CZ303943B6 - Vícevrstvá tableta s rízeným uvolnováním aktivní látky - Google Patents

Abstract

Orální dávkovací farmaceutický prostredek ve forme jedno- nebo vícevrstvé tablety, pricemz jedna z techto vrstev obsahuje biologicky aktivní látky. Uvedená tableta zahrnuje ruzné procentické podíly hydrofilních a lipofilních polymerních materiálu a pomocných látek. Tablety podle tohoto resení vykazují takovou rychlost uvolnování aktivní látky, ropinirolu, která nezávisí na mnozství této aktivní látky, jez je obsazeno v tablete a pouzívá se pro lécení Parkinsonovy nemoci.

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká dávkového farmaceutického prostředku nebo tablety zahrnující směsnou matrici vytvořenou z hydrofilních a lipofilních složek, která je schopná regulovat rychlost uvolňování jednoho nebo více terapeuticky aktivních činidel z uvedeného farmaceutického prostředku/ tablety.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech bylo v oblasti farmaceutických technologií věnováno značné úsilí výzkumu zaměřeného na přípravu inovačních farmaceutických forem určených pro podávání aktivních látek, a to jak v oblasti humánní medicíny, tak v oblasti veterinární. Jedním ze základních aspektů inovačních vlastností farmaceutických dávkových forem a/nebo připravených formulačních systémů je potenciální cílení uvolnění daného léčiva (nebo dané aktivní látky) v konkrétním místě účinku a/nebo uvolňování takovýchto aktivních látek a priory nastavitelnou rychlostí, kterou je možné stanovit pomocí vhodných in vitro testů.

Tato oblast techniky je zajímavá nejen pro obor zabývající se péčí o lidské zdraví, ale i pro další obory, jako jsou například obory zabývající se výrobou hnojiv s řízeným uvolňováním účinné složky, výrobou prostředků pro likvidaci plevele s řízeným uvolňováním účinné složky, výrobou prostředků pro likvidaci plevele s řízeným uvolňováním účinné složky, insekticidů s řízeným uvolňováním účinné složky a/nebo specifických ochranných činidel pro některé kultury s řízeným uvolňováním účinné složky.

V oblasti farmacie existuje mnoho případů, které popisují přípravu farmaceutických forem, jež jsou schopné uvolňovat aktivní složku (aktivní látku) kinetikou nultého řádu. Jak je odborníkům v oblasti farmakologie dobře známo, znamená tento údaj, že daná aktivní složka je uvolňována uvedenou farmaceutickou formou konstantní rychlostí a po časově nastavitelné období. Konkrétně je rychlost uvolňování léčiva možné vyjádřit následujícím empirickou rovnicí:

M_t/M₀ = Kť

Podíl uvolněného léčiva (M,/Mo) je přímo úměrný konstantě K, jejíž hodnota je závislá na difúzním koeficientu dané matrice, přičemž hodnota konstanty n je závislá na botnací charakteristice a relaxační rychlosti polymemích řetězců na čele botnání. Existuje mnoho příkladů takovýchto farmaceutických forem, které byly uvedeny například v publikaci S. Dimitriu „Polysacharides in MedicalApplications“ M. Dekker, New York 1996.

Dále existuje celá řada příkladů a farmaceutických aplikací týkajících se dávkových forem, jež jsou použitelné pro různé formy podávání, jako je například orální podávání, transdermální podávání, vaginální podávání a oční podávání. Samozřejmě, že díky mimořádné důležitosti a všeobecnému rozšíření orálního podávání léčiv jsou častějšími a diferencovanějšími provedeními uvedených forem takové formy, jejichž cílem je uvolňování aktivní složky v gastrointestinálním traktu, jako je například systém OROS, jenž byl popsán v patentu Spojených států amerických US 4 160 020.

Další příspěvek k vývoji v této oblasti představují rovněž farmaceutické dávkové formy pro orální podávání, které byly popsány v patentech Spojených států amerických US 4 839 177 a US 5 422 123 (jejichž ekvivalenty jsou zveřejněné evropské patentové přihlášky EP 0 226 884 a EP0 432 607), jež popisují přípravu farmaceutických forem pro orální podávání, které jsou schopny zajistit uvolňování aktivní složky konstantní rychlostí, tj. kinetikou nultého řádu (tzn. že ve shora uvedené rovnici je n = 0). Konkrétně tyto dokumenty popisují přípravu terapeutického systému, který se ve své nejjednodušší formě skládá z hydrofilní matrice obsahující léčivo a vhodné pomocné látky, která je schopné umožnit uvolňování aktivní složky různými rychlostmi (tzn. řízenými rychlostmi uvolňování).

Základními důležitými složkami pro způsobení pomalejšího uvolňování aktivní složky jsou hydrofilní polymery, které mohou být gelovatelné a které jsou schopny po kontaktu s vodou a/nebo vodnou tekutinou botnat za vzniku gelové vrstvy, ze které se daná aktivní složka uvolňuje kinetikou Fickianova typu.

Uvedený terapeutický systém, jenž byl popsán v již citovaných patentech Spojených států amerických US 4 839 177 a US 5 422 123, je charakteristický tím, že jedna část uvedené matrice je pokryta nepropustnou bariérou (která vzniká nanesením polymemího filmu, jenž je nerozpustný ve vodě a vodném médiu, jak bylo popsáno v patentu Spojených států amerických US 4 839 177) nebo tím, že vrstva materiálu a/nebo směsi polymemího materiálu se nanáší lisováním (například granulátů získaných známými způsoby), čímž je dosaženo nepropustnosti a/nebo v každém případě bránění uvolňování daného léčiva, neseného v uvedené matrici, z chráněného povrchu, přičemž k tomuto bránění uvolňování léčiva dochází po předem stanovenou dobu (jak bylo popsáno v patentu Spojených států amerických US 5 422 123). Výsledkem je, že k uvolňování aktivní složky nesené v uvedené hydrofilní matrici dochází pouze z povrchu, na kterém není nanesena shora popsaná vrstva a který obsahuje uvedenou aktivní složku, a to při jeho přímém kontaktu s rozpouštěcím médiem. Takovýto systém je charakteristický tím, že daná aktivní složka, jež je nesena v uvedených farmaceutických formách, je uvolňována takovou rychlostí, která se obvykle nemění s časem (tj. ke konstantní a k uvolňování složky dochází kinetikou nultého řádu), jak je zdůrazněno v patentových nárocích citovaného patentu.

Další tabletové farmaceutické prostředky pro uvolňování jednoho nebo více léčiv různými rychlostmi byly popsány ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 94/06 416, přičemž tohoto cíle je dosaženo vhodnou formulací jednotlivých vrstev, jež tvoří vícevrstvou tabletu. V alternativních systémech pro fázové uvolňování léčiva se pro řízení doby uvolňování léčiva využívá nepropustná membrána (viz. patent Spojených států amerických US 5 487 901), úplný povlak vytvořený z biologicky odbouratelného polymemího materiálu (viz. patent Spojených států amerických US 6 027 748) nebo více pevných vrstev z materiálů s řízenou propustností (viz. zveřejněná evropská patentová přihláška EP 0 788 790). Dále byly popsány vícevrstvé tablety, které vykazují při kontaktu s obsahem žaludku velký růst objemu, takže zajišťují delší dobu zdržení v žaludku (viz. zveřejněná evropská patentová přihláška EP 0 795 324).

Avšak při mnoha léčebných režimech musí pacient v případě léčení chronického onemocnění užívat léčiva po delší časové období a musí občas dodržovat složitá dávkovači schémata, kdy užívá dvě nebo více farmaceutických forem během 24 hodin. Takovéto složité a přesné terapeutické modely jsou jen málo podporovány a jen zřídka dodržovány nehospitalizovanými pacienty. Je známo, že ve skutečnosti dochází u ambulantně léčených pacientů k odchýlení od správného dodržování uvedených dávkovačích schémat a výskyt tohoto odchýlení je přímo úměrný složitosti a počtu farmaceutických přípravků, které je třeba nebo doporučeno užívat během dne. Tak například při léčbě chronických nemocí, například hypertenze, musí být léčebné schéma upraveno podle závažnosti daného patologického stavu, takže musí být toto schéma personalizováno podle konkrétních terapeutických potřeb individuálního pacienta.

U mnoha patologických modelů je důležitý požadavek lékařů na zpřístupnění takových farmaceutických forem, které obsahují velmi odlišná množství aktivní složky (což je příznivé pro uvedenou personalizaci léčebného schématu), přičemž tyto farmaceutické formy jsou však schopny uvolňovat uvedené léčivo podobnou nebo stejnou rychlostí a s podobnou nebo se stejnou kinetikou uvolňování, a to nezávisle na množství obsažené aktivní látky.

Proto by dostupnost farmaceutických forem, které by byly schopny uvolnit různé dávky stejného léčiva stejnou nebo podobnou rychlostí, představovala pro lékaře vedle vyřešení důležitého terapeutického problému i řešení hlavních sociálních souvislostí spojených s typem naordinovaného léčebného režimu. Takovéto dávkové jednotky by obecně umožnily optimalizaci používání léčiv a biologicky aktivních látek.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že při použití zvláštního farmaceutického prostředku a farmaceutické formy sestávající z vícevrstvé tablety, která výhodně obsahuje dvě nebo tři vrstvy, je možné dosáhnout podobné nebo stejné rychlosti uvolňování aktivní složky, a to i v případě, kdy uvedená tableta obsahuje velmi rozdílná množství stejné aktivní látky.

Původnost nově připraveného farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu stejně jako morfologické a praktické charakteristiky uvedeného nového terapeutického systému podle tohoto vynálezu jsou podrobněji popsány v následujícím textu.

Prvním aspektem předmětného vynálezu je vícevrstvá tableta, konkrétně vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky, která sestává z:

(a) jedné aktivní vrstvy sestávající z (i) 0,05 až 20 % hmotnostních ropinirolu, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, (ii) hydrofilních polymerních látek, které bobtnají a/nebo gelují a/nebo erodují při kontaktu s vodnými tekutinami, (iii) lipofilních látek a (iv) 5 až 50 % hmotnostních pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr uvedených hydrofilních polymerních látek a uvedených lipofilních látek, jež jsou obsaženy v této aktivní vrstvě, je v rozmezí od 7:1 do 1:1; a (b) jedné nebo více bariérových vrstev, které omezují uvolňovací povrch aktivní vrstvy, přičemž tyto bariérové vrstvy obsahují jednu nebo více látek vybraných ze skupiny zahrnující hydrofilní polymemí látky, které bobtnají a/nebo gelují a/nebo erodují při kontaktu svodnými tekutinami, lipofilní látky a pomocné látky, přičemž tato tableta je případně potažena.

Vícevrstvé tablety připravené podle předmětného vynálezu jsou schopné zajistit v podstatě ekvivalentní (nebo stejnou) kinetiku uvolňování stejné účinné složky v případech, kdy se při vytváření vrstvy obsahující danou aktivní složku, jež je součástí shora popsané vícevrstvé tablety, používají různá množství této aktivní složky. Farmaceutické tablety podle předmětného vynálezu mají tu výhodu, že uvolňují v nich obsaženou aktivní látku předem určeným způsobem, přičemž je výhodně zároveň vyloučeno prudké zvýšení dávky, takže tyto tablety jsou schopné splnit specifické terapeutické požadavky pomocí postupného a řízeného uvolňování dané aktivní látky.

Vícevrstvé tablety podle předmětného vynálezu je možné připravit jako dvouvrstvé tablety, třívrstvé tablety nebo, v případě potřeby, jako tablety obsahující více vrstev. Alespoň jedna vrstva pak obsahuje aktivní látku, která má být z této tablety uvolněna, a alespoň jedna vrstva slouží vzhledem k uvedené vrstvě obsahující aktivní látku jako bariérová nebo nosná vrstva. Možná uspořádání vícevrstvých tablet podle tohoto vynálezu jsou vyobrazena na přiložených obrázcích 1 až 9. Uvedené tablety mohou mít celkově v podstatě kruhový průřez, nebo jejich průřez může mít oválnější nebo jakýkoli jiný vhodný geometrický tvar, jako je například pravoúhlý tvar. Tableta podle tohoto vynálezu může mít rovněž tvar pastilky (kapslové formy tablety). Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že ve vícevrstvých tabletách podle tohoto vynálezu mohou být jednotlivé vrstvy uspořádány mnoha různými způsoby.

Vrstvu obsahující aktivní látku je možné označit jako aktivní vrstvu, ačkoli je třeba v této souvislosti poznamenat, že v tabletě podle předmětného vynálezu může být formulována více než jedna aktivní látka. Vrstvu, jež obecně neobsahuje aktivní látku, je možné označit za bariérovou nebo nosnou vrstvu.

Jednoduchá dvouvrstvá tableta je vyobrazena na přiloženém obrázku 1, přičemž v této tabletě je jeden povrch vrstvy obsahující aktivní látku (která je zobrazena tečkované) pokryt bariérovou vrstvou (která je zobrazena šrafovaně). Jiná varianta tohoto uspořádání je vyobrazena na přiloženém obrázku 2, kde dvě bariérové vrstvy s nepokrytými povrchy překrývají oba povrchy vrstvy obsahující aktivní látku. Na přiloženém obrázku 3 je vyobrazeno uspořádání, kdy jediná bariérová vrstva pokrývá jeden povrch a boční strany aktivní vrstvy. Na přiloženém obrázku 4 je vyobrazen případ, kdy je bariérová vrstva v tabletě podle tohoto vynálezu přítomná ve formě prstence obklopujícího aktivní jádro a na přiloženém obrázku 5 je znázorněna situace, kdy se aktivní jádro skládá ze dvou aktivních vrstev, přičemž toto aktivní jádro je opět obklopeno prstencem, jenž tvoří bariérovou vrstvu.

Na obrázku 6 je vyobrazena třívrstvá tableta, ve které je obsažena první, bariérová vrstva 3 s nepokrytým horním povrchem a bočními stranami, která přiléhá k druhé, aktivní vrstvě 2, s oběma povrchy pokrytými a nepokrytými bočními stranami, přičemž tato aktivní vrstva dále přiléhá k druhé aktivní vrstvě i, jejíž spodní strana a boční strany jsou nepokryté. Uvedené dvě aktivní vrstvy mohou obsahovat různé aktivní látky nebo stejnou aktivní látku, avšak v různých množstvích. Na přiloženém obrázku 7 je vyobrazeno alternativní uspořádání tablety podle obrázku 6, přičemž vrstva 5 obsahující aktivní látku je celá pokrytá bariérovou vrstvou 6 a druhou vrstvou 4 obsahující aktivní látku. Na přiloženém obrázku 8 je vyobrazena podobná třívrstvá tableta, ve které je bariérová vrstva 8 umístěna mezi dvě vrstvy 7, 9 obsahující aktivní látku.

Další konstrukce třívrstvé tablety (pastilky) je vyobrazena na přiloženém obrázku 9, kde uvedená tableta obsahuje dvě vnější bariérové vrstvy 10, 12 a vrstvu 11 obsahující aktivní látku, jež je umístěná mezi tyto dvě bariérové vrstvy.

V některých uspořádáních tablet podle tohoto vynálezu může bariérová vrstva rovněž obsahovat aktivní látku, takže tato vrstva působí jako bariérová vrstva vzhledem k první vrstvě obsahující aktivní látku, ale zároveň tato vrstva je vrstvou obsahující aktivní látku. V takovýchto provedeních předmětného vynálezu se obvykle aktivní látky obsažené v jednotlivých oddělených aktivních vrstvách od sebe liší, ačkoli je podle předmětného vynálezu možné připravit i takové tablety, které v oddělených aktivních vrstvách obsahují stejnou aktivní látku.

Uvedené bariérové vrstvy slouží pro snížení povrchu aktivní vrstvy, ze kterého se může uvolňovat aktivní látka, takže dovolují, aby nesená aktivní látka byla uvolňována pouze z nezakrytého povrchu po kontaktu s rozpouštěcím médiem a/nebo s biologickými tekutinami, a to s kinetikou, kterou je možné předem in vitro nastavit pomocí přesných metod, jak bude popsáno dále v příkladech provedení tohoto vynálezu.

