MX2015002526A - Formulacion de comprimidos compuestos de dos fases que comprende atorvastatina irbesartan y carbonato de magnesio. - Google Patents

Abstract

Se divulgan una formulación de comprimidos compuestos de dos fases que comprenden (a) una primera fase que comprenden irbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) una segunda fase que comprenden atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de magnesio (MgCO3) en una proporción en peso de 1:4 hasta 1:5, y un método para la preparación de los mismos. Al exhibir excelentes velocidades de disolución y biodisponibilidad, la formulación de comprimidos compuestos de dos fases es útil como agente terapéutico para la hipertensión y la hipercolesterolemia.

Description

FORMULACIÓN DE COMPRIMIDOS COMPUESTOS DE DOS FASES QUE COMPRENDE ATORVASTATINA. IRBESARTAN Y CARBONATO DE MAGNESIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación de comprimidos compuestos de dos fases que comprende atorvastatina, ¡rbesartan y carbonato de magnesio, que tiene mejorada su biodisponibilidad y velocidad de disolución.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa selectivo y competitivo. En particular, la atorvastatina de calcio, representada por la fórmula (I) que sigue (Nombre de la nomenclatura IUPAC: [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-p,ó-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoato de calcio (2:1)), reduce el nivel de colesterol de lipoproteína de baja densidad en la sangre, actuando como un agente reductor de lípidos útil para el tratamiento de la dislipidemia. Además, se sabe que la atorvastatina de calcio reduce la mortalidad atribuida por enfermedades cardiovasculares, y reduce la posibilidad de un accidente cerebrovascular en personas de riesgo. (0 Irbesartan es un potente antagonista del receptor de angiotensina II, que bloquea la interacción de angiotensina II, un agente causante de vasoconstricción, con receptores de angiotensina II ATÍ para inducir una reducción en la presión arterial. Irbesartan inhibe selectivamente los receptores de ATi, pero no bloquea angiotensina II de unirse a los receptores de AT2, suprimiendo de este modo el crecimiento de celulas endoteliales, vasoconstricción, y regeneración de tejidos mientras se mantiene la actividad de vasodilatación.

La publicación de patente internacional No. WO 03/011283 divulga una formulación compuesta que comprende atorvastatina de calcio y besilato de amlodipina en la cual un agente alcalinizante que forma un pH 5 o superior se usa como un estabilizador para atorvastatina de calcio. En la formulación compuesta, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio o fosfato de tricalcio se emplea como un agente alcalinizante. La atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de calcio se usan en una proporción de alrededor de 1:1 hasta 1:4 (p/p). De acuerdo con el método anterior, el agente alcalinizante garantiza una mayor estabilidad de atorvastatina. En vista del aspecto farmacocinético o clínico, sin embargo, el uso del agente alcalinizante requiere una dosis más grande de atorvastatina para lograr un efecto terapeutico deseado.

La Publicación de Patente Coreana aún Abierta Nro. 2011-126020 describe una formulación de comprimidos compuestos de dos fases compuesta por una primera fase que comprende ¡rbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y una segunda fase que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un agente alcalino, lo que divulga que el agente alcalino potencia la estabilidad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa y CaCO3, MgC03, o una mezcla de los anteriores puede emplearse como el agente alcalino.

Aunque dichos agentes alcalinos son conocidos por estabilizar el inhibidor de la HMG-CoA reductasas incluyendo atorvastatina, se requiere mayor investigación para mejorar el índice de disolución o biodisponibilidad del inhibidor de la HMG-CoA reductasas mediante el uso de los agentes alcalinos.

Los presentes inventores se han comprometido a mejorar la velocidad de disolución y biodisponibilidad de una formulación compuesta que comprende irbesartan y atorvastatin; y han encontrado que la co-existencla de carbonato de magnesio en una proporción en peso específica con atorvastatina en una fase ejerce una influencia excelente sobre la mejora del fármaco en cuanto a disolución y captación en el cuerpo, y de este modo lograron la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación compuesta farmacéutica que comprende ¡rbesartan y atorvastatina la cual exhibe excelente biodisponibilidad y un perfil de disolución óptimo.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para la preparación de la formulación farmacéutica compuesta.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de comprimidos compuestos de dos fases que comprende: (a) una primera fase que comprende ¡rbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico: y (b) una segunda fase que comprende atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1:4 hasta 1:5 De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de la formulación de comprimidos compuestos de dos fases, que comprende: 1) formar gránulos que comprenden ¡rbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico: 2) formar gránulos que comprenden atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1:4 hasta 1 :5; y 3) comprimir los gránulos de ¡rbesartan formados en el paso 1) y los gránulos de atorvastatina formados en el paso 2) en un comprimido de dos fases.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los anteriores y otros objetivos y características de la presente invención resultarán obvios a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunción con las figuras adjuntas, las cuales, respectivamente muestran: FIG. 1: una comparación del perfil de disolución entre los comprimidos de dos fases de ¡rbesartan-atorvastatina preparados en los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 y Ejemplos 1 hasta 3, y el producto actualmente disponible en el mercado (Lipitor Tab.).

