CN106535878B - 可张开的胃内滞留剂型 - Google Patents

Abstract

提供一种口服胃内滞留输送设备，其在与胃液接触时迅速展开。该设备被构造成收缩构造以用于口服进食，及张开以用于胃内滞留预定时间段，且最终减小大小以用于通过GI道的其余部分。

Description

可张开的胃内滞留剂型

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年6月2日提交的、美国临时申请序列号62/006,541和2014年12月18日提交的、美国临时申请序列号62/093,763的权益和优先权，这两个文献的全部内容通过引用并入本文中。

技术领域

本公开涉及药物产品。更具体地，本公开涉及口服药物或者胃内滞留剂型和与其关联的制剂。

背景技术

在胃内滞留药物输送系统和剂型的领域已经进行广泛的研究。这些系统和剂型对于下述药物的输送尤其有用：

（1）其在胃肠道中具有“窄吸收窗”，例如，优选地在十二指肠中和/或在回肠上方的空肠中和/或结肠中吸收的药物，或者在胃肠道（GI）的上部部分中具有更好地溶解性的药物；

（2）其预期用于胃肠道（胃和/或十二指肠）的近端部分的局部治疗；和/或

（3）其在结肠中或在肠道中降解，等。

胃内滞留药物输送系统或剂型具有在三个技术领域中的集中研究：即，漂浮系统；带有通过膨胀或展开来张开几何形状的系统；和生物黏附系统。

可张开的胃内滞留系统和剂型的一般概念在于，系统或剂型以适用于吞咽的状态或构造开始。系统或剂型然后在胃中张开，以防止胃排空。最后，系统或剂型减小大小以通过幽门或崩解。从兽医界中已知利用该途径的原始制剂中的一些。例如，美国专利号3,844,285公开了一种药丸的概念，其能够在用带子捆着翼形件的情况下吞咽，一旦水可降解的带子崩解，翼形件就最终张开。这些兽医的胃内滞留设备和制剂以商标Captec®和Ivomec®SR大丸药出售。在商品化的动物产品的领域中，Paratect Flex®大丸药是具有中心聚合物基质和载药量的三层片材，其卷起来且通过一件水可溶解的粘合带保持呈柱形药丸形式。

在人口服应用的领域中，美国专利号5,002,772公开了一种设备，其带有附接到受控释放设备的多个可压缩的滞留臂，其在张开构造中抵抗胃肠运送。美国专利号4,735,804和4,767,627公开了各系列的基本平面的几何形状，例如，由可生物消化聚合物形成的四面体，其可被压缩和收缩用于口服给药。美国专利号8,298,574公开了“手风琴药丸”，一种长度超过20 mm的片材，其类似于手风琴折叠且置放在胶囊中。

在设计胃内滞留剂型中存在许多挑战，其涉及扩大规模/制造/组装的能力、载药能力、在禁食状态期间的滞留、包括紧急释放机构以在紧急状况中排出输送系统或剂型、使用在药学上可接受的成分等。关于这些挑战中的任一项的改进将为胃内滞留药物输送系统和剂型的领域提供显著的贡献。

发明内容

关于这些挑战和需要中的任一项的改进将为胃内滞留药物输送系统和剂型的领域提供显著的贡献。本公开涉及胃内滞留剂型（GRDF），其包括以下特征中的一个或多个：

● 在少于3分钟内迅速展开到最大胃内滞留大小；

● 贯穿在胃内生理学或状态下的时间段维持足够的大小完整性和刚性；和/或

● 取决于API的程度使胃排空延迟特定时间。

根据本公开的方面，提供一种用于在胃中长期滞留的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其构造成在用于摄入的收缩构造、用于滞留在胃内的张开构造和第三构造之间变换，其中，在预定时间段已经消逝之后，GRDF分解成两个或更多部分，使得GRDF的分解部分中的每一个的大小适于离开胃；及活性药物成分（API）或诊断仪器。在一些方面中，通过至少部分地释放API或诊断仪器或其合成物诱发第三构造。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体被构造成在用于摄入的收缩构造和适用在少于5分钟内、在一些方面中，在少于4分钟内，在一些方面中，在少于3分钟内用于胃内滞留的张开构造之间变换。在本文中所述的一些方面中，提供用于胃内滞留的方法，其中，GRDF变换到张开构造以在少于5分钟内，在一些方面中，在少于4分钟内，在一些方面中，在少于3分钟内用于胃内滞留。一旦胶囊至少部分地溶解，主体自动地转变到张开构造。

在所述方面中的任一项中，在预定时间段之后，本文中所述的GRDF将最终失去其作为单个单元的机械完整性、分解且从胃通过以用于随后排出。存在许多可能的机构以实现该结果，所有这些都为本公开所涵盖。

在本文中所述的方面中的任一项中，预定时间段超过大约4小时，在一些方面中，超过6小时，在一些方面中，超过大约7小时，在一些方面中超过12小时，在一些方面中超过24小时。

在本文中所述的方面中的任一项中，当释放超过70%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过75%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过80%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过85%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过90%的活性药物成分，在一些方面中，当释放超过95%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放100%的活性药物成分时，变换到第三构造发生。

