KR100823392B1 - 친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제 - Google Patents

친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1개 이상의 층으로 구성된 약학 정제를 포함하는 경구 제형을 제공하며, 상기 층들 중 하나는 생물학적으로 활성인 물질을 운반한다. 상기 정제의 제제는 상이한 백분율의 친수성 및 친유성 중합체 물질, 그리고 보조제 물질을 포함한다. 본 발명의 정제는 정제 내에 존재하는 활성 물질의 양과는 무관한 방출 속도를 나타낸다.

Description

친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제{HYDROPHILIC/LIPOPHILIC POLYMERIC MATRIX DOSAGE FORMULATION}
본 발명은 제제/정제로부터 1종 이상의 치료적 활성 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는 친수성 성분과 친유성 성분의 혼합된 매트릭스를 포함하는 용량적 제제 또는 정제에 관한 것이다.
최근에는 사람 치료 및 수의학 분야에서 모두 활성 물질을 투여하기 위한 혁신적인 약학 형태를 제조하는 것을 목적으로 하는 연구가 약학 기술 분야에서 상당한 노력들로 이루어지고 있다. 약학 제형(dosage form) 및/또는 제조된 제제 시스템의 혁신적인 품질의 기본 측면 중 하나는 약물(또는 활성 물질)의 특정 작용 부위로의 방출을 잠재적으로 표적화하고/표적화하거나 그러한 활성 물질을 적당한 "시험관내" 시험에 의해 분석될 수 있는 우선적인(priori) 프로그램화 가능한 속도로 방출하는 것이다.
단지 사람 치료 분야 및 수의학 분야 뿐만 아니라, 특히 비료, 제초제, 살충제 및/또는 특정 배양물에 대한 특이적 보호제에 관한 농업 분야와 같은 다른 분야에서도 그러한 기술 분야에 관심을 기울이고 있다.
약학 분야에는 활성 주성분(활성 물질)을 제로 속도론(zero kinetics)으로 방출할 수 있는 약학 형태의 제조를 설명하고 있는 많은 예들이 존재한다. 이것은, 해당 기술 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 운반된 활성 주성분이 경시 변화에 따라 또는 프로그램화 가능한 시간 동안 일정한 속도로 약학 형태에 의해 중단된다는 것을 의미한다. 특히, 약물의 방출은 하기 실험식으로 표현될 수 있다:
Mt/Mo = Ktn
방출되는 약물의 분율(Mt/Mo)은 매트릭스에서 확산 계수에 따라 좌우되는 상수 K에 비례하고, 반면에 상수 n은 팽윤 특징 및 팽윤하는 정면 상에서의 중합체 사슬의 이완 속도에 따라 좌우된다. 그러한 약학 형태의 많은 예들은, 예를 들면 S. Dimitriu의 문헌["Polysaccharides in medical applications" M. Dekker, New York 1996]에 인용되어 있다.
상이한 투여 형태, 즉 경구, 경피, 질 및 안 투여 형태에 이용 가능한 제형과 관련된 많은 예 및 약학적 용도가 존재한다. 확실히, 약물의 경구 투여가 매우 중요하게 널리 통용되고 있지만, 보다 많은 수의 구별된 실시양태는 위장관에서 활성 주성분을 방출시키는 과정, 예를 들면 미국 특허 제4,160,020호에 설명된 OROS 시스템을 목적한 것들이다.
이러한 분야에서의 진보는 또한 일정한 방출 속도, 즉 제로 속도론(상기 식에서 n = 0인 경우)에 따른 방출 속도로 활성 주성분의 유리를 보장할 수 있는 경구용 약학 형태의 제조를 설명하고 있는 미국 특허 제4,839,177호 및 미국 특허 제5,422,123호(각각 EP-A-0226884호 및 EP-A-0432607호와 동일함)에 설명되어 있는 경구용 약학 제형에 의해 제공되기도 한다. 특히, 이들 문헌은 다양한 속도(즉, 방출 제어 속도)로 활성 주성분의 방출을 허용할 수 있는, 약물 및 적당한 부형제를 함유하는 친수성 매트릭스를 가장 단순한 형태로 구성하는 치료 시스템의 제조를 설명하고 있다.
활성 주성분의 서방성을 발생시키는 데 있어 중요한 구성 성분은 물 및/또는 수성 유체와 접촉시 겔화 및 팽윤될 수 있으며, 활성 주성분이 픽키언(Fickian) 유형 속도론에 따라 전개되는 겔화된 층을 형성할 수 있는 친수성 중합체이다.
상기 미국 특허 제4,839,177호 및 미국 특허 제5,422,123호에 설명되어 있는 치료 시스템은 상기 매트릭스의 일부가 (미국 특허 제4,839,177호에서와 같이 물 및 수성 매질에 불용성인 중합체 필름의 도포에 의해 얻어지는) 불침투성 차단 층에 의해 덮여 있다는 점에서, 또는 물질 및/또는 중합체 물질 혼합물의 층이 (아마도 공지된 기법에 따라 얻어진 과립)의 압축에 의해 도포됨으로써 불침투성을 부여하고/부여하거나, 임의의 경우 (미국 특허 제5,422,123호에서와 같이) 선결정 가능한 시간 동안 보호된 표면으로부터 매트릭스 내에 운반된 약물의 방출을 방해한다는 점에서 특징이 있다. 이 결과는 친수성 매트릭스 내에 운반된 활성 주성분의 방출이 용해 매질과 직접 접촉하고 있는 활성 물질 함유 층의 유리 표면으로부터만 일어난다는 점을 보여준다. 그러한 시스템은 상기 약학 형태 내에 운반된 활성 주성분이 일반적으로 인용된 특허의 특허청구범위에서 강조하고 있는 바와 같이 경시적으로 일정하다는 점을 증명하는 속도(제로 방출 속도론)로 중단된다는 점에서 특 징이 있다.
다른 정제 제제는 다층 정제 내 층들의 적당한 제제에 의한 상이한 방출 속도로 이루어지는 1종 이상의 약물의 유리(WO 94/06416호)를 고려하고 있다. 대안적인 단계적 약물 방출 시스템은 약물 방출의 시간을 제어하는 불침투성 막(미국 특허 5,487,901호), 생분해성 중합체 물질의 완전 코트(미국 특허 제6,027,748호), 또는 제어된 침투성 물질의 보다 실질적인 층(EP-A-0788790호)의 용도를 설명하고 있다. 또 다른 다층 정제는 지속된 위 체류 시간을 고려하기 위해 위의 내용물과 접촉하는 경우 높은 부피 증가를 나타내는 것으로 설명되어 있다(EP-A-0795324호).
그러나, 많은 치료 프로토콜에서, 환자는 만성적인 질환 치료의 경우 장기간 동안 약물을 복용해야 하고, 경우에 따라 24 시간에 걸쳐 2 이상 약학 형태를 복용하는 경우 복잡한 약용량학적 패턴(posological pattern)을 따라야만 한다. 그러한 복잡하고 독특한 치료 모델은 통원치료하는 환자에 의해 불량하게 지지되고 드물게 수행된다. 사실, 약용량학적 모델의 올바른 준수의 중단은 외래 환자의 경우 매우 빈번하고 잘 알려져 있으며, 그러한 중단은 하루 동안 요구되거나 권장되는 투여의 복잡성 및 투여 회수에 직접적으로 비례된다. 예를 들면, 만성 질환, 예컨대 고혈압의 치료에 있어서, 약물의 약용량학은 병리학의 심각도와 관련하여 조정해야 하고, 그러므로 관련 있는 개체의 특이적 치료 요구에 따라 개별화해야 한다.
많은 병리학적 모델에 있어서 중요한 것은 (약용량학의 개별화를 우선하도록) 매우 구별된 활성 주성분 함량을 함유하지만, 운반된 활성 물질의 양과는 무관하게 약물을 유사하거나 동일한 속도 및 방출 속도론으로 방출할 수 있는 이용 가 능한 약학 형태를 제조할 수 있는 의학적 전문지식이 요구된다는 점이다.
그러므로, 동일하거나 유사한 속도로 동일한 약물의 상이한 용량을 방출할 수 있는 약학 형태의 이용 가능성은 그 이용 가능성이 유도되는 치료법의 유형에 중대한 사회적 관련성을 지닌 의학적 전문지식에 중요한 치료적 문제점에 대한 해결책을 제공한다. 그러한 제형은 일반적으로 약물 사용 및 생물적 활성 물질의 최적화를 허용할 수 있다.
본 발명자들은 다층 정제로 이루어지는, 바람직하게는 2개 또는 3개의 층을 함유하는 특정한 제제 및 약학 형태를 이용하면, 상기 정제가 동일한 활성 물질을 매우 상이한 양으로 운반한 경우라도 유사하거나 동일한 방출 속도를 얻을 수 있다는 점을 발견하게 되었다.
신규한 치료 시스템의 형태 구조적 및 실용적인 특징 이외에도 신규 제조한 실시양태의 독창성은 하기 발명의 상세한 설명에 보다 잘 예시되어 있다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은
(a) (i) 활성 물질, (ii) 수성 액체와 접촉시 팽윤 및/또는 겔화 및/또는 침식되는 친수성 중합체 물질, (iii) 친유성 물질 및 (iv) 보조제 물질을 함유하는 1개의 활성 층으로서, 상기 활성 층 내에 함유되어 있는 친수성 중합체 물질 대 친유성 물질의 중량비는 10:1 내지 0.5:1 범위 내에 있는 것인 활성 층; 및
(b) 수성 액체와 접촉시 팽윤 및/또는 겔화 및/또는 침식되는 친수성 중합체 물질, 친유성 물질 및 보조제 물질 중 하나 이상을 함유하는 1개 이상의 차단 층
을 포함하는 다층 정제, 특히 방출제어형 다층 정제를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 다층 정제는 이 다층 정제 내에 함유되어 있는 활성 물질이 상이한 양으로 제제화될 때 동일한 활성 물질에 실질적으로 동등한(또는 동일한) 방출 속도론을 제공할 수 있다. 본 발명의 약학 정제는 운반된 활성 물질을 프로그램화된 방식으로 방출하고, 바람직하게는 또한 투여량 급속이동(dumping) 현상을 피하는 이점을 가지므로, 활성 물질의 점진적이고 제어된 방출로 특정 치료 요구를 충족할 수 있다.
본 발명의 다층 정제는 2개의 층으로 구성된 정제(2층 정제), 3개의 층으로 구성된 정제(3층 정제) 또는 필요한 경우 그 이상 갯수의 층으로 구성된 정제(다층 정제)로서 제조할 수 있다. 적어도 1개의 층은 정제로부터 방출하고자 하는 활성 물질을 포함하고, 적어도 1개의 층은 활성 물질 함유 층에 대하여 차단 층 또는 지지 층이 된다. 다층 정제의 가능한 구조물은 도 1 내지 도 9에 도시되어 있다. 정제는 또한 캐플릿(caplet)(캡슐 형태 정제)로서 성형될 수도 있다. 이해할 수 있는 바와 같이, 다층 정제 내의 층들은 다수의 가능한 배열을 갖는다.
활성 물질을 함유하는 층은 활성 층으로서 칭할 수 있지만, 1종 이상의 활성 물질이 본 발명의 정제 내로 제제화될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 일반적으로 활성 물질을 함유하지 않는 층은 차단 층 또는 지지 층으로서 칭할 수 있다.
단순한 2층 정제는 도 1에 도시되어 있으며, 여기서 (점으로 표시된) 활성 물질 함유 층은 (빗금으로 표시된) 차단 층에 의해 덮여 있다. 이러한 구조물의 변형예는 도 2에 도시되어 있으며, 여기서 2개의 차단 층은 활성 물질 함유 층의 양 쪽 노출된 측면 표면을 덮는다. 도 3에서, 단일 차단 층은 활성 층의 1개의 측면 및 측부를 코팅한다. 차단 층은 활성 코어를 에워싸고 있는 도 4의 환상 고리의 형태로 존재하는 바와 같이 도시되고, 도 5에서 2개의 활성 층으로 이루어진 활성 코어는 차단 층의 환상 고리에 의해 에워싸인다.
도 6에는 3층 정제가 도시되어 있으며, 여기서 노출된 상부 측면 표면과 측부를 지닌 제1 차단 층(3)이 있는데, 이 차단 층은 양쪽 측면 표면이 덮여 있고 층의 측부가 노출되어 있는 제2 활성 층(2)에 인접되어 있으며, 이어서 상기 활성 층(2)은 저부 측면 표면이 노출되고 측부가 노출되어 있는 제1 활성 층(1)에 인접되어 있다. 상기 2개의 활성 층은 상이한 활성 물질 또는 동일한 활성 물질을 상이한 양으로 함유할 수 있다. 도 7은 도 6 실시양태의 대안적인 배열을 도시한 것이며, 여기서 활성 층(5)은 전부가 차단 층(6)과 제2 활성 물질 층(4) 내에 존재한다. 도 8에는 유사한 3층 정제가 도시되어 있으며, 여기서 차단 층(8)은 2개의 활성 물질 함유 층(9)와 (7) 사이에 삽입되어 있다.
또한, 또 다른 3층 정제(캐플릿) 구조물이 도 9에 도시되어 있으며, 여기서 정제는 2개의 외부 차단 층(10, 12) 및 이들 차단 층 사이에 삽입된 활성 물질 층(11)을 갖는다.
일부 정제 구조형태에서, 차단 층은 또한 활성 물질을 함유할 수 있는데, 이러한 차단 층은 제1 활성 물질 함유 층에 대하여 차단 층으로서 작용하지만, 그 자체가 활성 물질 함유 층이다. 일반적으로, 이러한 실시양태에서, 활성 층 내 활성 물질은, 동일한 활성 물질이 상이한 양으로 별도의 활성 층 내에 존재하는 배열이 고려될 수도 있지만, 별도의 층 내 활성 물질과는 상이하다.
차단 층(들)은 활성 층의 방출 표면을 제한하기 위한 것으로, 상기 운반된 활성 물질이 본 발명의 주어진 실시예에서 강조하고 있는 바와 같이 정밀한 방법에 따라서 시험관내에서 프로그램화될 수 있는 속도론에 따라 용해 매질 및/또는 생물학적 유체와 접촉시 유일하게 덮여 있지 않은 표면에 의해 방출되도록 허용할 수 있다.
정제의 형태로 경구 투여하기에 적합한 어떠한 약학적 허용가능한 물질이라도 본 발명의 정제 내로 제제화할 수 있다. 그러므로, 활성 물질은 치료적 용도를 갖는 약학적 약물이며, 또한 그러한 물질은 비치료적 용도, 예컨대 식이요법 목적의 진단용으로 투여하기 위한 물질을 포함한다.
활성 물질은 만성 질환의 치료를 목적으로 하는 것, 예를 들면 심혈관계에 작용하는 약물, 항부정맥제, 강심제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 항고혈압제, 예컨대 중추 및 말초 작용의 항아드레날린작용성 물질 또는 소동맥 근조직에 작용하는 물질, 진통 물질, 레닌-안지오테신계에 작용하는 물질, 관련된 항고혈압제와 이뇨제, 항파킨슨병약, 이뇨제, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약물, 항히스타민제 및/또는 항천식제일 수 있는 것이 바람직하다.
그러한 약학 형태에 사용할 수 있는 활성 물질의 예로는 프로프라놀올, 아테놀올, 핀돌올, 로피니롤, 프라조신, 라미프릴, 스피라프릴, 스피로노락톤, 메티프라놀올, 몰시도민, 목소니디나, 나돌올, 나독솔올, 레보도파, 메토프롤올, 티몰올이 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 활성 물질 (i)은 로피니롤 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염이거나, 또는 로피니롤 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