Ropinirol, jeho chemická struktura, způsob jeho přípravy ajeho terapeutické použití jsou podrobněji popsány ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP 0 113 964 (viz. příklad 2), EP 0 299 602 a EP 0 300 614 a ve zveřejněných mezinárodních přihláškách WO 91/16306, WO 92/00735 a WO 93/23035, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Výrazem „ropinirol“ se v tomto textu rozumí jak samotná tato sloučenina, tak všechny její farmaceuticky přijatelné soli. V nej výhodnějším provedení se ropinirol používá v tabletách podle předmětného vynálezu ve formě hydrochloridové soli. V současné době se ropinirol prodává ve formě hydrochloridové soli v tabletách s okamžitým uvolňováním aktivní složky pro léčení Parkinsonovy nemoci (viz rovněž zveřejněné evropská patentová přihláška EP 0 299 602. Ropinirol je možné syntetizovat výhodným způsobem, jenž je popsán ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 91/16306.

Množství přítomného ropinirolu, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, může činit až 12,0 miligramů, výhodně od 0,75 do 12,0 miligramů, měřeno jako množství přítomného ropinirolu ve formě volné báze, tj. tyto hodnoty nezahrnují množství kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové, HC1), které se přidává za účelem vytvoření soli ropinirolu. Množství přítomného ropinirolu, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, činit až 12,0 miligramů, výhodně od 0,75 do 12,0 miligramů, měřeno jako množství přítomného ropinirolu ve formě volné báze, na každých 150 miligramů aktivní vrstvy. Viz. níže uvedené příklady 13 až 18.

V každém případě je podle tohoto vynálezu možné připravit takové matrice, které ponesou jakýkoli druh aktivní složky, pro kterou může být nezbytné vytvořit takové farmaceutické formy, které jsou schopny uvolňovat velmi rozdílná množství aktivní látky se stejnou kinetikou uvolňování.

Rozmezí rozpustnosti aktivní látky, obsažené v tabletách podle předmětného vynálezu, ve vodě může být velmi široké a může být například od 0,01 miligramu/litr do 3000 gramů/litr, výhodně od 10 miligramů/litr do 1000 gramů/litr (například rozpustnost ropinirolu je 133 gramů/litr), nebo od 0,1 miligramu/litr do 100 gramů/litr.

Množství přítomné aktivní látky je výhodně od 0,05 do 50 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost aktivní vrstvy; výhodněji od 0,05 do 40 hmotnostních procent, od 0,05 do 30 hmotnostních procent, od 0,05 do 10 hmotnostních procent a od 0,05 do 20 hmotnostních procent.

Při přípravě aktivní vrstvy podle předmětného vynálezu mohou být použity přírodní nebo syntetické hydrofilní polymemí látky, které jsou biokompatibilní a/nebo biologicky odbouratelné a farmaceuticky přijatelné, jako je například polyvinylpyrrolidon, zejména nesíťovaný polyvinylpyrrolidon (např. o molekulové hmotnosti v rozmezí od 30 000 do 400 000), hydroxypropylcelulóza o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, sodná sůl karboxymethylcelulózy (např. nesíťovaná, jejíž obvyklá molekulová hmotnost je například od 90 000 do 700 000), karboxymethylovaný škrob, kopolymer methakrylátu draselného a divinylbenzenu, hydroxypropylmethylcelulóza o molekulové hmotnosti od 2000 do 4 000 000, polyetylenglykoly o různé molekulové hmotnosti, výhodně však o molekulové hmotnosti od 200 do 15 000 (výhodněji od 1000 do 15 000) a po lyoxy ethy lény o molekulové hmotnosti až 20 000 000 (výhodněji od 400 000 do 7 000 000), karboxyvinylové polymery, polaxamery (tj. polypyethylen-polyoxypropylenové kopolymery), polyvinylalkoholy, glukany, karagenany, skleroglukany, mannany, galaktomanny, gellany, xanthany, kyselina alginová a její deriváty (např. sodná nebo vápenatá sůl kyseliny alginové, propylenglykolalginát), polyaminokyseliny (např. želatina), kopolymer methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, karboxymethylcelulóza a její deriváty (jako je například vápenatá sůl karboxymethylcelulózy), ethylcelulóza, methylcelulóza, škrob a deriváty škrobu, α-, β- nebo γ-cyklodextrin a obecně deriváty dextrinu (jako je např. dextrin). Uvedenou hydrofilní polymemí látkou pro použití podle tohoto vynálezu tak je taková hydrofilní polymerní látka, kterou je možné popsat jako polymer s řízeným uvolňováním aktivní látky, nebo polymer u kterého může být dosaženo řízeného uvolňování aktivní látky.

Za účelem dosažení výhodného řízeného uvolňování aktivní látky zahrnují hydrofilní polymemí látky obsažené v aktivní vrstvě výhodněji jednu nebo více látek vybraných ze skupiny zahrnující hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti v rozmezí od 100 000 do 4 000 000, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) o molekulové hmotnosti v rozmezí od 2000 do 4 000 000 (výhodněji od 10 000 do 1 500 000, ještě výhodněji od 20 000 do 500 000, nejvýhodněji o molekulové hmotnosti přibližně 250 000), ethylcelulózu nebo methylcelulózu. Nejvýhodnějším polymerem s řízeným uvolňováním aktivní látky podle tohoto vynálezu je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC).

Hydrofilní polymemí látky, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy a/nebo vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, které slouží jako činidla/polymery pro zvýšení viskozity nebo „klec tvořící“ složky patří rovněž mezi výhodně používané složky např. aktivní vrstvy podle tohoto vynálezu.

Použití těchto polymerů pro zvýšení viskozity v aktivní vrstvě podle tohoto vynálezu je výhodné, protože tyto polymery napomáhají snižovat efekt „prudkého zvýšení dávky“, který je možné někdy pozorovat v případě rozpustných aktivních látek (jako je např. ropinirol), kdy během (například) první hodiny po orálním podání léčiva může být z aktivní vrstvy uvolněno výrazně menší množství dané aktivní látky. Proto je za tímto účelem výhodné, pokud hydrofilní polymerní látky v aktivní vrstvě pole předmětného vynálezu zahrnují sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylcelulózu nebojejí derivát (např. vápenatou sůl karboxymethylcelulózy), hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, karboxyvinylový polymer, karagenan, xanthan, kyselinu alginovou nebojejí derivát (například sodnou nebo vápenatou sůl kyseliny alginové, propylenglykolalginát), ethylcelulózu, methylcelulózu, dextrin a/nebo maltodextrin. Za tímto účelem se nejvýhodněji používá sodná sůl karboxymethylcelulózy (NaCMC) (např. nesíťovaná, jejíž obvyklá molekulová hmotnost je v rozmezí od 90 000 do 700 000). Do rozsahu tohoto vynálezu spadá rovněž použití dalších ekvivalentních polymerů, které mohou působit jako činidla pro zvýšení viskozity a/nebo jako „klec tvořící“ složky.

V nejvýhodnějším provedení tohoto vynálezu zahrnují hydrofilní polymemí látky obsažené v aktivní vrstvě jak shora uvedené polymery pro řízené uvolňování, tak shora uvedené polymery pro zvýšení viskozity. Tak je tedy výhodné, pokud hydrofilní polymemí látky obsažené v aktivní vrstvě podle předmětného vynálezu zahrnují:

(a) jednu nebo více látek vybraných ze skupiny zahrnující hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) o molekulové hmotnosti od 2000 do 4 000 000, ethylcelulózu a methylcelulózu; a (b) sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylcelulózu a její deriváty (např. vápenatou sůl karboxymethylcelulózy), hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, karboxyvinylový polymer, karagenan, xanthan, kyselinu alginovou nebo její derivát (jako je například sodná nebo vápenatá sůl kyseliny alginové, propylenglykolalginát), ethylcelulózu, methylcelulózu, dextrin a/nebo maltodextrin.

Ačkoli tedy uvedený polymer s řízeným uvolňováním aktivní látky (a), jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), v první hodině (nebo v podobném časovém úseku) po orálním podání tablety botná a/nebo postupně geluje, přičemž během této doby může být snížena jeho účinnost při řízeném uvolňování rozpustných aktivních látek, jako je ropinirol, z aktivní vrstvy podle tohoto vynálezu, polymer pro zvýšení viskozity (b), jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy (NaCMC), snižuje rychlost uvolňování uvedené aktivní látky z aktivní vrstvy. Bez omezení na jakoukoli teorii může být tato skutečnost vysvětlena tak, že iontové látky zvyšující viskozitu, jako je NaCMC, mohou rovněž interagovat s hydroxypropylovými skupinami například HPMC, čímž dochází k synergickému zvýšení rychlosti hydratace a botnání HPMC, což vede k vyšší pevnosti gelu.

Nejvýhodnější kombinací shora uvedených typů látek tak podle tohoto vynálezu je stav, kdy hydrofilní polymemí látky obsažené v aktivní vrstvě zahrnují (nebojsou) hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a sodnou sůl karboxymethylcelulózy (NaCMC), a to zejména v případech, kdy daná aktivní látka má vysokou rozpustnost ve vodě (např. od 10 miligramů/litr do 1000 gramů/litr), jako je například ropinirol.

Ve výhodném provedení je hodnota hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) hydrofilních polymemích látek podle tohoto vynálezu alespoň 10 (viz. publikace A. Gennaro a J. Remington, Remingtotťs Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 304 (1990) a publikace W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chemists, vol. 1, 311, 1949, kde jsou udány hodnoty HLB a postup jejich měření). Uvedené hydrofilní polymemí látky tvoří od 1 do 75 hmotnostních procent aktivní vrstvy podle tohoto vynálezu, výhodně však tvoří od 5 do 65 hmotnostních procent a/nebo od 30 do 75 hmotnostních procent, výhodněji od 43 do 75 hmotnostních procent nebo od 43 do 67 hmotnostních procent nebo od 43 do 65 hmotnostních procent uvedené _ a _ aktivní vrstvy. Pokud je v aktivní vrstvě podle předmětného vynálezu přítomná hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), je její množství výhodně od přibližně 40 do 63 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost dané aktivní vrstvy. Shora uvedené polymery pro zvýšení viskozity, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy (NaCMC), tvoří, pokud jsou v aktivní vrstvě podle tohoto vynálezu přítomny, výhodně až 20 hmotnostních procent uvedené aktivní vrstvy, výhodněji (zejména v případě NaCMC) od 3 do 20 hmotnostních procent, od 5 do 20 hmotnostních procent, od 7 do 15 hmotnostních procent nebo přibližně 10 hmotnostních procent uvedené aktivní vrstvy.

Všechny shora uvedené polymery jsou komerčně dostupné ve formě různých typů produktů, které mají různé chemické, fyzikální, rozpouštěcí a želatinační vlastnosti. Co se týče konkrétně hydroxypropylmethylcelulózy, je možné podle tohoto vynálezu použít různé typy tohoto polymeru o různých molekulových hmotnostech (v rozmezí od 1000 do 4 000 000, výhodně od 2000 do 4 000 000, výhodněji od 10 000 do 1 500 000 a ještě výhodněji od 20 000 do 500 000, nej výhodněji o molekulové hmotnosti přibližně 250 000) a různých stupních substituce. Uvedené typy hydroxypropylmethylcelulózy mají různé vlastnosti z hlediska jejich podléhání erozi a schopnosti gelovatění, přičemž povaha těchto vlastností je závislá na viskozitě a stupni substituce daného polymemího řetězce. Gelovatelné hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (jako jsou například produkty v kvalitě Methocel K) se používají přednostně před erozi podléhajícími typy hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (jako jsou například produkty v kvalitě Methocel E). Polyethylenglykoly a polyoxyethyleny vykazují stejné chování: skutečně různé hydrofilní a želatinační vlastnosti odpovídají různým molekulárním hmotnostem.

Molekulové hmotnosti polymerů a 2% viskozita polymerů spolu mohou přímo korelovat (viz. „Methocel® in Aqueous Systems for Tablet Coating“, str. 12, publikováno společností The Dow Chemical Company - www.dow.com - Methocel® je ochranná známka společnosti The Dow Chemical Company), přičemž viskozita polymeru je definována jako viskozita 2procentního vodného roztoku polymeru při teplotě 20 °C a udává se v mPa.s. Viskozita se měří buďto v pascalsekundách (což jsou jednotky SI) nebo v popise, přičemž 1 centipoise = 10^-3 Pa.s. Tak například produkt Methocel® K100M má molekulovou hmotnost přibližně 246 000 a odpovídající 2% viskozitu 100 000 mPa.s (stanoveno jako průměr naměřené viskozity, která byla od 80 000 do 120 000); Methocel® K4M má molekulovou hmotnost přibližně 86 000 a odpovídající 2% viskozitu 4000 mPa.s; a Methocel® K100LV má molekulovou hmotnost přibližně 27 000 a odpovídající 2% viskozitu 100 mPa.s. Z tohoto důvodu je možné výhodné rozsahy molekulových hmotností polymemích látek pro použití podle tohoto vynálezu, jako jsou například hydroxypropylmethylcelulózové polymery, definovat rovněž pomocí hodnoty viskozity těchto polymerů.

Jedním z výhodných rozsahů viskozity shora definovaných hydroxypropylmethylcelulózových polymerů může být viskozita v rozmezí od 50 do 150 000 mPa.s, vhodně od 80 000 do 120 000 mPa.s (tento rozsah viskozit má například produkt Methocel® K100M, který byl použit v aktivní i bariérové vrstvě v níže popsaných příkladech 13 až 21). Uvedené výhodné rozsahy viskozit se týkají jak aktivní vrstvy podle tohoto vynálezu (která byla podrobně popsána výše), tak bariérové/nosné vrstvy podle tohoto vynálezu (které jsou podrobněji popsány v dalším textu).

V alternativním provedení tohoto vynálezu může být za účelem dosažení vyšší rychlosti uvolňování aktivní látky rozsah viskozit hydroxypropylmethylcelulózových polymerů aktivní a/nebo bariérové vrstvě v rozmezí od 50 do 25 000 mPa.s (do této skupiny uvedeného typu polymerů spadají produkty Methocel® K4M, K.15M, K100LV). V těchto provedeních vynálezu mají výhodně některé nebo všechny hydroxypropylmethylcelulózové (HPMC) polymery viskozitu v rozmezí od 1000 do 25 000 mPa.s (do této skupiny uvedeného typu polymerů spadají produkty Methocel® K4 a K.15M, ale ne K100LV nebo K100M). Ve výhodnějším provedení předmětného vynálezu jsou hydroxypropylmethylcelulózové (HPMC) polymery o viskozitě v rozmezí od 1000 do 25 000 mPa.s přítomné v aktivní nebo bariérové vrstvě v množství od 5 do 50 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost dané aktivní nebo bariérové vrstvy. Konkrétně je možné uvést, že tablety podle níže uvedených příkladů 22 a 23 obsahovaly v bariérových vrstvách 10, respektive

-7CZ 303943 B6 hmotnostních procent takovéto hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (K4M), čímž byl získán mírně rychlejší uvolňovací profil in vitro, než v případech bariérových vrstev podle příkladů 13 až 18 a 19 až 21, které obsahovaly přibližně 45 hmotnostních procent hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) (K100M), přičemž tohoto rychlejšího uvolňovacího profilu bylo mj. dosaženo proto, že aktivní látka, např. ropinirol, migrovala skrz uvedené bariérové vrstvy rychleji. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je podíl nízkoviskozitních hydroxypropylmethylcelulóz (HPMC), jejichž viskozita je od 50 do <1000 mPa.s (do této skupiny spadá produkt Methocel* K100LV), obsažených v aktivní nebo bariérové vrstvě, menší než 30 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost dané vrstvy - tak např. tableta podle příkladu 22 obsahovala v bariérové vrstvě 20 hmotnostních procent HPMC K100LV a 10 hmotnostních procent HPMC K4M. Až 30procentní podíl nízkoviskozitní hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) v aktivní nebo bariérové vrstvě může zvýšit absorpci vody a napomáhat gelovatění, čímž dochází ke zvyšování viskozity matrice a ke snižování rychlosti uvolňování aktivní látky, avšak použití větších množství HPMC není výhodné.

Podle alternativního provedení předmětného vynálezu se připravuje shora popsaná tableta, ve které aktivní vrstva obsahuje polymerní materiál, který pomalu botná a/nebo pomalu geluje a/nebo pomalu eroduje a/nebo se pomalu rozpouští.