应当理解，本公开涵盖构造成使GRDF转变或打开到张开构造的任何方法或机构。

在一方面，超多孔水凝胶系统可并入到臂的内部部分中，其紧接着暴露于胃内环境就张开，从而推动两个臂分开并且到张开构造。在另一方面中，一旦发起张开构造或一旦收缩状态的机械完整性已经受到损害，例如，胶囊溶解，则片簧（类似于上文中所述的那些）朝外弹出且从臂中的一个或全部两个的内部区域延伸。在其他方面，可采用不同机构将臂锁定在张开构造中，直到插入件已经充分腐蚀以分解GRDF为止。

例如，在本文中所述的方面中的任一项中，臂中的一个的面朝内部的表面可包括锁定机构，以在张开构造中将片簧锁定在适当位置。替代地和额外于上文中所述的铰接组件，铰接组件可包括一个或多个机械接口或机构、齿轮、弹簧、凸轮等，其构造成将GRDF维持或锁定在张开构造中直到分解为止。在一些方面中，片簧可简单地构造成使GRDF偏离收缩构造置，且不必然锁定以将GRDF维持在张开构造中，而是可构造成简单地防止GRDF转变回到收缩构造。

在本文中所述的方面中的任一项中，片簧或偏置机构可构造成将两个臂锁定在张开构造中直到分解为止。为此目的，可采用一个或多个锁定机构，或者，替代地，片簧可构造成接合臂中的一个，以保持两个臂分开直到分解为止。在其他方面，偏置机构，例如片簧，可构造成接合相对臂，以当插入件缓慢地腐蚀时保持两个臂分离。当插入件腐蚀（API释放）时，片簧的偏置逐渐减弱，或者片簧回缩到臂中，使得在两个臂之间的角度β减小到在GRDF的大小或形式（例如，三角形形状）小到足以通过胃中的幽门瓣时的程度。如能够理解的，在该例子中，GRDF不必然需要分解以使其安全地通过幽门瓣。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF还包括偏置元件，偏置元件被构造成一旦两个臂转变到张开构造就维持两个臂分开。在一些方面中，偏置元件被构造成使两个臂从收缩构造转变。

在根据本公开的一些方面中，主体可包括至少两个臂，或者在其他方面中，两个臂。在本文中所述的方面中的任一项中，两个臂能够提供与胃内滞留相关的大小。在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF还包括偏置元件，其构造成一旦两个臂转变到张开构造就维持两个臂分开。在一些方面中，偏置元件被构造成使两个臂从收缩构造转变。一旦处于张开位置，在两个臂的末端之间的长度为大约26-30 mm长。

在本文中所述的方面中，偏置元件形成铰接组件的部分。

在本文中所述的方面中的任一项中，在构造之间的转变期间，大致维持两个臂中的至少一个的大小。例如，甚至在暴露于模拟胃液24小时之后，就每个臂、铰接件等的重量、长度和厚度方面，存在小于10%，优选地小于5%的改变。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂中的一个包括限定在其中的腔，其构造成接合铰接组件和API或诊断仪器或其合成物。在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件的至少部分可被夹置在主体的至少两个臂中的至少一个和API或诊断仪器或其合成物之间，保持一个和其他就位。因此，API或API合成物、铰接组件、臂或诊断仪器中的任一者的任何腐蚀或部分释放将导致从张开状态释放或者胃内滞留的终止。例如，铰接组件可构造成紧接着API部分释放就从至少一个臂脱离接合。在其他示例中，铰接件、API或臂可被涂覆或部分地包括pH或温度敏感聚合物，经由环境的改变可导致pH或温度敏感聚合物的腐蚀。

在本文中所述的方面中的任一项中，在张开构造中，至少两个臂限定在大约45度和大约90度之间的内角，在一些方面中，至少两个臂限定在大约45度和大约80度之间的内角。在本文中所述的方面中的任一项中，在张开构造中，至少两个臂限定在其之间小于大约90°的内角。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂中的至少一个可构造成可释放地接合API或诊断仪器。在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器定位在限定在主体中的腔内。在本文中所述的方面中的任一项中，API可以以合成物的形式定位在腔内。腔可例如使用注射模塑、3D打印等形成。在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂能枢转地连接在一起或通过铰接组件成铰接关系，且可构造成由于至少两个臂中的至少一个或铰接组件的部分退化或者API或诊断仪器的部分释放而彼此脱离接合。至少两个臂中的至少一个或铰接组件的部分退化或者API或诊断仪器的部分释放可以是由于pH依赖性聚合物导致。在本文中所述的方面中的任一项中，pH依赖性聚合物可被构造成在碱性环境中腐蚀。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器被包住或定位在至少两个臂中的至少一个内的腔内。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器经由限定在两个臂中的至少一个内的开口释放。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器呈插入药片的形式，其被成形为配合在限定在至少两个臂中的至少一个中的腔内。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF被设计成最大化API与总的赋形剂的体积和/或重量比率，以试图最大化在胃中待处理的药物体积和/或重量负载，同时最小化必须通过胃肠道的非药物材料的体积，尽管本公开涵盖任何相关量的API。根据本公开的一个方面，活性药物成分的重量与总的赋形剂的重量的比率是从大约0.8到大约0.05，在一些实施例中，从大约0.7到大约0.3，以及在其他实施例中，从大约0.6到大约0.4或0.5到大约0.95。总的赋形剂可包括臂、铰接件、在插入件中的赋形剂、及胶囊。在一些实施例中，赋形剂的负载可从大约500 mg到大约2000 mg。在本文中所述的方面中的任一项中，在插入件中存在的API的量可为大于400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、或1500 mg的量。替代地，在一些方面中，API载药量是大约400毫克到大约1.5克，在一些方面中，API载药量是大约0.1 mg到大约2克或者10 mg到大约1.8克或者500毫克到大约1.5克。在一些方面中，API载药量是大约600毫克到大约1.5克。API的量可取决于多种因素，诸如对于额外赋形剂的需要和药片的大小。在一些方面中，在GRDF中的API的量是在规定时间段内，例如，每小时（q1h）、q2h-q8h、b.d.s和o.d，用于治疗特定疾病或状况的在治疗上有效的量。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体可包括至少两个臂。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂可围绕铰接组件能枢转地连接到彼此。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂中的至少一个包括限定在其中的腔，腔被构造成接收API或诊断仪器中的至少第一部分。在一些方面中，腔包括在从大约100mm³到大约2000 mm³范围内的体积，或者在从大约200 mm³到大约1800 mm³范围内的体积。在一些方面中，主体的体积可在从大约500 mm³到大约1500 mm³的范围内。在一些实施例中，主体的体积可在从大约800 mm³到大约1200 mm³的范围内。在一些方面中，主体的体积可为大约950 mm³。在一些方面中，包括腔的至少一个臂包括限定在其中的开口，其可与胃内环境连通。该孔将定位成远离铰接组件。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂中的至少一个可被构造成可释放地接合API或诊断仪器。在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器定位在限定在主体中的腔内。在本文中所述的方面中的任一项中，API可以以合成物的形式定位在腔内。在本文中所述的方面中的任一项中，在腔中定位的API在超过6小时内，在一些方面中，在超过8小时内，在一些方面中，在超过10小时内以受控速率释放。

