KR20090114324A

KR20090114324A - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090114324A
Application number: KR1020090037376A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 이아람; 박윤상
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2009-11-03
Also published as: KR20090114319A; KR101238156B1; KR20090114328A; KR20090114332A; WO2009134086A3; WO2009134079A3; WO2009134086A2; WO2009134086A9; KR20090114331A; WO2009134076A3; WO2009134079A9; KR20090114322A; KR101230731B1; KR20090114320A; KR20090114329A; KR20090114325A; KR20090114333A; KR101205633B1; KR20090114321A; KR20090114327A

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 로슈바스타틴을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 이베사르탄을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 특정 시간 및 속도로 약물을 제어방출하도록 설계되어, 고혈압 및 고지혈증 치료 및 합병증 예방 뿐 만 아니라 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상동맥질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이다.

로슈바스타틴, 이베사르탄, 약제학적 제제

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical formulation}

본 발명은 로슈바스타틴과 이베사르탄을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다.

더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에 서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.

그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검 토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1)배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2)흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3)약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4)기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5)핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

고혈압은 관상동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험인자의 발현은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 고혈압과 고지혈증에 기인한 동맥경화는 평행적으로 악순환 되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 상승되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관계 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다[Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91-94

이에 본 발명자들은 로슈바스타틴과 이베사르탄의 복합제형을 연구하던 도중 기존제형과 같이 두 약물을 단순히 하나의 제형으로 만든 복합제형은 여러 가지 문제점을 야기할 수 있음을 알 수 있었다.

예를 들어, 콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로 HMG-CoA환원 효소 억제제는 저녁에 복용하는 것이 가장 효과적이다. 따라서 HMG-CoA환원 효소 억제제인 로슈바스타틴은 저녁에 복용하여 콜레스테롤합성을 저하시키는 약물 본연의 효과를 최대한 누려야 한다.

고혈압으로 인한 위험은 주로 아침에 높으며 이는 일내 혈압변화를 보면 수면 후 아침에 일어날 때 혈압의 급격한 상승으로 인하여 유발된다.[William et al., The American Journal of Cardiology. vol.100(3)(2007) ps10-s16] 따라서　 안지오텐신-2-수용체 차단제인 이베사르탄의 혈압저하 효과가 아침에 가장 높게 나타나도록 하면 고혈압에 의한 위험을 줄일 수 있으며 이베사르탄의 혈중최고약물농도 시간(Tmax)이 약2시간인 것을 고려 할 때 밤중에 투약하는 것이 가장 바람직하다.

그러나 단일제를 각각 복용할 경우 로슈바스타틴을 저녁에 복용하고 이베사르탄을 새벽에 복용하는 것이 치료효과에는 가장 적합하기는 하지만 이러한 복용법 에 대한 지식이 환자에게 쉽게 전달되지 못하며 복용하는 환자는 나이가 많은 경우가 많고 이로 인하여 환자순응도가 좋지 않기 때문에 복용법이 올바로 지켜지지 않는다.

하지만 본 발명의 약제학적 제제는 로슈바스타틴의 콜레스테롤 저하효과의 최적화 및 이베사르탄의 혈압조절효과의 최적화 즉 약물전달시간의 최적화를 통하여 이러한 문제점을 해결하고 있다.

즉, 로슈바스타틴과 이베사르탄의 단순한 복합제의 개발로 인하여 복약편의에 의한 환자순응도의 향상은 기대할 수 있겠지만 단순한 복합제로는 생체리듬을 활용한 효과적인 약물 전달이 이룰 수 없고 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려할 수 없게 된다. 이로 인하여 치료효과의 저하, 약물상호작용의 유발 및 부작용의 증가라는 부수적인 문제점을 지니게 된다.

이에 본 발명자들은 로슈바스타틴과 이베사르탄의 단순한 약물복합제의 문제점을 인식하고 이를 해결하기 위하여 연구한 결과 로슈바스타틴의 콜레스테롤 저하효과의 최적화 및 이베사르탄의 혈압조절효과의 최적화 즉 약물전달시간의 최적화를 통하여 이러한 문제점을 해결하는 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내는 제제를 제공하는데 있다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 로슈바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 이베사르탄, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에서 '로슈바스타틴'은 따로 특별한 언급이 없는 한 로슈바스타틴, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 의미하며. '이베사르탄'은 특별한 언급이 없는 한 이베사르탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

본 발명의 약제학적 제제는 로슈바스타틴이 선방출되고 일정한 시간이 경과한 후 이베사르탄이 지연 방출되는 형태로 이베사르탄의 방출에 지연시간을 갖게 된다.