FIG. 2: una comparación de la velocidad de disolución en 10 minutos de atorvastatina entre los comprimidos de dos fases de ¡rbesartan-atorvastatina preparados en los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 y Ejemplos 1 hasta 3, y el producto actualmente disponible en el mercado (Lipitor Tab.)· FIG. 3: una comparación del perfil de tiempo-nivel de atorvastatina en sangre entre los comprimidos de dos fases de ¡rbesartan-atorvastatina preparados en los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 y Ejemplos 1 hasta 3, y el producto actualmente disponible en el mercado (Lipitor Tab.).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una formulación de comprimidos compuestos de dos fases que comprende: (a) una primera fase que comprende irbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico; y (b) una segunda fase que comprende atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1:4 hasta 1:5.

Se presentará una descripción detallada de las propiedades y los tipos de componentes usados en la formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la presente invención que siguen . (i) Primera Fase La primera fase de la formulación de comprimidos compuestos de dos fases de acuerdo con la presente invención comprende ¡rbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Irbesartan (Nombre de la nomenclatura IUPAC: 2-butil-3-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil)-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona) es un antagonista del receptor de angiotensina II de larga duración que tiene alta especificidad con un receptor de angiotensina. Irbesartan funciona para bloquear las actividades de de angiotensina incluyendo vasoconstricción, la liberación de aldosterona, y la reabsorción de agua y sodio, y por lo tanto, irbesartan es aplicable al tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión e insuficiencia cardíaca, Ínter alia. Irbesartan tiene la estructura de la fórmula (II) que sigue, y se divulga en la Patente de EE UU Nro. 5.270.317.

(H) En la presente invención, cualquier sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de ¡rbesartan puede usarse en la medida que se encuentre ampliamente disponible para aquellas personas con experiencia en el arte, incluyendo clorhidratos, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, y sales de amonio.

En la primera fase de acuerdo con la presente invención, irbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico puede incluirse en una cantidad de desde 20 hasta 80 % en peso, en base al peso total de la primera fase, y con preferencia en una cantidad de desde 50 hasta 70 % en peso, con correspondencia a una cantidad terapéuticamente efectiva que oscila desde 8 hasta 600 mg y con preferencia desde 100 hasta 200 mg en cada forma de formulación unitaria, aunque no se limita a los anteriores.

Además, la primera fase puede comprender en forma adicional un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en un diluyente acuoso, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un tensioactivo y una mezcla de los anteriores.

En la presente invención, el diluyente acuoso puede seleccionarse del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, almidón pre-gelatinizado, glucosa, sacarosa, lactosa, sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol, xilitol, y una mezcla de los anteriores, aunque no se limita a los anteriores. El diluyente acuoso puede usarse en una cantidad de desde 5 hasta 50 % en peso, en base al peso total de la primera fase, y con preferencia en una cantidad de desde 8 hasta 30 % en peso.

En la presente invención, el aglutinante puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido algínico, alginato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa, metil celulosa, gelatina, povidona, almidón, almidón pre-gelatinizado, y una mezcla de los anteriores, aunque no se limita a los anteriores. El aglutinante puede usarse en una cantidad de desde 0,5 hasta 10 % en peso, en base al peso total de la primera fase, y con preferencia en una cantidad de desde 2 hasta 5 % en peso.

El desintegrante en la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido algínico, alginato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón pre-gelatinizado, glicolato de sodio, almidón, y una mezcla de los anteriores, aunque no se limita a los anteriores. El desintegrante puede usarse en una cantidad de desde 0,5 hasta 20 % en peso, en base al peso total de la primera fase, y con preferencia en una cantidad de desde 2 hasta 10 % en peso.