在根据本公开的一些方面中，主体可包括两个臂。

在本文中所述的方面中的任一项中，包括至少一个臂、铰接件和腔的主体可通过例如使用注射模塑、3D打印等生产。在本文中所述的方面中的任一项中，主体注射模塑或3D打印。在本文中所述的方面中的任一项中，偏置元件、至少两个臂中的至少一个及铰接组件由如在IIG指南中列出的在药学上可接受的赋形剂制造。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体通过滞留机构维持在收缩构造中，且主体通过铰接组件转变到张开构造。应当理解，可预期在吞咽之前构造成维持GRDF的收缩构造的任何滞留方法或机构。本文中已经描述了若干不同方面，且其包括紧接着与胃液接触就腐蚀或溶解的胶囊。在另一方面中，在其中GRDF的自然状态是打开的情况下（本文中所述的铰接组件中的一个的自然或偏置构造是打开的以张开GRDF），可存在使GRDF保持闭合的材料，其在胃液存在的情况下溶解或腐蚀，因此将GRDF释放到张开构造。在其他方面，材料可具有易受腐蚀带的形状，其包围臂以将GRDF维持在收缩构造中直到带腐蚀为止，从而允许GRDF的张开。又其他方面包括胶状材料，其将两个臂保持在一起直到胶状材料腐蚀以允许GRDF的张开。在另一方面中，滞留机构可以是胶囊，其维持闭合状态并在被引入到流体环境时溶解。可以使胶囊本身。

在本文中所述的方面中的任一项中，口服药物还包括胶囊，其被构造成在主体安置在收缩构造中时包围主体，胶囊被构造成紧接着引入到流体就至少部分地溶解，以暴露主体并从收缩构造释放主体。

在本文中所述的方面中的任一项中，在加速条件下，GRDF维持超过2年的保存期耐久性或保存期稳定性。

在本文中所述的方面中的任一项中，每一个臂均可包括限定在其中的腔，腔被构造成接收API或诊断仪器。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂能运动或能围绕铰接组件枢转。

在一些方面中，至少两个臂和铰接组件可释放地接合到彼此。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂在预定时间段从铰接组件脱离。

在本文中所述的方面中的任一项中，当API或诊断仪器已经充分释放时，至少两个臂从铰接组件脱离。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂包括第一臂和第二臂，第一臂包括第一API或诊断仪器，第二臂包括第二API或诊断仪器。在一些方面中，第二API或诊断仪器与第一API或诊断仪器不相容。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体的至少两个臂被构造成紧接着API部分释放就彼此脱离接合。在本文中所述的方面中的任一项中，预定时间段为至少4小时，在一些方面中，至少6小时，在一些方面中，至少8小时，在一些方面中，至少10小时，在一些方面中，至少12小时，在一些方面中，至少18小时。在本文中所述的方面中的任一项中，预定时间段是在哺乳动物（诸如犬或猪且优选地人）体内。

在本文中所述的方面中的任一项中，个体臂和铰接件中的每一个的大小在构造之间的转变期间大致维持。在一些方面中，构成主体的部分（即，铰接件、臂等）中的每一个的大小改变小于10%，在一些方面中，小于5%。在一些方面中，在暴露于模拟胃内状态24小时之后是这样。在本文中所述的方面中的任一项中，在第一和第二构造之间及然后第二和第三构造之间的转变期间，基本上维持至少两个臂中的至少一个的大小。

在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件可由一种或多种药学上可接受的成分制成。在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件能够包括两个互连的铰接部分，其能枢转地联接到彼此，每一个铰接部分均连接到至少两个臂中的一个。在一些方面中，每一个铰接部分均通过机械接合部件（诸如在臂中的腔的内壁）连接到至少两个臂中的一个。在一些方面中，铰接组件或部分被构造成关于彼此在小于或等于90度的有限运动范围内旋转。在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件是整体部件。