본 발명은 지연방출성 구획의 활성성분인 이베사르탄의 방출이 선방출성 구 획의 활성성분인 로슈바스타틴의 방출 개시 후 약 2시간 10시간 사이에, 바람직하게는 약 2시간 내지 6시간 사이에, 보다 바람직하게는 약 2시간 내지 5시간 사이에 개시되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 지연방출성 구획의 활성성분인 이베사르탄이 선방출성 구획의 활성성분인 로슈바스타틴 방출개시 후 약 2시간 경과시까지, 바람직하게는 약 4시간 경과시까지, 단위제제 중 이베사르탄 총량의 약 0 내지 20% 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명에 의한 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로슈바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 로슈바스타틴의 Tmax는 약 3~5시간이다.

로슈바스타틴은 콜레스테롤 합성경로를 조절하는, HMG-CoA 환원효소를 억제하는 약물 중 대표적인 약물로 간에서 콜레스테롤 생성을 억제한다. 이러한 작용으 로 로슈바스타틴은 총콜레스테롤(Total-C), 저밀도지질단백질-콜레스테롤(LDL-C), 및 트리글리세라이드를 감소시키고 고밀도지질단백질-콜레스테롤(HDL-C)를 증가시키는 작용을 지니고 있다.[Judy et al., Clinical Therapeutics. vol.26(9)(2004), p1368-1387] 이러한 지질조절효과로 로슈바스타틴은 원발성 고지혈증(primary hyperlipidemia), 복합형 이상지혈증(mixed dyslipidemia) 및 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia)의 치료에 사용되고 있다.

선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 로슈바스타틴으로 약 0.1 ~ 200mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.2~100mg, 보다 바람직하게는 약 5~40mg 포함할 수 있다.

선방출성 구획 중 로슈바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에, 바람직하게는 약 30분 이내에, 단위제제 중 로슈바스타틴 총량의 약 85 % 이상, 바람직하게는 약 95% 이상이 방출되어 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸히드록시 아니솔, 부틸히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 이베사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 이베사르탄, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이베사르탄의 Tmax는 약 2시간이다.

이베사르탄은 비펩타이드성 안지오텐신-2-수용체 차단제 중 대표적인 약물로서, 혈관 평활근 세포와 부신과 같은 조직에서 안지오텐신-2가 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 억제하여 혈관을 이완시키는 작용을 지니고 있다.[M burnier et al., The Lancet. vol.355(2000), p637-645]

이러한 혈관이완작용으로 이베사르탄은 고혈압 및 제2형 당뇨병 환자의 신질 환(nephropathy in Type 2 Diabetic Patients) 치료에 사용되고 있다.

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 이베사르탄, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 약 1 ~ 1000mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 2~500mg, 보다 바람직하게는 약 75~300mg 포함할 수 있다.

약리활성성분인 이베사르탄은 로수바스타틴의 방출 개시 후, 단위제제 중 이베사르탄 총량의 약 40% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 4시간 이내, 보다 바람직하게는 약 5시간 이내이며, 그 결과 약효 발생시간을 지연시킨다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 제제 중 지연방출성 구획은 활성성분의 방출을 제어하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 물질을 말하며, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함한다.