로피니롤, 이것의 화학 구조식, 이것의 제조 방법 및 이것의 치료 용도는 EP-A-0113964호(실시예 2 참조), EP-A-0299602호, EP-A-0300614호, WO 91/16306호, WO 92/00735호 및 WO 93/23035호에 보다 충분하게 설명되어 있는데, 이들 문헌의 내용은 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 본 명세서에서 언급한 바와 같이 "로피니롤"이란 용어는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로서 정의된다. 정제에 사용된 로피니롤은 염산염의 형태로 존재하는 것이 가장 바람직하다. 로피니롤은 파킨슨병 치료용 속방형(immediate-release) 정제 내 HCl염으로서 현재 시판되고 있다(또한 EP-A-0299602호 참조). 로피니롤은 WO 91/16306호에 설명된 유리한 방법에 의해 합성할 수 있다.
활성 물질이 로피니롤 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염이거나, 또는 로포니롤 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 존재하는 로피니롤의 양은 임의의 로피니롤염을 형성하는 데 첨가된 산(예를 들면, 염산, 즉 HCl)의 임의 양을 배제하여 존재하는 로피니롤 염기의 양으로서 측정된 것으로 12.0 mg 이하, 바람직하게는 0.75 mg 내지 12.0 mg일 수 있다. 로피니롤의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 존재하는 로피니롤의 양은 존재하는 활성 층 150 mg에 대하여 존재하는 로피니롤 염기의 양으로서 측정된 것으로, 12.0 mg 이하, 바람직하게는 0.75 mg 내지 12.0 mg일 수 있다. 후술하는 실시예 13 내지 18을 참조할 수 있다.
진통 물질은 스테로이드성 항염증제, 아편양(opioid) 진통제 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 진통 물질은 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 아세틸 살리실산, 살리실산, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 플루비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 케토롤락 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 유도체 및 혼합물일 수 있다.
다른 적당한 진통 물질은 아편양 진통제, 예컨대 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토판올, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디멥헵탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사헵틸 부티레이트, 디피판온, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피판온, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노퍼리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 틸리딘 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 유도체 및 혼합물을 포함하고, 이에 국한되는 것이 아니다.
항고혈압제는 딜티아젬, 트라피딜, 우라피딜, 벤즈요오다론, 디피리다몰(dipy(i)ridamol(e)), 리도플라진, 나프티드로푸릴 옥살레이트, 퍼헥셀린 말레이트, 옥시페드린 히드로클로라이드를 포함할 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 항히스타민제 및/또는 항천식제는 에페드린, 테르페나딘, 테오필린 또는 클로르페니라미드를 포함할 수 있다.
임의의 경우에는, 약학 형태가 기본적으로 매우 상이한 양의 활성 물질마저도 동일한 방출 속도론으로 방출할 수 있는 모든 유형의 활성 주성분을 운반하는 매트릭스를 제조할 수 있다.
본 특허 출원의 정제에서, 운반하고자 하는 활성 물질은 수 중에서의 매우 넓은 용해도 범위, 예를 들면 0.01 mg/L 내지 3000 g/L 이하, 바람직하게는 10 mg/L 내지 1000 g/L 이하(예를 들면, 로피리롤은 133 g/L 용해도를 갖는다) 또는 0.01 mg/L 내지 100 g/L 이하를 가질 수 있다.
활성 물질은 활성 층의 0.05 중량% 내지 50 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 활성 물질의 보다 바람직한 범위는 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%이다.
천연 또는 합성 친수성 중합체 물질은 일반적으로 생체적합성 및/또는 생체분해성 물질이며, 약학적으로 허용가능한 물질, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 특히 비가교 결합된 폴리비닐피롤리돈(예, 분자량 30,000-400,000인 것), 분자량이 100,000 내지 4,000,000인 히드록시프로필셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(예, 비가교 결합된 것, 예컨대 전형적으로 분자량이 90,000-700,000인 것), 카르복시메틸전분, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 분자량이 2,000 내지 4,000,000인 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 상이한 분자량이 바람직하게는 200 내지 15,000(보다 바람직하게는 1,000-15,000)인 폴리에틸렌글리콜 및 분자량이 바람직하게는 20,000,000 이하(보다 바람직하게는 400,000-7,000,000)인 폴리옥시에틸렌, 카르복시비닐 중합체, 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체), 폴리비닐알콜, 글루칸(glucan(e)), 카라기난, 스클레오글루칸(scleroglucan(e)), 만난(mannan), 갈락토만난, 겔란, 크산탄(xanthan), 알긴산 및 이것의 유도체(예, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 프로필렌 글리콜 알기네이트), 폴리아미노산(예, 겔라틴), 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체, 카르복시메틸셀룰로즈 및 이것의 유도체(예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈), 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 전분 및 이것의 유도체, 알파, 베타 또는 감마 시클로덱스트린, 및 덱스트린 유도체(예, 덱스트린)로서 상기 활성 층의 제조에 사용할 수 있다. 그러므로, 친수성 중합체 물질은 방출 제어(CR) 중합체로서 또는 방출 제어를 달성할 수 있는 중합체 물질로서 설명할 수 있는 것이다.
활성 물질의 유리한 방출 제어를 달성하기 위해서, 활성 층 내의 친수성 중합체 물질은 다음의 것들, 즉 분자량이 100,000 내지 4,000,000인 히드록시프로필셀룰로즈, 분자량이 2,000 내지 4,000,000(보다 바람직하게는 10,000 내지 1,500,000 분자량, 훨씬 더 바람직하게는 20,000 내지 500,000 분자량, 가장 바람직하게는 약 250,000 분자량)인 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 에틸셀룰로즈 또는 메틸셀룰로즈 중 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 방출 제어 중합체는 HPMC이다.
점도 증가 물질/중합체 또는 "구조형성(cage-forming)" 성분으로서 작용하는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈와 같은 친수성 중합체 물질도, 예를 들면 활성 층의 바람직한 성분이다. 활성 층 내에 이러한 점도 증가 중합체를 제공하는 것은 그 중합체가 용해성 활성 물질(예, 로피니롤)에 의해 종종 나타나는 "투여량 급속이동" 효과를 감소시키는 데 도움을 주고, 그로 인하여 유의적인 최소량의 활성 물질이 경구 투여후 (통상) 1 시간 내에 활성 층으로부터 방출될 수 있기 때문에 바람직하다. 따라서, 이러한 목적을 위해서는 활성 층 내의 친수성 중합체 물질이 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 이것의 유도체(칼슘 카르복시메틸셀룰로즈), 분자량이 100,000 내지 4,000,000인 히드록시메틸셀룰로즈, 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 크산탄, 알긴산 또는 이것의 유도체(알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 프로필렌 글리콜 알기네이트), 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 덱스트린 및/또는 말토덱스트린을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 위해서는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(NaCMC)(예를 들면, 비가교 결합된 것, 예컨대 전형적으로 분자량이 90,000-700,000인 것)가 가장 바람직하다. 본 발명은 또한 점도 증가 물질 및/또는 "구조 형성" 성분으로서 작용할 수 있는 다른 균등한 중합체의 용도를 포함한다.
활성 층 내의 친수성 중합체 물질은 상기 언급한 바람직한 방출 제어 중합체 및 상기 정의한 점도 증가 중합체를 모두 포함하는 것이 보다 바람직하다. 따라서, 활성 층 내의 친수성 중합체 물질은
(a) 다음과 같은 것들, 즉 분자량이 100,000 내지 4,000,000인 히드록시프로 필셀룰로즈, 분자량이 2,000 내지 4,000,000인 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 에틸셀룰로즈 또는 메틸셀룰로즈 중 하나 이상, 및
(b) 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 이것의 유도체(예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈), 분자량이 100,000 내지 4,000,000인 히드록시프로필셀룰로즈, 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 크산탄, 알긴산 또는 이것의 유도체(예, 알킨산나트륨, 알긴산칼슘, 프로필렌 글리콜 알기네이트), 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 덱스트린 및/또는 말토덱스트린
을 포함하는 것이 바람직하다.
따라서, HPMC와 같은 방출 제어 중합체 (a)는 정제를 경구 투여한 후 1 시간 내에 서서히 계속 팽윤 및/또는 겔화되지만, 상기 정제가 로피니롤과 같은 용해성 활성 물질을 활성 층으로부터 방출 제어하는 데 보다 덜 효과적일 수 있을 때, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(NaCMC)와 같은 점도 증가 중합체 (b)는 활성 층으로부터 활성 물질의 방출을 감소시킨다. 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, NaCMC와 같은 이온성 점도 강화제는 또한 예를 들면 HPMC의 히드록시프로필기와 상호작용함으로써 HPMC의 수화 및 팽윤 속도를 상승작용으로 증가시켜 보다 큰 겔 강도를 유도할 수 있다.
따라서, 가장 바람직한 조합은, 로피니롤과 같은 활성 물질이 수 중에서 높은 용해도(예, 10 mg/L 내지 1000 g/L)를 갖는 경우, 활성 층 내의 친수성 중합체 물질이 HPMC 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈이거나, 또는 그 HPMC 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈를 포함하도록 하는 것이다.
친수성 중합체 물질은 HLB 값이 10 이상인 것이 바람직하다{HLB 값 및 이것의 측정 수단에 관해서는 문헌[A. Gennaro 및 J. Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Macking Publishing Company, 펜실베니아주 이스톤 소재, 304(1990)] 및 문헌[W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chemists, vol. 1, p. 311, 1949]을 참조할 수 있다}. 상기 친수성 중합체 물질은 활성 층의 1 중량% 내지 75 중량%를 구성하지만, 5 중량% 내지 65 중량% 및/또는 30 중량% 내지 75 중량%로 존재하는 것이 바람직하고, 43-75 중량% 또는 43-67 중량% 또는 43-65 중량%로 존재하는 것이 보다 바람직하다. 활성 층 내에 존재하는 임의의 HPMC는 활성 층의 약 40-63 중량%로 존재하는 것이 바람직하다. 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈와 같은 상기 언급한 점도 증가 중합체는 활성 층의 20 중량% 이하로 존재하는 것이 바람직하고, (특히 NaCMC의 경우) 활성 층의 3-20 중량%, 5-20 중량%, 7-15 중량% 또는 약 10 중량%로 존재하는 것이 보다 바람직하다.