Základním charakteristickým rysem tablet podle předmětného vynálezu je, že při vytváření jak vrstvy obsahující aktivní látku, tak bariérových vrstev se používají lipofilní látky, jako je například přírodní olej (kokosový, sójový, kakaový), a to jako takový nebo ve zcela nebo částečně hydrogenované formě, včelí vosk, polyethoxylovaný včelí vosk, mono-, bi- a trisubstituované glyceridy, glycerylpalmitostearát, glycerylbehenát (glyceryltribehenát C69H|₃₄CO₆, jako je např. produkt Compritrol 888, přičemž kyselina behenová = kyselina dokosanová, tj. C₂|H₄₃COOH), diethylenglykolpalmitostearát, polyethylenglykolstearát, polyethylenglykolpalmitostearát, polyoxyethylenglykolpalmitostearát, glycerylmonopalmitostearát, cetylpalmitát, mono- nebo diglycerylbehenát (glycerylmonobehenát nebo glyceryldibehenát), mastné alkoholy cetylalkohol, kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny ajejich hydrogenované deriváty, hydrogenovaný ricinový olej a obecně lipofilní látky. V některých provedeních předmětného vynálezu jsou lipofilní látky vybrané ze skupiny zahrnující hydrogenovaný ricinový olej a glycerylbehenát.

Ve výhodném provedení tohoto vynálezu mají použité lipofilní látky hodnotu HLB méně než 10, výhodněji méně než 5.

Ve výhodném provedení tvoří uvedené lipofilní látky od 1 do 70 hmotnostních procent aktivní vrstvy podle předmětného vynálezu, výhodněji od 5 do 55 hmotnostních procent a ještě výhodněji od 5 do 35 hmotnostních procent.

Hmotnostní poměr mezi hydrofilními polymerními látkami a lipofilními látkami, které jsou obsaženy ve vrstvě obsahující aktivní látku, je od 10:1 do 0,5:1 (tj. v rozmezí od 10:1 do 0,5:1), vhodně od 10:1 do 1:1 (tj. v rozmezí od 10:1 do 1:1), avšak výhodně od 7:1 do 1:1 (tj. v rozmezí od 7:1 do 1:1).

Kromě výše popsaných hydrofilních polymerů a lipofilních látek je možné ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu použít i lipofilní látky a/nebo látky amfifilní povahy, ve kterých hydrofilní část mohou představovat glyceroly nebo jiné polyalkoholy nebo polyethylenglykoly (PEG) o molekulové hmotnosti od 100 do 10 000, zatímco lipofilní část mohou představovat nenasycené a/nebo nasycené mastné kyseliny ve formě hydrogenovaného rostlinného oleje. Spojení uvedené hydrofilní části s uvedeným lipofílním řetězcem je dosaženo esterifikačními reakcemi nebo parciální alkoholýzou hydrogenovaných rostlinných olejů polyethylenglykoly (PEG) nebo glycerolem nebo jiným polyolem. Tímto způsobem se získávají sloučeniny, které jsou charakteristické různým stupněm hydrofilicity, kterou je možné stanovit měřením hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB). Jsou dostupné triglyceridy s hodnotou HLB od 1 do 2, . 8 .

diglyceridy s hodnotou HLV od 2 do 3, monoglyceridy s hodnotou HLB od 3 do 4, PEG diestery s hodnotou HLB od 6 do 15, PEG monoestery s hodnotou HLB od 10 do 17. V praxi dochází se zvyšováním hodnot HLB ke zvyšování hydrofilicity dané látky a, samozřejmě, se snižováním hodnoty HLB dochází ke zvyšování lipofilicity dané látky. Tablety podle předmětného vynálezu proto mohou rovněž obsahovat polymemí látky lipofilní povahy.

Konečně je možné podle předmětného vynálezu použít pomocné látky, které se běžně používají v oblasti farmaceutických technologií, jako jsou například ředidla, pojivá, lubrikační činidla, činidla pro zlepšení klouzavosti a nelepivé látky, přičemž jako konkrétní příklad je možné uvést škrob, manitol, laktózu, sorbitol, xylitol, mastek, kyselinu stearovou, benzoan sodný, stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, maltodextrin a další pomocné látky, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky známé.

Pro podporu penetrace vody a/nebo vodných tekutin do vrstvy nebo jádra se do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu vpravují hydrofilní ředidla, jako jsou například manitol, laktóza, škroby různého původu, sorbitol a xylitol, nebo uvedený farmaceutický prostředek výhodně obsahuje látky se smáčecími vlastnostmi a/nebo takové látky, které obecně podporují penetraci vody do pevné látky.

Dále je podle tohoto vynálezu možné použít ředidla, pojivá, lubrikační činidla, pufry, nelepivé látky a další láky, které jsou schopné propůjčit dané vrstvě požadované vlastnosti, jak bude lépe ilustrováno v níže uvedených příkladech provedení vynálezu.

Obsah shora zmíněných pomocných látek činí výhodně od 5 do 50 hmotnostních procent, výhodně od 10 do 40 hmotnostních procent nebo od 20 do 50 hmotnostních procent nebo od 20 do 35 hmotnostních procent uvedené aktivní vrstvy. Poměr hmotnosti aktivní látky (i) ku hmotnosti pomocné složky (iv) v aktivní vrstvě podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 0,001:1 do 4:1, vhodně od 0,003:1 do 3:1.

Polymemí látky, které se používají pro přípravu bariérové vrstvy spolu s ostatními pomocnými látkami, jsou schopny zajistit bariéru (jež se nanáší lisováním), která je neprostupná pro aktivní látku obsaženou ve spodní vrstvě, a to po dobu, která je přesně závislá na složení této vrstvy a která se může měnit od 1 hodiny do přibližně 20 až 24 hodin nebo více. V tomto případě dochází během uvedeného období (např. během první hodiny po orálním podání/potopení do vodné tekutiny) k uvolnění aktivní látky pouze z povrchu, který není pokrytý uvedenou bariérovou vrstvou. V souladu s tím, je třeba chápat význam výrazu „neprostupnost“. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu dochází během první hodiny po orálním podání nebo potopení do vodné tekutiny (např. vody) k uvolňování dané aktivní látky v podstatě pouze z povrchu, který není pokryt bariérovou vrstvou.

Pro stanovení neprostupnosti bariérové vrstvy podle předmětného vynálezu může odborník v oblasti vytváření farmaceutických tablet vytvořit různé vhodné testy. Avšak jeden z těchto testů může být založen na selektivním pokrytí volných povrchů aktivní vrstvy vhodnou látkou, jako je enterický povlak (například produkt „Eudragit“), nebo voskový materiál (například včelí vosk), takže skrz tyto povrchy nemůže docházet k uvolňování aktivní látky. Následně je možné provést in vitro test rozpustnosti, při kterém je možné ve vhodných časových intervalech odebírat vzorky rozpouštěcí tekutiny. Tímto způsobem je možné stanovit okamžik, ve kterém začne být aktivní látka uvolňována skrz bariérovou vrstvu, přičemž toto uvolňování je způsobeno interakcí složek uvedené bariérové vrstvy svodným prostředím (jinými slovy je možné takto stanovit okamžik, kdy polymery tvořící uvedenou bariérovou vrstvu umožní uvolnění aktivní látky). V alternativním případě je možné jeden nebo více z volných povrchů bariérové vrstvy selektivně pokrýt shora popsaným způsobem a provést test rozpustnosti. Získaný profil uvolňování aktivní látky by odpovídal profilu uvolňování aktivní látky pro nepotaženou tabletu až do okamžiku, ve kterém aktivní látka byla schopná proniknout uvedenou bariérovou vrstvou a mohla být uvolňována z tablety.

-9CZ 303943 B6

Jak je uvedeno výše, může být uvedená bariérová vrstva nanesena na jeden nebo více volných povrchů aktivní vrstvy tablety podle předmětného vynálezu. Obvykle uvedená bariérová vrstva tvoří vrstvu pokrývající jeden nebo více povrchů aktivní vrstvy podle předmětného vynálezu. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se připravují tablety, ve kterých je použita jedna nebo více bariérových vrstev pro pokrytí jednoho nebo obou povrchů nebo spodních stran aktivní vrstvy. Při takovémto uspořádání je tedy vytvořena dvouvrstvá nebo třívrstvá tableta.

Přírodní a syntetické hydrofilní polymemí látky, které je možné použít při vytváření bariérové vrstvy podle tohoto vynálezu, mohou být vybrané ze skupiny látek, které byly vyjmenovány výše v souvislosti s přípravou aktivní vrstvy. Obsah uvedených polymemích látek může činit od 5 do 90 hmotnostních procent, výhodně od 25 do 85 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené vrstvy.

Uvedené polymemí látky, ať už se používají samostatně nebo ve směsi s uvedenými lipofilními látkami, jsou schopné způsobit nepropustnost při uvolňování aktivní složky obsažené ve vrstvě, kterou tyto polymemí látky překrývají, a to po dobu od 1 do přibližně 20 až 24 hodin nebo více, v závislosti na složení.

Pro přípravu uvedené bariérové vrstvy mohou být vybrány takové lipofilní látky, které jsou vybrané ze skupiny látek uvedených výše v souvislosti s přípravou aktivní vrstvy. Obsah uvedených lipofilních látek může činit od 5 do 70 hmotnostních procent, výhodně od 5 do 55 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené vrstvy.

Poměr hmotnosti hydrofilních botnacích a/nebo gelujících a/nebo erozi podléhajících polymerních látek ku hmotnosti lipofilních látek v bariérové vrstvě podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od 1:1 do 7,5:1, vhodně od 1,5:1 do 4:1 a výhodně od 2:1 do 3,5:1.

Tloušťka bariérové vrstvy, která se nanáší lisováním, může být od 0,1 do 4,5 milimetru. Příprava matrice podle tohoto vynálezu se může provádět lisováním práškových nebo granulových směsí, například smícháním a následným lisováním vzniklé směsi za sucha nebo granulaci za mokra s následným lisováním, přičemž uvedené lisování probíhá výhodně v rozmezí tlaků od 10 do 50 megapascalů.

Obecně může být tabletace prováděna přímým lisováním, tzn. že se lisuje směs suchých prášků, avšak tento postup je někdy spojen s obtížemi s kvalitou, jako je oddělování jednotlivých složek, špatná sypnost částic apod. Tyto problémy je možné vyřešit použitím granulačních technik na všechny nebo část složek dané směsi.

Granulace je proces, při kterém prachové částice spolu aglomerují za vzniku granulí. Tato operace se může provádět za účelem:

1. zlepšení sypnosti práškové směsi,

2. zabránění oddělování složek práškové směsi (tj. pro zlepšení homogenity),

3. zlepšení lisovacích vlastností,

4. dosažení zhutnění práškových směsí a/nebo

5. dosažení změny velikosti/tvaru/hydrofilních vlastností částic.

Tabletu podle předmětného vynálezu je možné připravit granulaci za sucha. Při granulaci za sucha se granulace provádí lisováním prášků, a to buď lisováním, nebo zhutňováním pomocí válce. V podstatě se tedy jedná o proces zhutňování.

Lisování je proces, při kterém se vyrábí surový kompaktní materiál (výlisek) o předem nastavené hmotnosti/tloušťce a o daném průměru výlisku. Velikost těchto výlisků se následně zmenšuje buď proséváním, nebo mletím za vzniku granulí o požadované velikosti nebo o požadovaném rozsahu velikostí částic.

Zhutňování pomocí válce neboli Chilsonace je proces, při kterém se prášková směs protlačuje šnekem mezi 2 válce (jež mohou být hladké nebo vroubkované). Stupeň zhutnění tohoto materiálu je řízen rychlostí přivádění směsi mezi uvedené válce a velikostí hydraulické síly, kterou jsou uvedené dva válce k sobě tlačeny. Velikost vzniklého kompaktního materiálu (který se označuje jako pás nebo pruh) se následně snižuje buď proséváním, nebo mletím za vzniku granulí o požadované velikosti nebo o požadovaném rozsahu velikostí částic.

Pokud se používá granulace za sucha, mohou se často použité pomocné látky mírně lišit od pomocných látek, které se používají při granulaci za mokra. Tak například místo monohydrátu laktózy (jenž se často používá při granulaci za mokra) se výhodně při granulaci za sucha používá sprejově sušená laktóza, která výhodně obsahuje amorfní laktózu (jako je například produkt Fast-Flo lactose od společnosti Seppic, Paříž, Francie).

Avšak tableta podle předmětného vynálezu se výhodně připravuje granulaci za mokra. Granulace za mokra je nejrozšířenější způsob granulace a zahrnuje zhutňování a/nebo aglomeraci prášku pomocí vpravení granulační tekutiny/granulačního média do práškové směsi. Granulace za mokra může být založena na použití vody nebo rozpouštědla, například může být založena na použití organických rozpouštědel. Velikost smykové rychlosti je závislá na rychlosti lopatky granulátoru/míchacího břitu, kterou se tato lopatka/tento břit pohybuje daným práškem. V současné době existují různé konstrukce mísičů, přičemž jako příklad je možné uvést:

- mísič pro míšení za mokra s vysokou smykovou rychlostí (rotační mísíc s vysokým smykovým napětím (Fielder)),

- mísič pro míšení za mokra s nízkou smykovou rychlostí (rotační mísič s nízkým smykovým napětím (planetový mísič)),

- bubnový mísič pro míšení za mokra s nízkou smykovou rychlostí (sprejování do bubnového mísíce, který může být případně vybaven tyčí pro zintenzivnění míšení),

- extrudér (mokré pevné látky se protlačují skrz třídicí síto),

- rotační granulátory (ve kterých se otáčejí disky nebo stěny celé nádoby),

- sprejový granulátor s fluidním ložem,

- sprejový granulátor.

Skupina pomocných látek, zejména ředidel, které je možné použít při přípravě uvedené bariérové vrstvy, která se může nanášet lisováním, zahrnuje takové pomocné látky, jež se tradičně používají při přípravě pevných lékových forem. Jako konkrétní příklad takovéto pomocné látky je možné uvést stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, stearát sodný, mastek, benzoan sodný, kyselinu boritou, polyethylenglykoly a/nebo koloidní oxid křemičitý.

Kromě ředidla je možné do bariérové vrstvy podle tohoto vynálezu přidávat lubrikační činidla, nelepivé látky, činidla pro zlepšení klouzavosti a další látky, které mohou uvedené vrstvě propůjčit požadované vlastnosti, jak je lépe ilustrováno pomocí níže popsaných příkladů provedení tohoto vynálezu. Dalšími složkami, které je možné použít při přípravě bariérové vrstvy podle tohoto vynálezu, jsou látky, jež jsou schopné ovlivnit barvu výsledné vrstvy, která tvoří jednu z vrstev výsledné vícevrstvé tablety podle tohoto vynálezu. Příkladem takovéto látky je žlutý oxid železitý.

- II CZ 303943 B6

Dále je možné na hotové tablety podle předmětného vynálezu nanášet krycí vrstvu (povlak), a to pomocí potahování a/nebo pomocí jakéhokoli jiného vhodného procesu, který je odborníkovi v dané oblasti techniky dobře znám. Uvedený povlak může být vytvořen například z produktu „Opadry OY-S-28876 White“. Produkt Opadry OY-S-28876 White se skládá ze 63 procent HPMC 2910 6cP, 7 procent PEG 400 a 30 procent TiO₂. Dále je možné do povlaku rovněž přidávat červenorůžová barviva (v množství od 0,01 do 0,25 procenta) a/nebo žlutá barviva (v množství od 0,1 do 1,5 procenta) (jako jsou například oxidy železa), přičemž množství HPMC se v těchto případech pohybuje od 61 do 66 procent. V alternativním případě se připravují modře zbarvené povlaky, ve kterých se používá od 31 do 32 procent HPMC 2910 3cp, od 31 do 32 procent HPMC 2910 5cp, 23 až 24 procent TiO₂, 1 procento polysorbátu a od 4 do 5 procent indiga jakožto modrého barviva.

Na hotovou tabletu podle předmětného vynálezu je rovněž možné nanášet vrstvu barviva nebo film vytvořený z polymemího materiálu, který je odolný vůči žaludečnímu prostředí a který je enterosolventní, takže je umožněna aktivace takovéhoto systému pouze v okamžiku, kdy uvedená tableta projde do duodenointestinálního traktu. Farmaceutické systémy posledně jmenovaného typu je možné použít pro získání tablet, které jsou specificky vytvořené pro uvolňování účinné látky v zadní části intestinálního traktu, například ve střevech. Aby bylo dosaženo odolnosti vůči žaludečnímu prostředí, je možné použít polymerní materiály jako je acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelitát celulózy, polymery a akrylové a methakrylové kopolymery o různých molekulových hmotnostech, jejichž rozpustnost je závislá na různých hodnotách pH. Uvedené materiály se mohou nanášet na dokončený farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu (na aktivní vrstvu nebo na bariérovou vrstvou) pomocí klasického způsobu potahování, při kterém se používají roztoky v organických rozpouštědlech nebo vodné disperze a sprejování nebo rozprašování ve fluidním loži. Uvedené materiály, které jsou odolné vůči žaludečnímu prostředí a které jsou enterosolventní, mohou být podobně použita spolu s retardačními polymery.