在本文中所述的方面中的任一项中，在预定时间段已经消逝之后，铰接组件被构造成从至少两个臂脱离接合以从胃释放。在本文中所述的方面中的任一项中，一旦API充分释放或API合成物被充分腐蚀，铰接组件就能够从至少两个臂脱离接合。充分释放或腐蚀可以是超过70%、超过75%或超过80%。在一些方面中，一旦暴露于包括碱性材料的臂的内部基质（API释放系统或API合成物）的近端端部，由一种或多种碱性敏感材料组成的铰接组件或其他连接机构就能够开始崩解或腐蚀。在其他方面中，由一种或多种时间敏感聚合物组成的铰接组件或其他连接机构能够在特定时间点开始崩解。在又其他方面中，铰接组件或其他连接机构以特定机械样式、利用特定机械形状或通过一个或多个机械特征连接到臂，使得一旦臂、插入药片或铰接组件经由胃液的引入腐蚀，就由于一个或多个机械元件的形状的改变且因此失去机械接合而导致铰接组件或臂（或者其部分）的机械完整性受到损害。

在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件可以是环境敏感的，例如pH敏感的，或者优选地碱性敏感的，且被构造成一旦铰接组件暴露于碱性溶液，就在预定时间段终结之前恶化。

在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件的至少部分使用注射模塑材料制造。

在一些方面中，至少两个臂中的至少一个或铰接组件的部分退化或部分释放API或诊断仪器可以是由于pH依赖性聚合物导致。在本文中所述的方面中的任一项中，pH依赖性聚合物可被构造成在碱性环境中腐蚀。在另一方面中，提供一种方法，其用于通过诱导在碱性环境中的改变终止GRDF的胃内滞留。在本文中所述的方面中的任一项中，只要铰接组件与臂的接合是环境敏感的，且环境改变或能够诱导其改变，操作人就能够诱导胃内滞留的终止。在一些方面中，可涂覆pH依赖性聚合物，或者在臂或铰接组件的物理构成中涉及pH依赖性聚合物。

在本文中所述的方面中的任一项中，通过注射模塑或3D打印生产主体。

根据本公开的方面，提供用于在胃中长期滞留的胃内滞留剂型（GRDF），且其包括：包括铰接组件的主体，主体被构造成在用于摄入的收缩构造到用于滞留在胃中的张开构造之间运动；和至少一个插入件，其保持在主体的一部分内且包括活性药物成分（API）和赋形剂，其中，API与API和赋形剂两者的总负载的比率是从大约0.5到大约0.95。

在本文中所述的方面中的任一项中，插入件包括用于直接释放的赋形剂。根据本公开的另一方面，在插入件中活性药物成分的重量与插入药片的总重量的重量的比率是从大约0.1到大约0.99，在一些方面中，从大约0.5到大约0.95，且在其他方面中，从大约0.7到大约0.9。

根据本公开的方面，提供适用于滞留在胃中的药物制剂，且其包括：以在从大约3:1到大约8:1的范围内的比率组合的纤维素酯和塑化剂，其中，药物制剂在胃中保持超过4小时的时间段。

在本文中所述的方面中的任一项中，药物制剂在胃中保持超过6小时的时间段，在一些方面中，超过8小时的时间段，在一些方面中，超过12小时的时间段，在一些方面中，超过18小时的时间段，在一些方面中，超过24小时的时间段，在一些方面中，超过36小时的时间段。在任何方面中，该时间段是在禁食状态下，或者在便餐之后。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF被折叠且定位在胶囊中。在本文中所述的方面中的任一项中，制剂还包括滞留臂或铰接组件。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），且其包括：在胶囊内部折叠的在药学上可接受的材料，其中，在药学上可接受的材料在少于5分钟的时间段中展开成适用于胃内滞留的大小。在一些方面中，用于在药学上可接受的材料展开成适用于胃内滞留的大小的时间段少于4分钟，在一些方面中，少于3分钟，在一些方面中，少于2分钟。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF还包括活性药物成分。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），其包括：在药学上可接受的材料，该材料被折叠在胶囊内且包括活性药物成分，其中，通过活性药物成分的释放控制剂型的胃内滞留的终止。

在本文中所述的方面中的任一项中，当释放超过70%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过75%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过80%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过85%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过90%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过95%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放100%的活性药物成分时，胃内滞留的终止发生。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其包括可在收缩构造和张开构造之间转变的两个臂，张开构造用于将GRDF保持在胃内预定时间段；及活性药物成分（API）或诊断仪器，其至少部分地定位在主体内。

在本文中所述的方面中的任一项中，偏置元件被构造成一旦两个臂转变到张开构造，就维持两个臂分开。在一些方面中，偏置元件被构造成将两个臂从收缩构造转变。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），其包括：包括两个臂的主体，其能从下述构造转变：可由用户吞咽的第一构造、用于将GRDF保持在胃内预定时间段的第二构造、及第三构造，其中，在预定时间段的消逝之后两个臂分解。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：至少两个臂，其能枢转地连接在一起且可在收缩构造和张开构造之间转变，在收缩构造中，至少两个臂安置成相对于彼此紧密接近且GRDF适用于吞咽，在张开构造中，至少两个臂进一步彼此分开；活性药物成分（API）或诊断仪器，其至少部分地被包含在限定在至少两个臂中的至少一个中的腔内；及偏置元件，其被构造成一旦至少两个臂转变到张开构造就维持至少两个臂分开。