En la presente invención, el lubricante puede seleccionarse del grupo que consiste en, aunque no se limita a, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, estearato de zinc, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, talco, y una mezcla de los anteriores. El lubricante puede usarse en una cantidad de desde 0,1 hasta 10 % en peso, en base al peso total de la primera fase, y con preferencia en una cantidad de desde 0,5 hasta 2 % en peso.

En la presente invención, el tensioactivo puede seleccionarse del grupo que consiste en lauril sulfato de sodio, poloxámero, polietilenglicol, y una mezcla de los anteriores, aunque no se limita a los anteriores. El tensioactivo puede usarse en una cantidad de desde 0,5 hasta 20 % en peso, en base al peso total de la primera fase, y con preferencia en una cantidad de desde 2 hasta 5 % en peso. (ii) Segunda Fase En la segunda fase de la formulación de comprimidos compuestos de dos fases de acuerdo con la presente invención, la atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico se mezcla con carbonato de magnesio en una proporción en peso de desde 1:4 hasta 1:5.

Atorvastatina funciona para reducir la lipoproteína en sangre o niveles de lípidos, y se usa para la prevención o el tratamiento de hiperlipidemia y arteriesclerosis.

Cualquier sal aceptable desde el punto de vista farmaceutico de atorvastatina que es ampliamente disponible para aquellas personas con experiencia en el arte puede usarse en la presente invención, según se representa por sales de calcio, clorhidratos, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, y sales de amonio, con preferencia por sales de calcio. Con preferencia, la atorvastatina está en la forma de anhídrido.

En la segunda fase de acuerdo con la presente invención, la atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se incluye en una cantidad de desde 0,5 hasta 20 % en peso, en base al peso total de la segunda fase, y con preferencia en una cantidad de desde 2 hasta 5 % en peso, con correspondencia a una cantidad terapéuticamente efectiva que oscila desde 1 hasta 80 mg y con preferencia desde 5 hasta 50 mg en cada forma de formulación unitaria, aunque no se limita a los anteriores.

Existente sólo en la misma fase que contiene atorvastatina, el carbonato de magnesio potencia no solo la estabilidad de atorvastatina con el aumento concomitante de atorvastatina in velocidad de disolución y biodisponibilidad, aunque también previene la reacción de atorvastatina con irbesartan de acuerdo con la presente invención.

Como se mencionó con anterioridad, la proporción en peso de atorvastatina a carbonato de magnesio en la segunda fase oscila desde 1 :4 hasta 1 :5. Si la proporción en peso de atorvastatina a carbonato de magnesio es menor que 1:4, una dosis más alta de atorvastatina se requiere para lograr un nivel terapéuticamente efectivo o un efecto terapéutico deseado. Por otro lado, cuando la proporción en peso de atorvastatina a carbonato de magnesio excede 1:5, no se observan incrementos adicionales en el perfil de disolución o la concentración en sangre. Además, el exceso de carbonato de magnesio es poco ventajoso en lo que respecta al cumplimiento con el fármaco y eficiencia de producción.

Más aún, cuando la proporción en peso se aleja del rango, la Cmáx de la forma farmacéutica sólida está más allá del 125% de la del agente comercializado pre-existente {por ej., Lipitor Tab.), lo cual puede conducir a considerar la formulación un medicamento diferente de los preexistentes, disponibles en el mercado. Si es así, debe presentarse un informe sobre los perfiles de seguridad obtenidos por medio de la conducción de experimentos adicionales. Como consecuencia, la proporción en peso de atorvastatina a carbonato de magnesio en la presente invención es con preferencia en un rango de 1 :4 hasta 1 :5.

Además, la segunda fase puede comprender en forma adicional un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en un diluyente acuoso, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, y una mezcla de los anteriores.

En la presente invención, el diluyente acuoso puede seleccionarse del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, almidón pre-gelatinizado, glucosa, sacarosa, lactosa, sorbitol, mannitol, dulcitol, ribitol, xilitol, y una mezcla de los anteriores, aunque no se limita a los anteriores. El diluyente acuoso puede usarse en una cantidad de desde 5 hasta 80 % en peso, en base al peso total de la segunda fase, y con preferencia en una cantidad de desde 10 hasta 50 % en peso.

En la presente invención, el aglutinante puede seleccionarse del grupo que consiste en, aunque no se limita a, ácido algínico, alginato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa, metil celulosa, gelatina, povidona, almidón, almidón pre-gelatinizado, y una mezcla de los anteriores. El aglutinante puede usarse en una cantidad de desde 0,1 hasta 5 % en peso, en base al peso total de la segunda fase, y en una cantidad de desde 0,5 hasta 2 % en peso.