상기 방출제어물질은 이베사르탄 중량부에 대하여, 약 0.05 ~ 100 중량부, 바람직하게는 약 0.1 ~ 50 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.05중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100중량부 초과시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 10시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거 나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는　분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55) 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무 수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 아크릴산메타크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 아크릴산메타크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 제제 총중량에 대하여 약 5~80중량%, 바람직하게는 약 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 산성조건에서 용해되거나 안정하지 못한 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 염기성조건 하에서도 용해되지 않는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말하며, 예컨대 폴리비닐아세테이트(예컨대, 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓RSPO)등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로 오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 제제 총중량에 대하여 약 5~80중량%, 바람직하게는 약 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 왁 스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스레아린산, 세틸알코올, 카르나우바왁스, 비검 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트, 스레아린산, 세틸알코올, 카르나우바왁스 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 제제 총중량에 대하여 약 5~80중량%, 바람직하게는 약 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 약물의 방출에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 제형화 하기 어려운 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트 륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일); 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머일 수 있으며, 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 구아검, 잔탄검, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검, 폴리비닐 피롤리돈 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 제제 총중량에 대하여 약 5~80중량%, 바람직하게는 약 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 정제의 붕해에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 붕해 및 방출을 제어 하기 힘든 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 바람직한 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네 이트,히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

본 발명에 있어서 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.

본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 제제 총중량에 대하여 약 5~80중량%, 바람직하게는 약 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 모든 성분이 통과 되지 않을 수 있는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다.

본 발명에 의한 삼투압조절제는 제제 총중량에 대하여 약 1~80중량%, 바람직하게는 약 2~50중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 제제 총 중량의 약 1~95중량%, 바람직하게는 약 5~90중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 제형화의 문제점이 있고, 95중량% 초과인 경우에는 경구투여 하기 힘든 문제점이 있다.

약제학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 바람직하게는 이층정, 유핵정, 또는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제를 포함하는 캡슐제 등으로 제형화 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해함에 따라 필름코팅층의 안지오텐신-2 수용체 길항제가 먼저 용출되게 된다. 본 발명에 따른 필름코팅정의 바람직한 지연방출성 구획은 방출제어물질로 드라이코팅된 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2층정 혹은 3층정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 평형하게 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압 조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다. 즉 예컨대, 캡슐내에 선방출성 정제-지연방출형 정제, 선방출성 과립-지연방출형 정제, 선방출성 정제-지연방출형 과립, 선방출성 과립-지연방출형 과립 등으로 충진할 수 있다. 본 발명에 의한 캡슐제 중 지연방출성 구획은 방출제어물질을 코팅된 것일 수 있으며, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며; 바람직하게는 폴리비닐아세 테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고; 보다 바람직하게는 히프로멜로오스와 카르나우바 왁스의 혼합물, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트와 폴리비닐아세테이트의 혼합물, 또는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트와 카르나우바 왁스와의 혼합물 등일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정제 또는 코팅 캡슐제 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법, 드라이코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 코팅층은 또한 방출제어물질을 추가로 포함할 수 있는데, 상기 방출제어물질은 예컨대 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 100 중량% 범위로 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

상기 키트는 지연방출성 구획의 단위제형, 선방출성 구획의 단위제형, 및 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 단위제형을 포장하는 포장용기로 구성될 수 있으며, 포장용기는 지연방출성 구획의 단위제형과 선방출성 구획의 단위제형 각각을 별도로 포장하거나 함께 포장하는 형태일 수 있다.

본 발명은 저녁 투여용인 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 심혈관계 질환 치료 및 예방용 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다.

상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 질환으로, 상기 심장질환에는 동맥경화 진행에 의한 허혈성 심장질환(심근경색, 협심증 등)을 대표로 하여 고혈압, 심부전, 부정맥, 심근증, 심내막염, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 등이 있으며, 혈관질환에는 뇌졸중(중풍)과 말초혈관 질환 등이 있다. 또한 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 또는 고지질혈증과의 합병증 등을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계에 의할 수 있다.

제 1 단계는 이베사르탄을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 제립 혹은 코팅방법을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 2 단계는 로슈바스타틴을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제와 혼합, 연합, 건조 및 제립 등과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립, 정제를 얻는 단계이다. 제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 선방출구획의 약물을 수용성의 필름코팅용액에 용해 또는 분산시킨 후 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 2층정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3층 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 이베사르탄과 방출제어물질 또는 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　로슈바스타틴와 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 제상기에 베타 아드레날린 차단제를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 캡슐을 포함하는 캡슐의 제조

(1) 제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충진 한다.

(2) 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제조할 수 있다.

[아] 지연방출 캡슐을 포함하는 캡슐의 제조

(1) 이베사르탄과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제와 같이 캡슐에 충진 한 후 제 1 단계의 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 이용하여 코팅방법으로 제조할 수 있다.