在本文中所述的方面中的任一项中，至少两个臂能围绕铰接组件枢转。在本文中所述的一些方面中，偏置元件形成铰接组件的部分。在一些方面中，至少两个臂和铰接组件可释放地接合到彼此。

在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件是整体部件。

在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件包括两个互连的铰接部分，其能枢转地联接到彼此，每一个铰接部分均连接到至少两个臂中的一个。在一些方面中，每一个铰接部分均通过机械接合部件连接到至少两个臂中的一个。在一些方面中，铰接部分被构造成关于彼此在小于或等于90度的有限运动范围内旋转。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其包括至少两个臂，每一个均具有预定长度且构造成在用于摄入的收缩构造到用于滞留在胃中的张开构造之间运动；及活性药物成分，其定位在两个臂中的至少一个内，其中，包括活性药物成分的至少一个臂的预定长度在活性药物成分的释放期间保持大致相同。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其包括至少两个臂，每一个均具有预定长度且构造成在用于摄入的收缩构造到用于滞留在胃中的张开构造之间运动；及活性药物成分，其定位在两个臂中的至少一个内，其中，两个臂中的至少一个的预定长度在主体分解之后保持大致相同。

根据本公开的方面，提供用于长期滞留在胃中的口服药物，其包括：主体，其被构造成围绕铰接组件在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换；及活性药物成分（API）或诊断仪器，其至少部分地定位在主体内。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器中的另一部分通过主体的至少一个臂掩盖。

根据本公开的方面，提供胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其包括pH敏感材料且包括至少两个臂，所述至少两个臂被构造成从用于摄入的收缩构造变换到用于滞留在胃中的张开构造，其中，pH敏感材料被构造成强制主体的分解。

根据本公开的方面，提供用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换；及活性药物成分（API）或诊断仪器，其被构造成可释放地接合主体，其中，主体被构造成紧接着API部分崩解分解，并且其中，主体由在药学上可接受的材料制成，其中，在胃中预定时间段时基本上维持主体的大小、形状和耐久性。

在本文中所述的方面中的任一项中，API在超过6小时内，在一些方面中，在超过8小时内，在一些方面中，在超过10小时内以受控速率释放。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器通过至少两个臂中的至少一个包住。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器经由限定在两个臂中的至少一个内的开口释放。

在本文中所述的方面中的任一项中，API或诊断仪器是插入件，其被成形为配合在限定在至少两个臂中的至少一个中的腔内。

在本文中所述的方面中的任一项中，插入件包括用于直接释放的赋形剂。

在本文中所述的方面中的任一项中，在张开构造中，至少两个臂限定在其之间小于大约90°的内角。

在本文中所述的方面中的任一项中，铰接组件是pH敏感的且被构造成一旦铰接组件暴露于碱性溶液，就在预定时间段的终结之前恶化。

在本文中所述的方面中的任一项中，在张开构造中，至少两个臂限定在大约45度和大约90度之间的内角，在一些方面中，至少两个臂限定在大约45度和大约80度之间的内角。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：包括至少两个臂的主体，主体被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换，其中，胃内滞留剂型维持机械强度和尺寸，使得：

a. 在暴露于模拟胃液[具有37℃，pH2+黄原胶0.125gr/L，25RPM混合的旋转器械]12小时之后-当在沿着重折叠的方向施加150g/mm，高达至750g的重复力的情况下置放在压缩模量中时，大小减小小于5%，优选地小于3%

b. 在暴露于模拟胃液[具有37℃，pH2黄原胶0.125gr/L，25RPM混合的旋转器械]超过8小时之后-大小被维持以防止在600gr/F下通过18 mm管测试

c. 在猪胃中超过24小时后，大小被维持

d. 在小猎犬胃中超过24小时后，GRDF中的50%维持大小

e. 在暴露于模拟胃液24小时之后，主体的重量、长度和厚度的变化小于10%，优选地小于5%。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：铰接主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换，其中，胃内滞留剂型维持机械强度和尺寸，使得：

a. 在暴露于模拟胃液[具有37℃，pH2+黄原胶0.125gr/L，25RPM混合的旋转器械]12小时之后-当在沿着重折叠的方向施加150g/ mm，高达至750g的重复力的情况下置放在压缩模量中时，大小减小小于5%，优选地小于3%

b. 在暴露于模拟胃液[具有37℃，pH2黄原胶0.125gr/L，25RPM混合的旋转器械]超过8小时之后-大小被维持以防止在600gr/F下通过18 mm管测试

c. 在猪胃中超过24小时后，大小被维持

d. 在小猎犬胃中超过24小时后，GRDF中的50%维持大小

e. 在暴露于模拟胃液24小时之后，主体的重量、长度和厚度的变化小于10%，优选地小于5%。

根据本公开的方面，提供一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：非生物可降解主体，其包括第一臂和第二臂，所述臂被构造成在用于摄入的收缩构造到用于滞留在胃中的张开构造之间运动，非生物可降解主体包括混合物，其以在从大约3:1到大约12:1的范围内的比率包括在药学上可接受的材料和塑化剂。

根据本公开的方面，提供一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换，其中，在禁食状态下在大约50%的小猎犬中GRDF表现出超过24小时的胃内滞留。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换，其中，在暴露于模拟胃内状态24小时之后，GRDF在300gr力作用下不通过18 mm管测试。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其由在药学上可接受的材料制成且包括API，其在释放超过85%的API之后维持大小和强度，使得其不能在300gr力作用下通过18 mm管测试。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换，其中，在1250gr力作用下且暴露于模拟胃内状态12小时，GRDF不通过叶耐久性测试。