El desintegrante en la presente Invención puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido algínico, alginato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón pre-gelatinizado, glicolato de sodio, almidón, y una mezcla de los anteriores, aunque no se limita a los anteriores. El desintegrante puede usarse en una cantidad de desde 2 hasta 50 % en peso, en base al peso total de la segunda fase, y con preferencia en una cantidad de desde 5 hasta 20 % en peso.

El lubricante en la presente invención puede seleccionarse del grupo que consiste en, aunque no se limita a, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, estearato de zinc, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, talco, y una mezcla de los anteriores. El lubricante puede usarse en una cantidad de desde 0,1 hasta 5 % en peso, en base al peso total de la segunda fase, y con preferencia en una cantidad de desde 0,5 hasta 2 % en peso.

(Ni) Comprimido de dos fases La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de acuerdo con la presente invención tiene una estructura de dos fases en la cual los gránulos de ¡rbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico están presentes en una primera fase mientras que los gránulos de una mezcla de atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1:4 hasta 1:5 forman una segunda fase, por la cual los dos gránulos pueden bloquearse para que no se toquen tanto como sea posible mientras se mejora la atorvastatina en cuanto a velocidad de disolución y biodisponibilidad.

En particular, la formulación de comprimidos compuestos de dos fases de acuerdo con la presente invención caracterizada por la co-existencia de atorvastatina y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1:4 hasta 1:5 en la segunda fase puede evitar los problemas de estabilidad y velocidad de disolución, que son los factores más importantes en la farmacocinética de las formas de medicamentos compuestos.

La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de acuerdo con una realización de la presente invención puede liberar atorvastatina a una velocidad de de 30% o superior dentro de 10 min, el cual es el rango de tiempo más discriminativo sobre el perfil de disolución (véase FIGs. 1 y 2), lo cual es similar o superior al producto actualmente disponible en el mercado Lipitor Tab. en lo que respecta a la eficacia farmacéutica.

La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la presente invención puede prepararse con el uso de un método, que comprende los pasos de: 1) formar gránulos que comprenden irbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; 2) formar gránulos que comprenden atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1:4 hasta 1:5; y 3) comprimir los gránulos de irbesartan formados en el paso 1) y los gránulos de atorvastatina formados en el paso 2) en un comprimido de dos fases usando una prensa para comprimidos de dos fases.

Los pasos del método de preparación de la presente invención pueden llevarse a cabo usando procesos convencionales.

En una realización de la presente invención, los gránulos de irbesartan o atorvastatina pueden formarse de acuerdo con el proceso de granulación, que comprende los pasos de: (a) mezclar irbesartan o atorvastatina con un desintegrante y en forma opcional una parte o la totalidad de los otros aditivos necesarios para la composición final (los aditivos pueden incluir un diluyente, un aglutinante y otros agentes necesarios para la procesabilidad, fluidez, estabilidad, y formación de la forma farmaceutica unitaria); (b) agregar un solvente de granulación a la mezcla obtenida en el paso (a) (un solvente de granulación preferido puede ser agua, etanol, alcohol isopropílico, o una mezcla de los anteriores, y otros ingredientes conocidos en el arte {por ej., un aglutinante, un agente humectante, un tensioactivo, etc.) pueden agregarse al solvente de granulación); (c) secar la masa húmeda resultante obtenida en el paso (b) usando un secador de aire, un secador de bandeja, un secador de lecho fluido, o un secador de microondas (el proceso de secar puede realizarse a, porej., 40 hasta 60 °C); (d) triturar o tamizar el material seco obtenido en el paso (c) (usando un tamiz con una malla 14 hasta 40, porej., malla 30); y (e) mezclar el polvo obtenido en el paso (d) con un agente adicional ( por ej., un lubricante) y formando la mezcla hasta obtener gránulos.

Si el AUC o la Cmáx de una nueva formulación compuesta excede 125% de la de una formulación de medicamento disponible en el mercado pre-existente, la nueva formulación compuesta se considera diferente en lo que se refiere al perfil de estabilidad a partir de la formulación del medicamento disponible en el mercado. En este caso, debe presentarse un informe sobre el perfil de estabilidad de la formulación compuesta para adquirir la aprobación oficial del permiso. Sin embargo, un experimento para proporcionar datos relevantes de toxicidad de la formulación es ineficiente en vista de aspectos temporales y financieros. Además, incluso si se realiza un ensayo clínico adicional para una nueva formulación compuesta, no garantiza la seguridad de la formulación compuesta. Como consecuencia, AUC o Cmax, entre otros, es un factor importante a considerar en el desarrollo de una formulación compuesta. La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la presente invención en la cual irbesartan y atorvastatina se confinan dentro de la primera y segunda fases, respectivamente, oscila en la proporción de AUC T/R desde 0,85 hasta 1,18, con valores de Cmáx idénticos al del producto actualmente disponible en el mercado (Lipitor Tab.) sobre un intervalo de confianza del 90% ( véase FIG. 3 y Tabla 5), y por lo tanto exhibe un perfil de seguridad igual al del producto actualmente disponible en el mercado.