Jedno z inovativních provedení tohoto vynálezu je charakteristické tím, že je možné vytvořit terapeutický systém podle předmětného vynálezu s využitím současně používaných výrobních technologií, tzn. že uvedený systém je možné okamžitě začít vyrábět v průmyslovém měřítku.

Jedno z výhodných provedení předmětného vynálezu představuje shora popsaná tableta, jejíž aktivní vrstva se skládá ze složek (i) až (iv), přičemž obsah dané aktivní látky činí od 0,05 do 20 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy, obsah pomocných látek činí od 5 do 50 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy, a poměr hmotnosti hydrofilních polymemích látek ku hmotnosti lipofilních látek je v rozmezí od 7:1 do 1:1.

V alternativním případě se aktivní vrstva podle tohoto vynálezu skládá v podstatě ze složek (i) až (iv), přičemž obsah aktivní látky činí od 0,05 do 20 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy, obsah pomocných látek činí od 5 do 50 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy, a poměr hmotnosti hydrofilních polymemích látek ku hmotnosti lipofilních látek je v rozmezí od 7:1 do 1:1.

V některých výhodných provedeních tohoto vynálezu může uvedená hydrofilní polymerní látka zahrnovat hydroxypropylmethylcelulózu o molekulové hmotnosti od 2000 do 4 000 000, sodnou sůl karboxymethylcelulózy nebo vápenatou sůl karboxymethylcelulózy.

V provedeních tohoto vynálezu, kdy aktivní látkou je ropinirol, může být shora popsaná tablety charakteristická tím, že (i) zahrnuje od 0,05 hmotnostního procenta do 20 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy, ropinirolu, (ii) uvedenou hydrofilní polymerní látkou je hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, (iii) uvedenou lipofilní látkou je hydrogenovaný ricinový olej nebo glycerylbehenát a (iv) obsah uvedených pomocných látek činí od 5 do 50 hmotnostních procent, .12.

vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy, přičemž poměr hmotnosti hydrofilních polymerních látek ku hmotnosti lipofilních látek je v rozmezí od 7:1 do 1:1.

Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž způsoby léčení, které zahrnují použití shora popsané tablety. Druhým aspektem tohoto vynálezu tak je způsob léčení nemoci, který zahrnuje podávání shora popsané tablety pacientovi/člověku, který potřebuje takovouto léčbu. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je léčenou nemocí Parkinsonova nemoc, přičemž v tomto případě aktivní látka podle předmětného vynálezu zahrnuje nebo touto aktivní látkou je ropinirol nebo jiné terapeutické činidlo pro léčení tohoto chorobného stavu. Podle tohoto způsobu, zejména při použití ropinirolu jakožto aktivní látky, se jedna nebo více vícevrstvých tablet podle tohoto vynálezu může jednou denně podávat člověku, který takovouto léčbu potřebuje, neboje možné podávat jednou denně jedinou vícevrstvou tabletu. Předpokládá se, že tableta se řízeným uvolňováním ropinirolu podle předmětného vynálezu má výhodné vlastnosti v porovnání s tabletou s okamžitým uvolněním ropinirolu, která je v současné době dostupná na trhu, protože by měla umožnit konstantnější a/nebo nižší systemickou koncentraci c_max během 24hodinového časového úseku, čímž by došlo k eliminaci nutnosti spojené s uvedenou tabletou s okamžitým uvolňováním ropinirolu, kterou je užívání této tablety třikrát denně, a současně by měla tableta podle tohoto vynálezu eliminovat některé vedlejší účinky, které jsou spojeny s podáváním tablety s okamžitým uvolňováním ropinirolu. Viz zejména výhodný průběh uvolňování účinné látky po dobu přibližně 24 hodin, který je popsán mj. pro ropinirol v níže uvedených příkladech 13 až 18; tento průběh uvolňování účinné látky se blíží optimu pro léčení Parkinsonovy nemoci.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití výše definované tablety, ve které aktivní látka zahrnuje nebo je ropinirol, při výrobě léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci u lidí. Předmětem tohoto vynálezu je rovněž uvedená tableta pro použití při léčení Parkinsonovy nemoci.

Výhodné rysy druhého aspektu předmětného vynálezu se shodující s výhodnými rysy prvního aspektu předmětného vynálezu.

Přehled obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je zobrazen průřez dvouvrstvou tabletou, na kterém je bariérová vrstva znázorněna šrafovaně a vrstva obsahující aktivní látku je znázorněna tečkované.

Na obrázku 2 je zobrazen průřez třívrstvou tabletou, která je tvořena horní a spodní bariérovou vrstvou a střední aktivní vrstvou.

Na obrázku 3 je znázorněn průřez dvouvrstvou tabletou, kde bariérová vrstva pokrývá povrch a boční plochy aktivní vrstvy.

Na obrázku 4 je znázorněn průřez tabletou, ve které bariérová vrstva má formu prstence obklopujícího aktivní jádro.

Na obrázku 5 je znázorněn průřez tabletou znázorněné na obrázku 4, jejíž aktivní jádro se však skládá ze dvou různých aktivních vrstev.

Na obrázku 6 je znázorněn průřez třívrstvou tabletou, ve které bariérová vrstva 3 překrývá aktivní vrstvu 2, která sama o sobě přektývá aktivní vrstvu i.

Na obrázku 7 je znázorněn průřez třívrstvou tabletou, ve které se první aktivní vrstva 5 nachází mezi bariérovou vrstvou 6 a druhou aktivní vrstvou 4.

Na obrázku 8 je znázorněn průřez třívrstvou tabletou, ve které se bariérová vrstva 8 nachází mezi aktivními vrstvami 9 a 7.

- 13 CZ 303943 B6

Na obrázku 9 je znázorněn půdorys, bokorys a nárys třívrstvé pastilky, ve které vrstva _H obsahující aktivní látku je umístěna mezi dvě bariérové vrstvy 10, 12; dále je na tomto obrázku znázorněn průřez touto pastilkou v rovině X-X.

Na obrázku 10 je zobrazen graf porovnání rozpouštěcích profilů opakovaně připravených šarží o velikosti dávky ropinirolu, vyjádřeno ve formě volné báze, 0,75 miligramu, přičemž tyto profily byly měřeny s cílem stanovit vliv povlaku na uvolňování ropinirolu. Výsledky naměřené pro tabletu P00K.39E jsou znázorněny jako výsledky naměřené pro tabletu P00K40E jsou znázorněny jako „0“, výsledky naměřené pro tabletu P00K.41E jsou znázorněny jako „Δ“, výsledky naměřené pro tabletu C511 jsou znázorněny jako výsledky naměřené pro tabletu C519 jsou znázorněné jako a výsledky naměřené pro tabletu C529 jsou znázorněny jako „A“. Výsledky jsou vyjádřeny jako závislost množství uvolněné látky v procentech na čase.

Na obrázku 11 je zobrazen graf porovnání rozpouštěcích profilů opakovaně připravených šarží o velikosti dávky ropinirolu, vyjádřeno ve formě volné báze, 6 miligramů, přičemž tyto profily byly měřeny s cílem stanovit vliv povlaku na uvolňování ropinirolu. Výsledky naměřené pro tabletu P00K.45E jsou znázorněny jako výsledky naměřené pro tabletu P00K.46E jsou znázorněny jako „0“, výsledky naměřené pro tabletu P00K.47E jsou znázorněny jako „Δ“, výsledky naměřené pro tabletu C53O jsou znázorněny jako výsledky naměřené pro tabletu C531 jsou znázorněny jako a výsledky naměřené pro tabletu C532 jsou znázorněny jako „A“. Výsledky jsou vyjádřeny jako závislost množství uvolněné látky v procentech na čase.

Na obrázku 12 je zobrazen graf porovnání rozpouštěcích profilů opakovaně připravených šarží o velikosti dávky ropinirolu, vyjádřeno ve formě volné báze, 12 miligramů, přičemž tyto profily byly měřeny s cílem stanovit vliv povlaku na uvolňování ropinirolu. Výsledky naměřené pro tabletu P00K.42E jsou znázorněny jako výsledky naměřené pro tabletu P00K.43E jsou znázorněny jako „0“, výsledky naměřené pro tabletu P00K.44E jsou znázorněny jako „Δ“, výsledky naměřené pro tabletu C512 jsou znázorněny jako výsledky naměřené pro tabletu C534 jsou znázorněny jako a výsledky naměřené pro tabletu C535 jsou znázorněny jako „A“. Výsledky jsou vyjádřeny jako závislost množství uvolněné látky v procentech na čase.

Na obrázku 13 je znázorněn graf vlivu velikosti dávky na vlastnosti potažené tablety, přičemž tento vliv byl měřen jako porovnání rozpouštěcích profilů opakovaně připravených šarží o velikosti dávky ropinirolu, vyjádřeno ve formě volné báze, o velikosti 0,75, 6 a 12 miligramů. Výsledky jsou vyjádřeny jako závislost množství uvolněné látky v procentech na čase, kde tablety C511, C519 a C529 obsahovaly 0,75 miligramu ropinirolu a odpovídá jim spojnice „—“, tablety C530, C531 a C532 obsahovaly 6 miligramů ropinirolu a odpovídá jim spojnice „---“, a tablety C512, C534 a C535 obsahovaly 12 miligramů ropinirolu a odpovídá jim spojnice « i 55

Příklady provedení vynálezu

Podstata vynálezu bude dále blíže popsána pomocí následujících příkladů a přiložených obrázků, kteréjsou zde uvedeny jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Systémy skládající se z jediné dvouvrstvé tablety obsahující 4,0 miligramy pindololu

V příkladu 1 první vrstva obsahovala 4 miligramy pindololu (pomalé uvolňování), druhou vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva.

I Λ l(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 4,0 miligramy pomalu se uvolňujícího pindololu

Složka	Množství (mg)
Pindolol	4,0
Manitol (C. Erba, Miláno, Itálie)	21,0
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	63,0 (48 % hmotn.)
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	35,0
Glycerylbehenát (PVP) (Plasdone® K29-32, I.S.P.)	5, 6 (4,2 % hmotn.)
Stearát horečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,4
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	1,4
Celkem	131,4

Celkem obsahovala uvedená aktivní vrstva 52,2 hmotnostního procenta gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofílních polymerů (PVP a HPMC).

Směs pindololu, manitolu, hydroxypropylcelulózy a glycerylbehenátu byla zvlhčena 20procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic mod. Stea) do konstantní hmotnosti a znovu procházela stejným sítem. K. takto upravené směsi byla v turbulátoru přidána během 10 minut směs lubrikačního činidla a oxidu křemičitého. Tímto způsobem byl získán granulát (granule l(a)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

(b) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu druhé (bariérové) vrstvy

Složka	Množství
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	45,00 %
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	25,00 %
Monohydrát laktosy	23,00 %
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, I.S.P)	5,00 %
Žlutý oxid železitý - FCF hliníkové barvivo (Colorcon, Orpington, Velká Británie)	0,18 %
Karmin-indigo - hliníkové barvivo 20% (Colorcon, Orpington, Velká Británie)	0,12 %
Stearát horečnatý (kvalita USP, C. Erba, Miláno, Itálie)	1,00 %
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo'·	0,40 %

- 15 CZ 303943 B6

Ve směsi hydroxypropylcelulózy, glycerylbehenátu a iaktózy byla opatrně dispergována shora uvedená barviva a vzniklá směs byla zvlhčena 5procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena přibližně 2 hodiny v sušárně při teplotě 30 °C. Usušená směs prošla znovu sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena do konstantní hmotnosti. K takto získanému granulátu byl přidán koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs byla 15 minut míchána v turbulátoru. Tímto způsobem byl získán granulát (granule l(b)) s dobrou sypnosti a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

l(c) Příprava dvouvrstvých systémů (lisováním)

Granuláty získané výše popsanými postupy a podle modelů, které jsou odborníkům v daném oblasti techniky dobře známé, byly naplněny do plnicích boxů rotačního lisu, který byl vhodný pro výrobu vícevrstvých tablet (jako je například výrobek společnosti Manesty Layer-Press, Liverpool, Velká Británie). Konkrétně byl granulát popsaný v odstavci 1 (b) naplněn do prvního plnicího boxu, zatímco granulát popsaný v odstavci 1 (a) byl naplněn do druhého plnicího boxu. Uvedený lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny dvouvrstvé systémy, které obsahovaly bariéru vyrobenou ze 100 miligramů granulátu a druhou vrstvu vyrobenou ze 131,4 miligramu granulátu, jenž obsahoval aktivní látku (toto množství granulátu obsahovalo 4,0 miligramy pindololu). Shora popsaným postupem byly získány dvouvrstvé tablety o střední hmotnosti 231,4 miligramů, přičemž každé tableta obsahovala 4,0 miligramy aktivní látky. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 1.

Příklad 2

Systémy skládající se z jediné dvouvrstvé tablety obsahující 8,0 miligramů pindololu

V příkladu 2 první vrstva obsahovala 8 miligramů pindololu (pomalé uvolňování), druhou vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 1, v sekci 1 (a), s jedinou změnou, která spočívala ve zdvojnásobení množství aktivní látky, které tento granulát obsahoval. Druhá (bariérová) vrstva byla kvalitativně i kvantitativně shodná s bariérovou vrstvou popsanou v příkladu 1, v sekci 1 (b). Způsobem popsaným v příkladu 1, v sekci l(c) byly připraveny dvouvrstvé tablety, které se skládaly z bariérové vrstvy připravené ze 100 miligramů granulátu a z druhé vrstvy o hmotnosti 135,4 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 8,0 miligramům pindololu). Takto tedy byly získány dvouvrstvé tablety o střední hmotnosti 235,4 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 8,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 2.

Příklad 3

Systémy skládající se z jediné dvouvrstvé tablety obsahující 16,0 miligramů pindololu

V příkladu 3 byl připraven stejný tabletový systém jako v příkladech 1 a 2, který však obsahoval 16 miligramů pindololu.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 1, v sekci l(a), s jedinou změnou, která spočívala v tom, že granulát obsahoval 16 miligramů aktivní látky, takže 143,4 miligramu granulátu obsahovalo 16 miligramů pindololu. Druhá (bariérová) vrstva byla kvalitativně i kvan1 A _ titativně shodná s bariérovou vrstvou popsanou v příkladu 1, v sekci 1 (b). Způsobem popsaným v příkladu 1, v sekci l(c) byly připraveny dvouvrstvé tablety, které se skládaly z bariérové vrstvy připravené ze 100 miligramů granulátu a z druhé vrstvy o hmotnosti 143,4 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 16,0 miligramům pindololu). Takto tedy byly získány dvouvrstvé tablety o střední hmotnosti 243,4 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 16,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 3.

Příklad 4

Systémy skládající se z jediné dvouvrstvé tablety obsahující 24,0 miligramů pindololu

V příkladu 4 byl připraven stejný tabletový systém jako v příkladech 1 a 2, který však obsahoval 24 miligramů pindololu.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 1, v sekci 1 (a), s jedinou změnou, která spočívala v tom, že granulát obsahoval 24 miligramů aktivní látky, takže 151,4 miligramu granulátu obsahovalo 24 miligramů pindololu. Druhá (bariérová) vrstva byla kvalitativně i kvantitativně shodná s bariérovou vrstvou popsanou v příkladu 1, v sekci 1 (b). Způsobem popsaným v příkladu 1, v sekci 1 (c) byly připraveny dvouvrstvé tablety, které se skládaly z bariérové vrstvy připravené ze 100 miligramů granulátu a z druhé vrstvy o hmotnosti 151,4 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 24,0 miligramům pindololu). Takto tedy byly získány dvouvrstvé tablety o střední hmotnosti 251,4 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 24,0 miligramů aktivní látky. V mže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 4.

Příklad 5

Systémy skládající se z jediné dvouvrstvé tablety obsahující 32,0 miligramů pindololu

V příkladu 5 byl připraven stejný tabletový systém jako v příkladech 1 a 2, který však obsahoval 32 miligramů pindololu.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 1, v sekci l(a), s jedinou změnou, která spočívala v tom, že granulát obsahoval 32 miligramů aktivní látky, takže 159,4 miligramu granulátu obsahovalo 32 miligramů pindololu a celkem 43 hmotnostních procent gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofilních polymerů (PVP a HPMC).

