KR20090114319A

KR20090114319A - 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090114319A
Application number: KR1020090037371A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 이아람; 손재운
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2009-11-03
Also published as: KR20090114320A; WO2009134076A3; WO2009134086A9; KR20090114331A; KR20090114326A; KR101238156B1; WO2009134079A2; KR20090114325A; KR20090114323A; KR20090114330A; KR20090114322A; WO2009134079A3; WO2009134086A2; KR20090114324A; KR20090114332A; KR20090114321A; KR101230731B1; KR20090114328A; KR20090114333A; KR20090114329A

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용하는 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 두 성분의 시간차 용출을 가능하게 함으로써 두 성분을 단일제로 따로 복용하는 경우보다 약효를 증가시키고 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 심혈관계 질환 합병증 발생 위험도가 가장 높은 일중 시간대에 그 약효를 최대한 유지하는 작용효과가 있다.

심바스타틴, 로자탄, 시간차 투약 이론, 심혈관계 질환

Description

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제{Pharmaceutical formulation for treating cardiovascular disease}

본 발명은 심바스타틴과 로자탄을 함유하는 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키 고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다

더욱 상세하게 서명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.

그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1)배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2)흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3)약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4)기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5)핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

한편, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한, 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되며, 이 같은 증상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. [참조: Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위해, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신 II 수용체 차단제를 병용 치료하는 방법, 예를 들어, 심바스타틴과 로자탄의 병용 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 유리하다는 것이 이미 잘 알려있다. (국제공개공보 WO 95/26188; 국제공개공보 WO 00/45818; 국제공개공보 WO 04/062729)

여기서, 심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소[3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이 환원효소]가 메발로네이트로 전환시키는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타내는 스타틴계 지질 저하제 중 하나이며[참조: Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.]Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370], 복합 고지혈증, 동맥경화장애 및 관상 심장 질환의 치료 및 예방에 매우 효과적인 약물로 알려져 있다[참조: "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol.344,(1994), p.1383-89; Lancet, 1994; 344: 1383-1389].

또한, 심바스타틴은 그 자체로는 불활성이나, 간에서 활성형인 β-히드록시산 형태로 변하며, 간 내의 효소인 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 간으로부터 배설된다. 한편, 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중에 고농도로 존재하면 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근육 장애의 유발 위험이 더욱 증가된다[참조: Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199, Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341 ; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182 ; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor) ; J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300 ; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125 ; Life Sci 2004; 76: 281-292].

로자탄은 2-부틸-4-클로로-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올로서 안지오텐신―Ⅱ (AⅡ)가 혈관벽 수용체(AⅡ수용체)에 결합하는 것을 길항하는 항압제이다. 로자탄은 혈압 강하 작용을 하면서 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방치료, 당뇨병성 합병증 예방 치료, 신부전 예방 치료, 뇌졸중 예방 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용 억제, 대사 증후군 영향력 완화, 신장 보호, 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방 등 광범위한 작용을 나타내는 약물이다[참조: Clin,Exp.Hypertens., vol.20(1998),[p.205-221] ;J.Hypertens .,vol. 13 (8) (1995), [p.891-899] ; Kidney lnt., vol.57(2)(2000),[p.601-606] ; Am.J.Hypertens.,vol.10 (12PT2) Suppl. (1997), [p.325-331] ; Circulation, vol. 101(14)(2000),[p.1653-1659] ; J.Hypertension., vol 17 (7) (1999),[p.907-716] ; Circulation, vol.101(2000),p.2349.; J.Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin,Exp. Hypertens.,vol.20(1998),p.205-221 ; M.Bohm et al.: angiotensin―Ⅱ―receptor blockade in TGR(mREN2)27:Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J.Hypertens.,vol. 13(8)(1995), p. 891-899].

또한 로자탄은 선택적으로 AT1 수용체를 차단하는 반면 성장 억제 효과 및 조직 재생 억제 효과에 작용하는 AT2 수용체에는 영향을 주지 않는 것으로 공지되어 있으며, 심부전증 환자의 사망률을 감소시키고, 급발성 심장마비에 의한 사방률을 감소시키는 것으로 공지되어 있다[대한민국특허 공개 2000-0070046]. 한편, 로자탄은 기타 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제가 그 자체나 염이 분리되면서 활성을 가지는 것과는 달리 간대사를 통해 전환된 로자탄 카르복실산이 주로 활성 작용을 한다. 즉, 로자탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어가서 그중 일부는 활성형 자체인 로자탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 되며, 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9과 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로자탄 카르복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 구체적으로 경구 투여 용량의 약 14%가 간내 효소에 의해 활성형 대사체인 로자탄 카르복실산의 형태로 전환되며, 활성형 로자탄 카르복실산은 로자탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈중 소실 속도도 로자탄이 600mL/min이고, 활성형 대사체가 50mL/min 으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다. 로자탄은 사이토크롬 P450을 일부 억제한다고 알려져 있다.

