KR20090114325A

KR20090114325A - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090114325A
Application number: KR1020090037377A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 이아람; 최진원
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2009-11-03
Also published as: KR20090114319A; WO2009134086A9; KR20090114321A; WO2009134086A3; WO2009134079A9; KR20090114323A; WO2009134079A3; WO2009134086A2; WO2009134079A2; KR20090114328A; WO2009134076A2; KR20090114333A; KR20090114324A; KR20090114331A; WO2009134076A3; KR20090114329A; KR101205633B1; KR101230731B1; KR20090114320A; KR101238156B1

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 로살탄 (2-butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]imidazole-5-methanol)을 포함하는 지연방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 로수바스타틴(bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid)의 을 포함하는 선방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 특정 시간 및 속도로 약물을 제어방출하도록 설계되어, 고혈압 및 고지혈증 치료 및 합병증 예방 뿐 아니라 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상동맥질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이다.

고혈압, 고지질혈증, 지연방출제제, 로수바스타틴, 로살탄

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical formulation}

본 발명은 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy) 원리를 적용하여 특정속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 로살탄과 로수바스타틴을 포함하는 방출성이 제어된 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군 치료, 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환 및 신장 질환의 예방 또는 치료 및 인슐린 저항성 환자의 치료에 효과적인 제학적 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 흡수 시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계되는 약물 송달 시스템에 관한 것이다.

이는 세계 최초의 기능성 시간차 복합제 제제화 기술로서 다음과 같은 3 대 기반기술(Platform Technology)에 의한 제제이다.

1) 이종약물 대사학(Xenobiotics)이론

로살탄과 로수바스타틴 모두 사이토크롬 P450 2C9의 경쟁적인 기질로 사용되며 로살탄은 단독으로 사이토크롬 P450 효소에 의한 대사를 저해하는 작용을 가진다.

2) 시간차 투약(Chronotherapy)이론: 병태 생리 리듬 이론을 적용

로살탄과 로수바스타틴 모두 저녁에 투여해야하는 약물로 낮에 복용하는 것보다 저녁에 복용하는 것이 더 효과적이다.

3) 약물전달시스템(DDS)

로살탄과 로수바스타틴의 이종약물 대사학(Xenobiotics)이론과 시간차 투약(Chronotherapy)이론을 구현하기 위한 제제학적인 이론을 적용하였다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다.

더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.

그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애 주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와 같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1)배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2)흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3)약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4)기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5)핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

한편, 고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험 인자의 발현은 잠재적으로 공동 메카니즘에 기인한다. 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환 되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증 상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다[참조: Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 임상적으로 기본적인 치료 지침이 되고 있다.

이와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제인 로살탄의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 하지만 이 두 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려하여 각 약물의 방출성을 제어한 복합 조성물은 현재 고려된 바가 전혀 없다.

즉, 로수바스타틴을 사이토크롬 P450 2C9 효소에 의해 대사되는 약물과 병용하는 경우 로수바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중 농도가 증가하게 되어 단일제에서는 예측할 수 없었던 복합제에서의 부작용을 유발할 수 있다. 또한 반복 병용 투여시에는 대사되지 않고 남은 약물이 축적되어 정상상태의 혈중농도가 단일제를 복용할 때보다 증가하는 현상을 보이게 되며 이로 인하여 고용량을 복용 했을 시에 나타나는 부작용 및 이상작용을 피할 수가 없게 된다. 특히 신부전환자나 간 부전환자의 경우에는 약물대사능이 정상적이지 않아 복용량에 대한 신중한 투여가 고려되는데 이러한 점은 거의 알려져 있지 않기 때문에 복용하는 환자는 거의 인지하지 못한 채 복용하고 있다. 병용 투여의 유익성이 병용 투여로 인하여 증가되는 위험성을 상회하지 않는다면 다른 약물과의 병용 투여는 피해야 하는 것이 병용 투여의 원칙이나, 로살탄과 로수바스타틴의 병용 투여시 얻을 수 있는 임상적인 상승효과가 크기 때문에 혈중농도 상승에 따른 부작용의 위험에도 불구하고 병용 투여를 해왔다.