인용한 모든 중합체에 대하여, 상이한 유형들이 상이한 화학적 특성, 물리적 특성, 용해도 특성 및 겔화 특성을 특징으로 하여 시판되고 있다. 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로즈에 관하여, 상이한 분자량(1,000 내지 4,000,000 분자량, 바람직하게는 2,000 내지 4,000,000 분자량, 보다 바람직하게는 10,000 내지 1,500,000 분자량, 훨씬 더 바람직하게는 20,000 내지 500,000 분자량, 가장 바람직하게는 약 250,000 분자량)을 가지면서 상이한 치환도를 지닌 상이한 유형을 사용할 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로즈의 유형은 중합체 사슬 내에 존재하는 치환도(D.S.) 및 점도에 따라 좌우되긴 하지만 주로 침식 가능하거나 또는 겔화 가 능하다는 구별된 특징을 갖는다. 겔화성 HPMC(예, Methocel K 등급)이 침식성 HPMC(예, Methocel E 등급)보다 더 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌은 동일한 거동을 나타낸다. 사실, 상이한 친수성 특성 및 겔화 특성은 상이한 분자량에 따른다.
중합체의 분자량 및 중합체의 2% 점도는 직접적으로 상관 관계가 있을 수 있는데("METHOCELTM in Aqueous Systems for Tablet Coating", p.12, The Dow Chemical Company 발행 -www.dow.com,-METHOCELTM은 The Dow Chemical Company의 상표임), 여기서 중합체의 점도는 mPa.초로서 측정되는 20℃에서의 2% 수용액의 점도으로 정의한다. 점도는 파스칼 초(SI 단위) 또는 프와즈(c.g.s 단위)로 측정하며, 이때 1 센티프와즈 = 10-3 Pa.sec.이다. 그래서, 예를 들면, METHOCELTM K100M은 적당한 분자량이 246,000이고, 상응하는 2% 점도가 100,000 mPa.sec(80,000 내지 120,000 mPa.sec.의 평균 점도를 기준으로 함)이며; METHOCELTM K4M은 적당한 분자량이 86,000이고, 상응하는 2% 점도가 4,000 mPa.sec이며; METHOCELTM K100LV는 적당한 분자량이 27,000이고, 상응하는 2% 점도가 100 mPa.sec.이다. 이러한 이유 때문에, 중합체 물질, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체의 바람직한 분자량 범위는 또한 점도의 측면에서 정의할 수도 있다.
상기 정의한 바와 같은 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체(예를 들면, 실시예 13-21의 활성 층 및 차단 층에서와 같은 K100M)의 경우 한가지 바람직한 점도는 50-150,000 mPa.sec. 범위, 적합하게는 80,000-120,000 mPa.sec. 범위 내에 존재할 수 있다. 이것은 (상기 논의된) 활성 층 또는 (하기 논의된) 차단/지지 층(들)에 모두 적용된다.
대안적인 실시양태에서, 보다 빠른 방출 속도를 얻기 위해서, 활성 및/또는 차단 층(들) 내의 (METHOCEL K4M, K15M, K100LV를 비롯한) 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체에 대한 점도 범위는 50-25,000 mPa.sec. 범위 내에 있을 수 있다. 이러한 실시양태에서, (METHOCEL K100LV 또는 K100M을 제외한 METHOCEL K4M & K15M을 비롯한) HPMC 중합체의 일부 또는 전부는 점도가 1,000-25,000 mPa.sec 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 점도가 1,000-25,000 mPa.sec. 범위 내에 있는 HPMC 중합체는 활성 층 또는 차단 층 내에 활성 층 또는 차단 층의 5 중량% 내지 50 중량%로 존재하는 것이 보다 바람직하다. 특히, 후술하는 실시예 22 및 실시예 23은 이들 차단 층 내에 그러한 HPMC(K4M)을 각각 10 중량%와 40 중량%를 갖는데, 이것은 특히 활성 물질, 예를 들면 로피니롤이 차단 층을 보다 빠르게 통과하여 이동하기 때문에, 실시예 13-18 및 실시예 19-21의 차단 층 내에 존재하는 약 45 중량% K100M HPMC보다 시험관내에서 약간 보다 빠른 방출 프로필을 부여한다. 활성 층 또는 차단 층 내에 함유되어 있는 50 mPa.sec. 내지 ＜1000 mPa.sec.의 점도를 갖는 (METHOCEL K100LV를 비롯한) 저점도 HPMC의 비율은 그러한 층의 30 중량% 미만이다. 예를 들면, 실시예 22는 차단 층 내에 그러한 HPMC(K100LV) 20 중량% 뿐만 아니라 K4M HPMC 10 중량%를 갖는다. 활성 층 또는 차단 층 내 30% 이하의 저점도 HPMC는 수분 흡수를 증가시키고, 겔화를 도와주며, 매트릭스 점도를 증가시키고, 방출 속도를 감소시키지만, 보다 많은 양은 바람직하지 않다.
본 발명의 대안적인 실시양태에서, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 정제를 제공하며, 여기서 활성 층은 지연된 팽윤 및/또는 겔화 특성 및/또는 침식 특성 및/또는 용해도 특성을 갖는 중합체 물질을 함유한다.
본 발명의 정제의 기본적인 특징은, 활성 물질 함유 층 및 차단 층의 양쪽 제제의 경우, 일반적으로 친유성 물질, 예를 들면 천연 지방(예, 코코넛, 콩, 코코아) 그 자체 또는 이것의 전부 또는 일부 수소화된 천연 지방, 밀납, 폴리에톡시화된 밀납, 단일, 이중 및 삼중 치환된 글리세라이드, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(글리세릴 트리베헤네이트 C69H134CO6, 예를 들면 Compritrol 888, 여기서 베헨산 = 도코산산(docosanoic acid) = C21H43COOH), 디에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 세틸 팔미테이트, 모노- 또는 디- 글리세릴 베헤네이트(글리세릴 모노-베헤네이트 또는 글리세릴 디-베헤네이트), 폴리에톡실레이트 지방 알콜과 회합된 지방 알콜, 세틸 알콜, 스테아르산, 포화 또는 불포화 지방산 및 이들의 수소화된 유도체, 수소화된 캐스타 오일 및 친유성 물질이 사용된다는 점이다. 본 발명의 특정 바람직한 실시양태에서, 친유성 물질은 수소화된 캐스타 오일 및 글리세릴 베헤네이트 중에서 선택된다.
친유성 물질은 HLB 값이 10 미만인 것이 바람직하고, 5 미만인 것이 보다 바 람직하다.
친유성 물질은 활성 층의 1 중량% 내지 70 중량%를 구성하는 것이 바람직하지만, 5 중량% 내지 55 중량%로 존재하는 것이 보다 바람직하고, 5-35 중량%로 존재하는 것이 훨씬 더 바람직하다.
활성 물질 함유 층 내에서 친수성 중합체 물질 함량과 친유성 물질 함량 간의 중량비는 10:1 내지 0.5:1 사이에(즉, 10:1 내지 0.5:1 범위 내에) 존재하고, 10:1 내지 1:1 사이에(즉, 10:1 내지 1:1 범위 내에) 존재하는 것이 적합하며, 7:1 내지 1:1 사이에(즉, 7:1 내지 1:1 범위 내에) 존재하는 것이 바람직하다.
앞에서 인용한 친수성 중합체 및 친유성 물질 이외에도, 친유성 물질 및/또는 양쪽성 물질이 제제 내에 사용될 수 있는데, 상기 양쪽성 물질은 수소화된 식물성 오일 형태로 친수성 부분이 글리세롤 분자 또는 다른 다가알콜 또는 분자량이 100 내지 10,000인 폴리에틸렌글리콜 분자(PEG)에 의해 표시될 수 있고, 반면에 친유성 부분이 불포화 및/또는 포화 지방산에 의해 표시된다. 친수성 부분과 지질 사슬과의 회합은 PEG 분자 또는 글리세롤 또는 다른 다가알콜에 의한 수소화 식물성 오일의 에스테르화 반응 또는 부분적인 알콜분해 반응에 의해 얻어진다. 이러한 방식으로, 상이한 친수성의 정도를 특징으로 하는 화합물이 얻어지며, 이것은 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 측정함으로써 평가할 수 있다. HLB 값이 1 내지 2인 트리글리세라이드, HLB 값이 2 내지 3인 디글리세라이드, HLB 값이 3 내지 4인 모노글리세라이드, HLB 값이 6 내지 15인 PEG 디에스테르, HLB 값이 10 내지 17인 PEG 모노에스테르가 이용 가능하다. 실제로, HLB 값이 증가하면, 명백하게도 친수 성 경향은 증가하고, 친유성 경향은 감소한다. 그러므로, 본 발명에 따른 정제는 또한 친유성 중합체 물질을 함유할 수 있다.
마지막으로, 약학 기술에서 통상적으로 사용되는 보조제, 예를 들면 희석제, 결합제, 활택제, 유동화제 및 비점착성 물질 유형, 예를 들면 전분, 만니톨, 락토즈, 소르비톨, 자일리톨(xylitol), 탈크, 스테아르산, 나트륨 벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 말토덱스트린 및 해당 기술 분야의 전문가에게 공지된 기타 부형제를 사용할 수 있다.
층 또는 핵 내의 물 및/또는 수성 유체의 침투를 증진시키기 위해서, 친수성 희석제, 예를 들면 만니톨, 락토즈, 상이한 기원으로부터 유래한 전분, 소르비톨, 자일리톨이 도입되거나, 또는 습윤 특성을 지닌 물질 및/또는 고형물 내 물의 침투를 일반적으로 촉진하는 물질이 제제 내로 운반되는 것이 바람직하다.
게다가, 희석제, 결합제, 활택제, 완충제, 비점착성 물질, 유동화제 및 가소화 물질 뿐만 아니라 후술하는 실시예에서 보다 구체적으로 예시되어 있는 바와 같이 소정의 특징을 상기 층에 부여할 수 있는 기타 물질을 사용할 수도 있다.
상기 보조제는 상기 활성 층의 5 중량% 내지 50 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 10 중량% 내지 40 중량% 또는 20 중량% 내지 50 중량% 또는 20 중량% 내지 35 중량%로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 활성 층 내에서 활성 물질 (i) 대 보조제 성분 (iv)의 중량비는 0.001:1 내지 4:1 범위 내에 있을 수 있고, 0.003:1 내지 3:1 범위 내에 있는 것이 적합하다.
다른 보조제와 함께 차단 층을 제조하는 데 사용된 중합체 물질은 엄격하게 는 그 조성에 따라 좌우되긴 하지만 1 시간 내지 약 20-24 시간 이상으로 다양할 수 있는 시간 동안 이면 층 내에 있는 운반된 활성 물질에 대한 불침투성을 나타내는 (압축에 의해 가해진) 차단을 제공할 수 있다. 이러한 경우, 언급한 기간 내(예를 들면, 경구 투여/수성 유체 중에 함침한 후 제1 시간 동안)에 활성 물질의 방출은 차단 층에 의해 덮여 있지 않은 정제의 표면으로부터만 발생한다. 따라서, "불침투성"인 것으로 해석된다. 경구 투여 및 수성 액체(예, 물) 중에 함침한 후 제1 시간 동안에는 활성 물질의 방출이 실질적으로 차단 층에 의해 덮여 있지 않은 정제의 표면으로부터만 일어나는 것이 바람직하다.
활성 물질의 방출에 대한 차단 층의 불침투성을 시험하기 위해서, 약학 정제 제제의 기술 분야의 당업자는 다양하고 적합한 시험들을 고안할 수 있다. 그러나, 그러한 시험 중 한가지는 활성 물질의 정상적인 방출이 활성 층의 유리 표면을 통과하지 않도록 그러한 활성 층의 유리 표면을 적당한 물질, 예컨대 장용 코트(예, "Eudragit") 또는 왁스 물질(예, 밀납)로 선택적 코팅하는 공정을 기본으로 할 수 있다. 이어서, 용해 유체가 적당한 시점에서 샘플링될 수 있는 시험관내 용해 시험을 수행할 수 있다. 이러한 방식으로, 활성 물질이 차단 층의 성분 물질과 수성 환경과의 상호작용을 통해 차단 층을 통과하여 방출되는 적절한 시점(즉, 차단 층의 중합체가 방출을 허용하는 적절한 시점)을 측정할 수 있다. 대안으로, 차단 층(들)의 유리 표면은 상기 언급한 바와 같이 선택적으로 코팅할 수 있고, 용해 시험을 수행한다. 얻어진 방출 프로필은 활성 물질이 차단 층을 침투할 수 있는 적절한 시점까지 비코팅된 정제의 방출을 따라 비코팅된 정제로부터 방출된다.
상기 언급한 바와 같이, 차단 층은 정제 내 활성 층의 1개 이상 유리 표면 위로 겹칠 수 있다. 일반적으로, 차단 층은 활성 층의 1개 이상 측면 표면을 덮을 수 있는 층을 형성한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서는 1개 이상의 차단 층을 사용하여 활성 층의 표면 또는 기부 중 한쪽 또는 양쪽을 덮은 정제를 제공한다. 그러므로, 이러한 배열은 2층 정제 또는 3층 정제를 고려한 것이다.
차단 층의 제제에 사용 가능한 천연 또는 합성 친수성 중합체 물질은 활성 층의 제조에서 열거된 것들 중에서 선택할 수 있다. 상기 중합체 물질은 상기 층의 총 중량에 대하여 5-90 중량%로 존재할 수 있고, 25 중량% 내지 85 중량%로 존재할 수 있는 것이 바람직하다.
개별적으로 또는 함께 혼합되어 사용되고, 친유성 물질과 혼합되어 사용되는 상기 중합체 물질은 조성에 따라 좌우되긴 하지만 1 시간 내지 약 20-24 시간 이상으로 다양할 수 있는 시간 간격 동안 이면 층 내의 운반된 활성 주성분의 방출에서의 불침투성을 발생시킬 수 있다.
차단 층을 제조하기 위해서, 그러한 친유성 물질은 활성 층의 제조에서 열거한 물질들 중에서 선택할 수 있다. 상기 친유성 물질은 상기 층의 총 중량에 대하여 5 중량% 내지 70 중량%로 존재할 수 있지만, 5 중량% 내지 55 중량%로 존재할 수 있는 것이 바람직하다.
차단 층 내에 함유되어 있는 팽윤성 및/또는 겔화성 및/또는 침식성의 소수성 중합체 물질 대 친유성 물질의 중량비는 1:1 내지 7.5:1 범위 내에 존재할 수 있고, 1.5:1 내지 4:1 범위 내에 존재할 수 있는 것이 적당하며, 2:1 내지 3.5:1 범위 내에 존재할 수 있는 것이 바람직하다.
압축이 가해진 상기 차단 층(들)은 두께가 0.1 mm 내지 4.5 mm일 수 있다. 매트릭스 제조는 분말 또는 과립 혼합물을 압축하는 공정, 예를 들면 혼합하고 이어서 건식 압축하는 공정 또는 습식 과립화하고 이어서 압축하는 공정으로, 바람직하게는 1000 Kg/cm2 내지 5000 Kg/cm2 사이에서 작동시킴으로써 수행할 수 있다.
일반적으로, 타정(tabletting) 공정은 직접 압축법, 즉 건식 분말의 혼합물을 압축하는 방법에 의해 이루어질 수 있지만, 이것은 경우에 따라서 분리, 불량한 유동성 등과 같은 품질상 문제점을 야기할 수 있다. 이들 문제점은 구성성분 혼합물의 일부 또는 전부에 대하여 과립화 기법을 이용함으로써 개선시킬 수 있다.
과립화 공정은 분말 입자들을 함께 응집시켜 과립을 형성시키는 공정이다. 이 공정은 수행하여 다음과 같은 점들, 즉
1. 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시킨다는 점,