Como consecuencia, la formulación compuesta de la presente invención con captación superior del medicamento en el cuerpo y propiedades de disolución, es útil como agente terapéutico para la hipertensión y la hipercolesterolemia.

De aquí en adelante, la presente invención se describe en mayor detalle. Los siguientes Ejemplos se presentan sólo con fines ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la invención. <Ejemplo de Preparación 1> Preparación de Gránulos de Irbesartan Como se indica por la composición de Tabla 1, irbesartan (Hanmi Fine Chemical, Corea) se mezcló con manitol, almidón pre-gelatinizado y croscarmelosa de sodio (DMV International), se le agregó un aglutinante líquido de povidona (BASF, Alemania) y Poloxámero 188 (BASF, Alemania) en agua, y se secó, seguido del tamizado de la masa húmeda a través de un tamiz de malla 30 para obtener gránulos húmedos. Posteriormente, los gránulos húmedos se mezclaron con estearato de magnesio para preparar gránulos de Irbesartan.

[TABLA 1] Preparación de Gránulos de Irbesartan <Ejemplos de Preparación 2-1 hasta 2-6> Preparación de Gránulos de Atorvastatina De acuerdo con los datos presentados en la Tabla 2, la atorvastatina de calcio (TEVA, India) se mezcló con lactosa, celulosa microcristalina, crospovidona (BASF, Alemania) y carbonato de magnesio (Tomita, Japón), se le agregó un aglutinante líquido de HPC (Nippon Soda, Japón) y polisorbato 80 (Croda, EE UU), y se secó, seguido del tamizado de la masa húmeda a través de un tamiz de malla 30 para obtener gránulos húmedos. Posteriormente, los gránulos húmedos se mezclaron con estearato de magnesio para preparar gránulos de Atorvastatina.

[TABLA 2] Preparación de Gránulos de Atorvastatina <Ejemplos Comparativos 1 hasta 3> Preparación de Irbesartan-Atorvastatina Comprimido de dos fases Como se muestra en la Tabla 3 que sigue, granules preparados en Ejemplo de Preparación 1, y Ejemplos de Preparación 2-1, 2-5 o 2-6, se combinaron para preparar formulaciones compuestas que comprenden ¡rbesartan y atorvastatina.

Usando una prensa para comprimidos de dos fases, gránulos de Irbesartan y gránulos de Atorvastatina se comprimieron para obtener comprimidos de dos fases que consisten en una primera fase que comprenden 150 mg de irbesartan y una segunda fase que comprenden 10 mg de atorvastatina por comprimido. <Ejemplos 1 hasta 3> Preparación de Irbesartan-Atorvastatina Comprimido de dos fases Como se muestra en la Tabla 3 que sigue, granules preparados en Ejemplo de Preparación 1, y Ejemplos de Preparación 2-2, 2-3 o 2-4, se combinaron para preparar formulaciones compuestas que comprenden irbesartan y atorvastatina.

Usando una prensa para comprimidos de dos fases, gránulos de Irbesartan y gránulos de Atorvastatina se comprimieron para obtener comprimidos de dos fases que consisten en una primera fase que comprenden 150 mg de irbesartan y una segunda fase que comprenden 10 mg de atorvastatina por comprimido.

[TABLA 3] Preparación de Formulaciones compuestas Que comprenden Irbesartan y Atorvastatin <Experimental Ejemplo 1> Evaluación de la Disolución de la Formulación Compuesta Los comprimidos de dos fases preparados en los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3, y Ejemplos 1 hasta 3, se evaluaron para determinar la disolución de atorvastatina. De acuerdo con el aparato 2 de disolución según USP (metodo de Paleta), se realizó un análisis de disolución usando 900 mL de un líquido de disolución, pH 1,2, mientras se agita a 25 rpm. Se tomaron muestras a 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 90 min después de la disolución y se midieron para determinar la velocidad de disolución de atorvastatina. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como se muestra in FIG. 1, se observó que la velocidad de disolución de atorvastatina aumenta con un aumento en el contenido de carbonato de magnesio.