보다 상세히 설명하면 로살탄과 로수바스타틴을 복용한 후 동시에 간으로 이행되면 로살탄과 로수바스타틴은 간 내에서 사이토크롬 P450 2C9에 대하여 경쟁적인 기질로서 작용하며 로살탄에 의한 사이토크롬 P450의 억제 작용으로 인하여 로수바스타틴이 혈중에서의 농도가 증가되어 단일제 복용시에는 발생하지 않았던 부작용의 유발 위험이 증가된다. 로살탄은 경쟁적 저해로 인해 활성형 대사체인 로살탄 카르복실산으로 변화 되는 것이 억제되며 로살탄의 본래의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각을 동시에 복용하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없는 문제점이 있다[참조: Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine. Indiana University updated 2004 March 11].

한편, 콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로 로수바스타틴을 저녁에 복용하는 것이 가장 효과적인 반면 로살탄은 작용 지속 시간이 24시간이내이므로 저녁에 복용하는 것이 혈압이 가장 높게 오르는 아침에 가장 효과적이다. 그러 므로 이 두 약물은 모두 저녁에 복용해야 하는데 단일제로서 따로 존재하고 있는 두 약물을 복용하는데 있어서 환자들이 같은 시간에 복용하기 쉽다. 하지만 이러한 복용법은 간에서 사이토크롬 P450 2C9에 대하여 경쟁적 저해를 일으켜 약물의 효과를 떨어뜨리고 부작용을 증가시킬 수 있다.

그러므로 단일제를 각각 복용하여야 할 경우, 로수바스타틴을 복용하고, 일정 시간을 두고 로살탄을 복용하는 것이 치료학적으로 가장 적합하지만, 이런 복용법에 대한 지식이 환자에게 쉽게 전달되지 못하며, 많은 환자들이 약물의 상호작용을 고려하여 엄격하게 복용 시간을 지키는 것을 어려워한다. 특히 복용하는 환자의 나이가 많을 경우 환자의 순응도가 좋지 않아 복용법이 올바르게 지켜지지 않는다.

이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하기 위해 노력한 결과, 시간에 따른 각각의 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전에 따라 약물의 방출 속도를 제어 하여 병용투여시 약물 상호간의 길항 작용을 방지하여 부작용을 방지하고 효과는 극대화 시킬 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템 개발하였으며, 로살탄과 로수바스타틴의 시간차 투여와 동시 투여를 비교한 간이 임상 시험을 실시한 결과, 두 약물의 시간차 복용시 동시 복용군보다 약효 발현 및 안전성이 현저하게 개선됨을 확인하였다.

즉, 하나의 경구 투여용 제제를 복용함으로써 로살탄과 로수바스타틴의 병용 투여에 따른 임상적인 상승 효과를 제공하고, 제어 방출을 통해서 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 개별 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하였으며, 저녁에 1회 1정 복용함으로써 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.

이에 본 발명자들은 두 유효성분의 병용 투여시의 예측 할 수 없는 부작용을 약학적인 관점에서 해결하고, 충분한 대사를 통한 최적의 약리효과를 유도하고, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승 효과까지 얻을 수 있는 세계 최초의 제형을 제안한 것이다.