2. 구성성분 분말의 분리를 방지한다는 점(균질성을 개선시킨다는 점),
3. 압축 특징을 개선시킨다는 점,
4. 분말 혼합물의 밀도화를 달성한다는 점, 및/또는
5. 입자 크기/형상/친수성 특성의 변경을 달성한다는 점
을 얻을 수 있다.
본 발명의 정제는 건식 과립화 공정에 의해 제조할 수 있다. 건식 과립화 공정은 슬러그화 또는 롤러 조밀화에 의해 분말을 압축시키는 과립화 방법이다. 이 공정은 기본적으로 밀도화 공정이다.
슬러그화 경우에는 미정제 압축물(슬러그)을 주어진 슬러그 직경에 대하여 설정된 중량/두께로 제조한다. 이어서, 이들 슬러그는 그레이팅(grating) 또는 커뮤팅(commuting) 밀에 의해 감소시켜서 필요한 입자 크기/범위의 과립을 생성시킨다.
롤러 조밀화 또는 쉴서네이팅(Chilsonating) 경우에는 분말 혼합물을 2본 로울러(이것은 평활하거나 홈이 형성되어 있을 수 있음) 사이의 오거(auger)를 통해 힘을 가한다. 이러한 물질의 조밀화는 롤러에 대한 공급 속도 및 함께 가해지는 추진된 수력에 의해 제어된다. 이어서, 형성된 압축물(리본 또는 스트립이라고 칭함)은 그레이팅 또는 커뮤팅 밀에 의해 감소시켜서 필요한 입자 크기/범위의 과립을 생성시킨다.
건식 과립화 공정을 이용하는 경우, 보조제는 종종 습식 과립화 공정과 비교하여 약간 차이가 난다. 예를 들면, (습식 과립화 공정에 종종 사용되는) 락토즈 1수화물 대신에, 비결정질 락토즈(예, Fast-Flo lactose, Seppic, Paris, France)를 함유하는 분무 건조된 락토즈를 사용하는 것이 바람직하다.
그러나, 본 발명의 정제는 습식 과립화 공정에 의해 제조하는 것이 바람직하다. 습식 과립화 공정은 가장 광범위하게 이용되는 과립화 기법으로서, 과립화 유체/매질을 분말 매트릭스에 혼입시킴으로써 분말 밀도화/또는 응집화 과정을 수행하는 것을 포함한다. 습식 과립화 공정은 수계 또는 용매계, 예를 들면 유기 용매계일 수 있다. 전단 특성은 분말을 휘젓는 과립화기 패들/블레이드의 속도에 의존 하다. 다양한 혼합기 설계, 예를 들면 다음과 같은 것들, 즉
습식 고전단(고전단력으로 회전하는 과정(Fielder))
습식 저전단(저전단력으로 회전하는 과정(Planetary mixer))
습식 저전단 텀블(강화장치 바(intensifier bar)를 구비하거나 구비하지 않은 텀블 혼합기 내로 분무하는 과정)
압출(습윤 고체를 분류 스크린을 통해 밀어내는 과정)
회전식 과립화기(구상화, 정립화 - 용기의 디스크 또는 벽을 회전시키는 과정)
유동층에서의 분무 과립화, 또는
분무 건식 과립화
를 이용할 수 있다.
압축이 가해질 수 있는 상기 차단 층의 제제에 있어서, 가능한 보조제, 특히 희석제는 고체 형태의 제조에 전형적으로 사용되는 것들을 포함한다. 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 탈크, 벤조산나트륨, 붕산, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 콜로이드성 실리카를 사용할 수 있다.
희석제 이외에도, 활택성 물질, 비점착성 물질 및 유동성 물질 및 기타 물질은 후술하는 실시예에서 보다 상세히 예시하고 있는 바와 같이 상기 층에 소정의 특징을 제공하는 데 사용할 수 있다. 기타 가능한 성분은 다층 정제 내로 제조되어 제제화된 최종 정제 층에 색상을 부여할 수 있는 물질, 예를 들면 산화철(황색 산화철)을 포함한다.
또한, 외피는 해당 기술 분야의 전문가에게 잘 알려진 코팅 공정 및/또는 임의의 다른 공정에 의해 상기 최종 정제에 도포될 수 있다. 코팅의 예로는 "OPADRY OY-S-28876 WHITE"가 있다. 이 OPADRY OY-S-28876 WHITE는 63% HPMC 2910 6cP, 7% PEG 400, 30% TiO2로 구성되어 있다. 적색/분홍색(0.01-0.25%) 및/또는 황색(0.1-1.5%) 착색물을 (산화철에) 첨가할 수도 있으며, HPMC는 61-66%로 다양하다. 대안적인 청색 코팅은 각각 31-32% HPMC 2910 3cP 및 HPMC 2910 5cP, 8% PEG400, 23-24% TiO2, 1% 폴리소르베이트 및 청색 염료로서 4.5% 인디고주석을 사용한다.
정제가 십이지장 관에 도달한 후에만 계의 활성화를 허용하기 위해서, 위 저항성 및 장 용해성 중합체 물질의 필름 또는 착색 층을 또한 상기 최종 정제에 도포할 수 있다. 상기 후자 유형의 약학 시스템은 위장관의 후반부, 즉 직장 수준에서 활성 주성분이 방출하도록 특수하게 설계된 정제를 달성하는 데 이용할 수 있다. 위 저항성을 달성하기 위해서, 중합체 물질, 예컨대 셀룰로즈 아세토프탈레이트, 셀룰로즈 아세토프로피오네이트, 셀룰로즈 트리멜리테이트, 중합체, 및 아크릴과 메타크릴 공중합체와 같은 중합체 물질은 상이한 분자량에 의해, 그리고 상이한 pH 값에 따라 좌우되는 용해도에 의해 사용할 수 있다. 상기 물질은 유기 용매 중의 용액 또는 수성 분산액, 분무화 및 유동층 연무화를 사용하여 전형적인 코팅 방법에 의해 최종 약학 형태(활성 층 및 차단 층(들))에 도포할 수 있다. 상기 위 저항성 및 장 용해성 물질은 역시 마찬가지로 지연제 중합체와 함께 사용할 수 있다.
한가지 혁신적인 실시양태는 현재 통용되고 있는 제조 기술을 이용함으로써 특허청구된 치료 시스템을 달성할 수 있다는 점, 즉 상기 시스템을 공업적 수준에서 즉각적으로 장치할 수 있다는 점을 특징으로 한다.
본 발명 정제의 한가지 바람직한 실시양태는 앞에서 설명한 바와 같이 활성 층이 성분 (i) 내지 성분 (iv)로 이루어진 정제를 포함하며, 여기서 활성 약물은 활성 층의 0.05 중량% 내지 20 중량%로 존재하고, 보조제 물질은 활성 층의 5 중량% 내지 50 중량%로 존재하며, 친수성 중합체 물질 대 친유성 물질의 중량비는 7:1 내지 1:1 범위 내에 존재한다.
대안으로, 활성 물질은 필수적인 성분 (i) 내지 성분 (iv)로 이루어져 있으며, 여기서 활성 약물은 활성 층의 0.05 중량% 내지 20 중량%로 존재하고, 보조제 물질은 활성 층의 5 중량% 내지 50 중량%로 존재하며, 친수성 중합체 물질 대 친유성 물질의 중량비는 7:1 내지 1:1 범위 내에 존재한다.
특정 바람직한 실시양태에서, 친수성 중합체 물질은 분자량이 2,000 내지 4,000,000인 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈를 포함할 수 있다.
활성 물질이 로피니롤인 실시양태에서, 정제는 (i) 활성 층의 0.05 중량% 내지 20 중량%로 존재하는 로피니롤, (ii) 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 또는 칼슘 카르복시메틸셀룰로즈인 친수성 중합체 물질, (iii) 수소화된 캐스타 오일 또는 글리세릴 베헤네이트인 친유성 물질, 및 (iv) 활성 층의 5 중량% 내지 50 중량%로 존재하는 보조제 물질을 포함하고, 여기서 친수성 중합체 물질 대 친유성 물질의 중량비는 7:1 내지 1:1 범위 내에 존재하는 것을 특 징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 설명한 바와 같은 정제를 포함하는 치료 방법으로 확장된다. 본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명은 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 정제를 치료가 요구되는 환자/사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시양태에서는, 치료되는 질환이 파킨슨병이고, 여기서 활성 물질이 로피니롤 또는 그러한 증상을 치료하기 위한 또 다른 치료제이거나, 또는 그 로피니롤 또는 또 다른 치료제를 포함한다. 이러한 방법에 따르면, 특히 로피니롤을 사용하는 경우, 1개 이상의 다층 정제는 그러한 치료가 요구되는 환자에게 1일 1회 투여할 수 있고, 또한 1개의 다층 정제도 1일 1회 투여할 수 있다. 본 발명의 방출제어형 로피니롤 정제는 시판되고 있는 속방형(IR) 로피니롤 제제와 비교하여 유리할 것으로 예상되는데, 왜냐하면, 상기 방출제어형은 24 시간에 걸쳐 보다 일정하고/일정하거나 보다 낮은 시스템 농도/Cmax를 허용하고, 1일 3회 로피니롤을 복용해야 하는 속방형(IR) 정제의 필요성을 피하며, IR 로피니롤을 투여하는 경우에 일어날 수 있는 일부 부작용을 피하기 때문이다. 특히 후술하는 로피니롤 실시예 13-18에서 나타낸 유리한 약 24 시간 시험관내 방출을 구체적으로 참조할 수 있다. 이것은 파킨슨병에 최적합게 근접한 것이다.
본 발명은 또한 사람에서의 파킨슨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 정의한 바와 같은 정제의 용도를 제공하며, 여기서 활성 물질은 로피니롤이거나 또는 그 로피니롤을 포함한다. 본 발명은 또한 파킨슨병의 치료에 사용하 기 위한 그러한 정제를 제공한다.
본 발명의 제2 양태 및 후속 양태에 있어 바람직한 특성은 제1 양태에 관하여 필요에 따라 변경한 것이다.
이하, 본 발명은 단지 예시 목적으로만 고려하고 본 발명에 제한하고자 한 것이 아닌 하기 실시예 및 도면을 참조함으로써 추가 설명한다. 도면에 관한 설명은 다음과 같은 도면들에 의해 이루어진다.
도 1은 차단 층이 빗금으로 표시되어 있고 활성 물질 함유 층이 점으로 표시되어 있는 2층 정제의 횡단면도이다.
도 2는 상부 및 하부 차단 층 및 중앙 활성 층을 갖는 3층 정제의 횡단면도이다.
도 3은 차단 층이 활성 층의 측면 표면 및 측부를 코팅하고 있는 2층 정제의 횡단면도이다.
도 4는 차단 층이 활성 코어 주위에 환상 고리로서 존재하는 2층 정제의 횡단면도이다.
도 5는 활성 코어가 2개의 상이한 활성 층으로 이루어져 있는 도 4의 정제의 횡단면도이다.
도 6은 차단 층(3)이 활성 층(2) 위에 겹쳐져 있고, 이어서 상기 활성 층(2)이 활성 층(1) 위에 겹쳐져 있는 3층 정제의 횡단면도이다.
도 7은 제1 활성 층(5)이 차단 층(6) 및 제2 활성 층(4) 내에 함유되어 있는 3층 정제의 횡단면도이다.
도 8은 차단 층(8)이 활성 층(9)과 활성 층(7) 사이에 삽입되어 존재하는 3층 정제의 횡단면도이다.
도 9는 활성 물질 층(11)이 차단 층(10, 12) 사이에 삽입되어 있는 3층 캐플릿의 평면도, 측부 입면도 및 단부 입면도를 도시한 것으로, 여기서 단면도는 X-X 선을 따라 도시한 것이다.
도 10은 방출에 미치는 코팅의 영향을 연구하기 위한 효과적인 유리 염기로서 측정된 0.75 mg 로피니롤 용량에서의 비교 배치(batch), 반복 배치의 용해 프로필을 도시한 것으로, 정제 P00K39E에 대하여 도시한 결과는 "□"로서 나타내고, 정제 POOK40E에 대하여 도시한 결과는 "◇"로서 나타내며, 정제 P00K41E에 대하여 도시한 결과는 "△"로서 나타내고, 정제 C511에 대하여 도시한 결과는 "■"로서 나타내며, 정제 C519에 대하여 도시한 결과는 "◆"로서 나타내고, 정제 C529에 대하여 도시한 결과는 "▲"로서 나타낸다. 결과는 경시 변화(시간)에 따라 방출되는 약물 백분율(%)로서 나타낸다.
도 11은 방출에 미치는 코팅의 영향을 연구하기 위한 효과적인 유리 염기로서 측정된 6 mg 로피니롤 용량에서의 비교 배치, 반복 배치의 용해 프로필을 도시한 것으로, 정제 P00K45E에 대하여 도시한 결과는 "□"로서 나타내고, 정제 POOK46E에 대하여 도시한 결과는 "◇"로서 나타내며, 정제 P00K47E에 대하여 도시한 결과는 "△"로서 나타내고, 정제 C530에 대하여 도시한 결과는 "■"로서 나타내며, 정제 C531에 대하여 도시한 결과는 "◆"로서 나타내고, 정제 C532에 대하여 도 시한 결과는 "▲"로서 나타낸다. 결과는 경시 변화(시간)에 따라 방출되는 약물 백분율(%)로서 나타낸다.
도 12는 방출에 미치는 코팅의 영향을 연구하기 위한 효과적인 유리 염기로서 측정된 12 mg 로피니롤 용량에서의 비교 배치(batch), 반복 배치의 용해 프로필을 도시한 것으로, 정제 P00K42E에 대하여 도시한 결과는 "□"로서 나타내고, 정제 POOK43E에 대하여 도시한 결과는 "◇"로서 나타내며, 정제 P00K44E에 대하여 도시한 결과는 "△"로서 나타내고, 정제 C512에 대하여 도시한 결과는 "■"로서 나타내며, 정제 C534에 대하여 도시한 결과는 "◆"로서 나타내고, 정제 C535에 대하여 도시한 결과는 "▲"로서 나타낸다. 결과는 경시 변화(시간)에 따라 방출되는 약물 백분율(%)로서 나타낸다.
도 13은 유리 염기로서 측정된 0.75 mg, 6 mg 및 12 mg 용량의 로피니롤의 용해 프로필(반복 배치의 결과)의 비교로서 나타낸 코팅된 정제에 미치는 용량의 영향을 도시한 것이다. 결과는 경시 변화(시간)에 따라 방출되는 약물 백분율(%)로서 나타내며, 여기서 정제 C511, C519 및 C529는 "ㅡ"로서 도시된 0.75 mg 로피니롤을 나타내고, 정제 C530, C531 및 C532는 "-ㅡ-ㅡ"로서 도시된 6 mg 로피니롤을 나타내며, 정제 C512, C534 및 C535는 "------"로서 도시된 12 mg 로피니롤을 나타낸다.
실시예 1: 단일 2층 정제-4.0 mg 핀돌올로 구성되는 시스템
실시예 1에서, 제1 층(서방형)은 핀돌올 4.0 mg을 함유하고, 제2 층은 "차단" 층으로 구성된다.
1(a) 서방성 핀돌올 4.0 mg을 함유하는 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
핀돌올 4.0 mg
만니톨(C. Erba, Milan, I) 21.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 63.0 mg(48 중량%)
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Prest;F) 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈(PVP)(plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.6 mg(4.2%)
마그네슘 스테아레이트(C.Erba, Milan, I) 1.4 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.4 mg
총량 131.4 mg