Druhá (bariérová) vrstva byla kvalitativně i kvantitativně shodná s bariérovou vrstvou popsanou v příkladu 1, v sekci 1 (b). Způsobem popsaným v příkladu 1, v sekci 1 (c) byly připraveny dvouvrstvé tablety, které se skládaly z bariérové vrstvy připravené ze 100 miligramů granulátu a z druhé vrstvy o hmotnosti 159,4 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 32,0 miligramů pindololu). Takto tedy byly získány dvouvrstvé tablety o střední hmotnosti 259,4 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 32,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 5.

Rozpouštěcí test tablet připravených v příkladech 1 až 5

Pro stanovení průběhu uvolňování aktivní látky z dvouvrstvých tablet připravených v příkladech 1 až 5 bylo použito zařízení číslo 2 (podle USP 23) s lopatkovým míchadlem otáčejícím se rychlostí 100 otáček za minutu, přičemž jako rozpouštěcí kapalina bylo použito 900 mililitrů 0,1 molární kyseliny chlorovodíkové o teplotě 37 °C. Uvolňováni aktivní látky bylo sledováno vysoko- 17CZ 303943 B6 účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí při vlnové délce 227 nanometrů, při které byl využit automatický systém odebírání vzorků a automatický čítači systém. Výsledky provedených experimentů jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Čas (hodina)	Procento uvolněné aktivní látky
	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4	Příklad 5
1	22,2	19, 4	22,4	23,3	23,8
2	34,0	32,2	33,2	34,2	34,5
4	50,2	48,7	49,7	52,2	51,7
6	63,5	61,5	63,0	64,1	64,0
8	72,7	72,1	73,4	74,9	74,2
10	82,8	81, 6	81,9	83, 5	82, 9
12	88,7	87,4	88,2	90,7	89,8
16	96,3	95,0	95,9	96,6	97,1
20	100,3	99,2	98,9	100,8	100,1

Z výše uvedených výsledků je možné vyvodit, že došlo ke zpomalení uvolňování léčiva z připravených systémů, přičemž uvolnění veškerého množství léčiva trvalo přibližně 20 hodin. Kromě io toho je patrné, že kinetika uvolňování v podstatě není ovlivněna množstvím aktivní látky, které obsahuje daná tableta. Takovéto chování je v souladu s tímto vynálezem.

Příklad 6 15

Systémy skládající se z třívrstvé tablety obsahující 4,0 miligramy molsidominu

V příkladu 6 byla připravena třívrstvá tableta, ve které první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 80 miligramů, druhá vrstva obsahovala 4 miligramy molsidominu (pomalé uvolňo20 vání), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů.

6(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 4,0 miligramy pomalu se uvolňujícího molsidominu

Složka	Množství (mg)
Molsidomin	4,0
Manitol (C. Erba, Miláno, Itálie)	5, 0
Hydroxypropylraethylcelulosa (HPMC) (Methocel®	60,00
K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	(63 % hmotn.)
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	20,0
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, I.S.P.)	3,70

- 18 CZ 303943 B6

Složka	Množství (mg)
Stearát hořečnatý (kvalita USP,C. Erba, Miláno, Itálie)	1,0
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	1, 63
Celkem	95,33

Celkem obsahovala uvedená aktivní vrstva 66,8 hmotnostního procenta (tj. 67 hmotnostních procent) gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofilních polymerů (PVP a HPMC).

Směs molsidominu, manitolu, hydroxypropylcelulózy a glycerylbehenátu byla zvlhčena 20procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic mod. Stea) do konstantní hmotnosti a znovu procházela stejným sítem. K takto upravené směsi byl v krychlovém mísiči přidán io během 45 minut oxid křemičitý, poté byl ke směsi přidán stearát hořečnatý a výsledná směs byla míchána dalších 15 minut. Tímto způsobem byl získán granulát (granule 6(a)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

6(b) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu bariérových vrstev

Složka	Množství
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel^ K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	39,88 %
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	13,50 %
Monohydrát laktosy	39,88 %
Polyvinylpyrrolídon (Plasdone® K29-32, I.S.P)	5,00 %
Žlutý oxid železitý - FCF (Sicovit Gelb 10-BASF Koln, SRN)	0,24 %
Stearát hořečnatý (kvalita USP, C. Erba, Miláno, Itálie)	1,00 %
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo	0,50 %
Celkem	100,00 %

Ve směsi hydroxypropylcelulózy, glycerylbehenátu a laktózy bylo opatrně dispergováno shora uvedené barvivo a vzniklá směs byla zvlhčena 5procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena přibližně 2 hodiny v sušárně při teplotě 30 °C. Usušená směs prošla znovu sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena do konstantní hmotnosti. K takto získanému granulátu byl přidán koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs byla 15 minut míchána v turbulátoru. Tímto způsobem byl získán granulát (granule 6(b)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

- 19CZ 303943 B6

6(c) Příprava třívrstvých systémů (lisováním)

Granuláty získané výše popsanými postupy a podle modelů, které jsou odborníkům v dané oblasti techniky dobře známé, byly naplněny do plnicích boxů rotačního lisu, který byl vhodný pro výrobu vícevrstvých tablet (jako je například výrobek Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, Velká Británie). Konkrétně byl granulát popsaný v odstavci 6(b) naplněn do prvního a třetího plnicího boxu, zatímco granulát popsaný v odstavci 6(a) byl naplněn do druhého plnicího boxu. Uvedený lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 8 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy, které obsahovaly bariéru vyrobenou z 80 miligramů granulátu, druhou vrstvu vyrobenou z 95,3 miligramu granulátu, jenž obsahoval aktivní látku (toto množství granulátu obsahovalo 4,0 miligramy molsidominu) a třetí vrstvu vyrobenou ze 100,0 miligramů granulátu, která sloužila rovněž jako bariéra. Shora popsaným postupem byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 275,33 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 4,0 miligramy aktivní látky. V níže uvedené tabulce 2 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 6.

Příklad 7

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 8,0 miligramů molsidominu

V příkladu 7 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 80 miligramů, druhá vrstva obsahovala 8 miligramy molsidominu (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 6, v sekci 6(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zdvojnásobení množství aktivní látky, které tento granulát obsahoval. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety. První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 6, v sekci 6(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 8 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené z 80 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 99,33 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 8,0 miligramům molsidominu) a třetí vrstvou o hmotnosti 100 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 279,33 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 8,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 2 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 7.

Příklad 8

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 16,0 miligramů molsidominu

V příkladu 8 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 80 miligramů, druhá vrstva obsahovala 16 miligramů molsidominu (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 6, v sekci 6(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zdvojnásobení množství aktivní látky, které tento granulát obsahoval. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 6, v sekci 6(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru

milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené z 80 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 107,33 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 16,0 miligramům molsidominu) a třetí vrstvou o hmotnosti 100 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 287,33 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 16,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 2 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 8.

Příklad 9

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 20,0 miligramů molsidominu

V příkladu 9 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 80 miligramů, druhá vrstva obsahovala 20 miligramů molsidominu (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů. Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 6, v sekci 6(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zdvojnásobení množství aktivní látky, které tento granulát obsahoval. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety. První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 6, v sekci 6(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 8 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené z 80 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 111,33 miligramu, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 20,0 miligramům molsidominu) a 57,2 hmotnostního procenta gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofilních polymerů (PVP a HPMC) nebo 54 hmotnostních procent HPMC a třetí vrstvou o hmotnosti 100 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 291,33 miligramu, přičemž každá tableta obsahovala 20,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 2 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 9.

Rozpouštěcí test tablet připravených v příkladech 6 až 9

Pro stanovení průběhu uvolňování aktivní látky z třívrstvých tablet připravených v příkladech 6 až 9 bylo použito zařízení číslo 2 (podle USP 23) s lopatkovým míchadlem otáčejícím se rychlostí 100 otáček za minutu, přičemž jako rozpouštěcí kapalina bylo použito 900 mililitrů destilované vody o teplotě 37 °C. Uvolňování aktivní látky bylo sledováno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí ultrafialovým zářením o vlnové délce 311 nanometrů, při které byl využit automatický systém odebírání vzorků a automatický citaci systém. Výsledky provedených experimentů jsou uvedeny v tabulce 2.

-21 CZ 303943 B6

Tabulka 2

Čas (hodina)	Procento uvolněné aktivní látky
	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9
1	12, 3	11,4	11,9	12, 6
2	19, 6	20, 7	18,8	21,2
4	32,7	33, 8	31, 5	33,0
6	41,5	43,0	42,5	43,1
8	52,8	54,2	53,0	54,5
10	64,0	66,5	65,3	63, 6
12	74,7	76,4	75,2	77,0
16	88, 4	89,6	86,8	89,8
20	95,6	98,0	95, 9	96, 6
24	100,3	102,3	99,4	101,8

Z výše uvedených výsledků je možné vyvodit, že došlo ke zpomalení uvolňování léčiva z připravených systémů, přičemž uvolnění veškerého množství léčiva trvalo přibližně 20 hodin. Kromě toho je patrné, že kinetika uvolňování v podstatě není ovlivněna množstvím aktivní látky, které obsahuje daná tableta. Takovéto chování je v souladu s tímto vynálezem.

Příklad 10

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 0,1 miligramu molsidominu

V příkladu 10 byla připravena třívrstvá tableta, ve které první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů, druhá vrstva obsahovala 0,1 miligramu moxonidinu (pomalé uvolňo15 vání), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů.

10(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 0,1 miligramu pomalu se uvolňujícího moxonidinu

Složka	Množství (mg)
Moxonidin	0,10
Monohydrát laktosy	29, 90
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	50, 00 (52 % hmotn.)
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	10,00
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, I.S.P.)	5,0

-22 CZ 303943 B6

Složka	Množství (mg)
Stearát hořečnatý (kvalita USP,C. Erba, Miláno, Itálie)	1,00
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	1,00
Celkem	97,00

Celkem obsahovala uvedená aktivní vrstva 56,7 hmotnostního procenta gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofilních polymerů (PVP a HPMC).

Směs moxonidinu, laktózy, hydroxypropylcelulózy a glycerylbehenátu byla zvlhčena 20procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena v sušárně s fluidním ložem (Aeromatic mod. Stea) do konstantní hmotnosti a znovu procházela stejným sítem. K. takto upravené směsi byl v krychlovém mísiči přidán během 45 minut oxid křemičitý, poté byl ke směsi přidán stearát hořečnatý a výsledná směs byla ío míchána dalších 15 minut. Tímto způsobem byl získán granulát (granule 10(a)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

10(b) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu bariérových vrstev

Byl použit granulát, jehož složení bylo shodné s granulátem popsaným v příkladu 6, v sekci 6(b).

Složka	Množství
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	39,88 %
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	13,50 %
Monohydrát laktosy	39,88 %
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, I.S.P)	5, 00 %
Žlutý oxid železitý - FCF (Sicovit Gelb 10-BASF Koln, SRN)	0,24 %
Stearát hořečnatý (kvalita USP, C. Erba, Miláno, Itálie)	1,00 %
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0,50 %
Celkem	100,00 %

Ve směsi hydroxypropylcelulózy, glycerylbehenátu a laktózy bylo opatrně dispergováno shora uvedené barvivo a vzniklá směs byla zvlhčena 5procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena přibližně

2 hodiny v sušárně při teplotě 30 °C. Usušená směs prošla znovu sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena do konstantní hmotnosti. K takto získanému granulátu byl přidán koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs byla 15 minut míchána v turbulátoru. Tímto způsobem byl získán granulát (granule 10(b)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

-23 CZ 303943 B6

10(c) Příprava třívrstvých systémů (lisováním)

Granuláty získané výše popsanými postupy a podle modelů, které jsou odborníkům v dané oblasti techniky dobře známé, byly naplněny do plnicích boxů rotačního lisu, který byl vhodný pro výrobu vícevrstvých tablet (jako je například výrobek Manestry Layer-Press LP 39, Liverpool, Velká Británie). Konkrétně byl granulát popsaný v sekci 10(b) naplněn do prvního a třetího plnicího boxu, zatímco granulát popsaný v sekci 10(a) byl naplněn do druhého plnicího boxu. Uvedený lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9 milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy, které obsahovaly bariéru vyrobenou ze 100 miligramů granulátu, druhou vrstvu vyrobenou z 97,00 miligramů granulátu, jenž obsahoval aktivní látku (toto množství granulátu obsahovalo 0,10 miligramu moxonidinu) a třetí vrstvu vyrobenou ze 100,0 miligramů granulátu, která sloužila rovněž jako bariéra. Shora popsaným postupem byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 297,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 0,1 miligramu aktivní látky. V níže uvedené tabulce 3 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 10.

Příklad 11

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 0,30 miligramu moxonidinu

V příkladu 11 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů, druhá vrstva o hmotnosti 100 miligramů, druhá vrstva o hmotnosti 97,00 miligramů obsahovala aktivní látku, jejíž množství odpovídalo 0,30 miligramu moxonidinu (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů.

(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 0,3 miligramu pomalu se uvolňujícího moxonidinu

Složka	Množství (mg)
Moxonidin	0,3
Monohydrát laktosy	29,70
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	50,00
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	10,00
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, I.S.P.)	5, 0
Stearát hořečnatý (kvalita USP,C. Erba, Miláno, Itálie)	1, 00
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	1,00
Celkem	97,00

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 10, v sekci 10(a), s jedinou změnou, která spočívala ve ztrojnásobení množství aktivní látky, které tento granulát obsahoval. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 6, v sekci 6(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru

-24CZ 303943 B6

9,0 milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 100 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 97,00 miligramů, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 0,3 miligramu moxonidinu) a třetí vrstvu o hmotnosti 100 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 297,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 0,3 miligramu aktivní látky. V níže uvedené tabulce 3 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 11.

Příklad 12

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 1,2 miligramu moxonidinu

V příkladu 12 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů, druhá vrstva o hmotnosti 100 miligramů, druhá vrstva obsahovala aktivní látku, jejíž množství odpovídalo 1,2 miligramu moxonidinu (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 100 miligramů.

12(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 1,2 miligramu pomalu se uvolňujícího moxonidinu

Složka	Množství (mg)
Moxonidin	1,20
Monohydrát laktosy	28,80
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	50,00 (52 hmotn. %)
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	10,00
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, I.S.P.)	5,0
Stearát horečnatý (kvalita USP,C. Erba, Miláno, Itálie)	1,00
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	1,00
Celkem	97,00

Celkem obsahovala uvedená aktivní vrstva 56,7 hmotnostního procenta gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofílních polymerů (PVP a HPMC).

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 11, v sekci 1 l(a), s jedinou změnou, která spočívala v použití čtyřnásobného množství aktivní látky, které tento granulát obsahoval. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 6, v sekci 6(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9,0 milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 100 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 97,00 miligramů, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 1,20 miligramu moxonidinu) a třetí vrstvu o hmotnosti 100 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 297,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala

-25CZ 303943 B6

1,20 miligramu aktivní látky. V níže uvedené tabulce 3 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 12.

Rozpouštěcí test tablet připravených v příkladech 10 až 12

Pro stanovení průběhu uvolňování aktivní látky z třívrstvých tablet připravených v příkladech 10 až 12 bylo použito zařízení číslo 2 (podle USP 23) s lopatkovým míchadlem otáčejícím se rychlostí 100 otáček za minutu, přičemž jako rozpouštěcí kapalina bylo použito 900 mililitrů destilované vody o teplotě 37 °C. Uvolňování aktivní látky bylo sledováno vysokoúěinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí zářením o vlnové délce 230 nanometrů, při které byl použit automatický systém Hewlett-Packard s diodovým řadičovým detektorem. Výsledky provedených experimentů jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Čas (hodina)	Procento t	ivolněné aktivní látky
	Příklad 10	Příklad 11	Příklad 12
1	12,4	12,7	14,7
2	20,1	21,8	23,1
4	35,3	35, 9	37,8
6	50,0	52,1	54,3
8	62,6	63, 8	64,7
10	75,8	77,1	78,0
12	85,8	87,4	88, 6
16	98,7	99, 1	98,9
20	100,3	101,2	99, 4

Z výše uvedených výsledků je možné vyvodit, že došlo ke zpomalení uvolňování léčiva z připravených systémů, přičemž uvolnění veškerého množství léčiva trvalo přibližně 20 hodin. Kromě toho je patrné, že kinetika uvolňování v podstatě není ovlivněna ani když se obsah aktivní látky změnil o 120 procent. Takovéto chování je v souladu s tímto vynálezem.