본 발명은 로수바스타틴과 로살탄을 포함하며, 각 성분의 최고 약리 효과를 보이는 것뿐만 아니라 2성분을 함께 사용하였을 때 각 성분의 부작용을 줄이고, 약리 효과를 극대화한 최초의 시간차 투여 복합 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 로살탄과 로수바스타틴의 약학적인 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 또한 하루에 한번 특정 시간대에 단일의 경구 투여 제제를 복용함으로써 두 가지 약물의 간격 투여가 가능하여 환자에게 복약의 편의성을 주어 복약 순응도를 높이는 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 로수바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로살탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명에서 '로수바스타틴'은 따로 특별한 언급이 없는 한 로수바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 의미하며, '로살탄'은 특별한 언급이 없는 한 로살탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 발명은 지연방출성 구획의 활성성분인 로살탄의 방출이 선방출성 구획의 활성성분인 로수바스타틴 방출 개시 약 2시간 이후에, 바람직하게는 약 3시간 이후에 개시되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 지연방출성 구획의 활성성분인 로살탄이 선방출성 구획의 활성성분인 로수바스타틴 방출 개시 후 약 2시간 경과시까지, 바람직하게는 약 3시간 경과시까지, 단위 제형 중 로살탄 총량의 약 0 내지 40%가, 바람직하게는 약 0 내지 20%가 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에 의한 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로수바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 바람직하게는 로수바스타틴 또는 약학적으로 그의 허용가능한 그의 염을, 보다 바람직하게는 로수바스타틴 칼슘염을 포함 할 수 있다. 선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 단위 제제 중 로수바스타틴으로 약 2.5 ~ 80 mg, 바람직하게는 약 5 ~ 40 mg을 포함한다.

로수바스타틴은 간의 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)수용체의 수를 증가시켜 간으로 흡수되는 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 량을 증가시키며, 초 저밀도 지단백질 콜레스테롤(VLDL-C)의 간합성을 저해하는 작용을 한다. 이러한 두 가지 작용으로 로수바스타틴은 전체적인 초저밀도 지단백질 콜레스테롤(VLDL-C)과 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 수치를 낮추어준다.

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 스타틴계 약물은 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다[참조: Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343].

로수바스타틴은 흡수되면 약 3시간 후에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 체내에 흡수된 로수바스타틴의 10%정도는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9에 의해 대사를 받으며 주로 N-desmethyl 로수바스타틴으로 대사된다. 활성형 대사체인 N-desmethyl 로수바스타틴은 로수바스타틴의 1/6~ 1/2에 해당하는 약리 작용을 가진다. 이러한 특성으로 볼 때 로수바스타틴의 약리 작용은 로수바스타틴에서 대부분 나오며 대사시에는 약리작용이 감소하게 된다. 즉, 비정상적으로 대사가 증가하거나 감소할 경우 약리 작용의 변화에 따른 부작용 및 이상작용이 나타날 우려가 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도 당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸하이드록시 아니솔, 부틸하이드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

선방출성 구획 중 상기 첨가제의 함량은 로수바스타틴 1중량부에 대하여 약 0.1 ~ 100 중량부가 바람직하다.

2. 지연 방출성 구획

지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 로살탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연 방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로살탄, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 로살탄의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 로살탄 칼륨을 들 수 있다. 지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 로살탄칼륨으로 약 10 ~ 200 mg, 바람직하게는 약 25~ 100 mg으로 포함한다.

로살탄은 흡수되면 우선적으로 간을 통과한다. 이 때 일부는 로살탄 분자 그 대로 혈중으로 유출되어 약 1시간에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 그러나 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9 와 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로살탄 활성형 대사체인 로살탄 카르복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉, 로살탄의 약리 작용은 로살탄과 활성형 대사체인 로살탄 카르복실산에 의한 약리 작용이다. 경구 투여 용량의 약 14%가 간 내 효소에 의해 활성형 대사체인 로살탄 카르복실산 의 형태로 전환되며, 활성형 대사체는 로살탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 이러한 특성을 볼때 로살탄과 로살탄 카르복실산의 대사 비율에 따라 약리 작용에 차이를 가지게 되며 비정상적으로 대사가 증가하거나 감소할 경우 약리 작용에 변경에 따른 부작용 및 이상작용이 나타날 우려가 있다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 제제 중 지연방출성 구획은 활성성분의 방출을 제어하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 물질을 말하며, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함한다.