전체적으로, 활성 층은 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(PVP + HPMC) 52.2 중량%를 함유한다.
핀돌올, 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 글리세릴 베헤네이트를 혼합하고, 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체(sieve)에 통과시키고, 일정한 중량에 도달할 때까지 유동층 건조기(Aeromatic mod. Strea) 내에서 건조시키며, 다시 동일한 메쉬 체에 통과시킨다. 활택제와 실리카를 첨가하고, 터블라(turbula)에서 10 분 동안 혼합한다. 이러한 방식으로, 우수한 유동(슬라이드) 및 조밀 특성을 지닌 과립(과립 1(a))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
1(b) 제2 층(차단 층)을 구성하는 과립의 제조
성분 양
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 45.00%
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Priest; F) 25.00%
락토즈 1수화물 23.30%
폴리비닐피롤리돈(PVP)(Plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00%
황색 산화철 FCF 알루미늄 레이크(Colorcon, Orpington, UK) 0.18%
카민-인디고 알루미늄 레이크 20%(Colorcon, Orpington, UK) 0.12%
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C. Erba, Milan, I) 1.00%
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.40%

히드록시프로필메틸셀룰로즈, 글리세릴 베헤네이트 및 락토즈를 혼합하고, 주의하여 염료를 분산시킨다. 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체에 통과시키고, 30℃의 오븐(스토브)에서 약 2 시간 동안 건조시킨다. 25-메쉬 체에 다시 통과시킨다. 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시킨다. 얻어진 과립에 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 터불라에서 15 분 동안 혼합한다. 이러한 방식으로, 우수한 슬라이드 및 조밀화 특성을 갖는 과립(과립 1(b))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
1(c) 2층 시스템의 제조(압축에 의함)
앞에서 인용한 바와 같이 얻어진 과립은 해당 기술 분야의 모든 전문가에게 잘 알려진 모델에 따라 다층 정제를 생성하는 데 적합한 회전식 압축 기기(예를 들면, Manesty Layer-Press, Liverpool, UK)의 공급박스 내에 적재한다. 특히, 섹션 1(b)에서 설명한 과립을 제1 공급 박스 내에 적재하고, 반면에 섹션 1(a)에서 설명한 바와 같은 과립을 제2 공급 박스 내에 적재한다. 상기 압축 기기는 오목한 9 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 100 mg, 활성 주성분(핀돌올 4.0 mg에 해당 함)을 함유하는 제2 층 131.4 mg으로 이루어진 2층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 231.4 mg이고, 각각 활성 주성분 4.0 mg을 함유하는 2층 정제들을 얻는다. 표 1은 실시예 1에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 2: 단일 2층 정제-8.0 mg 핀돌올로 구성되는 시스템
실시예 2에서, 제1 층(서방형)은 핀돌올 8.0 mg을 함유하고, 제2 층은 "차단" 층으로 구성된다.
과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 2배로 변경한 것만을 제외하고는 실시예 1, 섹션 1(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 제2 층(차단 층)은 실시예 1, 섹션 1(b)에서 설명한 바와 같이 정량적으로 그리고 정성적으로 모두 동일하게 유지된다. 섹션 1(c)에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 과립 차단 층(차단 층) 초기 양 100 mg, 활성 주성분(핀돌올 8.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 135.4 mg으로 구성된 2층 정제를 제조한다. 따라서, 평균 중량이 235.4 mg이고, 각각 활성 주성분 8.0 mg을 함유하는 2층 정제들을 얻는다. 표 1은 실시예 2에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 3: 단일 2층 정제-16.0 mg 핀돌올로 구성되는 시스템
실시예 3에서, 2층 정제 시템은 핀돌올 16.0 mg을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2에서 설명한 바와 같다.
과립은 단지 활성 주성분 16.0 mg을 운반하도록 변경한 것만을 제외하고는 실시예 1, 섹션 1(a)에서 설명한 바와 같이 제조함으로써, 과립 143.4 mg은 핀돌올 16.0 mg을 함유한다. 제2 층(차단 층)은 실시예 1, 섹션 1(b)에서 설명한 바와 같이 정량적으로 그리고 정성적으로 모두 동일하게 유지된다. 섹션 1(c)에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 과립 차단 층 초기 양 100 mg, 활성 주성분(핀돌올 16.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 143.4 mg으로 구성된 2층 정제를 제조한다. 따라서, 평균 중량이 243.4 mg이고, 각각 활성 주성분 16.0 mg을 함유하는 2층 정제들을 얻는다. 표 1은 실시예 3에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 4: 단일 2층 정제-24.0 mg 핀돌올로 구성되는 시스템
실시예 4에서, 2층 정제 시템은 핀돌올 24.0 mg을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2에서 설명한 바와 같다.
과립은 단지 활성 주성분 24.0 mg을 운반하도록 변경한 것만을 제외하고는 실시예 1, 섹션 1(a)에서 설명한 바와 같이 제조함으로써, 과립 151.4 mg은 핀돌올 24.0 mg을 함유한다. 제2 층(차단 층)은 실시예 1, 섹션 1(b)에서 설명한 바와 같이 정량적으로 그리고 정성적으로 모두 동일하게 유지된다. 섹션 1(c)에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 과립 차단 층 초기 양 100 mg, 활성 주성분(핀돌올 24.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 151.4 mg으로 구성된 2층 정제를 제조한다. 따라서, 평균 중량이 251.4 mg이고, 각각 활성 주성분 24.0 mg을 함유하는 2층 정제들을 얻는다. 표 1은 실시예 4에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 5: 단일 2층 정제-32.0 mg 핀돌올로 구성되는 시스템
실시예 5에서, 2층 정제 시템은 핀돌올 32.0 mg을 함유한다는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2에서 설명한 바와 같다.
과립은 단지 활성 주성분 32.0 mg을 운반하도록 변경한 것만을 제외하고는 실시예 1, 섹션 1(a)에서 설명한 바와 같이 제조함으로써, 과립 159.4 mg은 핀돌올 32.0 mg 및 전체 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(PVP + HPMC) 43 중량% 또는 HPMC 40 중량%(보다 정확하게는 39.5 중량%)를 함유한다.
제2 층(차단 층)은 실시예 1, 섹션 1(b)에서 설명한 바와 같이 정량적으로 그리고 정성적으로 모두 동일하게 유지된다. 섹션 1(c)에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 과립 차단 층 초기 양 100 mg, 활성 주성분(핀돌올 32.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 159.4 mg으로 구성된 2층 정제를 제조한다. 따라서, 평균 중량이 259.4 mg이고, 각각 활성 주성분 32.0 mg을 함유하는 2층 정제들을 얻는다. 표 1은 실시예 5에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 1 내지 실시예 5에서 제조된 정제의 용해 시험
실시예 1 내지 실시예 5에서 인용된 2층 정제로부터 활성 주성분의 방출 특징을 평가하기 위해서, 100 rpm으로 작동하고, 37℃에서 0.1M 염산 900 ml를 용해 유체로서 이용하는 장치 2, 즉 패들(USP XXIII)을 사용한다. 활성 주성분의 방출은 자동 샘플링 및 판독 시스템을 이용하는 227 nm에서의 HPLC 평가에 의해 수행한다. 수행된 실험의 결과는 하기 표 1에 인용한다.
시간(h) 방출 백분율
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
1 22.2 19.4 22.4 23.3 23.8
2 34.0 32.2 33.2 34.2 34.5
4 50.2 48.7 49.7 52.2 51.7
6 63.5 61.5 63.0 64.1 64.0
8 72.7 72.1 73.4 74.9 74.2
10 82.8 81.6 81.9 83.5 82.9
12 88.7 87.4 88.2 90.7 89.8
16 96.3 95.0 95.9 96.6 97.1
20 100.3 99.2 98.9 100.8 100.1

제조된 시스템으로부터 약물의 방출이 점점 지연되고, 전체 약물의 방출이 약 20 시간이 소요된다는 것을 이해할 수 있다. 또한, 방출 속도론이 정제 내의 활성 물질의 어떠한 함유 농도에서도 실질적으로 변경되지 않는다는 것을 분명히 이해할 수 있다. 이러한 거동은 본 발명과 일치한 것이다.
실시예 6: 단일 3층 정제-4 mg 몰시도민로 구성되는 시스템
실시예 6에서는, 제1 층이 "차단" 층 80 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)이 몰시도민 4 mg을 함유하며, 제3 층이 "차단" 층 100 mg으로 구성되는 3층 정제를 제조한다.
6(a) 서방성 몰시도민 4 mg을 함유하는 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
몰시도민 4.00 mg
만니톨(C. Erba, Milan, I) 5.00 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 60.00 mg(63 중량%)
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Prest;F) 20.00 mg
폴리비닐피롤리돈(PVP)(plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 3.70 mg
마그네슘 스테아레이트(C.Erba, Milan, I) 1.00 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.63 mg
총량 95.33 mg

전체적으로, 활성 층은 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(PVP + HPMC) 66.8 중량%(즉, 67 중량%)를 함유한다.
몰시도민, 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 글리세릴 베헤네이트를 혼합하고, 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체에 통과시키고, 일정한 중량에 도달할 때까지 유동층 건조기(Aeromatic mod. Strea) 내에서 건조시키며, 다시 동일한 메쉬 체에 통과시킨다. 실리카를 첨가하고, 큐빅형 혼합기에서 45 분 동안 교반한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 추가로 15 분 동안 교반한다. 이러한 방식으로, 우수한 유동(슬라이드) 및 조밀화 특성을 지닌 과립(과립 6(a))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
6(b) 차단 층을 구성하는 과립의 제조
성분 양
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 39.88%
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Priest; F) 13.50%
락토즈 1수화물 39.88%
폴리비닐피롤리돈(PVP)(Plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00%
황색 산화철 FCF(Sicovit Gelb 10-BASF Koln; D) 0.24%
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C. Erba, I) 1.00%
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.50%
총량 100%

히드록시프로필메틸셀룰로즈, 글리세릴 베헤네이트 및 락토즈를 혼합하고, 주의하여 염료를 분산시킨다. 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체에 통과시키고, 30℃의 오븐(스토브)에서 약 2 시간 동안 건조시킨다. 25-메쉬 체에 다시 통과시킨다. 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시킨다. 얻어진 과립에 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 터불라에서 15 분 동 안 혼합한다. 이러한 방식으로, 우수한 슬라이드 및 조밀화 특성을 갖는 과립(과립 6(b))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
6(c) 3층 시스템의 제조(압축에 의함)
앞에서 인용한 바와 같이 얻어진 과립은 해당 기술 분야의 모든 전문가에게 잘 알려진 모델에 따라 3층 정제를 생성하는 데 적합한 회전식 압축 기기(예를 들면, Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK)의 공급박스 내에 적재한다. 특히, 섹션 6(b)에서 설명한 과립을 제1 공급 박스 및 제3 공급 박스 내에 적재하고, 반면에 섹션 6(a)에서 설명한 바와 같은 과립을 제2 공급 박스 내에 적재한다. 상기 압축 기기는 오목한 8 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 80.0 mg, 활성 주성분(몰시도민 4.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 95.33 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 275.33 mg이고, 각각 활성 주성분 4.0 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 2은 실시예 6에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 7: 단일 3층 정제-8 mg 몰시도민로 구성되는 시스템
실시예 7에서, 제1 층은 "차단" 층 80 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 몰시도민 8 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성된다.
과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 2배로 변경한 것만을 제외하고는 실시예 6, 섹션 6(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다. 제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정량적으로 그리고 정성적으로 동일한 과립을 실시예 6, 섹션 6(b)에서 설명한 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 오목한 8 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 80.0 mg, 활성 주성분(몰시도민 8.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 99.33 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 279.33 mg이고, 각각 활성 주성분 8.0 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 2는 실시예 7에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 8: 단일 3층 정제-16 mg 몰시도민로 구성되는 시스템
실시예 8에서, 제1 층은 "차단" 층 80 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 몰시도민 16.0 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성된다. 과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 2배로 변경한 것만을 제외하고는 실시예 6, 섹션 6(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정량적으로 그리고 정성적으로 동일한 과립을 실시예 6, 섹션 6(b)에서 설명한 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 오목한 8 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 80.0 mg, 활성 주성분(몰시도민 16.0 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 107.33 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명 한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 287.33 mg이고, 각각 활성 주성분 16.0 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 2은 실시예 8에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 9: 단일 3층 정제-20 mg 몰시도민로 구성되는 시스템
실시예 9에서, 제1 층은 "차단" 층 80 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 몰시도민 20 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성된다. 과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 2배로 변경한 것만을 제외하고는 실시예 6, 섹션 6(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다. 제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정량적으로 그리고 정성적으로 동일한 과립을 실시예 6, 섹션 6(b)에서 설명한 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 오목한 8 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 80.0 mg, 활성 주성분(몰시도민 20.0 mg에 해당함)과 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(PVP + HPMC) 57.2 중량% 또는 HPMC 54 중량%를 함유하는 제2 층 111.33 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 291.33 mg이고, 각각 활성 주성분 20.0 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 2은 실시예 9에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 6 내지 실시예 9에서 제조된 정제의 용해 시험
실시예 6 내지 실시예 9에서 인용된 3층 정제로부터 활성 주성분의 방출 특 징을 평가하기 위해서, 100 rpm으로 작동하고, 37℃에서 증류수 900 ml를 용해 유체로서 이용하는 장치 2, 즉 패들(USP XXIII)을 사용한다. 활성 주성분의 방출은 자동 샘플링 및 판독 시스템을 이용하는 331 nm에서의 UV 분광계 평가에 의해 수행한다. 수행된 실험의 결과는 하기 표 2에 인용한다.
시간(h) 방출 백분율
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
1 12.3 11.4 11.9 12.6
2 19.6 20.7 18.8 21.2
4 32.7 33.8 31.5 33.0
6 41.5 43.0 42.5 43.1
8 52.8 54.2 53.0 54.5
10 64.0 66.5 65.3 63.6
12 74.7 76.4 75.2 77.0
16 88.4 89.6 86.8 89.8
20 96.5 98.0 95.9 96.6
24 100.3 102.3 99.4 101.8