그러나, 심바스타틴과 로자탄이 동시에 간으로 이행되면 간에서의 두약물의 상호작용으로 인하여, 사이토크롬 P450 에 의해 대사되지 않은 심바스타틴이 고농도로 혈중으로 이행되게되어, 심바스타틴의 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 효과가 줄어들고 부작용의 유발 위험이 증가된다. 반면 로자탄은 두 약물의 경쟁적 저해로 인해 활성형 대사체인 로자탄 카복실산으로 전환이 저하되어 로자탄의 본래의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각을 동시에 복용하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없다[참조: Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine. IndianaUniversity updated 2004 March 11].

또한, 심바스타틴과 로자탄의 동시 투여는 각 성분의 최고 약리 효과를 발휘할 수 있는 시간대에 투여하지 않기 때문에 최적의 효과를 나타낼 수 없다.

이에 본 발명자들은 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낼 수 있는 선택적으로 방출성이 제어된 심바스타틴 및 로자탄을 함유하는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 지연방출 제제인 약제학적 제제를 제공한다.

이하에서, “심바스타틴”은 특별한 언급이 없는 한 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미하며, “로자탄”은 특별한 언급이 없는 한 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌설폰산,아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤 조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산 , 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나트탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 제제에 사용된 약리활성성분의 약리 작용은 다음 표1과 같다.

[표 1]

본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.

본 발명은 심바스타틴 용출 개시 후 30분 이내에 심바스타틴 총량의 80% 이상 바람직하게는 85% 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 경구투여시 로자탄이 심바스타틴 용출개시 후 2시간까지 단위제제내 로자탄의 총량의 20% 이내로 용출되는 약제학적 제제, 바람직하게는 10% 이내로 용출되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 로자탄이 심바스타틴보다 2 내지 4시간 늦게 간에서 흡수되는 약제학적 제제를 제공한다.

상기 약물 송달 시스템을 구현하기 위한 본 발명의 약제학적 제제는 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 시간 및 속도를 얻을 수 있도록, 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 선방출성 구획과 로자탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 지연방출성 구획으로 이루어진다. 또한 제시된 선방출성 구획과 지연방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분인 심바스타틴을 포함하며 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에서 선방출성 구획은 심바스타틴 외에 약제학적을 허용되는 첨가제와 함께 혼합, 연합, 건조 및 제립 등의 경구투여제를 제조하기 위한 통상의 과정을 통하여 혼합물, 과립, 펠렛, 또는 정제 형태로 제조할 수 있다. 또한, 유동성이 좋지 않아 직접 타정이 가능하지 않은 경우는 압착, 제립, 및 정립하여 과립화할 수 있다.

(1)약리학적 활성성분

선방출성 구획은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 제제에서 선방출성 구획 중 활성성분인 심바스타틴은 성인(체중 65~75 kg의 성인 남자) 1일 기준으로 제제(전체 100mg~1,000mg) 중 1 내지 160mg을 포함하고, 바람직하기로는 5 내지 80 mg 을 포함한다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 선방출성 구획은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 첨가제를 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 심바스타틴 1중량부에 대하여 0.01-100 중량부를 포함한다.

본 발명의 선방출성 구획에서 희석제는 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용 할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서 산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔(부틸레이트 히드록시 톨루엔), 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명의 선방출성 구획에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 로자탄, 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로자탄 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 로자탄은 약12.5 내지 200mg 포함될 수 있으며 25 내지 100mg이 바람직하다.

(2-1)방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다. 바람직하게는 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다.

본 발명의 지연방출성 구획에서 방출제어물질은 로자탄 1 중량부에 대하여 0.05~ 100 중량부 사용가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 지연방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.