根据本公开的方面，提供一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换，其中，在暴露于模拟胃内状态12小时之后，当通过350grF压缩时，主体表现出小于6%的变形。

在本文中所述的方面的任一项中，GRDF还包括活性药物成分。在本文中所述的方面的任一项中，本文中所述的GRDF可包括主体，其包括在从大约100 mm³到大约2000 mm³的范围内的体积。在一些方面中，主体的体积可在从大约200 mm³到大约1800 mm³的范围内。在一些方面中，主体的体积可在从大约500 mm³到大约1500 mm³的范围内。在一些实施例中，主体的体积可在从大约800 mm³到大约1200 mm³的范围内。在一些方面中，主体的体积可为大约950 mm³。在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF被折叠和定位在胶囊中。

在本文中所述的方面中的任一项中，在本文中描述或预期的GRDF中的任一者可包括紧急释放特征，如果需要的话，其允许GRDF通过幽门瓣用于从胃和胃肠道直接移除，或者导致在胃内环境外部直接分解。在存在解毒剂或与典型的胃部不同的环境或者紧接着暴露于解毒剂或与典型的胃不同的环境，GRDF被构造成就分解以在预定时间段终结之前从胃通过，或者如果其已经通过胃内环境则分解。可采用解毒剂或其他触发机构，以发起GRDF的紧急释放。在一些方面中，GRDF包括铰接组件（或者其任何其他部分），其是pH敏感的（例如，对pH 5-5.5敏感），使得在正常的胃内状态下，铰接组件（或者其任何部分）保持完整且GRDF如预期地起作用。然而，如果需要的话，环境pH能够略微增加（到上文中的pH敏感范围或者任何其他规定范围内），从而导致铰接组件（或者其任何部分）的机械完整性被腐蚀，从而导致铰接组件从一个或全部两个臂分解并通过幽门瓣用于随后排出。例如，在一些方面中，腐蚀可导致在插入件和铰接组件（或者其一部分）之间的减少的机械压力，以最终从一个或全部两个臂释放铰接组件并从胃通过。

在本文中所述的方面中的任一项中，仅构成GRDF的部分以用于紧急释放的pH敏感材料可包括以下材料，即，其在高于5的pH下，及更具体地从在从大约5到7.5的范围内的pH溶解、腐蚀和/或降解。合适的pH-敏感材料的一些非限制性示例包括：聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物（即，带有共价地附接的邻苯二甲酸酯部分的化合物）诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、邻苯二甲酸乙酸纤维素、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氢化邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、邻苯二甲酸淀粉酯、苯乙烯-马来酸二丁酯邻苯二甲酸共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、定型明胶、面筋、虫胶、水杨酸苯酯、角蛋白、角蛋白桑德拉-妥路香、氨化虫胶、苯并苯水杨酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、与虫胶掺混的乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、氧化纤维素、聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸及其酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体或包括GRDF的部件（即，主体、臂、铰接组件等）中的任一者的GRDF由至少一种在药学上可接受的材料制成，且优选地其仅由在药学上可接受的材料（例如基于FDA的IIG清单）构成。在本文中所述的方面中的任一项中，制剂可以是非生物可降解的或生物可降解的，或者尤其适用于注射模塑过程。用于GRDF的在药学上可接受的材料的选择包括如下所有材料，即，其将在期望的时间之前在胃内环境中维持稳定性且提供足够刚性以防止分解或崩解（优选地通过禁食和进食状态）。在添加或在没有添加塑化剂的情况下，任何可接受的在药学上认可的聚合物材料（诸如乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂或乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯）能够用于制备GRDF。如果所期望的是非生物可降解制剂，则可提供例如带有塑化剂的纤维素酯。在本文中所述的任何方面中，材料被选择且以将使GRDF的部件中的每一个能够根据其限定功能操作的方式被处理（例如，用于臂和铰接件的刚性、弹簧的弹性和溶解稳定性，如上文中限定的）。可使用不同的材料以便更好地平衡耐久性和安全性或最后的崩解：pH独立性和依赖性等。例如，在一些方面中，乙酸纤维素（CA）与塑化剂的比率可有助于耐久性、弹性、减少的脆度、独立于pH改变及减小的易受腐蚀性。

在本文中所述的任何方面中，主体的大小、形状和耐久性适用于在胃中预定时间段的同时被维持。例如，主体可包括：纤维素酯、HPMC乙酸琥珀酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂或塑化剂。纤维素酯可从由乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其组合组成的组选择。在一些方面中，纤维素酯包括乙酸纤维素。在本文中所述的方面中的任一项中，纤维素酯和塑化剂以在从大约3:1到大约8:1的范围内的比率组合。在一些方面中，纤维素酯和塑化剂以在从大约4:1到大约6:1的范围内的比率组合，在一些方面中，纤维素酯和塑化剂以大约4:1的比率组合。在一些方面中，聚合物可从包括以下中的任何一个或多个的列表中选择：纤维素酯、HPMC乙酸琥珀酸酯、乙基纤维素或丙烯酸树脂。塑化剂可以是以下中的任何一个或多个：癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、三醋精、甘油、山梨醇、山梨聚糖溶液、蓖麻油、二乙酰单甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯及其组合。更具体地，纤维素酯可以是乙酸纤维素（CA）。乙酸纤维素（CA）与塑化剂的比率可以是从大约3:1到大约12:1，或在其他方面中，从大约3.5到大约8:1，或在另一方面中从大约4:1到大约6:1，或者具体地4:1。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF的主体包括从由下述构成的组中选择的塑化剂：癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、三醋精、甘油、山梨醇、山梨聚糖溶液、蓖麻油、二乙酰单甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯及其组合。在本文中所述的方面中的任一项中，主体可包括每单位剂型超过大约50 mg的塑化剂，在一些方面中，每单位剂型超过大约100 mg的塑化剂，在一些方面中，每单位剂型超过大约150 mg的塑化剂，在一些方面中，每单位剂型超过大约180 mg的塑化剂，在一些方面中，每单位剂型超过大约190 mg的塑化剂。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体可包括每单位剂型超过大约50 mg、或超过大约200 mg的纤维素酯。在一些方面中，主体包括每单位剂型超过大约400 mg的纤维素酯，在一些方面中，每单位剂型超过大约600 mg的纤维素酯，在一些方面中，每单位剂型超过大约700 mg的纤维素酯，在一些方面中，每单位剂型超过大约750 mg的纤维素酯。