제조된 시스템으로부터 약물의 방출이 점점 지연되고, 전체 약물의 방출이 약 20 시간이 소요된다는 것을 이해할 수 있다. 또한, 방출 속도론이 정제 내의 활성 물질의 어떠한 함유 농도에서도 실질적으로 변경되지 않는다는 것을 분명히 이해할 수 있다. 이러한 거동은 본 발명과 일치한 것이다.
실시예 10: 단일 3층 정제-0.1 mg 목소니디나로 구성되는 시스템
실시예 10에서, 제1 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 목소니디나 0.1 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성된다.
10(a) 서방성 목소니디나 0.1 mg을 함유하는 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
목소니디나 0.10 mg
락토즈 1수화물 29.90 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 50.00 mg(52 중량%)
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Prest;F) 10.00 mg
폴리비닐피롤리돈(PVP)(plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00 mg
마그네슘 스테아레이트(C.Erba, Milan, I) 1.00 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.00 mg
총량 97.00 mg

전체적으로, 활성 층은 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(PVP + HPMC) 56.7 중량%를 함유한다.
목소니디나, 락토즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 글리세릴 베헤네이트를 혼합하고, 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체에 통과시키고, 일정한 중량에 도달할 때까지 유동층 건조기 내에서 건조시키며, 다시 동일한 메쉬 체에 통과시킨다. 실리카를 첨가하고, 큐빅형 혼합기에서 45 분 동안 교반한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 추가로 15 분 동안 교반한다. 이러한 방식으로, 우수한 유동(슬라이드) 및 조밀화 특성을 지닌 과립(과립 10(a))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
10(b) 차단 층을 구성하는 과립의 제조
실시예 6(b)에서 설명한 조성 및 과립을 사용한다.
성분 양
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 39.88%
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Priest; F) 13.50%
락토즈 1수화물 39.88%
폴리비닐피롤리돈(PVP)(Plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00%
황색 산화철 FCF(Sicovit Gelb 10-BASF Koln; D) 0.24%
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C. Erba, I) 1.00%
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.50%
총량 100.00%

히드록시프로필메틸셀룰로즈, 글리세릴 베헤네이트 및 락토즈를 혼합하고, 주의하여 염료를 분산시킨다. 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체에 통과시키고, 30℃의 오븐(스토브)에서 약 2 시간 동안 건조시킨다. 25-메쉬 체에 다시 통과시킨다. 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시킨다. 얻어진 과립에 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 터불라에서 15 분 동안 혼합한다. 이러한 방식으로, 우수한 슬라이드 및 조밀화 특성을 갖는 과립(과립 10(b))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
10(c) 3층 시스템의 제조(압축에 의함)
앞에서 인용한 바와 같이 얻어진 과립은 해당 기술 분야의 모든 전문가에게 잘 알려진 모델에 따라 3층 정제를 생성하는 데 적합한 회전식 압축 기기(예를 들면, Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK)의 공급박스 내에 적재한다. 특히, 섹션 10(b)에서 설명한 과립을 제1 공급 박스 및 제3 공급 박스 내에 적재하고, 반면에 섹션 10(a)에서 설명한 바와 같은 과립을 제2 공급 박스 내에 적재한다. 상기 압축 기기는 오목한 9 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 100.00 mg, 활성 주성분(목소니디나 0.10 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 97.00 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 297.00 mg이고, 각각 활성 주성분 0.1 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 3은 실시예 10에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함 한다.
실시예 11: 단일 3층 정제-0.30 mg 목소니디나로 구성되는 시스템
실시예 11에서, 제1 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 활성 주성분(목소니디나 0.30 mg에 해당함)을 함유하는 층으로 구성되며, 제3 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성된다.
11(a) 서방성 목소니디나 0.30 mg을 함유하는 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
목소니디나 0.30 mg
락토즈 1수화물 29.70 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 50.00 mg
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Prest;F) 10.00 mg
폴리비닐피롤리돈(PVP)(plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00 mg
마그네슘 스테아레이트(C.Erba, Milan, I) 1.00 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.00 mg
총량 97.00 mg

과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 3배로 변경한 것만을 제외하고는 실시예 10, 섹션 10(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정량적으로 그리고 정성적으로 동일한 과립을 실시예 6, 섹션 6(b)에서 설명한 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 오목한 9.0 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 100.0 mg, 활성 주성분(목소니디나 0.30 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 97.00 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 297.00 mg이고, 각각 활성 주성분 0.30 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 3은 실시예 11에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 12: 단일 3층 정제-1.2 mg 목소니디나로 구성되는 시스템
실시예 12에서, 제1 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 목소니디나 1.2 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 100 mg으로 구성된다.
12(a) 서방성 목소니디나 1.2 mg을 함유하는 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
목소니디나 1.20 mg
락토즈 1수화물 28.80 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 50.00 mg (52 중량%)
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Prest;F) 10.00 mg
폴리비닐피롤리돈(PVP)(plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00 mg
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C.Erba, Milan, I) 1.00 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.00 mg
총량 97.00 mg

전체적으로, 활성 층은 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(PVP + HPMC) 56.7 중량%를 함유한다.
과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 4배로 변경한 것만을 제외하고는 실시예 11, 섹션 11(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정량적으로 그리고 정성적으로 동일한 과립을 실시예 6, 섹션 6(b)에서 설명한 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 오목한 9.0 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 100.0 mg, 활성 주성분(목소니디나 1.20 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 97.00 mg 및 과립 차단 층 100.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 297.00 mg이고, 각각 활성 주성분 1.20 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 3은 실시예 12에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다
실시예 10 내지 실시예 12에서 제조된 정제의 용해 시험
실시예 10 내지 실시예 12에서 인용된 3층 정제로부터 활성 주성분의 방출 특징을 평가하기 위해서, 100 rpm으로 작동하고, 37℃에서 증류수 900 ml를 용해 유체로서 이용하는 장치 2, 즉 패들(USP XXIII)을 사용한다. 활성 주성분의 방출은 다이오드 배열 검출기를 구비한 자동 휴렛 팩커드 시스템을 이용하여 230 nm에서의 HPLC 평가로 수행한다. 수행된 실험의 결과는 하기 표 3에 인용한다.
시간(h) 방출 백분율
실시예 10 실시예 11 실시예 12
1 12.4 12.7 14.7
2 20.1 21.8 23.1
4 35.3 35.9 37.8
6 50.0 52.1 54.3
8 62.6 63.8 64.7
10 75.8 77.1 78.0
12 85.8 87.4 88.6
16 98.7 99.1 98.9
20 100.3 101.2 99.4

제조된 시스템으로부터 약물의 방출이 점점 지연되고, 전체 약물의 방출이 약 20 시간이 소요된다는 것을 이해할 수 있다. 또한, 정제 내의 활성 물질 함량이 120%까지 변한다고 해도 방출 속도론은 실질적으로 변경되지 않는다는 것을 분명히 이해할 수 있다. 이러한 거동은 본 발명과 일치한 것이다.
실시예 13: 단일 3층 정제-0.75 mg 로피니롤로 구성되는 시스템
실시예 13에서, 제1 층은 "차단" 층 130 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 염기 0.75 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 0.86 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 120 mg으로 구성된다.
13(a) 염기 0.75 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 0.86 mg을 함유하는 서방성 기부 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
염기 0.75 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 0.86 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 61.50 mg(41 중량%)
나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(NaCMC)(Blanose 9 M31XF) 15.00 mg(10 중량%)
말토덱스트린 NF(Lycatab DSH) 7.50 mg(5 중량%)
락토즈(C. Erba, Milan, I) 47.74 mg
수소화된 캐스타 오일(Cutina HR-Henkel, D) 15.00 mg(10 중량%)
마그네슘 스테아레이트(C.Erba, Milan, I) 1.50 mg(1 중량%)
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.90 mg
총량 150.00 mg

전체적으로, 활성 층은 겔화성, 팽윤성 및/또는 침식성의 친수성 중합체(HPMC + NaCMC) 51 중량%, 또는 말토덱스트린을 함유하는 경우 56 중량%를 함유한다.
로피니롤와 일부 락토즈를 적당한 혼합기-과립화기(유형 Niro-Fielder PMA)에서 20 분 동안 혼합한다. 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 수소화된 캐스타 오일, 말토덱스트린 및 잔량 락토즈를 첨가하고, 10 분 동 안 혼합하며, 물(이용된 생성물의 약 30 중량%)로 습윤시킨다. 얻어진 과립을 일정한 중량에 도달할 때까지 유동층 건조기(유형 Niro-Fielder TSG 2)에서 건조시킨다. 진동하는 과립화기 상의 0.800 mm 메쉬 체에 통과시킨다. 실리카를 첨가하고, 큐빅형 혼합기에서 20 분 동안 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가로 10 분 동안 교반한다. 이러한 방식으로, 우수한 슬라이드 및 조밀화 특성을 지닌 과립(과립 13(a))을 얻는다. 이 과립은 후술한 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
13(b) 차단 층을 구성하는 과립의 제조
성분 양
히드록시프로필메틸셀룰로즈(Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 44.76%( 또는 44.75%)
만니톨(C. Erba) 23.60%
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888, Gattefosse, St. Priest; F) 25.00%
폴리비닐피롤리돈(PVP)(Plasdone(등록상표) K29-32, I.S.P.) 5.00%
황색 산화철 FCF(Sicovit Gelb 10-BASF Koln; D) 0.24%( 또는 0.25%)
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C. Erba, I) 1.00%
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.40%
총량 100.00%

히드록시프로필메틸셀룰로즈, 글리세릴 베헤네이트, 락토즈 및 만니톨을 혼합하고, 주의하여 염료를 분산시킨다. 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨다. 25-메쉬 체에 통과시키고, 30℃의 오븐(스토브)에서 약 2 시간 동안 건조시킨다. 25-메쉬 체에 다시 통과시킨다. 일정한 중량에 도달할 때까지 건조시킨다. 얻어진 과립에 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 터불라에서 15 분 동안 혼합한다. 이러한 방식으로, 우수한 슬라이드 및 조밀화 특성을 갖는 과립(과립 13(b))을 얻는다. 이 과립은 후술하는 바와 같이 압축 단계로 처리한다.
13(c) 3층 시스템의 제조(압축에 의함)
앞에서 인용한 바와 같이 얻어진 과립은 해당 기술 분야의 모든 전문가에게 잘 알려진 모델에 따라 3층 정제를 생성하는 데 적합한 회전식 압축 기기(예를 들면, Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, UK)의 공급박스 내에 적재한다. 특히, 섹션 13(b)에서 설명한 과립을 제1 공급 박스 및 제3 공급 박스 내에 적재하고, 반면에 섹션 13(a)에서 설명한 바와 같은 과립을 제2 공급 박스 내에 적재한다. 상기 압축 기기는 오목한 9 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 130.0 mg, 활성 주성분(염기 0.75 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 0.86 mg)을 함유하는 제2 층 150.0 mg 및 과립 차단 층 120.0 mg의 제3 층으로 이루어진 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업을 수행함으로써, 평균 중량이 400.00 mg이고, 각각 활성 염기 0.75 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 0.86 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 4은 실시예 13에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이터를 포함한다.
실시예 13A - 실시예 13의 변형예
실시예 13에 대한 대안적인 실시양태에서, 활성 층 13(a)을 위한 과립의 제조는 다음과 같이 수행한다:
HPMC, 로피니롤, 락토즈, Na CMC, 수소화된 캐스타 오일 및 말토덱스트린을 6 분 동안 적절한 혼합기-과립화기(유형 Niro Fielder PMA) 내에서 혼합한다. 물( 사용된 생성물 중량의 약 30%)로 습윤시킨다. 얻어진 과립을 유동층 건조기(유형 Niro Fielder TSG2) 내에서 물 함량이 1 내지 4.5%가 될 때까지 건조시킨다. 콘 밀 내의 1.57 mm 메쉬 체에 통과시킨다. 실리카를 첨가하고, 큐빅형 혼합기 내에서 20 분 동안 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 2 분 동안 더 혼합한다.
이 대안적인 실시양태에서, 차단 층 13(b)를 위한 과립의 제조는 다음과 같이 수행한다:
만니톨, 염료, 글리세릴 베헤네이트, HPMC 및 PVP를 6 분 동안 적절한 혼합기-과립화기(유형 Niro Fielder PMA) 내에서 혼합한다. 물(사용된 생성물 중량의 약 25%)로 습윤시킨다. 얻어진 과립을 유동층 건조기(유형 Niro Fielder TSG2) 내에서 물 함량이 1.1 내지 2.7%가 될 때까지 건조시킨다. 콘 밀 내의 1.57 mm 메쉬 체에 통과시킨다. 실리카를 첨가하고, 큐빅형 혼합기 내에서 20 분 동안 혼합한 다후, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 2 분 동안 더 혼합한다.
또 다른 대안적인 실시양태에서, 또한 상기 대안적인 절차는 필요에 따라 변경하여 하기 실시예 14 내지 23 중 임의의 실시예의 성분/제제와 함께 이용할 수 있다.
실시예 14: 단일 3층 정제-1.00 mg 로피니롤로 구성되는 시스템
실시예 14에서, 제1 층은 "차단" 층 130 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 염기 1.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 1.14 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 120 mg으로 구성된다.
과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 증가시키고, 그 동일 양만큼 락토즈 함량을 감소시키는 변경만을 수행한다는 점을 제외하고는 실시예 13, 섹션 13(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
14(a) 염기 1.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 1.14 mg을 함유하는 서방성 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
염기 1.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 1.14 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈 (Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 61.50 mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(Blanose 9 M31XF) 15.00 mg
말토덱스트린 NF(Lycatab DSH) 7.50 mg
락토즈(C. Erba, Milan, I) 47.46 mg
수소화된 캐스타 오일(Cutina HR-Henkel, D) 15.00 mg
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C. Erba, Milan, I) 1.50 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.90 mg
총량 150.00 mg