상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체 및 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트(히프로멜로오스 프탈레이트), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이 상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55) 중에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상이다. 본 발명 제제에서, 장용성 고분자는 히프로멜로오스 프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 가 바람직하다.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 로자탄 1중량부 대비 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물(예를 들어, 정제수)에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트(예컨대, 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓RSPO, RL, RS)등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상인 것이다. 본 발명의 제제에서 수불용성 중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트가 바람직하다.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 로자탄 1중량부 대비 0.1~30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔 미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 1종 이상이다. 본 발명의 제제에서 소수성 화합물은 카르나우바왁스가 바람직하다.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 로자탄 1중량부 대비 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 중량부 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 1종 이상이고 ; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스(히프로멜로오스), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로 오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓E100, 에보닉, 독일)이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 1종 이상이며; 및 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머를 사용한다. 본 발명의 제제에서 친수성 고분자는 카보머 및 히프로멜로오스 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 로자탄 1중량부에 대하여 0.05~30 중량부, 바람직하게는 0.5~20중량부로 포함될 수 있으며, 0.05중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다. 삼투압 조절제에 의한 정제와 소화관 내의 삼투압 차이로 인해 물이 정제 표면의 반투과성막을 통과하여 정제 내의 압력이 증가한다. 이로 인해 약물은 삼투 수송 구멍이나 코팅막의 세공을 통하여 방출되거나 코팅 기제의 탄성을 넘는 압력이 발생하면 코팅층이 붕괴되어 방출될 수 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨데, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이다. 바람직하게는 염화나트륨, 황산나트륨을 사용한다.

여기서, 삼투압조절제는 로자탄 1중량부에 0.05 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 20중량부로 포함될 수 있으며, 0.1중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 본 발명의 제제에서 반투과성막 코팅기제는 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트가 바람직하다.

여기서, 반투과성막 코팅기제는 로자탄1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.1 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.

예를 들어, 희석제로 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 유당수화물, 포도당, 만니톨, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

결합제로는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분(전젤라틴화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비 검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 메타규산알루민산마그네슘 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나크륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이 트 나트륨, 폴록사머 등을 사용할 수 있다. 또한 트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜과 같은 가소제를 첨가할 수도 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 메탄올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 상기 지연방출성 구획과, 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해함에 따라 필름코팅층의 심바스타틴이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 상기 다층정을 이루는 각각의 층은 평행한 상태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압 조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 삼투성 반투막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.

상기 캡슐제의 재질은 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히프로멜로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출지연 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고; 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 15 중량% 범위로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Chrontherpeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 로자탄을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 로자탄을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 2 단계는 심바스타틴과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 심바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이 상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 로자탄과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 슈가 시드에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　심바스타틴과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 슈가 시드에 코팅, 건조 후 상기(1)의 로자탄을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 로자탄함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 심바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명 제제의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 로자탄과 심바스타틴의 합계량으로, 1일 17.5 ~ 360 mg 투여하며, 바람직하게는 1일 35 ~ 180mg을 투여하여 항압작용과 합병증 예방 작용을 발휘토록 할 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 치료방법을 제공한다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 1일 1회 오후 5시 내지 11시에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 및 고지혈증 또는 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사증후군의 치료방법을 제공한다.

상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 매우 광범위한 질환이다. 심장질환의 종류에는 동맥경화 진행에 의한 허혈성 심장질환(심근경색, 협심증 등)을 대표로 하여 고혈압, 심부전, 부정맥, 심근증, 심내막염 등이 있으며 혈관질환에는 뇌졸중(중풍)과 말초혈관질환 등이 있다. 또한, 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제는 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낸다.

즉, 본 발명의 약제학적 제제는 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학이론(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 이론(Chronotherapy)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬P450계 효소에 영향을 주거나 받는 성분인 심바스타틴과 로자탄을 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 개별적으로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합 조성물을 실현케 할 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 최적의 약효를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 복합 조성물을 한번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 2상 매트릭스 정제의 제조

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산을 정제수 (1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 심바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨의 지연방출성 과립의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 로자탄 칼륨, 전분글리콘산 나트륨, 미결정셀룰로오스를 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 140mg)에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m³/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m³/h에서 120 m³/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터 shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다.

조립이 완료된 후 유동층 건조기 조립물을 건조시켰다.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m³/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이 하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다. 건조가 완료되면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리에틸렌글리콜6000, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수(8:2(v/v))혼합용매(1정당 300mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)하였다.