상기 지연방출성 구획의 방출제어 물질은 로살탄 1 중량부에 대하여 약 0.05~100 중량부, 바람직하게는 약 0.01 ~ 20 중량부 사용가능한데, 사용량이 0.05 중량부 미만이면 충분한 지연방출성을 얻을 수 없고, 100 중량부 초과이면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.

본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 하이드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸하이드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸하이드록시에틸셀룰로오스중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55) 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비 닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체일 수 있고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 일 수 있다. 본 발명에 의한 장용성 고분자는 제제 총중량에 대하여 1~50중량%, 바람직하게는 3~30중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 산성조건에서 용해되거나 안정하지 못한 문제점이 있고, 50중량% 초과인 경우에는 염기성조건 하에서도 용해되지 않는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말하며, 예컨대 폴리비닐아세테이트(예컨대, 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓RSPO)등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아 세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 제제 총중량에 대하여 약 1~50중량%, 바람직하게는 약 3~30중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 50중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 카르나우바왁스, 밀납으로부터 선택된 하나 이상, 보다 바람직하게는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 카르나우바왁스로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 제제 총중량에 대하여 약 1~50중량%, 바람직하게는 약 3~30중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 약물의 방출에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 50중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 제형화 하기 어려운 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 하이드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴 리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일); 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머일 수 있으며, 바람직하게는 덱스트린, 덱스트란, 펙틴 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 구아검, 아라비아검, 잔탄검, 젤라틴, 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 카보머 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 덱스트린, 히프로멜로오스, 잔탄검, 카보머 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 제제 총중량에 대하여 약 1~70중량%, 바람직하게는 약 3~50중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 정제의 붕해에 전혀 영향을 주지 못 하는 문제점이 있고, 70중량% 초과인 경우에는 붕해 및 방출을 제어하기 힘든 문제점이 있다.

본 발명에 있어서, 바람직한 방출제어물질은 카보머, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트, 카라나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것이며, 보다 바람직한 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카보머 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

본 발명에 있어서 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 제제 총중량에 대하여 약 1~50중량%, 바람직하게는 약 3~30중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 50중량% 초과인 경우에는 모든 성분이 통과되지 않을 수 있는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염 화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다.

본 발명에 의한 삼투압조절제는 제제 총중량에 대하여 약 0.1~50중량%, 바람직하게는 약 1~30중량%로 포함될 수 있으며, 0.1중량% 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있고, 50중량% 초과인 경우에는 큰 삼투압의 형성으로 반투막이 손상되어 제어방출조절이 되지 않는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 제제 총 중량의 약 1~95중량%, 바람직하게는 약 5~90중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 제형화의 문제점이 있고, 95중량% 초과인 경우에는 경구투여하기 힘든 문제점이 있다.

약제학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오 스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 알칼리토금속 스테아레이트, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 400 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화 할 수 있다.

본 발명의 복합 조성물은 1일 1회, 저녁 5시 내지 11시 사이에 복용되는 경우, 보다 더 유효한 효과를 발휘한다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 바람직하게는 다층정, 유핵정 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 지연방출성 구획은 로살탄과 방출제어 물질 및 약학적으로 사용되는 통상의 부형제를 혼합, 제립 혹은 코팅 방법에 의해 얻어진 입자 또는 과립으로 이루어진 불연속적인 상으로 이루어진다.

본 발명의 선방출성 구획은 로수바스타틴을 활성성분으로 하고, 이를 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합, 연합, 건조 및 제립과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 입자 혹은 과립으로 제조하여 선방출성 구획으로 이루어진 연속상을 구성할 수 있다.

상기 제조된 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 이루는 조성물에 약학적으로 허용가능한 첨가제들을 후혼합하고 타정하여 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 매트릭스가 2상으로 존재하는 단일 정제를 제조할 수 있다.