제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정성적 및 정량적으로 동일한 과립을 실시예 13, 섹션 13(b)에서 설명하고 바와 같이 제조한다. 압축 기기는 약간 오목한 9 mm 직경 원형 편치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 130.0 mg, 로피니롤 HCl 1.14 mg(로피니롤 염기 1.00 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 150 mg 및 과립 차단 층 120.0 mg의 제3 층으로 구성되는 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업함으로써, 평균 중량이 400.00 mg이고, 각각 염기 1.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 1.14 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 4는 실시예 14에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이타를 포함한다.
실시예 15: 단일 3층 정제-3.00 mg 로피니롤로 구성되는 시스템
실시예 15에서, 제1 층은 "차단" 층 130 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 염기 3.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 3.42 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 120 mg으로 구성된다.
과립은 단지 운반된 활성 주성분의 양을 증가시키고, 그 동일 양만큼 락토즈 함량을 감소시키는 변경만을 수행한다는 점을 제외하고는 실시예 13, 섹션 13(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
15(a) 염기 3.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 3.42 mg을 함유하는 서방성 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
염기 3.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 3.42 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈 (Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 61.50 mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(Blanose 9 M31XF) 15.00 mg
말토덱스트린 NF(Lycatab DSH) 7.50 mg
락토즈(C. Erba, Milan, I) 45.18 mg
수소화된 캐스타 오일(Cutina HR-Henkel, D) 15.00 mg
마그네슘 스테아레이트(USP 등급, C. Erba, Milan, I) 1.50 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.90 mg
총량 150.00 mg

제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정성적 및 정량적으로 동일한 과립을 실시예 13, 섹션 13(b)에서 설명하고 있는 바와 같이 제조한다. 압축 기기는 약간 오목한 9 mm 직경 원형 편치를 구비하고 있다.
상기 기기는 과립 차단 층 초기 130.0 mg, 로피니롤 HCl 3.42 mg(로피니롤 염기 3.00 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 150 mg 및 과립 차단 층 120.0 mg의 제3 층으로 구성되는 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업함으로써, 평균 중량이 400.00 mg이고, 각각 염기 3.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 3.42 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 4는 실시예 15에 있어서 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이타를 포함한다.
실시예 16: 단일 3층 정제-6.00 mg 로피니롤로 구성되는 시스템
실시예 16에서, 제1 층은 "차단" 층 130 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 염기 6.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 6.84 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 120 mg으로 구성된다.
과립은, 다만 운반된 활성 주성분의 양을 증가시키고, 이 동일 양만큼 락토즈 함량을 감소시키는 변경만을 수행한다는 점을 제외하고는, 실시예 13, 섹션 13(a)에서 설명하고 있는 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
16(a) 염기 6.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 6.84 mg을 함유하는 서방성 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
염기 6.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 6.84 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈 (Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 61.50 mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(Blanose 9 M31XF) 15.00 mg
말토덱스트린 NF(Lycatab DSH) 7.50 mg
락토즈(C. Erba, Milan, I) 41.76 mg
수소화된 캐스타 오일(Cutina HR-Henkel, D) 15.00 mg
마그네슘 스테아레이트(C. Erba, Milan, I) 1.50 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.90 mg
총량 150.00 mg

제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정성적 및 정량적으로 동일한 과립을 실시 예 13, 섹션 13(b)에서 설명하고 있는 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 약간 오목한 9 mm 직경 원형 편치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 130.0 mg, 로피니롤 HCl 6.84 mg(로피니롤 염기 6.00 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 150 mg 및 과립 차단 층 120.0 mg의 제3 층으로 구성되는 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업함으로써, 평균 중량이 400.00 mg이고, 각각 염기 6.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 6.84 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 4는 실시예 16의 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이타를 포함한다.
실시예 17: 단일 3층 정제-9.00 mg 로피니롤로 구성되는 시스템
실시예 17에서, 제1 층은 "차단" 층 130 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 염기 9.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 10.26 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 120 mg으로 구성된다.
과립은 다만 운반된 활성 주성분의 양을 증가시키고, 그 동일 양만큼 락토즈 함량을 감소시키는 변경만을 수행한다는 점을 제외하고하는 실시예 13, 섹션 13(a)에서 설명하고 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
17(a) 염기 9.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 10.26 mg을 함유하는 서방성 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
염기 9.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 10.26 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈 (Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 61.50 mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(Blanose 9 M31XF) 15.00 mg
말토덱스트린 NF(Lycatab DSH) 7.50 mg
락토즈(C. Erba, Milan, I) 38.34 mg
수소화된 캐스타 오일(Cutina HR-Henkel, D) 15.00 mg
마그네슘 스테아레이트(C. Erba, Milan, I) 1.50 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.90 mg
총량 150.00 mg

제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정성적 및 정량적으로 동일한 과립을 실시예 13, 섹션 13(b)에서 설명하고 있는 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 약간 오목한 8 mm 직경 원형 펀치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 130.0 mg, 활성 주성분(로피니롤 염기 9.00 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 150 mg 및 과립 차단 층 120.0 mg의 제3 층으로 구성되는 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업함으로써, 평균 중량이 400.00 mg이고, 각각 활성 주성분 9.00 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 4는 실시예 17의 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이타를 포함한다.
실시예 18: 단일 3층 정제 -12.00 mg 로피니롤로 구성되는 시스템
실시예 18에서, 제1 층은 "차단" 층 130 mg으로 구성되고, 제2 층(서방형)은 염기 12.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 13.68 mg을 함유하며, 제3 층은 "차단" 층 120 mg으로 구성된다.
과립은 다만 운반된 활성 주성분의 양을 증가시키고, 그 동일 양만큼 락토즈 함량을 감소시키는 변경만을 제외하고는 실시예 13, 섹션 13(a)에서 설명한 바와 같이 제조한다. 이러한 과립은 3층 정제의 제2 층을 구성한다.
18(a) 염기 12.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 13.68 mg을 함유하는 서방성 층의 제조에 사용되는 과립의 제조
성분 양(mg)
염기 12.00 mg에 해당하는 로피니롤 HCl 13.68 mg
히드록시프로필메틸셀룰로즈 (Methocel(등록상표) K100M, Colorcon, Orpington, UK) 61.50 mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로즈(Blanose 9 M31XF) 15.00 mg
말토덱스트린 NF(Lycatab DSH) 7.50 mg
락토즈(C. Erba, Milan, I) 34.92 mg
수소화된 캐스타 오일(Cutina HR-Henkel, D) 15.00 mg
마그네슘 스테아레이트(C. Erba, Milan, I) 1.50 mg
콜로이드성 실리카(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.90 mg
총량 150.00 mg

제1 및 제3 층(차단 층)의 경우, 정성적 및 정량적으로 동일한 과립을 실시예 13, 섹션 13(b)에서 설명한 바와 같이 사용한다. 압축 기기는 약간 오목한 8 mm 직경 원형 편치를 구비하고 있다. 상기 기기는 과립 차단 층 초기 130.0 mg, 활성 주성분(로피니롤 염기 12.00 mg에 해당함)을 함유하는 제2 층 150 mg 및 과립 차단 층 120.0 mg의 제3 층으로 구성되는 3층 시스템을 생성하도록 설정한다. 앞에서 설명한 바와 같이 작업함으로써, 평균 중량이 400.00 mg이고, 각각 활성 주성분 12.00 mg을 함유하는 3층 정제들을 얻는다. 표 4는 실시예 18의 정제로부터 활성 주성분의 방출을 입증하는 것에 관한 데이타를 포함한다.
실시예 13 내지 실시예 18에서 제조된 정제의 용해 시험
실시예 13 내지 실시예 18에서 인용된 3층 정제로부터의 활성 주성분의 방출 특징을 평가하기 위해서, 100 rpm에서 작동하고, 37℃에서 시트르산(pH 4.0)의 완 충 수용액 500 ㎖를 용해 유체로서 사용하는 장치 2, 즉 패들(USP XXIII)을 사용한다. 활성 주성분의 방출은 자동 샘플링 및 판독 시스템을 사용하여 250 nm에서 HPLC 평가로 수행한다. 수행된 실험 결과는 표 4에 인용한다.
시간(hr) 실시예 13 내지 실시예 18의 정제에서의 방출 백분율
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
1 7.3 8.6 7.8 7.5 8.8 9.4
2 12.1 12.6 12.0 13.4 13.5 14.0
4 18.9 21.0 19.5 20.7 22.1 23.9
6 26.0 28.5 27.9 28.5 29.8 33.1
9 38.3 39.7 39.2 40.3 41.2 44.9
12 49.6 51.4 50.7 51.0 52.6 56.7
16 67.8 66.9 64.5 66.3 66.4 70.0
20 82.0 81.3 78.4 79.5 80.3 80.1
24 90.4 91.3 88.9 89.1 88.7 91.2

제조된 시스템으로부터의 약물 방출이 점점 지연되고, 대부분의 약물 방출이 약 24 시간이 소요된다는 것을 이해할 수 있다.
또한, 방출 속도론이 정제 내 활성 주성분의 어떠한 함량에서도 실질적으로 변경되지 않는다는 것을 명백히 이해할 수 있다. 이러한 거동은 본 발명과 일치하는 것이다.
실시예 19: 로피니롤 원반형 정제 제제의 제조
원반형 정제로서 로피니롤의 정제 제제는 다음과 같이 제조하였다. 상기 정제는 상부 지지 층 또는 차단 층(1), 활성 층(2) 및 하부 지지 층 또는 차단 층(3)을 포함하였다. HPMC는 히드록시프로필메틸셀룰로즈의 약어이다.
지지 층(1)
성분 역할 양(mg/정제)
HPMC 유형 2208/K100M (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 58.18
만니톨 충전제, 희석제 30.68
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 32.50
폴리비닐피롤리돈(포비돈) 결합제 6.50
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.30
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.52
황색 산화철 착색제 0.33
정제수 과립화 액체 b
총량 130.00

활성 층(2)
존재하는 유효 염기로서 측정된 정제 로피니롤 당 0.75 mg, 1 mg 또는 3 mg 로피니롤의 3 가지 정제 농도 제제에 관하여 설명한다.
성분 역할 양(mg/정제)
0.75 mg 1 mg 3 mg
로피니롤 HCl 활성 물질 0.855 1.14 3.42
락토즈 1수화물 충전제, 희석제 47.745 47.46 45.18
HPMC 유형 2208/K100M (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 61.50 (41 중량%) 61.50 61.50
카르복시메틸셀룰로즈 나트륨 점도 조절제 15.00 15.00 15.00
말토덱스트린 결합제 7.50 7.50 7.50
수소화된 캐스타 오일 소수성 화합물 15.00 15.00 15.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.50 1.50 1.50
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.90 0.90 0.90
정제수 과립화 액체 b b b
총량 150.00 150.00 150.00

지지 층(3)
성분 역할 양(mg/정제)
HPMC 유형 2208/K100M (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 53.70
만니톨 충전제, 희석제 28.32
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 30.00
폴리비닐피롤리돈(포비돈) 결합제 6.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.20
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.48
황색 산화철 착색제 0.30
정제수 과립화 액체 b
총량 120.00

과립화 액체로서 포함된 정제수는 참조 기호 "b"로 표시한 바와 같이 최종 생성물에는 잔존하지 않는다.
실시예 20: 로피니롤 캐플릿 제제의 제조
캐플릿으로서 로피니롤의 정제 제제는 다음과 같이 제조하였다. 상기 제제는 도 9(여기서, 도면 번호 10, 12는 차단 층을 나타내고, 11은 활성 층을 나타냄)에 도시된 바와 같이, 상부 지지 층 또는 차단 층(1), 활성 층(2) 및 하부 지지 층 또는 차단 층(3)을 포함한다. HPMC는 히드록시프로필메틸셀룰로즈의 약어이다. 존재하는 유효 염기로서 측정된 정제 로피니롤 당 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg 또는 12 mg 로피니롤의 4 가지 정제 농도 제제에 관하여 설명한다.
지지 층(1)
화합물 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1 mg 3 mg 6 또는 9 mg 12 mg
HPMC 유형 2208 (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 76.07 76.07 76.07 76.07
만니톨 충전제, 희석제 40.12 40.12 40.12 40.12
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 42.50 42.50 42.50 42.50
폴리비닐피롤리돈 (포비돈) 결합제 8.50 8.50 8.50 8.50
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.70 1.70 1.70 1.70
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.68 0.68 0.68 0.68
황색 산화철 착색제 0.43 0.43 0.43 0.43
정제수 과립화 액체 c c c c
총량 170.00 170.00 170.00 170.00

활성 층(2)
화합물 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1 mg 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
로피니롤 HCl 활성 물질 1.14 3.42 6.84 10.26 13.68
락토즈 1수화물 충전제, 희석제 47.46 45.18 41.76 38.34 34.92
HPMC 유형 2208 (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 61.50 (41 중량%) 61.50 61.50 61.50 61.50
카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨 점도 조절제 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
말토덱스트린 결합제 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
수소화된 캐스타 오일 소수성 화합물 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90
정제수 과립화 액체 c c c c c
총량 150.00 150.00 150.00 150.00 150.00

지지 층(3)
화합물 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1 mg 3 mg 6 또는 9 mg 12 mg
HPMC 유형 2208 (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 62.65 62.65 62.65 62.65
만니톨 충전제, 희석제 33.04 33.04 33.04 33.04
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 35.00 35.00 35.00 35.00
폴리비닐피롤리돈 (포비돈) 결합제 7.00 7.00 7.00 7.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.40 1.40 1.40 1.40
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.56 0.56 0.56 0.56
황색 산화철 착색제 0.35 0.35 0.35 0.35
정제수 과립화 액체 c c c c
총량 140.00 140.00 140.00 140.00