[자] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 이베사르탄 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 로슈바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명 제제의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되어 항압작용, 지질저하작용 및 합병증 예방 작용을 발휘토록 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적 화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내는 제제를 제공한다.

본 발명에 따른 약제학적 제제를 저녁에 복용하게 될 경우에는 로슈바스타틴의 선방출로 약효 발현시간의 최적화를 통하여 콜레스테롤합성 저하를 효과적으로 이루며 일정한 방출지연시간 후에 즉 약물복용 후 2~10시간이 지난 시점부터 이베사르탄이 방출됨으로 새벽과 아침에 혈압저하효과를 최대로 누릴 수 있다. 하지만 방출지연시간이 10시간 이상으로 너무 길게 되면 아침이 지난 후 혈압저하효과가 나타남으로 약물의 아침복용과 같아지게 되므로 약효발현시간의 최적화에 부적하게 된다.

본 발명의 약제학적 제제는 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약 이론(Chronotherapy)원리를 적용하여 특정속도로 각각 약물을 방출하여 약물전달시간의 최적화를 이루고 있을 뿐만 아니라 간편하게 1회에 복용함으로 복용편의성 증가에 따른 높은 환자순응도도 갖는다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

<실시예 1>　로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 로슈바스타틴칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 삼염기칼슘인산염, 및 크로스포비돈을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서(Lab. Pharma Mixer, Diosna, 이하 동일기종 사용)를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립을 제조하였다.

<실시예 2>　로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예1과 동일한 방법으로 제조하였다.

<실시예 3>　로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조

[표 1] 로슈바스타틴 선방출성 과립 조성

<실시예 4> 로슈바스타틴칼슘의 선방출성펠렛 제조

표 2에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 로슈바스타틴칼슘, 삼염기칼슘인산염, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt, 이하 동일기종 이용)를 이용하여 분무하여 코팅한 다음 건조하여 로슈바스타틴칼슘 선방출성 펠렛을 제조하였다.

[표 2] 로슈바스타틴 선방출성 펠렛 조성

<실시예 5> 장용성 고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%(v/v)에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<실시예 6> 장용성 고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-33, Sejong 이하 동일기종 사용)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 가지고 코팅기(SFC-30F, Sejong)를 이용하여 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

<실시예 7> 장용성 고분자를 드라이코팅으로 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 내핵으로 하고 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘의 혼합물과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 드라이코팅된 이베사르탄 지연방출성 유핵정을 제조하였다.

[표 3] 장용성 고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<실시예 8> 수불용성 중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 콜리코트 SR30D(Kollicoat SR 30D, 폴리비닐아세테이트 27%, 포비돈 2.7%, 소디움라우릴설페이트 0.3%, 및 정제수 70%, Basf)를 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<실시예 9> 수불용성 중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 콜리코트 SR30D로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 4] 수불용성 중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<실시예 10> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<실시예 11> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 5] 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<실시예 12> 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹인 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼 합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<실시예 13> 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹여 제조한 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 6] 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<실시예 14> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 염화나트륨, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로 라이드와 에탄올의 1:1 혼합액에 8%(w/w)가 되도록 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<실시예 15> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 염화나트륨, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 7] 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<실시예 16> 장용성고분자를 이용한 이베사르탄의 지연방출성 펠렛 제조

표 8에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 이베사르탄, 폴록사머188, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 크로스카멜로스나트륨을 정제수에 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 코팅한다. 별도로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 위 비드에 다시 분무하여 코팅한 후 건조하여 이베사르탄의 지연방출성 펠렛을 제조하였다.

[표 8] 장용성고분자를 이용한 이베사르탄의 지연방출성 펠렛 조성

<실시예 17> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 2상의 메트릭스 정제 제조

상기 실시예 2의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 5의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)을 혼합한 다음 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하였다. 타정이 완료된 2상의 메트릭스 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

[표 9] 필름코팅층의 조성

<실시예 18> 로슈바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 이베사르탄 필름코팅정의 제조

상기 실시예 9의 수불용성 중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제에 표10에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산 용해시킨 코팅액으로 코팅하여 로슈바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 필름코팅정 정제를 제조하였다.

