KR20160105662A - 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160105662A
KR20160105662A KR1020150028626A KR20150028626A KR20160105662A KR 20160105662 A KR20160105662 A KR 20160105662A KR 1020150028626 A KR1020150028626 A KR 1020150028626A KR 20150028626 A KR20150028626 A KR 20150028626A KR 20160105662 A KR20160105662 A KR 20160105662A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixed
felubiprofen
release
water
prepare
Prior art date
Application number
KR1020150028626A
Other languages
English (en)
Inventor
채보람
임채진
이경민
김정률
황한준
송세현
손세일
이홍우
Original Assignee
대원제약주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 대원제약주식회사 filed Critical 대원제약주식회사
Priority to KR1020150028626A priority Critical patent/KR20160105662A/ko
Priority to PCT/KR2016/001911 priority patent/WO2016137266A2/ko
Publication of KR20160105662A publication Critical patent/KR20160105662A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

펠루비프로펜, 에페리손 및 비수용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 개시된다.

Description

에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING EPERISON AND PELUBIPROFEN}
본 발명은 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 펠루비프로펜의 방출패턴과 에페리손의 방출패턴이 서로 다른 것을 특징으로 하는 제제에 관한 것이다. 나아가, 펠루비프로펜의 방출을 서방화시키면서, 위장영역에서는 용출을 억제하고, 소장영역에서 주된 용출이 나타나도록 하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
펠루비프로펜은 본 출원인에 의하여 12번째의 국내신약으로 개발된 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서, 통증치료에 사용되는 약물이다. 펠루비프로펜은 사이클로게나제 저해제로서, 골관절염, 류마티스관절염, 요통 등의 치료에 사용된다.
에페리손은 근골격계 평활근 및 혈관계 평활근에 이완제로 작용하여, 근골격계 질환에 수반되는 동통성 근육 연축 및 신경계 질환에 의한 경직성 마비를 치료하는데 사용된다.
일반적으로, 통증 치료시 서로 다른 메커니즘을 지닌 약물을 병용투여 함으로서 치료 효과를 증대시킬 수 있는 것으로 알려져 있고, 실제로 이러한 병용처방이 많이 이루어지고 있다. 대부분의 NSAID와 에페리손은 각각 단일제제로 발매되고 있어 병용처방시 환자들은 한번에 두개의 제제를 복용해야 하는 불편함을 지니고 있는 바, 복용편의성 면에서 복합제의 개발이 필요한 실정이다.
NSAID 계열의 약물과 근이완제는 현재 속방제제의 형태로 발매되고 있다. 에페리손은 1일 3회 복용하는 약물이고, NSAID 약물은 대부분 1일 수회 복용하게 되어 있다.
일반적으로 속방제제는 1일 수회 복용하게 되어 있어 혈중 약물농도의 변동폭이 크기 때문에 부작용 발생 확률이 높다. 또한, 속방제제는 복용편이성이 낮아 환자의 복약순응도가 떨어지게 되고, 이로 인해 혈중 약물농도가 치료영역을 유지하지 못하여 약물의 효과가 감소하게 된다. 따라서, 이러한 속방제제의 복용은 치료효과 및 치료기간이 증가하는 등의 문제를 야기하게 되는 바, 속방제제를 제어방출제제로 개발하려는 노력이 이루어지고 있다.
특히, NSAID 약물의 경우, 1일 수회 복용함으로써 위장관 내의 노출빈도가 증가하게 되고, 이로 인하여 위장관 부작용의 발생빈도가 높아지게 된다. 이러한 위장관 부작용을 개선하기 위해 NSAID 약물을 장용제제로 제조하여 위내 노출을 감소시킨 제제 및 NSAID와 위염치료제등을 함께 투여할 수 있는 제제 및 1일 복용회수를 줄인 제어방출제제 등으로 개발하려는 시도가 이루어지고 있다.