그러나, 본 발명으로 나타낼 수 있는 제제는 선방출성 로수바스타틴 연속상 내에 지연방출성 로살탄 불연속상이 위치하는 2상 매트릭스의 단일 정제로 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필 름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅정의 지연방출성 구획은 상기 (2-1)의 방출제어물질을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐아세테이트를 포함할 수 있다.

즉, 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합하여 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2층정 혹은 3층정으로 타정하여 각 층에 따른 선방출과 지연 방출이 가능한 다층정 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.

또한 지연방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합 및 타정하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적인 부형제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출형 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출성 구획이 둘러싼 유핵정 형태의 경구 투여용 정제를 얻을 수 있다.

또한 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 필요에 따라 약학적인 부형제와 혼합하여 캡슐에 충진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제 형태의 경구 투여 제제를 얻을 수 있다.

또한 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획 각각을 과립, 펠렛, 정제 등으로 한 후, 이를 혼합하여 캡슐에 충진하여 2상의 제어 방출이 가능한 캡슐제 형태의 경구 투여 제제를 얻을 수 있다. 즉 예컨대, 캡슐내에 선방출성 정제-지연방출형 정제, 선방출성 과립-지연방출형 정제, 선방출성 정제-지연방출형 과립, 선방출성 과립-지연방출형 과립 등으로 충진할 수 있다.

상기 제제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 로살탄/로수바스타틴 복합 조성물은 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제의 표면에 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제제화할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 이점이 있다. 코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법, 드라이코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.

상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

이때, 코팅정으로 제형화 할 경우 상기 코팅층은 정제 총 중량 중 0.5 ~ 15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

상기 키트는 지연방출성 구획의 단위제형, 선방출성 구획의 단위제형, 및 상 기 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 단위제형을 포장하는 포장용기로 구성될 수 있으며, 포장용기는 지연방출성 구획의 단위제형과 선방출성 구획의 단위제형 각각을 별도로 포장하거나 함께 포장하는 형태일 수 있다.

본 발명은 저녁 투여용인 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 심혈관계 질환 치료 및 예방용 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.

상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 질환으로, 상기 심장질환에는 동맥경화 진행에 의한 허혈성 심장질환(심근경색, 협심증등)을 대표로 하여 고혈압, 심부전, 부정맥, 심근증, 심내막염, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 등이 있으며, 혈관질환에는 뇌졸중(중풍)과 말초혈관 질환 등이 있다. 또한 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성증후군을 지닌 자들의 고혈압 또는 고지질혈증과의 합병증 등을 포함한다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학이론(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 이론(Chronotherapy)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬 P450계 효소에 기질인 로살탄과 로수바스타틴을 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 방출제어물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 개별적으로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합 조성물을 실현케 할 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 최적의 약효를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 복합조성물을 복용해야하는 최적의 시간대에 한 번에 복용을 하게 함으로 환자에 대한 복약 편의성을 제공한다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

<제조예 1>　로수바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 로수바스타틴칼슘(Rosuvastatin calcium, Ranbaxy), 미결정셀룰로오스 (Vivapur 101, JRS), 유당수화물(Lactose 200, DMV), 삼염기칼슘인산염(TCP, Rhodia), 및 크로스포비돈(Kollidon CL)을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Hercules)를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘(Magnesium stearate, Nof)을 투입한 뒤 혼합하여 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 2>　로수바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 제조예1과 동일한 방법으로 정제수(단위제형 당 약 70mg 상당)를 사용하여 제조하였다.

<제조예 3>　로수바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 제조예1과 동일한 방법으로 정제수(단위제형 당 약 100mg 상당)를 사용하여 제조하였다.

<제조예 4> 로수바스타틴칼슘의 선방출성 펠렛 제조

표 2에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드(Non-pareil-101, Freund)에 로수바스타틴칼슘, 삼염기칼슘인산염, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 정제수(단위제형 당 약 800mg 상당)에 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기(GPCG1, Glatt, 이하 동일기종 사용)를 이용하여 분무하여 코팅한 다음 건조하여 로수바스타틴칼슘 선방출성 펠렛을 제조하였다.