Příklad 13

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 0,75 miligramu ropinirolu

V příkladu 13 byla připravena třívrstvá tableta, ve které první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 130 miligramů, druhá vrstva obsahovala 0,86 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídá 0,75 miligramu ropinirolu ve formě volné báze (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 120 miligramů.

-26CZ 303943 B6

13(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 0,86 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídá 0,75 miligramu ropinirolu ve formě volné báze

Složka	Množství (mg)
Hydrochlorid ropinirolu	0,86
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel®	61,50
K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	(41 % hmotn.)
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (NaCMC)	15, 00
(Blanose 9 M31XF)	(10 % hmotn.)
Maltodextrin NF (Lycatab DSH)	7,50 (5 % hmotn.)
Laktosa (C. Erba, Miláno, Itálie)	47,74
Hydrogenovaný ricinový olej	15,00
(Cutina HR-Henkel, SRN)	10 % hmotn.
Stearát hořečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,50 1 % hmotn.
Koloidni oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0, 90
Celkem	150,00

Celkem obsahovala uvedená aktivní vrstva 51 hmotnostních procent gelovatelných, botnatelných a/nebo erodovatelných hydrofilních polymerů (PVP a HPMC) nebo 56 hmotnostních procent těchto polymerů, pokud obsahovala maltodextrin.

Směs ropinirolu a část z celkového množství laktózy byla 20 minut míchána ve vhodném míchalo cím granulátoru (typu Niro-Fielder PMA). Ke směsi byla přidána hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydrogenovaný ricinový olej, maltodextrin a zbývající množství laktózy a výsledná směs byla míchána 10 minut, zvlhčena vodou (bylo použito přibližně hmotnostních procent vody z celkové hmotnosti produktu). Získaný granulát byl sušen v sušárně s fluidním ložem (Niro-Fielder TSG 2) do konstantní hmotnosti a znovu procházel sítem oscilačního granulátoru s velikostí ok 0,800 milimetru. K takto upravené směsi byl v krychlovém mísiči přidán během 20 minut oxid křemičitý, poté byl ke směsi přidán stearát hořečnatý a výsledná směs byla míchána dalších 10 minut. Tímto způsobem byl získán granulát (granule 13(a)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

-27CZ 303943 B6

13(b) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu bariérových vrstev

Složka	Množství
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	44,76 % (nebo 44,75 %)
Manitol (C.Erba, Miláno, Itálie)	23,60 %
Glycerylbehenát (Compritol 888, Gattefossé, St. Priest, Francie)	25,00 %
Polyvinylpyrrolidon PVP (Plasdone® K29-32, I.S.P)	5,00 %
Žlutý oxid železitý - FCF (Sicovit Gelb 10-BASF Koln, SRN)	0,24 % (nebo 0,25 %)
Stearát hořečnatý (kvalita USP, C. Erba, Miláno, Itálie)	1,00 %
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0,40 %
Celkem	100,00 %

Ve směsi hydroxypropylcelulózy, glycerylbehenátu a manitolu bylo opatrně dispergováno shora uvedené barvivo a vzniklá směs byla zvlhčena 5procentním vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs prošla sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena přibližně 2 hodiny v sušárně při teplotě 30 °C. Usušená směs prošla znovu sítem o velikosti ok 0,707 mm (25 mesh) a byla sušena do konstantní hmotnosti. K takto získanému granulátu byl přidán koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs byla 15 minut míchána v turbulátoru. Tímto způsobem byl získán granulát (granule 13(b)) s dobrou sypností a s dobrými zhutňovacími vlastnostmi. Tento granulát byl podroben níže popsanému lisování.

13(c) Příprava třívrstvých systémů (lisováním)

Granuláty získané výše popsanými postupy a podle modelů, které jsou odborníkům v dané oblasti techniky dobře známé, byly naplněny do plnicích boxů rotačního lisu, který byl vhodný pro výrobu vícevrstvých tablet (jako je například výrobek Manesty Layer-Press LP 39, Liverpool, Velká Británie). Konkrétně byl granulát popsaný v sekci 13(b) naplněn do prvního a třetího plnicího boxu, zatímco granulát popsaný v sekci 13(a) byl naplněn do druhého plnicího boxu. Uvedený lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy, které obsahovaly bariéru vyrobenou ze 130 miligramů granulátu, druhou vrstvu vyrobenou ze 150 miligramů granulátu, jenž obsahoval aktivní látku (toto množství granulátu obsahovalo 0,86 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 0,75 miligramu ropinirolu ve formě volné báze) a třetí vrstvu vyrobenou ze 120,0 miligramů granulátu, která sloužila rovněž jako bariéra. Shora popsaným postupem byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 400,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 0,86 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 0,75 miligramu ropinirolu ve formě volné báze. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 13.

-28CZ 303943 B6

Příklad 13A - varianta příkladu 13

V alternativním provedení příkladu 13 byla příprava granulátu pro vytvoření aktivní vrstvy 13(a) provedena následovně:

Směs HPMC, ropinirolu, laktózy, NaCMC, hydrogenovaného ricinového oleje a maltodextrinu byla 6 minut míchána ve vhodném míchacím granulátoru (typu Niro-Fielder PMA). Směs byla zvlhčena vodou (bylo použito přibližně 30 hmotnostních procent vody z celkové hmotnosti produktu). Směs byla sušena v sušárně s fluidním ložem (Niro-Fielder TSG 2) do okamžiku, kdy obsah vody činil od 1 hmotnostního procenta do 4,5 hmotnostního procenta, a procházela sítem kuželového mlýnu s velikostí ok 1,57 milimetru. K. takto upravené směsi byl v krychlovém mísiči přidán během 20 minut oxid křemičitý, poté byl ke směsi přidán stearát hořečnatý a výsledná směs byla míchána další 2 minuty.

V tomto alternativním provedení příkladu 13 byla příprava granulátu pro vytvoření aktivní vrstvy 13(b) provedena následovně:

Směs manitolu, barviva, glycerylbehenátu, HPMC a PVP byla 6 minut míchána ve vhodném míchacím granulátoru (typu Niro-Fielder PMA). Směs byla zvlhčena vodou (bylo použito přibližně 25 hmotnostních procent vody z celkové hmotnosti produktu). Získaný granulát byl sušen v sušárně s fluidním ložem (Niro-Fielder TSG 2) do okamžiku, kdy obsah vody činil od 1,1 hmotnostního procenta do 2,7 hmotnostního procenta, a procházela sítem kuželového mlýnu s velikostí ok 1,57 milimetru. K. takto upravené směsi byl v krychlovém mísiči přidán během 20 minut oxid křemičitý, poté byl ke směsi přidán stearát hořečnatý a výsledná směs byla míchána další 2 minuty.

V dále popsaných provedeních tohoto vynálezu mohou být rovněž použity shora popsané alternativní postupy stím, že se při těchto alternativních postupech používají složky uvedené v příkladech 14 až 23.

Příklad 14

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 1,00 miligram ropinirolu

V příkladu 14 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 130 miligramů, druhá vrstva obsahovala 1,14 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 1,00 miligramu ropinirolu ve formě volné báze (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 120 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 13, v sekci 13(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zvýšení množství aktivní látky a ve snížení obsahu laktózy o stejné množství o jaké bylo zvýšeno množství aktivní látky. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

-29CZ 303943 B6

14(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 1,14 miligramu pomalu se uvolňujícího hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 1,00 miligramu ropinirolu ve formě volné báze

Složka	Množství (mg)
Hydrochlorid ropinirolu	1,14
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	61,50
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (NaCMC) (Blanose 9 M31XF)	15, 00
Maltodextrin NF (Lycatab DSH)	7,50
Laktosa (C. Erba, Miláno, Itálie)	47,46
Hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR-Henkel, SRN)	15,00
Stearát hořečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,50
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0,90
Celkem	150,00

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 13, v sekci 13(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9,0 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 130 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 150,00 miligramů, jež obsahovala 1,14 miligramu hydrochloridu ropinirolu (což odpovídalo 1,0 miligramu ropinirolu ve formě volné báze) a třetí vrstvu o hmotnosti 120 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 400,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 1,14 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 1,0 miligramu ropinirolu ve formě volné báze. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 14.

Příklad 15

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 3,00 miligramy ropinirolu

V příkladu 15 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 130 miligramů, druhá vrstva obsahovala 3,42 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 3,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 120 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 13, v sekci 13(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zvýšení množství aktivní látky a ve snížení obsahu laktózy o stejné množství o jaké bylo zvýšeno množství aktivní látky. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

-30CZ 303943 B6

15(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 3,42 miligramu pomalu se uvolňujícího hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 3,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze

Složka	Množství (mg)
Hydrochlorid ropinirolu	3, 42
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	61,50
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (NaCMC) (Blanose 9 M31XF)	15,00
Maltodextrin NF (Lycatab DSH)	7,50
Laktosa (C. Erba, Miláno, Itálie)	45,18
Hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR-Henkel, SRN)	15,00
Stearát hořečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,50
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0, 90
Celkem	150,00

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 13, v sekci 13(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9,0 milimetrů.

Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 130 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 150,00 miligramů, jež obsahovala 3,42 miligramu hydrochloridu ropinirolu (což odpovídalo 3,0 miligramům ropinirolu ve formě volné báze) a třetí vrstvu o hmotnosti 120 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 400,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 3,42 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 3,0 miligramům ropinirolu ve formě volné báze. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 15.

Příklad 16

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 6,00 miligramů ropinirolu

V příkladu 16 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 130 miligramů, druhá vrstva obsahovala 6,84 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 6,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 120 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 13, v sekci 13(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zvýšení množství aktivní látky a ve snížení obsahu Iaktózy o stejné množství o jaké bylo zvýšeno množství aktivní látky. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

-31 CZ 303943 B6

16(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 6,84 miligramu pomalu se uvolňujícího hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 6,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze

Složka	Množství (mg)
Hydrochlorid ropinirolu	6,84
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	61,50
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (NaCMC) (Blanose 9 M31XF)	15,00
Maltodextrin NF (Lycatab DSH)	7,50
Laktosa (C. Erba, Miláno, Itálie)	41,76
Hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR-Henkel, SRN)	15,00
Stearát horečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,50
Koloidní oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0,90
Celkem	150,00

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 13, v sekci 13(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 9,0 milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 130 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 150,00 miligramů, jež obsahovala 6,84 miligramu hydrochloridu ropinirolu (což odpovídalo 6,0 miligramům ropinirolu ve formě volné báze) a třetí vrstvu o hmotnosti 120 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 400,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 6,84 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 6,0 miligramům ropinirolu ve formě volné báze. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 16.

Příklad 17

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 9,00 miligramů ropinirolu

V příkladu 17 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 130 miligramů, druhá vrstva obsahovala 10,26 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 9,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 120 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 13, v sekci 13(a), s jedinou změnou, která spočívala ve zvýšení množství aktivní látky a ve snížení obsahu laktózy o stejné množství o jaké bylo zvýšeno množství aktivní látky. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

- 32 CZ 303943 B6

17(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 10,26 miligramu pomalu se uvolňujícího hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 9,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze

Složka	Množství (mg)
Hydrochlorid ropinirolu	10,26
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	61,50
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (NaCMC) (Blanose 9 M31XF)	15,00
Maltodextrin NF (Lycatab DSH)	7,50
Laktosa (C. Erba, Miláno, Itálie)	38,34
Hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR-Henkel, SRN)	15,00
Stearát horečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,50
Koloidni oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0,90
Celkem	150,00

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 13, v sekci 13(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 8,0 milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 130 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 150,00 miligramů, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 9,0 miligramům ropinirolu ve formě volné báze) a třetí vrstvu o hmotnosti 120 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 400,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 9,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 17.

Příklad 18

Systémy skládající se z jediné třívrstvé tablety obsahující 12,00 miligramů ropinirolu

V příkladu 18 první vrstvou byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 130 miligramů, druhá vrstva obsahovala 13,68 miligramu hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 12,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze (pomalé uvolňování), třetí vrstvou pak byla „bariérová“ vrstva o hmotnosti 120 miligramů.

Granulát byl připraven postupem, který byl popsán v příkladu 13, v sekci 13(a), sjedinou změnou, která spočívala ve zvýšení množství aktivní látky a ve snížení obsahu laktózy o stejné množství o jaké bylo zvýšeno množství aktivní látky. Tento granulát tvořil druhou vrstvu uvedené třívrstvé tablety.

-33 CZ 303943 B6

18(a) Příprava granulátu, který byl použit pro výrobu vrstvy obsahující 13,68 miligramu pomalu se uvolňujícího hydrochloridu ropinirolu, což odpovídalo 12,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze

Složka	Množství (mg)
Hydrochlorid ropinirolu	13,68
Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) (Methocel® K100M, Colorcon, Orpington, Velká Británie)	61, 50
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (NaCMC) (Blanose 9 M31XF)	15,00
Maltodextrin NF (Lycatab DSK)	7,50
Laktosa (C. Erba, Miláno, Itálie)	34,92
Hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR-Henkel, SRN)	15, 00
Stearát horečnatý (C. Erba, Miláno, Itálie)	1,50
Koloidni oxid křemičitý (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, Německo)	0, 90
Celkem	150,00

První a třetí (bariérové) vrstvy byly kvalitativně i kvantitativně shodné s bariérovými vrstvami popsanými v příkladu 13, v sekci 13(b). Lis byl vybaven konkávními kruhovými otvory o průměru 8,0 milimetrů. Zařízení bylo nastaveno tak, aby byly vyrobeny třívrstvé systémy skládající se z bariérové vrstvy připravené ze 130 miligramů granulátu, z druhé vrstvy o hmotnosti 150,00 miligramů, jež obsahovala aktivní látku (jejíž množství odpovídalo 12,0 miligramům ropinirolu ve formě volné báze) a třetí vrstvu o hmotnosti 120 miligramů, která plnila funkci bariérové vrstvy. Takto tedy byly získány třívrstvé tablety o střední hmotnosti 400,00 miligramů, přičemž každá tableta obsahovala 12,0 miligramů aktivní látky. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny údaje týkající se ověření uvolňování aktivní složky z tablet podle příkladu 18. Rozpouštěcí test tablet připravených v příkladech 13 až 18

Pro stanovení průběhu uvolňování aktivní látky z třívrstvých tablet připravených v příkladech 13 až 18 bylo použito zařízení číslo 2 (podle USP 23) s lopatkovým míchadlem otáčejícím se rychlostí 100 otáček za minutu, přičemž jako rozpouštěcí kapalina bylo použito 500 mililitrů vodného citrátového pufru (pH 4) o teplotě 37 °C. Uvolňování aktivní látky bylo sledováno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí zářením o vlnové délce 250 nanometrů, při které byl využit automatický systém odebírání vzorků a automatický čítači systém. Výsledky provedených experimentů jsou uvedeny v tabulce 4.

- 34 CZ 303943 B6

Tabulka 4

Čas (hodina)	Procento uvolněné aktivní látky
	Př. 13	Př. 14	Př. 15	Př.16	Př. 17	Př.18
1	7,3	8, 6	7,8	7,5	8,8	9,4
2	12,1	12,6	12,0	13,4	13,5	14,0
4	18,9	21,0	19,5	20,7	22,1	23,9
6	26,0	28,5	27,9	28, 5	29,8	33,1
9	38,3	39,7	39,2	40,3	41,2	44,9
12	49,6	51,4	50,7	51,0	52, 6	56,7
16	67,8	66, 9	64,5	66,3	66,4	70,0
20	82,0	81,3	78, 4	79,5	80,3	80,1
24	90,4	91,3	88,9	89,1	88,7	91,2

Z výše uvedených výsledků je možné vyvodit, že došlo ke zpomalení uvolňování léčiva z připra5 vených systémů, přičemž uvolnění většiny léčiva trvalo přibližně 24 hodin.

Kromě toho je patrné, že kinetika uvolňování v podstatě není ovlivněna množstvím aktivní látky obsažené v tabletě. Takovéto chování je v souladu s tímto vynálezem.

Příklad 19

Příprava kulaté tablety obsahující ropinirol

Níže popsaným způsobem byly připraveny farmaceutické prostředky ve formě kulatých tablet, které obsahovaly ropinirol. Uvedená tableta zahrnovala horní nosnou neboli bariérovou vrstvu 1, aktivní vrstvu 2 a dolní nosnou neboli bariérovou vrstvu 3.