한국공개특허공보 제2014-0118412호에서는, 활성성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물을 개시하고 있는데, 여기에서는 저장 및 pH 안정성을 지닌 에페리손 의약 조성물 50∼90중량%; 방출조절제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 1∼20중량%; 및 방출조절고분자 5∼45중량%를 포함하는 활성성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물이 기재되어 있다. 또한, 한국공개특허공보 제2012-52080호는 에페리손 함유 서방정 및 이의 제조방법에 관한 것인데, 여기에서는 에페리손에 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한 서방정 형태의 조성물이 개시되어 있다.그러나, 위 선행특허문헌에 개시된 제제는, 에페리손이 알칼리 영역에서 불안정하다는 공지의 사실에 기초하여, 제제내에서의 에페리손의 주위 pH 환경을 낮게(예를 들면, 5.6 이하등) 하는 것에 초점을 맞춘 것에 불과하고, 따라서, 에페리손의 용출패턴을 바람직하게 발현시키는 기술에 관한 것이 아니다. 특히, 에페리손과 펠루비프로펜을 포함하는 복합제제에 있어서, 제제로부터의 에페리손의 방출이 대부분 위장영역에서 이루어지도록 하는 것이 중요한데, 선행문헌에서는 이를 고려한 제형이 개시된 바 없다.
또한, 펠루비프로펜을 포함하는 약제학적 제제로서는, 본 출원인이 이전에 출원한 한국등록특허공보 제922519호가 존재하는데, 여기에는 1~30㎛의 평균 입자직경을 갖는 펠루비프로펜을 유효성분으로 함유하고, 유당등의 부형제를 포함하는 용출률 및 안정성이 개선된 소염진통제용 경구 투여용 약제학적 제제가 개시되어 있다.
위 제제는 1일 3회 투여를 전제로 한 것인데, 왜냐하면, 펠루비프로펜은 반감기가 짧은 약물이므로, 통증을 효과적으로 조절하기 위해서는 1일 수회 복용해야 할 필요가 있기 때문이었다. 그러나, 펠루비프로펜과 같은 NSAID의 경우, 1일 수회 복용시 복약순응도가 낮고, 약물이 위장관에 노출되는 빈도가 증가하여 위장관 부작용의 발생률이 높아진다. 따라서, 펠루비프로펜을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제형으로서 복용횟수를 감소시킬 수 있다면, 복용편이성이 향상됨과 동시에 위장관 부작용이 감소될 것으로 예상되어 서방화 제제의 개발을 위한 연구가 많이 진행되었다.
한국공개특허공보 제2008-39400호에는, 짧은 반감기를 갖는 유효성분과 친수성 중합체를 함유하는 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물이 개시되어 있다.
한국등록특허공보 제167078호에는 친수성, 수팽윤성 중합체내에 분산된 복수개의 약제입자를 포함하는, 이부프로펜등을 유효성분으로 하는 서방성 경구 제형이 개시되어 있다.
그러나, 지금까지 개시된 서방성 제형은, 단순히 제형으로부터 약물의 방출을 지연시키는 것에만 초점을 맞추었을 뿐, 펠루비프로펜의 위장관 부작용 감소를 염두에 둔 것은 아니었다.
즉, 펠루비프로펜의 위장관 부작용을 줄이면서 효율적인 방출패턴을 도모하여 서방화를 달성하고, 또한, 에페리손의 방출이 위장영역에서 대부분 이루어지도록 하는 펠루비프로펜과 에페리손의 신규복합제는 개시된 바 없다.
한국공개특허공보 제2014-0118412호 한국공개특허공보 제2008-39400호 한국등록특허공보 제167078호
본 발명은, 펠루비프로펜과 에페리손을 포함하는 신규한 약제학적 제제에 있어서, 펠루비프로펜의 방출을 서방화시키면서 위장관 부작용을 줄일 수 있는 신규한 서방화 제제를 제공하는 것을 해결과제로 한다.