<제조예 5> 친수성 고분자 및 장용성 고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨(Losartan potassium, Cipla), 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨, 카보머(Carbopol 71G, Lubrizol)을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 이 액을 위 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(HPMC-AS LF, Shinetsu)를 80%에탄올(단위제형 당 약 1200mg 상당)에 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로살탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 6> 친수성 고분자 및 장용성 고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 카보머, 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-33, 세종기계, 이하 동일기종 사용)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올(단위제형 당 약 300mg 상당)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅기(SFC-30F, 세종기계, 이하 동일기종 사용)를 사용하여 로살탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

<제조예 7> 친수성 고분자 및 장용성 고분자 드라이코팅을 포함하는 로살탄 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스, 카보머를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 내핵으로 하고 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스(Vivapur102, JRS), 및 스테아르산마그네슘의 혼합물과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기(RUD-1, Kilian, 이하 동일기종 사용)에서 타정하여 드라이코팅 된 로살탄 지연방출성 유핵정을 제조하였다.

<제조예 8> 수불용성 중합체를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 이 액을 위 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 콜리코트 SR30D (Kollicoat SR 30D, 폴리비닐아세테이트 27%, 포비돈 2.7%, 소디움라우릴설페이트 0.3%, 및 정제수 70%의 조성, Basf)를 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로살탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 9> 수불용중합체를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 18mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 콜리코트 SR30D로 코팅하여 로살탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

<제조예 10> 소수성화합물 및 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 이 액을 위 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 카르나우바왁스(Cavawax W6, ISP), 히프로멜로오스(Pharmacoat 603, Shinetsu) 및 폴리에틸렌글리콜6000(PEG6000, Duksan)을 정제수(단위제형 당 약 1000mg 상당)에 분산시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로살탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 11> 소수성화합물 및 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 24mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수(단위제형 당 약 300mg 상당)에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 로살탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

<제조예 12> 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 이 액을 위 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수(단위제형 당 약 1000mg 상당)에 녹인 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로살탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 13> 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 20mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜6000(단위제형 당 약 360mg 상당)을 정제수에 녹여 제조한 코팅액으로 코팅하여 로살탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

<제조예 14> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨 및 염화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스(단위제형 당 약 20mg 상당)를 정제수에 녹인 후 이 액을 위 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 에틸셀룰로오스(Ethocel, Colorcon)를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액(단위제형 당 약 600mg 상당)에 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 로살탄칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 15> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨 및 염화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(단위제형 당 약 18mg 상당)에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액(단위제형 당 약 240mg 상당)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 로살탄칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

<제조예 16> 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨의 지연방출성 펠렛 제조

표 8에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 로살탄칼륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 전분글리콜산나트륨을 정제수에 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 코팅한다. 별도로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올(단위제형 당 약 750mg 상당)에 용해시켜 제조한 액을 위 비드에 다시 분무하여 코팅한 후 건조하여 로살탄칼륨의 지연방출성 펠렛을 제조하였다.

<실시예 1> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 2상의 매트릭스 정제 제조

상기 제조예 2의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 제조예 5의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)을 혼합한 다음 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하였다. 타정이 완료된 2상의 메트릭스 정제를 표9와 같이 히프로멜로오스, 폴리에틸렌글리콜6000, 산화티탄(Fanglian, JHP)으로 정제수(단위제형 당 약 300mg 상당)를 이용하여 코팅하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

<실시예 2> 로수바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 로살탄칼륨 필름코팅정의 제조

상기 제조예 9의 수불용중합체를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제에 표10에 나타난 성분 및 함량으로 정제수(단위제형 당 약 800mg 상당)를 이용하여 코팅하여 로수바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 필름코팅정 정제를 제조하였다.