在本文中所述的方面中的任一项中，在药学上可接受的材料是羟丙基甲基纤维素，且塑化剂是柠檬酸三乙酯。在本文中所述的方面中的任一项中，在药学上可接受的材料是羟丙基甲基纤维素，且塑化剂是聚乙二醇。在本文中所述的方面中的任一项中，在药学上可接受的材料是乙基纤维素，且塑化剂是柠檬酸三乙酯。在本文中所述的方面中的任一项中，在药学上可接受的材料包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲脂，且塑化剂是柠檬酸三乙酯。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF制剂或受控释放制剂包括纤维素酯和三醋精，且在暴露于模拟胃液24小时之后，其重量、长度和厚度的变化能够小于10%、优选地小于5%。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体包括限定在其中的开口，所述开口被构造成一旦胶囊至少部分地溶解，就使API或诊断仪器暴露于胃中的胃液。因此，取决于API/诊断仪器释放的速率或者胃内滞留的期望终点，一个或多个开口可增大用于API/诊断仪器或其合成物的释放和腐蚀的表面积。

在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF提供机械强度且能够在进食和禁食两者状态下抵抗通过胃施加的力。GRDF一张开，机械强度就足以实现张开构造的保留以提供胃内滞留。更具体地，提供带有收缩和张开构造的GRDF，其甚至在一定时间段内抵抗机械胃内力。

在所述方面中的任一项中，GRDF（即，主体、臂、铰接组件等）可提供机械耐久性，以在一定时间段内保持完整，即，组装状态，且能够在进食和禁食两种状态下抵抗通过胃施加的力。GRDF一张开，机械强度就足以实现张开构造的保留以提供胃内滞留。更具体地，提供带有收缩和张开构造的GRDF（例如，非生物可降解GRDF），其抵抗机械胃内力，其中，胃内滞留剂型适于或能够维持机械强度和尺寸，以耐受以下中的任何一个或多个：

a. 在暴露于模拟胃液[具有37℃，pH2+黄原胶0.125gr/L，25RPM混合的旋转器械]12小时之后-当在沿着重折叠的方向施加150g/ mm，高达至750g的重复力的情况下置放在压缩模量中时，大小减小小于5%，优选地小于3%

b. 在暴露于模拟胃液[具有37℃，pH2黄原胶0.125gr/L，25RPM混合的旋转器械]超过8小时之后-大小被维持以防止在600gr/F下通过18 mm管测试

c. 在猪胃中超过24小时后，大小被维持

d. 在小猎犬胃中超过24小时后，GRDF中的50%维持大小

e. 在暴露于模拟胃液24小时之后-主体的重量、长度和厚度的变化小于10%，优选地小于5%。

在本文中所述的方面中的任一项中，主体包括机械耐久性，以在至少1小时的时间段内且在至少400grF的重复力作用下保持完整。在一些方面中，时间段是至少3小时，在一些方面中，时间段是至少6小时，在一些方面中，时间段是至少9小时，在一些方面中，保持完整的时间段是至少24小时。在本文中所述的方面中的任一项中，重复力为至少600 grF，在一些方面中，重复力在从大约400到大约3000 grF的范围内。

在本文中所述的方面中的任一项中，药物制剂可能够保持在人类胃中超过6小时的时间段，在一些方面中，超过8小时的时间段，在一些方面中，超过12小时的时间段，在一些方面中，超过18小时的时间段，在一些方面中，超过24小时的时间段，在一些方面中，超过36小时的时间段。在本文中所述的方面中的任一项中，制剂还包括滞留臂或铰接组件。

在本文中所述的方面中的任一项中，制剂还包括滞留臂或铰接组件。

在另一方面中，提供一种用于通过诱导碱性环境终止GRDF的胃内滞留的方法。只要铰接组件与臂的接合是环境敏感的，且环境改变或能够被诱导改变，那么人就能够诱导终止胃内滞留。可涂覆pH依赖性聚合物，或者在臂或铰接组件的物理构成中涉及pH依赖性聚合物。