보다 구체적으로는, 펠루비프로펜과 에페리손을 포함하는 신규한 약제학적 제제에 있어서, 펠루비프로펜을 포함하는 제형을 단순히 서방화시키는 경우, 위장에서 용출되는 펠루비프로펜에 의한 위장관 부작용이 발생하게 되므로, 위장영역에서는 펠루비프로펜의 용출률을 극히 적게 하면서, 소장영역에서의 펠루비프로펜의 용출률을 극대화시킨 신규한 서방화 제제를 제공하는 것을 해결과제로 한다.
나아가, 펠루비프로펜과 에페리손을 포함하는 신규한 약제학적 제제에 있어서, 에페리손의 방출이 대부분 위장영역에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 신규한 서방화 제제를 제공하는 것을 해결과제로 한다.
본 발명에 의하면, 펠루비프로펜 및 에페리손을 1일 1회 또는 2회 복용함으로서 12시간 또는 24시간 동안 진통효과를 나타낼 수 있으며, 약물의 투여횟수 감소를 통해 환자에게 복용 편이성을 제공하여 치료효과를 증대시키고, 위장관 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명에서는 펠루비프로펜과 에페리손을 제어방출한 복합제제를 개발함으로써, 복용편이성을 향상시켜 치료효과를 증대시키고 치료기간을 감소시키는 효과, 또한, 위장관 부작용 등의 부작용을 최소화하는 효과를 기대하고자 한다.
본 발명의 일태양은 펠루비프로펜을 포함하는 제 1층 및 에페리손을 포함하는 제 2층으로 이루어지는 이중정제일 수 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 핵정 또는 캡슐제등 통상적인 제형으로 구현될 수 있다.
본 발명의 제제에는 유효성분으로서 펠루비프로펜과 에페리손을 함유하는데, 이 각각의 유효성분을 제제화, 서방화시킴에 있어서는 다음과 같은 특징이 존재한다.
우선 펠루비프로펜에 대해서 설명하면, 펠루비프로펜은 6시간 이내의 반감기를 가지므로 통증을 효율적으로 조절하기 위해서는 1일 복수의 투여가 필요하다. 따라서, 펠루비프로펜을 서방화시키는 것은 복용순응도의 면에서 유리하지만, 위장관 부작용 발생을 방지하기 위해서는, 가능한 한 위장영역에서의 약물방출을 억제하고, 소장영역에서의 약물방출을 지속시키는 것이 추가적으로 요구된다.
종래에 사용되는 통상적인 서방화수단은 제형이 체액과 접촉하였을 때, 겔층을 형성하여 제형의 침식을 연장시키고 약물의 확산을 더디게 만드는 기술사상을 이용하며, 일반적으로는 셀룰로오스 중합체와 같은 히드로겔 또는 폴리에틸렌옥사이드 또는 메타크릴레이트 중합체와 같은 수용성 중합체로부터 통상 선택된다.
그러나, 펠루비프로펜의 경우, 통상적인 수용성 중합체로부터 선택되는 서방성 물질을 사용하는 경우, 위장영역에서 약물의 용출이 활발해진다. 그런데, 펠루비프로펜은 위장관 부작용을 발현시킬 수 있는 약물이므로, 위장영역에서는 약물의 용출을 감소시키고 소장영역에서 연장된 시간 동안 방출을 촉진시키켜야 하므로, 통상적인 서방화수단을 적용하는 경우, 바람직하지 않다.
이에, 본 발명자들이 펠루비프로펜을 포함하는 서방형 약제학적 제제에 대해서 예의 연구한 결과, 놀랍게도, 펠루비프로펜과 방출제어고분자로서 비수용성 고분자를 포함하는 경우, 위장영역에서는 약물의 방출이 제한되며, 소장영역에서 지속적인 서방출을 달성할 수 있다는 지견을 얻어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의하면, 펠루비프로펜의 위장영역에서의 용출률을 최소화하여 약물의 위내 노출도를 감소시켜 위장관 부작용을 경감시키고, 약물의 주요 흡수 부위인 소장영역에서의 용출을 극대화시켜 생체이용률을 증가시켜 치료효과를 개선시킨다.