<실시예 19> 로슈바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 이베사르탄 유핵필름코팅정의 제조

상기 실시예 7의 장용성고분자를 드라이코팅으로 이용한 이베사르탄 지연방출성 유핵정에 표10에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산 용해시킨 코팅액으로 코팅하여 로슈바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 유핵필름코팅정을 제조하였다.

[표 10] 로슈바스타틴칼슘을 함유한 필름코팅층의 조성

<실시예 20> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 2층정 제조

상기 실시예 2의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 8의 수불용성 중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)을 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기(MRC-37T, Sejong, 이하 동일 기종 사용)의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 2층정 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 21> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 다층정 제조

상기 실시예 2의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 1층 및 3층으로 1/2씩 분할투입하고 실시예 10의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)을 중간층(2번째층)으로 하여 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 다층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 22> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 유핵정 제조

상기 실시예 6의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)를 내핵으로 하여 실시예 3의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 23> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 유핵2층정 제조

상기 실시예 7의 장용성고분자를 드라이코팅으로 이용한 이베사르탄 지연방출성 유핵정(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)의 타정 시 실시예1의 로슈바스타틴 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 또 다른 주입구로 가하여 2층정 중 한 층이 유핵정이 되도록 타정하여 유핵2층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시 킨 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 24> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(정제+정제) 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 실시예 13의 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)와 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제2개가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 25> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(과립+정제) 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 실시예 11의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)와 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 26> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(정제+과립) 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 실시예 12의 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 27> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(과립+과립) 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 14의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 28> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(펠렛+정제) 제조

상기 실시예 4의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 펠렛(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 15의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)와 함께 0호 캡슐에 충전하여 펠렛과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 29> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(펠렛+과립) 제조

상기 실시예 4의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 펠렛(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 5의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 펠렛과 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 30> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(정제+펠렛) 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 실시예 16의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 펠렛(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 31> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(과립+펠렛) 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 16의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 펠렛(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 32> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(과립+캡슐) 제조

상기 실시예 5의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)을 2호 캡슐에 충전하고 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 33> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 캡슐제(과립+지연방출성 캡슐) 제조

표 11에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 폴록사며188, 크로스카멜로스나트륨, 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 2호 캡슐에 충전한 다음 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80% 에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 코팅액을 이용하여 코팅하였다다. 장용성고분자로 코팅된 캡슐을 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 지연방출성 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

[표 11] 이베사르탄을 함유한 지연방출성 캡슐 조성

<실시예 34> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 블리스터 포장 키트의 제조

상기 실시예 1의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고 실시예 6의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제(이베사르탄으로서 75 mg 해당량)와 함께 블리스터 포장용기(Minister A, 흥아엔지니어링)를 사용하여 동시복용이 가능한 포장키트로 제조하였다.

<실시예 35> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 유핵정 제조

표 12에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 및 콜리코트 SR30D를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 가지고 코팅기를 이용하여 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다. 장용성 고분자와 수불용중합체가 포함되도록 제조된 정제를 실시예 3의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정 타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 36> 로슈바스타틴칼슘 - 이베사르탄 유핵정 제조

표 12에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오 스, 전호화전분, 및 크로스카멜로스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 및 카르나우바왁스를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 가지고 코팅기를 이용하여 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다. 장용성 고분자와 수불용중합체가 포함되도록 제조된 정제를 실시예 3의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립과 함께 11 mm 펀치가 장착된 유핵정 타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.

[표 12] 장용성 고분자와 수불용중합체 및 소수성화합물의 조합을 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 조성

<실험예 1> 용출 양상 시험1 (dissolution profile test)

상기 실시예 18, 20에서 얻은 정제와 실시예 24, 25에서 얻은 캡슐제를 대조제제로 크레스토정(Astrazeneca: 로슈바스타틴 단일제)와 아프로벨정(sanofi-aventis : 이베사르탄 단일제)을 사용하여 아래 조건에 따라 비교 용출시험을 실시하였다.

생체의 약물의 흡수경로와 유사하게 위의 산성조건은 pH 1.2액(대한약전 9개정 용출시험법의 제1액) 및 장관 조건은 pH 6.8(대한약전 9개정 용출시험법의 제2액)액으로 설정하여 시험을 진행하였으며 위 체류시간을 고려하여 pH 1.2액에서 2 시간동안 용출을 진행하고 이후 pH 6.8에서 시험을 진행하는 방법으로 용출시험을 진행하였다.