유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시스템(bottom-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m³/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 40 ~ 50 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다. 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

위의 방법으로 제조된 1), 2)의 두 과립물과 부틸레이트히드록시아니솔을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 430mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 2: 2상 매트릭스 정제의 제조

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예 1의 1)의 방법과 동일하게 수행하여 표제의 선방출성과립을 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨의 지연방출성 과립의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이 로자탄 칼륨, 전분글리콘산 나트륨, 미결정셀룰로오스를 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수 (1정당 280mg)에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m³/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m³/h에서 120 m³/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터 shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다.

조립이 완료된 후 유동층 건조기 조립물을 건조시켰다.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m³/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다. 건조가 완료되면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)하였다.

유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시 스템(bottom-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m³/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 40 ~ 50 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다. 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예 1의 3)의 방법과 동일하게 수행하여 표제의 2상메트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 3: 다층정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이　심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오 스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산을 정제수 (1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 부틸레이트 히드록시아니솔을 넣고 혼합 한 뒤 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하여 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이　 로자탄 칼륨, 전분글리콘산 나트륨, 미결정셀룰로오스, 유당을 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수 (1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하고 건조 하였다. 상기 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 에틸셀룰로오스, 유드라짓 RL을 에탄올과 염화메틸렌 혼액(1: 1(w/w))에 녹인 액 (1정당 160mg)을 조제하여 상기 조립물을 유동층 코팅으로 코팅한다. 유동층 과립, 건조, 코팅 등의 조건은 실시예 1 지연방출성 과립의 공정과 동일하다. 코팅물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3) 타정 및 코팅

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이　1) 반제품을 1차 분말공급기에 넣고,　 2) 반제품을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정제를 제조하였다.

실시예 4: 다층정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예3의 1)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.　　　　

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예3의 2)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 로자탄칼슘 지연방출성 구획을 제조하였다.　　　　　　　

3) 타정 및 코팅

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예3의 3)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 다층정을 제조하였다.　　　　　　　

실시예 5: 다층정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조

3) 타정 및 코팅

실시예 6: 다층정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조

3) 타정 및 코팅

실시예 7: 유핵정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산을 정제수 (1정당 100mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 부틸레이트 히드록시아니솔을 넣고 혼합 한 뒤 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하여 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.　　　　

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 코팅 내핵정의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 로자탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합 체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 히프로멜로오스를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 20mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 90mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 내핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 공정2)의 로자탄 칼륨 코팅 핵정을 내핵정으로 하고 공정1)의 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵정제의 제조를 완료한 후, 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 420mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 필름 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.

실시예 8: 유핵정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 1)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.　　　　　　　

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 2)과 동일한 방법으로 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 유드라짓 RL를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 20mg)에 녹인 액과 유드라짓 RS를 정제수 (1정당 200mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 내핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 3)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 유핵정을 제조하였다.　　　　　　　

실시예 9: 유핵정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 2)과 동일한 방법으로 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 카보머를 정제수(1정당 80mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 160mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 내핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

실시예 10: 삼투성 유핵정 제조

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조

표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 7의 1)의 동일한 방법에 따라 선방출성 구획을 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 삼투성 코팅 내핵정의 제조

표 2의 성분 및 함량으로, 로자탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소, 염화나트륨을 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 삼투성 코팅기제로서 에틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌 (1:1(w/w)) 혼합용매 (1정당 500mg)에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵 나 정을 코팅하여 삼투성 코팅 내핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

공정2)의 로자탄 칼륨 삼투성 코팅 내핵정을 내핵으로 하고 공정1)의 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 실시예 7의 3)의 방법으로 표제의 삼투성 필름 코팅 유핵정을 제조하였다.

실시예 11: 캡슐제 제조 (과립- 펠렛 )

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 1의 1)의 방법에 따라 과립을 제조 한 후 상기 정립물에 부틸레이트 히드록시아니솔을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 하여 심바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조

표 3의 성분 및 함량으로 슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올와 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 550mg)에 히프로멜로오스와 로자탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로자탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수 (8:2)(v/v) 혼합용매 (1정당 300mg)에 녹인 액을 분무하여 로자탄 칼륨 지연성 펠렛을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

표 3의 성분 및 함량으로 공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 12: 캡슐제 제조 ( 팰렛 - 펠렛 )

1) 심바스타틴 선방출성 팰렛의 제조

표 3의 성분 및 함량으로　슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올 (1정당 100mg)에 시트르산을 용해시킨 후 이 용액에 히드록시프로필셀룰로오스과 심바스타틴을 용해시킨 결합액을 분무, 건조하여 심바스타틴 함유 선방출성 펠렛을 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조