특히, 방출제어고분자 중 비수용성 고분자를 이용하여 펠루비프로펜을 서방화하는 때에 위장영역에서 방출을 최소화하고, 소장영역에서 방출을 극대화하는 효과를 나타낼 수 있음은, 통상의 다른 NSAID 약물과는 다른 특이한 현상이라는 점에서 놀라운 발견이다. 비수용성 고분자로는 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스. 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트로부터 선택되는 셀룰로오스유도체, 미결정납, 백납, 카르나우바납, 경납, 유화납과 같은 왁스류, 메타아크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐아세테이트, 콜리돈 에스알 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 또 다른 유효성분인 에페리손은, 펠루비프로펜과는 달리, 오히려, 위장영역에서 대부분의 방출이 이루어지는 편이 바람직한데, 이는 에페리손은 알칼리 환경에서 피페리딘 링으로 쉽게 분해되어 매우 불안정한 특성을 지니고 있기 때문이다. 즉, 에페리손은 알칼리 환경인 소장영역에서 방출될 경우 낮은 안정성으로 인해 분해되기 때문에, 에페리손을 제어방출 하는데 있어, 위장영역에서 대부분 방출이 이루어지도록 설계해야 한다.
이와 관련해서, 본 발명자들은, 상기 비수용성 고분자를 사용해서 펠루비프로펜을 서방화함과 동시에, 수용성 또는 비수용성 고분자를 사용해서 에페리손을 서방화하는 경우, 에페리손은 펠루비프로펜과는 달리 위장영역에서 대부분 방출되는 형상을 발견하였다. 이때, 에페리손을 제어방출해주는 비수용성 고분자로서는, 펠루비프로펜을 제어방출해주는 비수용성 고분자를 이용할 수 있으며, 에페리손을 제어방출해주는 수용성 고분자로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스로부터 선택되는 셀룰로오스 유도체, 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검으로부터 선택되는 검류, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로부터 선택되는 폴리비닐 유도체 등을 이용할 수 있다.
한편, 상기 비수용성 고분자를 방출제어고분자로 사용하여 펠루비프로펜을 서방화시키는 경우, 펠루비프로펜의 위장영역에서의 2시간 동안의 용출률은 30% 미만이다. 이는 위장영역에서의 펠루비프로펜 방출이 극히 제한됨을 의미하는데, 통상적인 서방화 물질을 이용하는 경우, 위장영역에서 다량의 펠루비프로펜이 방출된다는 점에서, 이는 본 발명의 특징적인 기술사상을 구성한다. 특히, 펠루비프로펜과 비수용성 고분자의 조합에 의해서 위장영역에서의 약물방출이 억제된다는 것은, 매우 놀라운 것인데, 왜냐하면, NSAID에 속하는 다른 유효성분의 경우, 예를 들어, 케토프로펜 또는 록소프로펜등은 비수용성 고분자와 조합하여도 위장영역에서의 약물방출이 저하되지 않기 때문이다. 즉, 비수용성 고분자와의 조합에 의해서 위장영역에서의 약물방출이 저하되어 위장관 부작용의 발현을 저하하는 것은, 펠루비프로펜과 비수용성 고분자의 조합에 의하여 달성되는 고유한 특성이라고 추측된다.
또한, 본 발명에 있어서, 비수용성 고분자를 사용해서 펠루비프로펜을 방출제어시키는 경우, 펠루비프로펜의 소장영역에서의 2시간 동안의 용출률은 50% 이상이다. 이는 펠루비프로펜이 소장영역에서 지속적으로 방출한다는 것을 의미하며, 따라서, 투여횟수를 줄이면서 약물의 효능을 발휘하는 방출패턴을 달성할 수 있음을 나타낸다.
나아가, 방출제어고분자로서 비수용성 고분자를 사용해서 펠루비프로펜을 서방화시킴과 동시에, 에페리손의 방출제어고분자로서 수용성 또는 비수용성 고분자를 사용하는 경우, 에페리손의 위장영역에서의 2시간 동안의 용출률은 60% 이상이다. 이는 에페리손의 방출이 대부분 위장영역에서 이루어짐을 의미한다.