Složení jednotlivých vrstev tablety je uvedeno v následujících tabulkách.

Nosná vrstva 1

Složka	Úloha	Množství mg/tabletu
HPMC typ 2208/K100M (100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	58,18
Manitol	Plnivo, ředidlo	30, 68
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	32,50
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Pojivo	6, 50
Stearát horečnatý	Lubrikační činidlo	1,30
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0,52
Žlutý oxid železitý	Barvivo	0,33
Přečištěná voda	Granulační kapalina	b
Celkem		130,00

-35 CZ 303943 B6

Aktivní vrstva 2

Složení aktivní vrstvy je popsáno pro tři různé tablety obsahující dávku ropinirolu o velikosti 0,75 miligramu, 1 miligram a 3 miligramy, vyjádřeno jako obsah ropinirolu ve formě volné báze.

Složka	Úloha	Množství mg/tableta
0,75 mg	1 mg	3 mg
Ropinirol HC1	Aktivní látka	0, 855	1,14	3, 42
Monohydrát laktosy	Plnivo, ředidlo	47,745	47,46	45,18
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	61,50	61,50	61,50
(41 hmotnostních %)
Sodná sůl karboxymethylcelulosy	Činidlo pro regulaci viskozity	15, 00	15,00	15,00
Maltodextrin	Pojivo	7,50	7,50	7,50
Hydrogenovaný ricinový olej	Hydrofobní sloučenina	15, 00	15, 00	15, 00
Stearát horečnatý	Lubrikační činidlo	1,50	1, 50	1, 50
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 90	0,90	0, 90
Přečištěná voda	Granulační kapalina	b	b	b
Celkem		150,00	150,00	150,00

- 36 .

Nosná vrstva 3

Složka	Úloha	Množství mg/tableta
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	53,70
Manitol	Plnivo, ředidlo	28,32
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	30,00
Složka	Úloha	Množství mg/tabletu
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Poj ivo	6,00
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1,20
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0,48
Žlutý oxid železitý	Barvivo	0,30
Přečištěná voda	Granulační kapalina	b
Celkem		120,00

Přečištěná voda obsažená v granulační kapalině nebyla součástí hotového produktu, což je vyjádřeno použitím znaku „b“.

Příklad 20

Příprava pastilky obsahujícího ropinirol io

Níže popsaným způsobem byly připraveny farmaceutické prostředky ve formě pastilek, které obsahovaly ropinirol. Uvedená pastilka zahrnovala horní nosnou neboli bariérovou vrstvu 1, aktivní vrstvu 2 a dolní nosnou neboli bariérovou vrstvu 3, jak je zobrazeno na přiloženém obrázku 9 (na kterém vrstvy 10, 12 představují bariérové vrstvy a vrstva _Π představuje aktivní vrstvu). Složení jednotlivých vrstev je popsáno pro různé tablety obsahující dávku ropinirolu o velikosti 1 miligram, 3 miligramy, 6 miligramů, 9 miligramů a 12 miligramů, vyjádřeno jako obsah ropinirolu ve formě volné báze, a je uvedeno v následujících tabulkách.

-37CZ 303943 B6

Nosná vrstva 1

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
1 mg	3 mg	6 mg nebo 9 mg	12 mg
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořici hydrofilni matrici	76,07	76,07	76,07	76,07
Manitol	Plnivo, ředidlo	40,12	40,12	40,12	40,12
Glycerylbehenát	Hydrofobni sloučenina	42,50	42,50	42,50	42,50
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Pojivo	8,50	8,50	8, 50	8,50
Stearát horečnatý	Lubrikační činidlo	1,70	1,70	1,70	1,70
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0,68	0, 68	0, 68	0,68
Žlutý oxid železitý	Barvivo	0, 43	0,43	0, 43	0, 43
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c	c	c	c
Celkem		170,00	170,00	170,00	170,00

- 38 CZ 303943 B6

Aktivní vrstva 2

Složka	Úloha	Množství ropinirolu
1 mg	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
Ropinirol HC1	Aktivní látka	1,14	3,42	6,84	10,26	13, 68
Monohydrát laktosy	Plnivo, ředidlo	47,46	45,18	41,76	38,34	34,92
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	61,50	61,50	61,50	61, 50	61,50
(41 hmotnostních procent)
Sodná sůl karboxymethylcelulosy	Činidlo pro regulaci viskozity	15,00	15,00	15, 00	15, 00	15, 00
Maltodextrin	Pojivo	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50
Hydrogenovaný ricinový olej	Hydrofobní sloučenina	15, 00	15,00	15,00	15,00	15,00
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0,90	0, 90	0, 90	0, 90	0, 90
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c	c	c	c	c
Celkem		150,0	150, 0	150,0	150,0	150,0

-39CZ 303943 B6

Nosná vrstva 3

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
1 mg	3 mg	6 mg nebo 9 mg	12 mg
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	62,65	62, 65	62, 65	62, 65
Manitol	Plnivo, ředidlo	33,04	33,04	33, 04	33,04
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	35,00	35,00	35, 00	35,00
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Poj ivo	7,00	7,00	7,00	7,00
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1, 40	1, 40	1,40	1,40
Koloidni oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 56	0, 56	0, 56	0,56
Žlutý oxid železitý	Barvivo	0,35	0, 35	0, 35	0,35
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c	c	c	c
Celkem		140,00	140,00	140,00	140,00

-40CZ 303943 B6

Filmový povlak

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
1 mg	3 mg	6 mg nebo 9 mg	12 mg
Opadry OY-S-28876 White	Potahovací činidlo	13, 80	13,80	13,80	13, 80
Přečištěná voda	Potahovací kapalina	c	c	c	c
Celková hmotnost tablety (vrstvy 1., 2,3a povlaku)		473,80	473,80	473,80	473,80

Přečištěná voda obsažená v granulační kapalině nebo použitá jako potahovací kapalina nebyla součástí hotového produktu, což je vyjádřeno použitím znaku „c“. Produkt Opadry OY-S-28876

White se skládá ze 63 procent HPMC 2910 6cP, 7 procent PEG 400 a 30 procent TiO₂. Dále je možné do povlaku rovněž přidávat červenorůžová barviva (v množství od 0,01 do 0,25 procenta) a/nebo žlutá barviva (v množství od 0,1 do 1,5 procenta) (jako jsou například oxidy železa), přičemž množství HPMC se v těchto případech pohybuje od 61 do 66 procent. V alternativním případě se připravují modře zbarvené povlaky, ve kterých se používá od 31 do 32 procent HPMC ío 2910 3cp, od 31 do 32 procent HPMC 2910 5cp, 8 procent PEG 400, 23 až 24 procent TiO₂, procento polysorbátu a od 4 do 5 procent indiga jakožto modrého barviva.

Příklad 21

Příprava pastilky obsahujícího ropinirol

Níže popsaným způsobem byly připraveny farmaceutické prostředky ve formě pastilek, které obsahovaly ropinirol. Uvedená pastilka zahrnovala horní nosnou neboli bariérovou vrstvu i, aktivní vrstvu 2 a dolní nosnou neboli bariérovou vrstvu 3, jak bylo popsáno v příkladu 20. Složení jednotlivých vrstev je popsáno pro různé tablety obsahující dávku ropinirolu o velikosti 1, 3, 6, 9 a 12 miligramů, vyjádřeno jako obsah ropinirolu ve formě volné báze, a je uvedeno v následujících tabulkách.

-41 CZ 303943 B6

Nosná vrstva 1

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
1, 3 nebo 6 mg
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	76, 50
Manitol	Plnivo, ředidlo	40,12
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	42, 50
Pólyvinylpyrrolidon (Povidon)	Pojivo	8, 50
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1, 70
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 68
Přečištěná voda	Granulační kapalina	d
Celkem		170,00

Aktivní vrstva 2

Složka	Úloha	Množství ropinirolu
1 mg	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
Ropinirol HCI	Aktivní látka	1,14	3,42	6,84	10,26	13,68
Monohydrát laktosy	Plnivo, ředidlo	47,46	45,18	41,76	38,34	34,92
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	61, 50	61, 50	61,50	61,50	61,50
(41 hmotnostních procent)

-42CZ 303943 B6

Složka	Úloha	Množství ropinirolu
1 mg	3 mg	6 mg	9 mg	12 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulosy	Činidlo pro regulaci viskozity	15, 00	15,00	15, 00	15,00	15, 00
Maltodextrin	Pojivo	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50
Hydrogenovaný ricinový olej	Hydrofobní sloučenina	15, 00	15,00	15,00	15,00	15, 00
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1,50	1,50	1,50	1,50	1, 50
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 90	0, 90	0,90	0, 90	0, 90
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c	c	c	c	c
Celkem		150, 0	150, 0	150,0	150, 0	150, 0

Nosná vrstva 3

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
1, 3 nebo 6 mg
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilní matrici	63,00
Manitol	Plnivo, ředidlo	33,04
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	35,00
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Poj ivo	7,00
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1,40

-43 CZ 303943 B6

		Množství ropinirolu (mg/tableta)
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 56
Přečištěná voda	Granulační kapalina	d
Celkem		140,00

Filmový povlak

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
1 mg	3 mg	6 mg nebo 9 mg	12 mg
Opadry OY-S-28876 White	Potahovací činidlo	13, 80	13,80	13,80	13,80
Přečištěná voda	Potahovaci kapalina	d	d	d	d
Celková hmotnost tablety (vrstvy 1, 2, 3 a povlaku)		473,80	473,80	473,80	473,80

Přečištěná voda obsažená v granulační kapalině nebo použitá jako potahovací kapalina nebyla součástí hotového produktu, což je vyjádřeno použitím znaku „d“.

Příklady 22 a 23

Příprava pastilky obsahujícího ropinirol

Níže popsaným způsobem byly připraveny farmaceutické prostředky ve formě pastilek, které obsahovaly ropinirol. Uvedená pastilka zahrnovala horní nosnou neboli bariérovou vrstvu 1, aktivní vrstvu 2 a dolní nosnou neboli bariérovou vrstvu 3, jako bylo popsáno v příkladech 20 a 21. Farmaceutické prostředky podle příkladů 22 a 23 zahrnují stejnou aktivní vrstvu, která obsahuje 0,75 miligramu ropinirolu na tabletu, vyjádřeno jako množství volné báze (kterému odpovídá 0,855 miligramu hydrochloridu ropinirolu). Jak je patrné a jak již bylo uvedeno, pastilky podle příkladů 22 a 23 zahrnují stejné aktivní vrstvy, které jsou shodné s aktivní vrstvou obsahující 0,75 miligramu ropinirolu podle příkladu 19, avšak složení bariérových vrstev podle příkladu 19 se od složení bariérových vrstev podle příkladů 22 a 23 lišilo tím, že v nich byla použita HPMC o jiné kvalitě, místo laktózy v nich byl použit manitol a obsahovaly nižší množství glycerylbehenátu. Jak je patrné z níže uvedené tabulky, bariérové vrstvy podle příkladů 22 a 23 obsahovaly 10 hmotnostních procent, respektive 40 hmotnostních procent HPMC K4M, což se projevilo v mírně rychlejším rozpouštěcím profilu in vitro v porovnání s bariérovými vrstvami podle příkladů 13 až 18 a 19 až 21, které obsahovaly 45 hmotnostních procent HPMC K100M. Toto zrychlení uvolňování ropinirolu bylo, mimo jiné, dáno tím, že ropinirol migroval vrstvami podle příkladů 22 a 23 rychleji. Bariérová vrstva podle příkladu 22 obsahovala 20 hmotnostních procent HPMC K.100LV a 10 hmotnostních procent HPMC K.4M, přičemž přítomnost nízko-44CZ 303943 B6 viskozitní (LV) HPMC v bariérové vrstvě může zvyšovat množství absorbované vody a napomá hat tak gelovatění, zvyšovat viskozitu matrice a snižovat tak v konečném důsledku rychlost uvol ňování aktivní látky.

Nosná vrstva i pro příklady 22 a 23

Složka	Úloha	Množství (mg/tableta)
Příklad 22	Příklad 23
HPMC K4M	Polymer tvořící hydrofilní matrici	13,00	51,84
HPMC K100LV	Polymer tvořící hydrofilní matrici	26,00
Monohydrát laktosy	Plnivo, ředidlo	64,68	51,84
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	17,56	17,55
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Poj ivo	6,50	6, 50
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1,30	1,30
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0,64	0, 63
Žlutý oxid železitý	Barvivo	0,32	0,32
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c	c
Celkem		130,00	130,00

-45 CZ 303943 B6

Aktivní vrstva 2 pro příklady 22 a 23

Složení aktivních vrstev je uvedeno pro obsah ropinirolu ve formě volné báze 0,75 miligramu.

Složka	Úloha	Množství ropinirolu (mg/tableta)
0,75 mg
Ropinirol HC1	Aktivní látka	0,855
Monohydrát laktosy	Plnivo, ředidlo	47,745
HPMC typ 2208/K100M (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	Polymer tvořící hydrofilni matrici	61,50
Sodná sůl karboxymethylcelulosy	Činidlo pro regulaci viskozity	15,00
Maltodextrin	Pojivo	7,50
Hydrogenovaný ricinový olej	Hydrofobni sloučenina	15, 00
Stearát horečnatý	Lubrikační činidlo	1,50
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 90
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c
Celkem		150,00

-46CZ 303943 B6

Nosná vrstva 3 pro příklady 22 a 23

Složka	Úloha	Množství (mg/tableta)
Příklad 22	Příklad 23
HPMC K4M	Polymer tvořící hydrofilní matrici	12,00	47,86
HPMC K100LV	Polymer tvořící hydrofilní matrici	24,00
Monohydrát laktosy	Plnivo, ředidlo	59,70	47,86
Glycerylbehenát	Hydrofobní sloučenina	16, 20	16,20
Polyvinylpyrrolidon (Povidon)	Pojivo	6,00	6,00
Stearát hořečnatý	Lubrikační činidlo	1,20	1,20
Koloidní oxid křemičitý	Činidlo pro zlepšení klouzavosti	0, 60	0, 60
Žlutý oxid železitý	Barvivo	0,30	0, 30
Přečištěná voda	Granulační kapalina	c	c
Celkem		120,00	120,00

Přečištěná voda obsažená v granulační kapalině nebo použitá jako potahovací kapalina nebyla součástí hotového produktu, což je vyjádřeno použitím znaku „c“.

V této souvislosti je třeba poznamenat, že aktivní vrstvu podle příkladů 22 a 23 je možné nahradit aktivními vrstvami podle příkladů 20 a 21, které mohou obsahovat 1 miligram, 3 miligramy, 6 miligramů, 9 miligramů a 12 miligramů ropinirolu, vyjádřeno jako obsah přítomného ropinirolu ve formě volné báze.

Dále je třeba uvést, že v případě všech příkladů 13 až 18a 19 až 21, které popisují použití ropinirolu, je možné pacientovi podávat i vyšší dávky ropinirolu, a to až do výše 24 miligramů ropinirolu denně, například podáním 2 tablet obsahujících po 12 miligramech této látky. Jiné dávky, jako je například dávka 4 miligramy ropinirolu denně, je možné podávat s použitím jedné tablety obsahující 1 miligram ropinirolu a jedné tablety obsahující 3 miligramy ropinirolu denně. Podle příkladů 13 až 23 je rovněž možné v aktivní vrstvě použít jiné, než výše popsané dávky ropinirolu, jako je například 0,25 miligramu, 0,5 miligramu a 2 miligramy, přičemž při změně dávky ropinirolu se vždy adekvátně mění množství laktózy tak, aby celková hmotnost aktivní vrstvy zůstala stejná.

-47CZ 303943 B6

Příklad 24

Další studie zaměřené na přípravu pastilky a rozpouštěcí profily léčiva

Následující další studie zaměřené na přípravu pastilky slouží pro ilustraci rozpouštěcích profilů ropinirolových pastilek, které obsahovaly 0,75, 6 nebo 12 miligramů ropinirolu, vyjádřeno jako obsah ropinirolu ve formě volné báze.