표 3의 성분 및 함량으로　슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 1400mg)에 히프로멜로오스와 로자탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로자탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 아크릴이즈를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 300mg)에 녹인 액을 분무하여 로자탄 칼륨 지연성 펠렛을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

표 3의 성분 및 함량으로 공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 부틸레이트 히드록시아니솔, 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 13: 캡슐제 제조 (정제- 펠렛 )

1) 심바스타틴 선방출성 정제의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 1의 1)의 방법에 따라 제조한 심바스타틴 선방출성 과립과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종 혼합한 후 로타리 타정기 (MRC-33:　 세종기계, 한국)를 사용하여 타정하여 선방출성 정제를 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조

표 3의 성분 및 함량으로 슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올와 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 550mg)에 히프로멜로오스와 로자탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로자탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카르나우바왁스를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 420mg)에 녹인 액을 분무하여 로자탄 칼륨 지연성 펠렛을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

실시예 11의 3)의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 14: 캡슐제 제조 (과립-과립)

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 11의 1)의 방법에 따라 제조 하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 2의 2)의 방법에 따라 건조물을 제조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히프로멜로오스를 에탄올과 염화메틸렌 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 900mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 2의 2)의 방법에 따라 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

실시예 11의 3)의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 15: 캡슐제 제조 ( 팰렛 -과립)

1) 심바스타틴 선방출성 팰렛의 제조

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 12의 1)의 방법에 따라 제조 하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 에틸셀룰로오스, 유드라짓 RL, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌(1:1 (w/w)) 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

실시예 12의 3)의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 16: 캡슐제 제조 (정제-과립)

1) 심바스타틴 선방출성 정제의 제조

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 13의 1)의 방법에 따라 제조하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 카보머, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌 (1:1(w/w))혼합용매 (1정당 800mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

실시예 11의 3)의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 17: 캡슐제 제조 (과립-정제)

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 14의 1)의 방법에 따라 제조 하였다.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 7의1)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 나정을 타정한 후 따로 유드라짓 RS를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 50mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 100mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로자탄 칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

실시예 11의 3)의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 18: 캡슐제 제조 ( 팰렛 -정제)

1) 심바스타틴 선방출성 팰렛의 제조

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 7의 1)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 나정을 타정한 후 따로 카보머를 에탄올과 정제수(8:2) 혼합용매(1정당 50mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 100mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로자탄 칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

실시예 12의 3)의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 19: 캡슐제 제조 (정제-정제)

1) 심바스타틴 선방출성 정제의 제조

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 7의 1)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 나정을 타정한 후 따로 에틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌(1:1(w/w)) 혼합용매 (1정당 50mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 200mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로자탄 칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다.

3) 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.

실시예 20: 로자탄 칼륨- 심바스타틴 블러스터 포장 키트

실시예 3의 1) 심바스타틴 선방출 과립과 2) 로자탄 칼륨 지연방출 과립 최종 조성물을 혼합하여 타정하는 대신에 각각 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 블리스터 포장용기에 각각의 정제가 포함되어 동시복용 가능하도록 포장하였다.

[표 2]

[표 3]

실험예 1 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 1에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 2상 매트릭스 정제와 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출시험의 경우 미국약전 (USP31)에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출 시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분의 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

[심바스타틴 선방출 구획 시험방법]

용출시험 근거: 미국약전(USP30)중의 '심바스타틴 정제'항

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험약: pH=7.0 완충액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴설페이트 나트륨 0.5% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL

분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 247, 최소 257nm)　

[로자탄 지연방출 구획 시험방법]

용출시험 근거 : 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법 : 패들법, 50회전/분

시험약: 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)

pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액)

분석 방법 : 자외가시부흡광광도법

도 1에 의하면 상기 용출 시험 시 본 발명의 2상 매트릭스 정제 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로자탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로자탄 성분의 용출률은 본 발명의 심바스타틴/로자탄 2상 매트릭스 정제에서 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로자탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 심바스타틴/로자탄 2상 매트릭스 정제에서는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.

따라서 본 발명의 심바스타틴/로자탄의 매트릭스 정제는 로자탄의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방출시킬 수 있다. 따라서 로자탄의 초기 방출이 심바스 타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다.