본 발명에 있어서, 위장영역 및 소장영역에 있어서의 약물방출은 pH 1.2 용출액 및 pH 6.8 용출액을 기준으로 한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일정, 이중정 또는 캡슐제 등의 다양한 형태의 제형으로 제조할 수 있다. 본 발명의 일구현예에서는 펠루비프로펜을 포함하는 제 1층에 비수용성 고분자를 포함시키고, 에페리손을 포함하는 제 2층에 수용성 또는 비수용성 고분자를 포함시켜 제제를 이층정으로도 구성할 수 있다.
이중정일 때의 비수용성 고분자의 함유량은 펠루비프로펜층 및 에페리손층을 기준으로 했을 때, 각각의 층을 이루는 조성물 총 중량당 1중량% 내지 50중량%로 포함될 수 있으며, 펠루비프로펜의 함유량은 10중량% 내지 60중량%로, 에페리손의 함유량은 20중량% 내지 60중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 일구현예에 의하면, 펠루비프로펜 또는 에페리손과 부형제 및 결합제를 혼합한 후, 적절한 용매를 사용하여 연합한 후 건조하여 정립하여 타정용 과립 또는 충전용 과립을 제조한 후, 비수용성 고분자 및 활택제등의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하여 제조할 수 있다. 또는, 본 기술분야에 통상적으로 알려진 다른 조립방식을 이용할 수도 있다.
상기 부형제로는 유당, 인산수소칼슘, 전분, 폴리올을 사용할 수 있으며, 폴리올로서 만니톨, 아이소말트, 자일리톨을 사용할 수 있으며; 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리사카라이드를 사용할 수 있고, 폴리사카라이드로서는 잔탄검, 카라기난을 사용할 수 있고; 붕해제로는 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분을 사용할 수 있으며; 활택제로는 스테아린산마그네슘, 탈크를 사용할 수 있다.
상기 첨가제들의 함량은 구체적인 처방에 따라서 통상의 당업자들이 적절히 사용할 수 있는데, 층을 구성하는 조성물 총 중량당 부형제 10~50중량%, 결합제 1~25중량%, 붕해제 1~25중량%, 활택제 0.5~10중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 약제학적 제제의 형태는 이중정이 바람직하다. 이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술사상이 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1. 콜리돈에스알과 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실시예 2. 에칠셀룰로오스와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 에칠셀룰로오스 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 3. 유드라짓알에스와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g, 유드라짓알에스 25g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실시예 4. 히프로멜로오스프탈레이트와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 히프로멜로오스프탈레이트 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실시예 5. 아크릴이즈와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 아크릴이즈 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실시예 6. 카보머와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 카보머 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실시예 7. 폴리비닐아세테이트와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 이 정립물을 폴리비닐아세테이트 25g를 분산시킨 현탁액으로 연합한 후, 건조하여 정립하고, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실시예 8. 콜리돈에스알과 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 히드록시프로필셀룰로오스 50g, 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 9. 콜리돈에스알과 카보머를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 카보머 40g, 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 10. 콜리돈에스알과 유드라짓알에스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g, 유드라짓알에스 100g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 11. 콜리돈에스알을 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g를 혼합한 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 100g, 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 12. 콜리돈에스알 비율에 따른 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 10g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g, 히프로멜로오스 50g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 13. 콜리돈에스알 비율에 따른 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 40g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g, 히프로멜로오스 50g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 14. 콜리돈에스알 비율에 따른 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 60g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g, 히프로멜로오스 50g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
실시예 15. 콜리돈에스알과 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합하여 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조였다. 각각 제조된 두 혼합물에 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합해 혼합물을 제조한 후 단일정의 형태로 타정하였다.
실시예 16. 에칠셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 에칠셀룰로오스 25g을 가하고 혼합하여 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조였다. 각각 제조된 두 혼합물에 스테아르산마그네슘을 가하고 혼합해 혼합물을 제조한 후 단일정의 형태로 타정하였다.