Además, data de la velocidad de disolución de los comprimidos de dos fases preparados en los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 y Ejemplos 1 hasta 3 como se muestra en la FIG. 2, y los valores p del test t se presentan en la lista en la Tabla 4 que sigue. Con fines comparativos, el producto actualmente disponible en el mercado Lipitor Tab. se empleó como control.

Como se entiende a partir de los datos, se encontró que todos los compuestos de formulación de los Ejemplos 1 hasta 3 eran sustancialmente iguales al control en la velocidad de disolución, con una importancia de 5%, considerando las velocidades de disolución similares a la del control, en los momentos de medición dentro de 10 min, el rango de tiempo más distintivo, con valores p > 0,05. Por otro lado, se demostró que la totalidad de las formulaciones compuestas de los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 difería significativamente del control, con valores p < 0,05. En la FIG. 2, las formulaciones con diferencias significativas se indican con un asterisco (*).

[TABLA 4] Resultado del Test T - Valor P <Experimental Ejemplo 2> Ensayo para Determinar la Biodisponibilidad de Atorvastatina Para evaluar la biodisponibilidad de atorvastatina de los comprimidos de dos fases preparados en los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 y Ejemplos 1 hasta 3, las formulaciones preparadas se administraron a perros de raza Beagle para monitorear los niveles de atorvastatina en sangre. Con fines comparativos, el producto actualmente disponible en el mercado Lipitor Tab. (Pfizer) se usó como control.

Un total de 28 perros de raza Beagle se dividió en siete grupos de cuatro. Los comprimidos se trituraron y se dispersaron en carboximetil celulosa (CMC) al 0,5%, y se administraron por vía oral a una dosis correspondiente a 10 mg/kg de atorvastatina a los perros de raza Beagle. Los niveles de atorvastatina en sangre se midieron por el tiempo después de la administración, y se analizaron para determinar los parámetros de farmacocinética de atorvastatina. Los resultados se muestran en la FIG. 3 y la Tabla 5.

TABLA 5 Parámetros de Farmacocinética de Atorvastatina Como resulta obvio a partir de los datos de la FIG. 3 y Tabla 5, se encontró que las formulaciones compuestas de los Ejemplos 1 hasta 3 oscilaban en cuanto a la proporción de AUC T/R desde 0,85 hasta 1,18, con valores de CmáX idénticos a los del producto actualmente disponible en el mercado (Lipitor Tab.) en un intervalo de confianza del 90%.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de comprimidos compuestos de dos fases, que comprende: (a) una primera fase que comprenden irbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico: y (b) una segunda fase que comprenden atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1 :4 hasta 1:5.

2. La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la reivindicación 1, en donde la atorvastatina está en la forma de anhídrido.

3. La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la reivindicación 1, en donde el irbesartan o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico se incluye en una cantidad de desde 8 mg hasta 600 mg por formulación unitaria.

4. La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la reivindicación 1 , en donde la atorvastatina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico se incluye en una cantidad de desde 1mg hasta 80 mg por formulación unitaria.

5. La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la reivindicación 1, en donde la primera fase comprende además un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diluyente acuoso, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un tensioactivo, y una mezcla de los anteriores.

6. La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la reivindicación 1 , en donde la segunda fase comprende además un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diluyente acuoso, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, y una mezcla de los anteriores.

7. Un metodo para la preparación de La formulación de comprimidos compuestos de dos fases de la reivindicación 1 , que comprende los pasos de: 1) formar gránulos que comprenden ¡rbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; 2) formar gránulos que comprenden atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y carbonato de magnesio en una proporción en peso de 1 :4 hasta 1:5; y 3) comprimir los gránulos de ¡rbesartan formados en el paso 1) y los gránulos de atorvastatina formados en el paso 2) en un comprimido de dos fases. RESUMEN Se divulgan una formulación de comprimidos compuestos de dos fases que comprenden (a) una primera fase que comprenden irbesartan o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico; y (b) una segunda fase que comprenden atorvastatina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y carbonato de magnesio (MgCO3) en una proporción en peso de 1 :4 hasta 1 :5, y un método para la preparación de los mismos. Al exhibir excelentes velocidades de disolución y biodisponibilidad, la formulación de comprimidos compuestos de dos fases es útil como agente terapéutico para la hipertensión y la hipercolesterolemia.