Složení vrstev pastilky s řízeným uvolňováním, která obsahovala ropinirol HC1, množství složek je udáno v miligramech/tabletu
Složky
Vrstva 2/· nosná vrstva D14-4 žlutá
HPMC typ 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	76,075
Manitol	40,120
Glycerylbehenát	42,500
Povidon	8,500
Žlutý oxid železitý	0,425
Rostlinný stearát hořečnatý	1, 700
Koloidní oxid křemičitý	0, 680
Přečištěná voda	a
Celkem	170,000
Vrstva 2, aktivní vrstva	0, 75 mg	6 mg	12 mg
Ropinirol HC1	0, 855	6, 840	13,680
Monohydrát laktosy	47,745	41,760	34,920
HPMC typ 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	61,500	61,500	61,500
Sodná sůl karboxymethylcelulosy	15,000	15,000	15,000
Maltodextrin	7, 500	7,500	7,500
Hydrogenovaný ricinový olej	15,000	15,000	15,000
Rostlinný stearát hořečnatý	1,500	1,500	1,500
Koloidní oxid křemičitý	0,900	0,900	0,900
Přečištěná voda	a	a	a
Celkem, vrstva 2	150,000	150,000	150,000

-48CZ 303943 B6

Vrstva 3, nosná vrstva D14-4 žlutá
HPMC typ 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps)	62,650
Manitol	33,040
Glycerylbehenát	35,000
Povidon	7,000
Žlutý oxid železitý	0,350
Rostlinný stearát horečnatý	1,400
Koloidni oxid křemičitý	0,560
Přečištěná voda	a
Celkem	140,000
Filmový povlak
Opadry OY-S-28876 White	13,800
Přečištěná voda	a
Celkem, tableta	473,800

Poznámky k tabulce:

a - nezůstává v konečném produktu

0,885 mg ropinirolu HCI odpovídá 0,75 miligramu ropinirolu ve formě volné báze 6,840 mg ropinirolu HCI odpovídá 6,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze 13,680 mg ropinirolu HCI odpovídá 12,00 miligramům ropinirolu ve formě volné báze ío Rozpouštěcí profily léčiva byly měřeny standardními postupy. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce (výsledky jsou udány jako procentický podíl uvolněného léčiva v daném časovém okamžiku.

-49CZ 303943 B6

Analytické výsledky

12

C535

P00K44E !

474,78

1, 02

O o k o

9,73

15,23

24,55

33,33

45,81

r-f Γ- kO Lf)

CM m cn kD

79, 95

CM rH CO CO

O k£> ST cn

97,26

ω co

, 62

28

o

<n

r-

CM

o

o

sp

kO

cn

00

CM

m

ST o

o o

rU

LO

co

r-

CM

sp

cn

to

Γ

k0

cn

Lf) o

cn C

k _p

o

o

□o

’ςτ

cn

kD

c-

o

r-H

03

kO

cn

o Qj

r^

rU

<—}

CM

cn

Lf)

Γ-

co

CO

cn

03

CM

ca CM

cn cn k

93

lQ *5T

r-

[

00

tn

r—f

^P

LO

r-

to

O

CM

o

o

co

m

cn

m

00

Lf)

<33

o

r-

00

t—í

m u

O

k r-i

k 03

k

k

cn

k. tn

k to

k cn

k o

cn

k Lf)

r—

o 04

1—1

CM

co

sp

tn

co

co

oo

03

<n

CM CQ

w r-

Γ- όη

08

rn

00

<n

r~

i—f

cn

to

CM

03

r-l

00

tO

O

r-

tn

rd

00

co

CM

r-

r-f

sp

tn

V) O

m

k

k

k

k

k

k

k

k

k

o

k __J

co

cn

r-f

o

r~f

CM

k£)

co

00

un

o 04

rH

CM

cn

sp

tn

kO

Γ-

00

cn

<n

ω to

, 50

¢2)

O O

r-

r-f

tn

tn

to

r—f

sp

03

r-f

r-

tO

cn

rU

CM

rU

o

tO

sp

cn

Sp

cn

k£>

co

rU

tn O

k

k

k

k

o

r~i ^p

k

00

m

CM

03

H

CM

to

co

(~-

sp

r-

o CU

rn

LJ

rH

CM

CM

^P

<n

kO

Γ-

00

03

03

5E

00

, 98

Γ

CO

r~f

00

r—

Γ-

t—1

cn

to

to

tO

n tn O

o

co

O kb

CM

tn k

o

r“f

o k

o k

CM

03 k

o

Γ- *^r

O

CO

cn

CM

o

rU

CM

to

co

r~-

tn

Γ-

o CU

rH

CM

cn

sp

U)

to

Γ*

co

cn

03

75

Cn CM

P00K39E

, 08 _ . i

65

o o

43

cn ko

cn un

43

34

00

47

68

18

o

19

k o

m U

472

k o

k O

Γ

j 11,

k cn r-l

Γ CM

38,

! 50,

k tn to

CO Γ*

88,

lf) <n

p> 03

75

19

o ^r

CM cn

o o

co co

45

m cn

62

o to

00 Lf)

CO sp

86

17

57

00

lO O

472

k

O

o o 04

I—

o

<o

i— r-f

<n i—

í27

00 cn

<n

sr kO

, 76 í__.

kO 00

cn <n

96

Lf)

r-i

1E

Lf) cn

oo

o

<0

CM

cn

Lf)

sr

00

cn

r-

<n

o

r-

Γ*·

i—

o o CU

o

cn

cn

CM

Γ-

Lf)

r—l

r~

sr

cn

o

C5

471

k o

o

oo

k CM r-1

k cn r-

k Γ- CM

k 00 cn

k cn sp

sp kO

' LL

k Lf) 00

k CM cn

k cn

o\o

0

CP

Q

<13

r—

£

CO

C

σ> £

0) Ή

p

04 P

Ή Ό

o

i—

CM

kO

cn

12

16

20

24

30

36

>u

<13

m >

cn >

O

o

0 P

0 P

X3

ΓΠ

(U

(D

C Φ

C Φ

44

>(M

<—l

P i—1

-P Ή

>

M

J2

0 U

0 £)

cn

'flj

<13

<13

£ <13

£ «3

<i3

JOT

X 4-1

>O

L...

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky, vyznačující se tím, že sestává z:

   (a) jedné aktivní vrstvy sestávající z (i) 0,05 až 20 % hmotnostních ropinirolu, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, (ii) hydrofilních polymerních látek, které bobtnají a/nebo gelují a/nebo erodují při kontaktu s vodnými tekutinami, (iii) lipofilních látek a (iv) 5 až 50 % hmotnostních pomocných látek, přičemž hmotnostní poměr uvedených hydrofilních polymerních látek a uvedených lipofilních látek, jež jsou obsaženy v této aktivní vrstvě, je v rozmezí od 7:1 do 1:1; a (b) jedné nebo více bariérových vrstev, které omezují uvolňovací povrch aktivní vrstvy, přičemž tyto bariérové vrstvy obsahují jednu nebo více látek vybraných ze skupiny zahrnující hydrofilní polymemí látky, které bobtnají a/nebo gelují a/nebo erodují při kontaktu s vodnými tekutinami, lipofilní látky a pomocné látky, přičemž tato tableta je případně potažena.
2. 2. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 1, vyznačující se t í m , že aktivní látkou je hydrochlorid ropinirolu.
3. 3. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že procentický obsah uvedených hydrofilních polymerních látek (ii) je v rozmezí od 30 do 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy.
4. 4. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že procentický obsah uvedených lipofilních látek (iii) je v rozmezí od 5 do 55 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy.
5. 5. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že procentický obsah uvedených pomocných látek (iv) je v rozmezí od 10 do 40 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost uvedené aktivní vrstvy.
6. 6. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené hydrofilní polymemí látky zahrnují farmaceuticky přijatelný, biokompatibilní a/nebo biologicky odbouratelný materiál vybraný ze skupiny zahrnující nesíťovaný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylovaný škrob, kopolymer methakrylátu draselného a divinylbenzenu, hydroxypropylmethylcelulózu o molekulové hmotnosti od 2000 do 4 000 000, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti od 200 do 15 000, polyoxyethylen o molekulové hmotnosti až 20 000 000, karboxyvinylový polymer, poloxamer (tj. polyoxyethylen-polyoxypropylenový kopolymer), polyvinylalkohol, glukan, karagenan, skleroglukan, mannan, galaktomannan, gellany, xanthany, kyselinu alginovou a/nebo její deriváty, polyaminokyseliny, kopolymer methylvinyletheru a anhydridů kyseliny maleinové, karboxymethylcelulózu a/nebo její deriváty, ethylcelulózu, methylcelulózu, škrob, derivát škrobu, α-, β- nebo γ-cyklodextrin a/nebo derivát dextrinu.
7. 7. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 6, vyznačující se t í m , že uvedené hydrofilní polymemí látky v aktivní vrstvě zahrnují:

   (a) jednu nebo více z následujících látek: zahrnující hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) o molekulové hmotnosti od 2000 do 4 000 000, ethylcelulózu a methylcelulózu; a

   -51 CZ 303943 Β6 (b) sodnou sůl karboxymethylcelulózy, karboxymethylcelulózu nebo její deriváty, hydroxypropylcelulózu o molekulové hmotnosti od 100 000 do 4 000 000, karboxyvinylový polymer, karagenan, xanthan, kyselinu alginovou nebo její derivát, ethylcelulózu, methylcelulózu, dextrin a/nebo maltodextrin.
8. 8. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené hydrofilní polymemí látky v aktivní vrstvě zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu a sodnou sůl karboxymethylcelulózy.
9. 9. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že hydrofilní polymemí látky v aktivní vrstvě zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu mající molekulovou hmotnost v rozmezí od 20 000 do 500 000 nebo 2% viskozitu v rozmezí od 80 000 do 120 000 mPa.s.
10. 10. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 9, vyznačující se tím, že hydrofilní polymemí látky v aktivní vrstvě zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu mající molekulovou hmotnost přibližně 250 000.
11. 11. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že uvedenou hydroxypropylmethylcelulózou v aktivní vrstvě je gelovatelná hydroxypropylmethylcelulóza.
12. 12. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedené lipofilní látky zahrnují přírodní olej, a to jako takový nebo zcela nebo částečně hydrogenovaný, včelí vosk, polyethoxylovaný včelí vosk, mono-, bi- a tri substituovaný glycerid, glycerylpalmitostearát, glycerylbehenát, diethylenglykolpalmitostearát, polyethylenglykolstearát, polyoxyethylenglykolpalmitostearát, glycerylmonopalmitostearát, cetylpalmitát, polyethylenglykol palmitostearát, mono- nebo diglycerylbehenát, mastný alkohol asociovaný s polyethoxylovaným mastným alkoholem, cetylalkohol, kyselinu stearovou, nasycenou nebo nenasycenou mastnou kyselinu nebo její hydrogenovaný derivát a/nebo hydrogenovaný ricinový olej.
13. 13. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 12, vyznačující se tím, že lipofilní látka přítomná v aktivní vrstvě je vybraná ze souboru zahrnujícího hydrogenovaný ricinový olej a glycerylbehenát.
14. 14. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedenou aktivní látkou je ropinirol, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, jehož obsah se pohybuje v rozmezí od 0,05 do 20 % hmotnostních z uvedené aktivní vrstvy, (ii) uvedená hydrofilní polymemí látka zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy nebo vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, (iii) uvedená lipofilní látka zahrnuje hydrogenovaný ricinový olej nebo glycerolbehenát a (iv) obsah pomocných látek se pohybuje v rozmezí od 5 do 50 % hmotnostních z uvedené aktivní vrstvy, přičemž hmotnostní poměr uvedených hydrofilních polymemích látek a uvedených 1 ipofilních látek, jež jsou obsaženy v aktivní vrstvě, je v rozmezí od 7:1 do 1:1.
15. 15. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydrofilních bobtnacích a/nebo gelujících a/nebo erodovatelných polymemích látek a uvedených lipofilních látek, jež jsou obsaženy v bariérové vrstvě, je v rozmezí od 1:1 do 7,5:1.
16. 16. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství přítomného ropinirolu, včetně jeho farma- 5? CZ 303943 B6 ceuticky přijatelných solí, činí až 12,0 mg, měřeno jakožto množství přítomné volné báze ropinirolu.
17. 17. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 16, vyznačující se tím, že množství přítomného ropinirolu, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, se pohybuje od 0,75 mg do 12 mg, měřeno jakožto množství přítomné volné báze ropinirolu.
18. 18. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jedna nebo více uvedených bariérových vrstev je nanesena/o najeden nebo oba povrchy uvedené aktivní vrstvy.
19. 19. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 18, vyznačující se t í m , že bariérová vrstva je nanesena na oba povrchy uvedené aktivní vrstvy.
20. 20. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, žek uvolňování ropinirolu během první hodiny po orálním podání nebo ponoření do vodné tekutiny dochází v podstatě jen z povrchu tablety, jenž není pokryt jednou nebo více bariérovými vrstvami.
21. 21. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z aktivní vrstvy a dvou bariérových vrstev, přičemž na každý povrch uvedené aktivní vrstvy je nanesena jedna bariérová vrstva, hmotnost aktivní vrstvy je přibližně 150 mg a tato aktivní vrstva sestává v podstatě z až 12 mg hydrochloridu ropinirolu, měřeno jakožto množství přítomné volné báze ropinirolu, 41 % HPMC typu 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps), 10 % sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 % maltodextrinu, 10 % hydrogenovaného ricinového oleje, 1 % stearanu hořečnatého, 0,6 % koloidního oxidu křemičitého a zbytek tvoří monohydrát laktózy, přičemž uvedené bariérové vrstvy váží mezi 120 a 170 g a sestávají v podstatě z 23,6 % mannitolu, 25 % glycerylbehenátu, 5 % polyvinylpyrrolidonu, 1 % stearanu hořečnatého, 0,4 % koloidního oxidu křemičitého, HPMC typu 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps) a zbytek případně tvoří barvicí činidlo, přičemž uvedená tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky je případně potažena přibližně 13,80 mg potahovacího činidla.
22. 22. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 21, vyznačující se tím, že aktivní vrstva váží 150 mg a sestává z až 12 mg hydrochloridu ropinirolu, měřeno jakožto množství přítomné volné báze ropinirolu, 41 % HPMC typu 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps), 10 % sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 % maltodextrinu, 10 % hydrogenovaného ricinového oleje, 1 % stearanu hořečnatého, 0,6 % koloidního oxidu křemičitého a zbytek tvori monohydrát laktózy, a bariérové vrstvy váží mezi 120 a 170 g a sestávají z 23,6 % mannitolu, 25 % glycerylbehenátu, 5 % polyvinylpyrrolidonu, 1 % stearanu hořečnatého, 0,4 % koloidního oxidu křemičitého, HPMC typu 2208 (100 Pa.s, tj. 100 000 cps) a zbytek případně tvoří barvicí činidlo, přičemž uvedená tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky je případně potažena filmem z přibližně 13,80 mg potahovacího činidla.
23. 23. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 21 nebo podle nároku 22, vyznačující se tím, že jedna bariérová vrstva váží přibližně 170 mg a druhá bariérová vrstva váží přibližně 140 mg.
24. 24. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 23, vyznačující se tím, že jedna bariérová vrstva váží přibližně 170 mg a druhá bariérová vrstva váží 140 mg.
25. 25. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 23 nebo podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedená tableta je potažena filmem z přibližně 13,80 mg potahovacího činidla.

    - 53 CZ 303943 B6
26. 26. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 21 nebo podle nároku 22, vyznačující se tím, že jedna bariérová vrstva váží přibližně 130 mg a druhá bariérová vrstva váží přibližně 120 mg.
27. 27. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 26, vyznačující se tím, že jedna bariérová vrstva váží 130 mg a druhá bariérová vrstva váží 120 mg.
28. 28. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 26 nebo podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedená tableta je nepotažená.
29. 29. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z nároků 21 až 28, vyznačující se tím, že uvedené bariérové vrstvy obsahují barvicí činidlo.
30. 30. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedeným barvicím činidlem je žlutý oxid železitý.
31. 31. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z nároků 21 až 30, vyznačující se tím, že množství hydrochloridu ropinirolu v aktivní vrstvě je 0,75 až 12 mg, měřeno jako množství volné báze ropinirolu.
32. 32. Vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je vyrobena slisováním práškové nebo granulové směsi při tlaku v rozmezí od 1000 do 5000 kg/cm.
33. 33. Použití ropinirolu při výrobě vícevrstvé tablety s řízeným uvolňováním aktivní látky definované v kterémkoli z nároků 1 až 32 pro léčení Parkinsonovy nemoci.
34. 34. Použití podle nároku 33, při kterém se jednou denně pacientovi, jenž potřebuje uvedenou léčbu, podává jediná vícevrstvá tableta s řízeným uvolňováním aktivní látky.