실시예 17. 콜리돈에스알과 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하고 타정하여 핵정으로 하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합한 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 펠루비프로펜 혼합물에서 얻어진 핵정를 내핵으로 하고 에페리손염산염 혼합물과 함께 내핵정 타정기를 이용해 내핵정을 제조하였다.
실시예 18. 콜리돈에스알과 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가해 펠루비프로펜 혼합물을 제조하고 미세 정제용 펀치가 장착된 타정기를 이용하여 타정하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합한 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하고 미세 정제용 펀치가 장착된 타정기를 이용하여 타정하였다. 각각의 투여량에 해당하는 미세 정제를 적합한 캡슐 충전기를 사용하여 캡슐에 충진하였다.
비교예
비교예 1. 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 히프로멜로오스 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합하여 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
비교예 2. 히드록시프로필셀룰로오스와 히프로멜로오스를 이용한 서방정제의 제조
펠루비프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합하여 펠루비프로펜 혼합물을 제조하였다
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
비교예 3. 록소프로펜나트륨을 이용한 서방정제의 제조
록소프로펜나트륨 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 록소프로펜나트륨 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 층의 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다.
비교예 4. 케토프로펜을 이용한 서방정제의 제조
케토프로펜 90g과 유당수화물 90g, 히드록시프로필셀룰로오스 4.6g을 혼합 후 물로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 콜리돈에스알 25g, 스테아르산마그네슘 4.6g을 가하고 혼합해 케토프로펜 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 에페리손염산염 150g과 유당수화물 120g, 히프로멜로오스 50g, 히드록시프로필셀룰로오스 4g을 혼합 후 에탄올로 연합한 후, 건조하여 정립하였다. 정립물에 프로솔브 60g, 스테아르산마그네슘 3g을 가하고 혼합해 에페리손염산염 혼합물을 제조하였다. 각각 제조된 두 혼합물을 타정기를 사용해 이중정을 제조하였다
실험예
실험예 1. 고분자에 따른 펠루비프로펜의 용출시험
펠루비프로펜을 서방화시킴에 있어, 비수용성 고분자와 수용성 고분자 사용에 따른 위장영역 및 소장영역에서의 약물방출을 평가하였다. pH 1.2 및 pH 6.8 용출액에서의 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제1법(회전검체통법)에 따라 진행하였다. 시험시작 1시간 및 2시간 후 용출액을 취하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. (단위 %)
pH pH 1.2 pH 6.8
시간 1 시간 2 시간 1 시간 2 시간 4 시간
실시예 1 1.8 4.9 37.7 83.5 98.7
실시예 2 1.3 8.3 21.3 55.4 78.4
실시예 3 0.3 2.1 18.4 57.1 72.5
실시예 4 1.5 3.3 77.8 98.8 99.7
실시예 5 1.9 16.3 88.2 95.3 96.4
실시예 6 13.5 21.3 16.3 55.8 77.8
실시예 7 1.8 5.3 38.8 69.8 98.3
비교예 1 33.8 54.6 32.8 59.3 85.1
비교예 2 42.8 63.8 33.2 63.2 82.9
이상의 실험으로부터, 펠루비프로펜을 비수용성 고분자를 사용하여 서방화시키는 경우, 위장영역에서의 약물의 방출이 극히 제한됨을 알 수 있었다. 또한, 소장영역에서 약물방출이 지속적으로 유지됨을 알 수 있었다.
실험예 2. 고분자에 따른 에페리손의 용출시험
에페리손을 서방화시킴에 있어, 비수용성 고분자와 수용성 고분자 사용에 따른 위장영역에서의 약물방출을 평가하였다. pH 1.2 용출액에서의 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제1법(회전검체통법)에 따라 진행하였다. 시험시작 1시간 및 2시간 후 용출액을 취하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. (단위 %)
pH pH 1.2
시간 1 시간 2 시간
실시예 1 50.3 80.5
실시예 8 46.3 80.1
실시예 9 39.8 63.9
실시예 10 53.8 91.5
실시예 11 44.8 84.3
이상의 실험으로부터, 에페리손을 적절한 고분자를 사용하여 서방화시키는 경우, 위장영역에서 지속적인 약물의 방출이 되고 대부분의 약물이 2시간 이내에 방출됨을 알 수 있었다.