<실시예 3> 로수바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 로살탄 유핵필름코팅정의 제조

상기 제조예 7의 장용성고분자를 드라이코팅으로 포함하는 로살탄 지연방출성 유핵정에 표10에 나타난 성분 및 함량으로 정제수(단위제형 당 약 800mg 상당)를 이용하여 코팅하여 로수바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 유핵필름코팅정을 제조하였다.

<실시예 4> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 2층정 제조

상기 제조예 2의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 제조예 8의 수불용중합체를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)을 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 2층정 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수(단위제형 당 약 300mg 상당)를 이용하여 코팅하였다.

<실시예 5> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 다층정 제조

상기 제조예 2의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 1층 및 3층으로 1/2씩 분할투입하고 제조예 10의 소수성화합물과 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)을 중간층(2번째층)으로 하여 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 다층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수(단위제형 당 약 300mg 상당)를 이용하여 코팅하였다.

<실시예 6> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 유핵정 제조

상기 제조예 6의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제를 내핵으로 하여 제조예 3의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수(단위제형 당 약 300mg 상당)를 이용하여 코팅하였다.

<실시예 7> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄 유핵2층정 제조

상기 제조예 7의 장용성고분자를 드라이코팅으로 포함하는 로살탄 지연방출성 유핵정의 타정시 제조예1의 로수바스타틴 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 또 다른 주입구로 가하여 2층정 중 한 층이 유핵정이 되도록 타정하여 유핵2층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수(단위제형 당 약 300mg 상당)를 이용하여 코팅하였다.

<실시예 8> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(정제+정제) 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정한 후 그 정제를, 제조예 13의 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 9> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(과립+정제) 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 제조예 11의 소수성화합물과 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 10> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(정제+과립) 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정한 후 그 정제를, 제조예 12의 친수성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 11> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(과립+과립) 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 제조예 14의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 12> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(펠렛+정제) 제조

상기 제조예 4의 로수바스타틴칼슘 선방출성 펠렛(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 제조예 15의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 13> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(펠렛+과립) 제조

상기 제조예 4의 로수바스타틴칼슘 선방출성 펠렛(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 제조예 5의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 14> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(정제+펠렛) 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정한 후 그 정제를, 제조예 16의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 펠렛(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 15> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(과립+펠렛) 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 제조예 16의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 펠렛(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 16> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(과립+캡슐) 제조

상기 제조예 5의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 과립(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)을 2호 캡슐에 충전하고 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 17> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 캡슐제(과립+지연방출성 캡슐) 제조

표 11에 나타난 성분 및 함량으로 로살탄칼륨, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨, 및 이산화규소를 2호 캡슐에 충전한 다음 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올(단위제형 당 약 450mg 상당)에 용해시켜 제조한 코팅액을 이용하여 코팅한다. 장용성고분자로 코팅된 캡슐을 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 18> 로수바스타틴칼슘 - 로살탄칼륨 블리스터 포장 키트의 제조

상기 제조예 1의 로수바스타틴칼슘 선방출성 과립(로수바스타틴으로 10mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고 제조예 6의 장용성고분자를 포함하는 로살탄칼륨 지연방출성 정제(로살탄칼륨으로 50mg 해당량)와 함께 하나의 PTP(Press Through Pack)포장용기에 포장하여 동시복용이 가능한 포장키트를 제조하였다.

<실험예 1> 용출 양상 시험1 (dissolution profile test)

상기 실시예 2, 및 실시예 4에서 얻은 정제와 실시예 8에서 얻은 캡슐제를 대조제제로 코자정(MSD : 로살탄칼륨 단일제)와 크레스토정(Crestor : 로수바스타틴칼슘 단일제)을 사용하여 아래 조건에 따라 비교 용출시험을 실시하였다.

