 이르베살탄 과립 및 2)에서 제조된 아토바스타틴 과립을 이층정 타정기를 사용하여 타정하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 이층정 복합제제의 제조방법.
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