용출시험 조건

시험법 :　패들법

검　 체 :　 실시예 18, 20의 정제, 실시예 24, 25의 캡슐제, 및 대조제제

검체수 :　각각 1２개

회전수 :　50회전/분

시험액 :　pH 1.2액, 및 pH 6.8액

액　 량 :　 900 mL

용출시험에서 얻어진 검액을 다음 조건에 따라 액체크로마토그래프법으로 정량하여 각각 제형의 용출율을 구하였다.

분석조건　

분석법 :　 액체크로마토그래프

유　 속 :　 1 mL/분

컬　 럼 :　 C18, 150 mm x 4.5 mm, 5 μm

주입량 :　10 μL

검출기 :　 자외부흡광광도계(측정파장 220 nm)

이동상 :　 인산완충액과 아세토니트릴의 60 : 40 혼합액

인산완충액 : 5.5 mL g의 인산을 정제수 950 mL 에 가하고 트리에틸아민으로 pH를 3.0으로 조절하고 정제수를 가하여 총량을 1,000 mL로 한다.

용출시험결과 다음 도1과 같은 결과를 얻을 수 있었으며 실시예 18, 20, 24, 25의 로슈바스타틴 성분은 대조 제제인 크레스토정과 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 하지만 이베사르탄 성분은 대조 제제인 아프로벨정과 비교할 때 120분~300분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.

또한 지연방출성 물질의 종류와 제형에 따라 방출지연시간을 제어할 수 있음을 알 수 있었으며 이를 통하여 실시예의 모든 제형으로 본 발명의 약제학적 제제를 개발할 수 있음을 확인할 수 있다. 　

<실험예 2> 용출 양상 시험2 (dissolution profile test)

상기 실시예 22, 35, 36에서 얻은 정제, 및 실시예 33에서 얻은 캡슐제의 용출시험을 실시하였으며 용출시험 조건 및 분석조건은 실험예1과 동일하게 진행하였다.　

용출시험결과 다음 도2와 같은 결과를 얻을 수 있었으며 실시예 22, 33, 35, 36의 로슈바스타틴 성분은 대조 제제인 크레스토정과 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 하지만 이베사르탄 성분은 대조 제제인 아프로벨정과 비교할 때 120분~300분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.

또한 제형에 따라 방출지연시간을 제어할 수 있음을 알 수 있었으며 이를 통하여 실시예의 모든 제형으로 본 발명의 약제학적 제제를 개발할 수 있음을 확인할 수 있다.

도 1은 실시예 18, 20, 24, 25의 약제학적 제제 및 대조제제인 크레스토정, 아프로벨정에서 로슈바스타틴, 이베사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 22, 33, 35, 36의 약제학적 제제 및 대조제제인 크레스토정, 아프로벨정에서 로슈바스타틴, 이베사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 로슈바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 이베사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 이베사르탄의 방출이 상기 로슈바스타틴 방출 개시 후 2시간 내지 6시간 사이에 개시되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 이베사르탄의 방출이 상기 로슈바스타틴 방출개시 후 2시간 이상 내지 5시간 사이에 개시되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 이베사르탄이 상기 로슈바스타틴 방출 개시 후 2시간 경과시까지 단위제제 중 이베사르탄총량의 0 내지 20%방출되는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 이베사르탄이 상기 로슈바스타틴 방출개시 후 4시간 경과시까지 단위제제 중 이베사르탄 총량의 0 내지 20% 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합 체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 이베사르탄 1 중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부로 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 8 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용 성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 11 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 15 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 로슈바스타틴은 제제 중 0.1 ~ 200 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 이베사르탄은 제제 중 1 ~ 1000 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 21 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 방출제어물질로 드라이코팅된 것인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 정제, 또는 캡슐과, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정제 또는 코팅 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁 투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항 에 있어서, 상기 제제는 심혈관계 질환 예방 및 치료용인 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 이층정 또는 유핵정인 약제학적 제제.
제25항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 방출제어물질로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제34항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.