실험예 2 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 3 내지 6에서 제조된 약제학적 제제 내의 로자탄의 비교 용출시험을 실시하였다. 로자탄의 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 의하면 본 발명의 다층정에서 로자탄은 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가함에 따라 더욱 지연된 용출 속도를 나타내었으며, 구체적으로 총 240분까지 20% 이내의 로자탄 용출률을 나타내었다.

따라서 본 발명의 약제학적 제제는 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다.

실험예 3 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 7에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 유핵정과 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 의하면 상기 용출 시험 시 본 발명의 유핵정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 실험예 1과 같이 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다.

따라서, 본 발명의 심바스타틴/로자탄 유핵정은 대조약인 로자탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다.

실험예 4 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 10에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 삼투성 유핵정과 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 삼투성 유핵정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다.

따라서 본 발명의 심바스타틴/로자탄 삼투성 유핵정은 대조약인 로자탄 단일 제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다.

실험예 5 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 12 또는 14에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 캡슐제(펠렛-펠렛) 또는 캡슐제(과립-과립)이며 이와 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.

도 5에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험시 본 발명의 캡슐제(펠렛-펠렛),(과립-과립)중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다.

따라서 본 발명의 심바스타틴/로자탄 캡슐제(펠렛-펠렛),(과립-과립)는 대조약인 로자탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다.

실험예 6 : 동물 시험(Animal Study)

본 실험은 시판중인 각 성분 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 방출시간과 유사하도록 심바스타틴과 로자탄의 동시 투여군과 실험군으로서 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물의 방출 시간과 동일하도록 심바스타틴과 로자탄을 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 확인하기 위해, 동물시험을 표 4와 같이 실시하였다.

[표 4]

제목	선천성고혈압 래트(SHR rat)에서 로자탄과 심바스타틴 동시투여요법과 시간차투여요법간의 항압 유효성 비교를 위한 동물실험
목적	로자탄과 심바스타틴의 단순 복합 요법과 시간차 투여요법에 있어서의 항정상태의 약동학적 특성, 항압유효성 및 안전성을 비교 평가와 투여시간대에 있어서의 약동학적 특성, 항압유효성 및 안전성을 비교 평가
대상 피험자	8주령 수컷 Spontaneous Hypertensive Rat (SHR Rat)으로 각 그룹 당 5마리 5그룹과 8주령 수컷 Wistar Kyoto Rat(WKY Rat)으로 5마리 총 30마리
시험 디자인	시험약으로 로자탄 원료와 심바스타틴 원료로 각 군당 5마리씩 6그룹으로 총 30마리로 대조군인 WKY Rat saline투여군, 음성대조군인 SHR Rat saline투여군, 실험군인 로자탄과 심바스타틴 아침동시투여군(SM), 로자탄과 심바스타틴 저녁동시투여군(SN), 로자탄과 심바스타틴 아침시간차투여군(DM), 로자탄과 심바스타틴 저녁시간차투여군(DN)으로 나누어 1일 1회 투여로 5일간 연속 투여하여 총 6군을 비교하는 시험으로 설계됨
평가방법	아침과 저녁 복용의 동시투여군과 시간차투여군인 4그룹간의자동혈압계로측정된평균좌위수축기혈압, 평균 좌위 이완기 혈압, 평균 혈압, 맥박수의 시험 값의 변화 비교
시험군	군제목	투여 약물 및 방법 (5 mL/kg 농도로 투여)	동물수
	Normal (WKY Rat, Saline)	Saline 시간별 투여	5
	음성대조군(Saline)	Saline 시간별 투여	5
	로자탄 & 심바스타틴 아침동시투여 (SM)	로자탄, 심바스타틴 7시 동시투여	5
	로자탄 & 심바스타틴 저녁동시투여 (SN)	로자탄, 심바스타틴 19시 동시투여	5
	로자탄 & 심바스타틴 아침시간차투여 (DM)	로자탄 11시 투여, 심바스타틴 7시투여	5
	로자탄 & 심바스타틴 저녁시간차투여 (DN)	로자탄 23시 투여, 심바스타틴 19시 투여	5

본 비교 동물 임상 결과 밝혀진 동물 임상결과의 약동학/약력학은 표 5 및 도 6 내지 8과 같다.

[표 5]

<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용시 시간대를 반대로 적용함. >

상기 표5에 나타난바와 같이, 저녁 시간차 투여군(명조건)이 4그룹 중에서 가장 혈압강하 효과가 뛰어났다.