생체의 약물의 흡수경로와 유사하게 위의 산성조건은 0.1N 염산용액 및 장관 조건은 pH 6.8(대한약전)액으로 설정하여 시험을 진행하였으며 위 체류시간을 고려하여 0.1N HCl액에서 2시간동안 용출을 진행하고 이후 인산나트륨용액 및 수산화나트륨 또는 염산용액을 추가하여 pH 6.8이 되도록 조절한 후 이후 시험을 진행하는 방법으로 용출시험을 진행하였다.

[로살탄 시험방법]

용출시험 근거 : 대한약전 제 8 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50 회전/분

시험액 : 0.1N 염산용액 750 mL (0~2시간), 0.1N 염산용액 750 mL과 0.2 mol/L 인산나트륨용액 250mL 및 필요에 따라 1 mol/L 수산화나트륨용액 또는 2 mol/L 염산용액으로 pH6.8을 맞춘 용액 (2시간 이후)

분석방법 : HPLC-UV (검출파장 = 최대 254 nm)

[로수바스타틴 시험방법]

시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액 : 0.1 N-염산용액(산성환경)), 1000 mL

분석방법 : HPLC-UV (검출파장 = 244 nm)

용출시험결과 다음 도1과 같은 결과를 얻을 수 있었으며 실시예 2, 4, 8의 로수바스타틴 성분은 대조 제제인 크레스토정과 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 하지만 로살탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 120분~180분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.

<실험예 2> 용출 양상 시험2 (dissolution profile test)

상기 실시예 6에서 얻은 정제와 실시예 15, 및 실시예 17에서 얻은 캡슐제의 용출시험을 실시하였으며 용출시험 조건 및 분석조건은 실험예1과 동일하게 진행하였다.

용출시험결과 다음 도2와 같은 결과를 얻을 수 있었으며 실시예 6, 15, 및 17의 로수바스타틴 성분은 대조 제제인 크레스토정과 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 하지만 로살탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 120분~180분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 로살탄과 로수바스타틴의 복합적인 제어 방출제제에 관한 것으로서 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 로살탄과 로수바스타틴의 약학적인 복합 조성물 형태를 제공한다.

로살탄과 로수바스타틴 두 활성 성분을 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 지연방출성 물질 및 선방출성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 환자에게 각 약물을 특정 속도로 방출하여 체내에 송달하도록 설계되는 약물 송달 시스템으로서 저녁에 1일 1회 복용하여 체내에서 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 약물의 흡수와 대사 및 약리 기전을 고려한 복합적 제어 방출 제제 및 그의 제조 방법에 대하여 제공한다.

도 1은 실시예 2, 4, 및 8에 따라, 도 2는 실시예 6, 15, 및 17에 따라 제조된 로살탄-로수바스타틴의 복합 제어 방출 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 코자와 크레스토의 로살탄 성분과 로수바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 로수바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로살탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 로살탄의 방출이 상기 로수바스타틴 방출 개시 2시간 이후에 개시되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 로살탄의 방출이 상기 로수바스타틴 방출 개시 3시간 이후에 개시되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 로살탄이 상기 로수바스타틴 방출 개시 후 3시간 경과시 까지 단위 제형 중 로살탄 총량의 0 내지 40%가 방출되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 로살탄이 상기 로수바스타틴 방출 개시 후 3시간 경과시 까지 단위 제형 중 로살탄 총량의 0 내지 20%가 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합 체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 로살탄 1 중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부로 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용 성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 11 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 로수바스타틴은 제제 중 2.5 ~ 80 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 로살탄은 로살탄 칼륨으로 제제 중 10 ~ 200 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 정제, 또는 캡슐과, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁 투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 심혈관계질환 의 치료 및 예방용인 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 방출제어물질은 카보머, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트, 카라나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트, 카보머 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 제제는 다층정 또는 유핵정인 약제학적 제제.
제21항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 폴리비닐아세테이트를 방출제어물질로 포함하는 것인 약제학적 제제.