실험예 3. 이중정과 단일정의 펠루비프로펜 용출시험
정제의 형태에 따른 비수용성 고분자를 사용한 펠루비프로펜 서방화 조성물의 위장영역 및 소장영역에서의 방출패턴을 확인하였다. pH 1.2 및 pH 6.8 용출액에서의 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제1법(회전검체통법)에 따라 진행하였다. 시험시작 1시간, 2시간 및 4시간 후 용출액을 취하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. (단위 %)
pH pH 1.2 pH 6.8
시간 1 시간 2 시간 1 시간 2 시간 4 시간
실시예 1 1.8 4.9 37.7 83.5 98.7
실시예 2 1.3 8.3 21.3 55.4 78.4
실시예 15 10.4 28.2 33.2 61.5 98.5
실시예 16 15.8 29.0 34.5 81.3 99.7
이상의 실험으로부터, 펠루비프로펜을 비수용성 고분자를 사용하여 서방화시키는 경우, 이중정의 형태에서 단일정의 형태보다 위장영역에서의 약물의 방출제한이 극대화됨을 알 수 있었다. 또한, 소장영역에서의 약물의 방출이 지속적으로 유지됨을 알 수 있었다.
실험예 4. 콜리돈에스알 비율 따른 펠루비프로펜의 용출시험
콜리돈에스알 비율에 따른 펠루비프로펜 서방화 조성물의 소장영역에서의 방출패턴을 확인하기 위해, pH 6.8 용출액에서 용출시험을 진행하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제1법(회전검체통법)에 따라 진행하였다. 시험시작 1시간, 2시간 및 4시간 후 용출액을 취하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. (단위 %)
pH pH 6.8
시간 1 시간 2 시간 4 시간
실시예 12 68.9 97.4 98.8
실시예 1 37.7 83.5 98.7
실시예 13 34.3 71.5 95.8
실시예 14 30.1 58.3 82.6
이상의 실험으로부터, 펠루비프로펜을 비수용성 고분자를 적절한 비율로 사용하여 서방화시키는 경우, 소장영역에서의 약물의 방출이 지속적으로 유지됨을 알 수 있었다.
실험예 5. NSAID에 따른 용출시험
NSAID 종류에 따른 위장영역 및 소장영역에서의 용출률을 평가하기 위하여, pH 1.2 및 pH 6.8 용출액에서 용출시험을 진행하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
용출시험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제1법(회전검체통법)에 따라 진행하였다. 시험시작 1시간, 2시간 및 4시간 후 용출액을 취하여 여과하고, HPLC로 분석하였다. (단위 %)
pH pH 1.2 pH 6.8
시간 1 시간 2 시간 1 시간 2 시간 4 시간
실시예 1 1.8 4.9 37.7 83.5 98.7
비교예 3 50.0 73.5 71.5 90.8 98.3
비교예 4 62.3 78.8 60.5 89.6 96.1
이상의 실험으로부터, 본 발명의 조성물은 펠루비프로펜과 비수용성 고분자의 조합을 통해, 펠루비프로펜이 위장영역에서 방출이 억제됨을 확인할 수 있었다. 반면, NSAID에 속하는 다른 유효성분의 경우, 예를 들어, 케토프로펜 또는 록소프로펜 등은 비수용성 고분자와 조합하여도 위장영역에서 약물방출이 저하되지 않음을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 조성물은 펠루비프로펜과 비수용성 고분자의 조합으로 제조될 경우, 위장영역에서 펠루비프로펜 방출이 제한되고 에페리손의 방출이 극대화되며, 펠루비프로펜의 소장영역에서의 방출이 지속적으로 이루어짐을 알 수 있었다. 또한, 이를 통해 펠루비프로펜의 위장관 부작용의 발현을 극소화시고, 에페리손의 체내 안정성을 확보함과 동시에, 1일 2회 투여에 의해서 통증을 효율적으로 조절할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (5)

  1. 펠루비프로펜, 에페리손 및 비수용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 펠루비프로펜이 위장영역(pH 1.2 용출액)에서 2시간 동안 30% 미만으로 용출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 펠루비프로펜이 소장영역(pH 6.8 용출액)에서 2시간 동안 50% 이상으로 용출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 에페리손이 위장영역(pH 1.2 용출액)에서 2시간 동안 60% 이상으로 용출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 비수용성 고분자는 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트로부터 선택되는 셀룰로오스유도체, 미결정납, 백납, 카르나우바납, 경납, 유화납과 같은 왁스류, 메타아크릴레이트 코폴리머, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 콜리돈에스알 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
KR1020150028626A 2015-02-27 2015-02-27 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물 KR20160105662A (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150028626A KR20160105662A (ko) 2015-02-27 2015-02-27 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물
PCT/KR2016/001911 WO2016137266A2 (ko) 2015-02-27 2016-02-26 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150028626A KR20160105662A (ko) 2015-02-27 2015-02-27 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160105662A true KR20160105662A (ko) 2016-09-07