필름 코팅
화합물 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1 mg 3 mg 6 또는 9 mg 12 mg
OPADRY OY-S-28876 WHITE 코팅제 13.80 13.80 13.80 13.80
정제수 코팅액 c c c c
총량 정제 중량 (층 1, 2, 3 및 코트) 473.80 473.80 473.80 473.80

과립화 액체 또는 코팅액으로서 포함된 정제수는 참조 기호 "c"로 표시한 바 와 같이 최종 생성물에는 잔존하지 않는다. OPADRY OY-S-28876 WHITE는 63% HPMC 2910 6cP, 7% PEG 400, 30% TiO2이다. 적색/분홍색(0.01 내지 0.25%) 및/또는 황색(0.1 내지 1.5%) 착색제도 (산화철에) 첨가할 수 있으며, 상기 HPMC는 61 내지 66% 범위로 다양하다. 대안적인 청색 코팅은 각각 31 내지 32% HPMC 2910 3cP 및 HPMC 2910 5cP, 8% PEG 400, 23 내지 24% TiO2, 1% 폴리소르베이트 및 청색 염료로서 4 내지 5% 인디고주석을 사용한다.
실시예 21: 로피니롤 캐플릿 제제의 제조
캐플릿으로서 로피니롤의 정제 제제는 다음과 같이 제조하였다. 상기 정제는 실시예 20에서와 같이, 상부 지지 층 또는 차단 층(1), 활성 층(2) 및 하부 지지 층 또는 차단 층(3)을 포함하였다. 존재하는 유효 염기로서 측정된 정제 로피니롤 당 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg 및 12 mg 로피니롤의 4 가지 정제 농도 제제에 관하여 설명한다. 본 실시예는 실시예 20과 동일하지만, 지지 층 또는 차단 층 내에 황색 산화철이 존재하지 않는다.
지지 층(1)
성분 역할 로피니롤의 양 (mg/정제)
1, 3 또는 6 mg
HPMC 유형 2208(100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 76.50
만니톨 충전제, 희석제 40.12
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 42.50
폴리비닐피롤리돈(포비돈) 결합제 8.50
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.70
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.68
정제수 과립화 액체 d
총량 170.00

활성 층(2)
화합물 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1 mg 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
로피니롤 HCl 활성 물질 1.14 3.42 6.84 10.26 13.68
락토즈 1수화물 충전제, 희석제 47.46 45.18 41.76 38.34 34.92
HPMC 유형 2208 (100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 61.50 (41 중량%) 61.50 61.50 61.50 61.50
카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨 점도 조절제 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
말토덱스트린 결합제 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
수소화된 캐스타 오일 소수성 화합물 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90
정제수 과립화 액체 c c c c c
총량 150.00 150.00 150.00 150.00 150.00

지지 층(3)
성분 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1, 3 또는 6 mg
HPMC 유형 2208(100,000 cps) 친수성 매트릭스 중합체 63.00
만니톨 충전제, 희석제 33.04
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 35.00
폴리비닐피롤리돈(포비돈) 결합제 7.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.40
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.56
정제수 과립화 액체 d
총량 140.00

필름 코팅
화합물 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
1 mg 3 mg 6 또는 9 mg 12 mg
OPADRY OY-S-28876 WHITE 코팅제 13.80 13.80 13.80 13.80
정제수 코팅액 d d d d
총 정제 중량 (층 1, 2, 3 및 코트) 473.80 473.80 473.80 473.80

과립화 액체 또는 코팅액으로서 포함된 정제수는 참조 기호 "d"로 표시한 바와 같은 최종 생성물에는 잔존하지 않는다.
실시예 22 및 23: 로피니롤 캐플릿 제제의 제조
캐플릿으로서 로피니롤의 제제는 다음과 같이 제조하였다. 상기 정제는 실시예 22 및 23에서와 같이, 상부 지지 층 또는 차단 층(1), 활성 층(2) 및 하부 지지 층 또는 차단 층(3)을 포함하였다. 제조예 22 및 23은 존재하는 유효 염기(HCl 염으로서 측정된 0.855 mg)로서 측정된 각각 정제 로피니롤 당 0.75 mg 로피니롤의 단일 정제 농도 제제로서 설명하는 것이다. 알 수 있는 바와 같이, 실시예 22 및 23은 실시예 19의 0.75 mg 로피니롤 활성 층과 동일한 활성 층을 포함하지만, 차단 층 내 HPMC의 양과 등급이 상이하고, 만니톨을 락토즈로 대체하며, 글리세릴 베헤네이트의 양이 더 적다는 점에서 실시예 19와는 다른 차단 층을 포함한다. 알 수 바와 같이, 실시예 22 및 23은 이들 차단 층 내에 K4M HPMC를 각각 10 중량% 및 40 중량%로 가지며, 이것은 실시예 13 내지 18 및 실시예 19 내지 21의 차단 층 내에 존재하는 약 45 중량% K100M HPMC보다 약간 빠른 시험관내 방출 프로필을 제공하는데, 이는 그 중에서도 특히 로피니롤이 차단 층을 통과하여 더 빠르게 이동하기 때문이다. 실시예 22는 차단 층 내에 K100LV HPMC 20 중량% 뿐만 아니라 K4M HPMC 10 중량%를 가지며, 차단 층 내 상기 저점도(LV) HPMC는 수분 흡수를 증가시키고 겔화를 촉진시키며, 동시에 매트릭스 점도를 증가시키고, 방출 속도를 감소시킬 수 있다.
실시예 22 및 23에 대한 지지 층(1)
성분 역할 양(mg/정제)
실시예 22 실시예 23
HPMC K4M 친수성 매트릭스 중합체 13.00 51.84
HPMC K100LV 친수성 매트릭스 중합체 26.00
락토즈 1수화물 64.68 51.84
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 17.56 17.55
폴리비닐피롤리돈(포비돈) 결합제 6.50 6.50
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.30 1.30
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.64 0.63
황색 산화철 착색제 0.32 0.32
정제수 과립화 액체 c c
총량 130.00 130.00

실시예 22 및 23에 대한 활성 층(2)
존재하는 유효 염기로서 측정된 정제 로피니롤 당 0.75 mg 로피니롤의 3 가지 정제 농도 제제에 관하여 설명한다.
성분 역할 로피니롤의 양(mg/정제)
0.75 mg
로피니롤 HCl 활성 물질 0.855
락토즈 1수화물 충전제, 희석제 47.745
HPMC 유형 2208/K100M(100,OOO cps) 소수성 매트릭스 중합체 61.50
카르복시메틸셀룰로즈 나트륨 점도 조절제 15.00
말토덱스트린 결합제 7.50
수소화된 캐스타 오일 소수성 화합물 15.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.50
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.90
정제수 과립화 액체 c
총량 150.00

실시예 22 및 23에 대한 지지 층(1)
성분 역할 양(mg/정제)
실시예 22 실시예 23
HPMC K4M 친수성 매트릭스 중합체 12.00 47.86
HPMC K100LV 24.00
락토즈 1수화물 59.70 47.86
글리세릴 베헤네이트 소수성 화합물 16.20 16.20
폴리비닐피롤리돈(포비돈) 결합제 6.00 6.00
마그네슘 스테아레이트 활택제 1.20 1.20
콜로이드성 이산화규소 유동화제 0.60 0.60
황색 산화철 착색제 0.30 0.30
정제수 과립화 액체 c c
총량 120.00 120.00

과립화 액체 또는 코팅액으로서 포함된 정제수는 참조 기호 "c"로 표시한 바와 같이 최종 생성물에는 잔존하지 않는다.
주: 상기 각각 실시예 22 및 23에 대한 활성 층은 존재하는 유효 염기로서 측정된 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg 및 12 mg 로피니롤을 사용한 실시예 20 및 21의 활성 층으로 대체할 수 있다.
주: 모든 로피니롤 실시예 13 내지 18 및 실시예 19 내지 23에서는, 1일 당 24 mg 로피니롤까지의 더 많은 투여량을, 예컨대 2 x 12 mg 정제로 투여할 수 있다. 다른 투여량, 예컨대 1일 당 4 mg은 1일 당 1 x 1 mg 및 1 x 3 mg 정제를 사용하여 투여할 수 있다. 또한, 실시예 13 내지 23 중 임의의 실시예에서는, 락토즈의 양을 변경하는 한편, 활성 층의 총 중량을 일정하게 유지시킴으로써, 예컨대 0.25 mg, 0.5 mg 및 2 mg 로피니롤의 상이한 투여량을 활성 층에 사용할 수 있다.
실시예 24: 캐플릿 제조 및 약물 용해 프로필에 대한 추가 연구
하기 캐플릿 제조에 대한 추가 연구는 존재하는 유효 염기로서 측정된 0.75 mg, 6 mg 또는 12 mg 로피니롤을 함유하는 로피니롤 캐플릿에 대한 약물 용해도 프 로필을 나타내기 위해 제공한다.
Figure 112002033606891-pct00001
주:
a = 최종 생성물에 잔존하지 않음
로피니롤 HCl 0.855 mg은 로피니롤 염기 0.75 mg에 해당한다.
로피니롤 HCl 6.840 mg은 로피니롤 염기 6.00 mg에 해당한다.
로피니롤 HCl 13.680 mg은 로피니롤 염기 12.00 mg에 해당한다.
약물 방출 프로필은 표준 기법을 사용하여 측정하였다. 결과는 다음과 같다( 결과는 소정 시간 간격(hr)에서 방출된 약물 백분율에 관하여 표시한 것이다):
분석 결과
용량, mg 0.75 0.75 0.75 6 6 6 12 12 12
배치 번호 C511 C519 C529 C530 C531 C532 C512 C534 C535
정제 P00K41E P00K40E P00K39E P00K45E P00K46E P00K47E P00K42E P00K43E P00K44E
정제 중량, mg 471.95 472.32 472.08 474.08 471.50 473.37 470.39 473.62 474.78
정제 중량 RSD, % 0.78 1.44 0.65 0.98 1.10 1.08 0.93 1.28 1.02
시간, h
0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
1.00 8.96 6.88 7.43 8.67 8.20 8.71 9.45 10.10 9.73
2.00 12.42 11.45 11.69 13.47 13.17 13.48 14.87 15.53 15.23
4.00 19.99 19.93 19.59 22.03 22.01 21.55 24.37 24.87 24.55
6.00 27.45 27.62 27.43 30.21 29.65 30.17 33.38 33.74 33.33
9.00 38.24 38.60 38.34 41.68 41.46 41.81 45.56 46.22 45.81
12.00 49.78 49.58 50.00 52.07 52.36 52.33 56.81 57.40 56.71
16.00 64.53 64.48 65.47 66.17 66.41 66.26 69.54 70.90 69.52
20.00 77.17 76.98 78.68 78.01 78.34 78.72 80.95 81.64 79.95
24.00 85.79 86.17 88.18 87.09 87.69 88.19 89.07 89.76 88.12
30.00 92.40 93.57 95.40 95.26 94.81 95.41 95.76 96.63 94.60
36.00 94.37 96.00 97.19 97.96 97.17 97.58 97.80 99.38 97.26


Claims (35)

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  21. 활성 층 및 2개의 차단 층으로 구성되는 방출제어형 다층 정제로서, 하나의 차단 층은 활성 층의 각 표면(기부)에 도포되어 있고, 활성 층의 중량은 150 mg이며, 활성 층은 필수적으로, 존재하는 로피니롤 염기의 양으로서 측정했을 때 0.75 mg 내지 12 mg의 로피니롤 HCl, 41중량%의 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 유형(HPMC type) 2208, 10중량%의 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 5중량%의 말토덱스트린, 10중량%의 수소화된 캐스타 오일, 1중량%의 마그네슘 스테아레이트, 0.6중량%의 콜로이드성 이산화규소 및 충분한 양(quantum sufficiat)의 락토즈 1수화물로 구성되고, 차단 층들의 중량은 120 mg 내지 170 mg이며, 차단 층들은 필수적으로 23.6중량%의 만니톨, 25중량%의 글리세릴 베헤네이트, 5중량%의 폴리비닐피롤리돈, 1중량%의 마그네슘 스테아레이트, 0.4중량%의 콜로이드성 이산화규소, 100,000 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 유형 2208 및 임의적으로 각각 같은 충분한 양(ana quantum sufficiat)의 착색제로 구성되고, 상기 방출제어형 정제는 임의로 코팅제 13.80 mg으로 필름 코팅되어 있는 것인 방출 제어형 다층 정제.
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  24. 제21항에 있어서, 하나의 차단 층의 중량은 170 mg이고, 나머지 다른 하나의 차단 층의 중량은 140 mg인 것인 방출제어형 다층 정제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 정제는 코팅제 13.80 mg으로 필름 코팅되어 있는 것인 방출제어형 다층 정제.
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  27. 제21항에 있어서, 하나의 차단 층의 중량은 130 mg이고, 나머지 다른 하나의 차단 층의 중량은 120 mg인 것인 방출제어형 다층 정제.
  28. 제27항에 있어서, 상기 정제는 코팅되어 있지 않은 것인 방출제어형 다층 정제.
  29. 제21항에 있어서, 상기 차단 층들은 착색제를 함유하는 것인 방출제어형 다층 정제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 착색제는 황색 산화철인 것인 방출제어형 다층 정제.
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  32. 제21항에 있어서, 정제는 위내성(gastroresistant) 및 장용해성 중합체 물질의 필름에 의해 코팅되어 있지 않은 것인 방출제어형 다층 정제.
  33. 제21항에 있어서, 정제는 1000 Kg/cm2 내지 5000 Kg/cm2 에서 분말 또는 과립 혼합물의 압축 과정에 의해 제조하는 것인 방출제어형 다층 정제.
  34. 제21항에 있어서, 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 방출제어형 다층 정제.
  35. 제34항에 있어서, 단일의 방출제어형 다층 정제는 파킨슨병의 치료가 필요한 인간에게 1일 1회 투여하는 것인 방출제어형 다층 정제.
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