따라서, 본 발명에 의한 약제학적 제제가 통상적인 동시투여군과는 달리, 평균혈압이 최고조에 이르는 투여 익일 아침부터 한낮에 이르는 시간 동안의 최적의 혈압강하효과를 가짐을 알 수 있다.

실험예 7: 임상시험(Preliminary Clinical Test)

본 실험은 시판중인 `조코정'(심바스타틴 20mg; MSD) 단독 투여군과 `조코정' 및 `코자정'(로사르탄 칼륨 50mg; MSD) 동시투여군 및 실험군으로서 본 발명의 실시예 7에 의하여 제공되는 조성물을 투여하여 표 6과 같이 임상시험을 실시하였다.

[표 6]

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 시판을 목적으로 의약품의 허가를 위해 진행되는 국내외 임상시험기준과 실험군수를 줄여 실시되었으나, 시험기간 중 피험자 관리 및 기타 임상시험으로써의 기준은 엄수하여 실시되었다.

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째(공복시) 측정한 지질은 표 7에 나타냈다.

[표 7]

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째 측정한 혈압, 맥박 및 맥압을 표 8에 나타냈다.

[표 8]

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째 측정한 바이오마커는 표 9에 나타냈다.

[표 9]

이상과 같이 본 발명의 실시예 7의 심바스타틴과 로자탄의 약제학적 제제와 각 성분 단일제 동시 투여군의 비교 임상 결과, 본 발명의 약제학적 제제가 혈압 강하, 지질 감소, 부작용 관련 바이오마커(Biomakers) 모든 면에서 각 성분의 단일제 동시 투여군에 비해 우수하였으며, 시험에 참여한 모든 임상군 중 8명에게서 심바스타틴과 로자탄을 각각 투여했을 경우 일반적으로 나타나는 경증의 부작용 이외 중대한 부작용은 없었다.

따라서, 동일한 투여용량에서 본 발명의 약제학적 제제는 심바스타틴과 로자탄 단일 제제의 동시 투여보다 상승된 심바스타틴의 항고지혈증 효과 및 상승된 로자탄의 혈압강하 효과를 나타낸다.

도 1은 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 1에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 3 내지 6의 약제학적 제제에서의 로자탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 3은 시판중인 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 7에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 4는 시판중인 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 10에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 5은 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 12 및 14에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 6은 실험예 6에 의한 동물시험결과로서 투여경로간 수축기 혈압을 비교한그래프이다.

도 7는 실험예 6에 의한 동물시험결과로서 투여경로간 이완기 혈압을 비교한그래프이다.

도 8은 실험예 6에 의한 동물시험결과로서 투여경로간 평균 혈압을 비교한그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 심바스타틴이 용출 개시 후 30분 이내에 심바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 로자탄이 경구투여시 심바스타틴 용출개시 후 2시간까지 단위제제 내 로자탄의 총량의20% 이내로 방출되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 심바스타틴은 제제 중 1 내지 160mg 인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 로자탄은 제제 중 12.5 내지 200mg인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합 체, 소수성 화합물 및 친수성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 장용성 고분자 및 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 로자탄 1중량부에 대하여 0.05중량부 내지 100중량부로 포함되는 것인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체 및 장용성 폴리비닐 유도체 중에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 9 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메 틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체중에서 선택된 1종 이상이고; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트, 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 10 항에 있어서, 장용성 고분자가 히프로멜로오스프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체인 약제학적 제제.
제 9 항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 로자탄1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 및 셀룰로오스 트리아세테이트 중에서 선택된 1 종 이상인 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체인 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트인 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 로자탄1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
제 13 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 17 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아린산 중에서 선택된 1종 이상 이고, 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 1종 이상 이며;, 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 중에서 선택된 1종 이상 이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 17 항에 있어서, 소수성 화합물이 로자탄1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
제 19 항에 있어서, 상기 소수성 화합물이 카르나우바왁스인 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
제 21항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 1종 이 상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 및 잔탄검 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인 및 제인 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 것인 약제학적 제제.
제 22 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 카보머 또는 히프로멜로오스인 약제학적 제제.
제 21 항에 있어서, 친수성 고분자가 로자탄1 중량부에 대해서 0.05 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투 과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
제 25 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 26 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨, 황산나트륨인 약제학적 제제.
제 25 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
제 28 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과, 이를 둘 러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 33 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 오후 5시 내지 11시 투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법.