Family

ID=56789724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150028626A KR20160105662A (ko) 2015-02-27 2015-02-27 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20160105662A (ko)
WO (1) WO2016137266A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101856911B1 (ko) * 2017-12-13 2018-05-10 동국대학교 산학협력단 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법
KR20220064173A (ko) * 2020-11-11 2022-05-18 대원제약주식회사 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0167078B1 (ko) 1989-04-11 1999-01-15 더블유. 쉘 존 서방성 경구 제형
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
KR20140118412A (ko) 2013-03-29 2014-10-08 초당약품공업 주식회사 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
KR20050114921A (ko) * 2004-06-02 2005-12-07 씨제이 주식회사 방출제어형 약제학적 조성물
KR101230731B1 (ko) * 2008-04-29 2013-02-07 한올바이오파마주식회사 약제학적 제제
KR20100053424A (ko) * 2009-07-06 2010-05-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0167078B1 (ko) 1989-04-11 1999-01-15 더블유. 쉘 존 서방성 경구 제형
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
KR20140118412A (ko) 2013-03-29 2014-10-08 초당약품공업 주식회사 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101856911B1 (ko) * 2017-12-13 2018-05-10 동국대학교 산학협력단 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법
KR20220064173A (ko) * 2020-11-11 2022-05-18 대원제약주식회사 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016137266A3 (ko) 2016-10-20
WO2016137266A2 (ko) 2016-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3806740B2 (ja) 薬剤運搬組成物
EP1515701B1 (en) Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
KR100823392B1 (ko) 친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제
JP5586123B2 (ja) テトラサイクリンの１日１回製剤
US20120015031A1 (en) Novel gastro-retentive dosage forms
EP1904039A2 (en) Controlled release dosage formulation of duloxetine
AU2008288106B2 (en) Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof
JPH061716A (ja) 活性成分の長期放出性を有する投薬形
KR101156054B1 (ko) 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물
US7303761B2 (en) Stabilised pharmaceutical composition comprising an extended release non-steroidal anti-inflammatory agent and an immediate release prostaglandin
WO2004016249A1 (en) Extended release matrix tablets
WO2004096182A1 (en) Extended release matrix tablets of carvedilol
MXPA04009906A (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de carbipoda y levopoda.
KR20160105662A (ko) 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물
CA2965256A1 (en) Novel pharmaceutical formulation
EP2010158B1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
EP2097071A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
KR20170001545A (ko) 모사프리드 서방성 제제 및 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR101561345B1 (ko) 제어방출되는 프로피온산 계열의 약제학적 조성물
WO2019209217A2 (en) Modified release formulations of flurbiprofen
KR20180101307A (ko) 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제
KR20120092993A (ko) 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제
KR20090107960A (ko) 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
KR20200104265A (ko) 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application