在另一方面中，GRDF可通过若干过程制造，包括注射模塑、3D打印等，如本领域技术人员将清楚的，诸如在WO 2003057197中或者在Zema等，受控释放期刊，卷159（2012）324-331中描述的制造技术。例如，模子能够被构造成GRDF的期望形状，且填充液态的适当材料（一种或复数种），且然后允许通过化学过程固化或如果使用热固性材料（一种或复数种）的话冷却。本文中所述的GRDF或其任何部分（例如，臂、铰接组件、弹簧等）可由在药学上可接受的材料或成分制成，例如在IIG指南中列出的一种或多种成分。在一些方面中，GRDF可包括主体，其由至少一种在药学上可接受的材料制成，其中，在胃中胃内滞留预定时间段的同时，维持主体的大小、形状和耐久性。应用到特定模子中的特定成分的注射模塑的使用导致小于10%的变化，在一些实施例中，小于5%的变化，详细地小到500 μm。

在任何方面中，GRDF可构造成用于与具有不同释放曲线的一种或多种额外API一起使用，例如，额外的API被设计用于直接释放。额外API（例如，设计用于直接释放的API）可位于插入件的远端端部处，且在一个或全部两个臂的远端端部处与带有开口的GRDF一起使用。在该例子中，GRDF的构造连同安置在插入件的远端端部处的API将最初注入的胃液引导到一个或全部两个臂的远端开口中，且与额外API直接接触，从而促进直接释放。在一些方面中，可包括额外API作为包围胶囊或环绕GRDF的层，或者包围一个或全部两个臂（或者其部分）的层。

根据本公开的方面，提供一种组装胃内滞留剂型（GRDF）的方法，且其包括：将插入药片插入到通过注射模塑形成的主体的腔中；以及组合主体与铰接组件。

根据本公开的方面，提供一种输送API或诊断仪器的方法，其包括给予患者处于闭合构造的根据先前权利要求中的任一项所述的GRDF。

根据本公开的方面，提供一种制造用于胃内滞留的剂型的方法，其包括形成包括纤维素酯合成物的剂型的主体。

在本文中所述的任何方面中，纤维素酯合成物包括纤维素酯和塑化剂。在一些方面中，纤维素酯是乙酸纤维素，且塑化剂是三醋精。

根据本公开的方面，提供一种强制GRDF在患者内分解的方法，其包括：给予患者GRDF；和给予患者解毒剂，其中，解毒剂增大患者的胃中的pH，从而强制GRDF分解成足以排出胃的大小的块。

在一些方面中，GRDF包括主体，其包括pH敏感材料，其占主体的总重量的小于大约20%，其中，pH敏感材料被构造成强制GRDF分解。

根据本公开的方面，提供直接释放制剂在GRDF的制造中的使用。在本文中所述的方面中的任一项中，制剂是插入件（药片）。

根据本公开的方面，提供受控释放制剂，其包括主体，该主体包括适用于保持API合成物的腔，其中，主体限定暴露API合成物的表面积，其允许API的受控释放。

在本文中所述的方面中的任一项中，在超过4小时内，在一些方面中，在超过8小时内，在一些方面中，在超过12小时内，在一些方面中，在超过18小时内，在一些方面中，在超过24小时内释放API。

附图说明

参考附图在本文中描述本公开的各个方面，其中，类似附图标记指示相似的或相同的元件：

图1描绘根据本公开的第一示例性实施例以张开构造示出的口服药物或胃内滞留剂型（GRDF）的透视图；

图2描绘了其中部分分离的图1的GRDF的侧视图；

图3描绘了沿着图1的线3-3截取的图1的GRDF的横截面视图；

图4描绘了在打开构造中的图1的GRDF的铰接件的透视图；

图5描绘了图1的GRDF的插入件的透视图；

图5A描绘了图1的GRDF的插入件的另一实施例的透视图，其包括通过非活性药物成分分离的两种活性药物成分；

图6描绘了图1的GRDF的第一偏置臂的透视图；

图7描绘了图1的GRDF的第二臂的透视图；

图8描绘了根据本公开的第二示例性实施例，以张开构造示出的GRDF的透视图；

图9描绘了其中部分分离的图8的GRDF的侧视图；

图10描绘了图8的GRDF的横截面视图；

图11描绘了在打开构造中的图8的GRDF的铰接件的透视图；

图12描绘了图8的GRDF的第二臂的透视图；

图13描绘了根据本公开的第三示例性实施例，以张开构造示出的GRDF的透视图；

图14描绘了根据本公开的第四示例性实施例，以张开构造示出的GRDF的透视图；

图15描绘了图14的GRDF的横截面视图；

图16描绘了在收缩构造中且定位在输送胶囊的一半中的图1的GRDF，输送胶囊的另一半被省略以更好地示出铰接件的收缩状态；

图17A-17C描绘了根据本公开的第五示例性实施例，以张开构造示出的GRDF的不同视图；

图18描绘了沿着图17A的线18-18截取的图17A的GRDF的横截面视图；

图19描绘了以收缩构造示出的图17A的GRDF的侧、立面图；

图20描绘了储存在输送胶囊中的图17A的GRDF（或任何其他公开的GRDF）的侧、立面图；

图21描绘了图17A的GRDF的第一偏置臂的透视图；

图22A和图22B描绘了图17A的GRDF的第二臂的不同透视图；

图23A至图23D描绘了图17A的GRDF的铰接组件的不同透视图；

图24A和图24B描绘了图23A至图23D的铰接组件的夹持部分的不同透视图；

图25A和图25B描绘了图23A至图23D的铰接组件的柱部分的不同透视图；

图26描绘了图17A的GRDF的插入件的透视图；

图27描绘了图17A的GRDF的第二臂子组件的顶部、透视图；

图28描绘了沿着图27的线28-28截取的图27的第二臂子组件的侧、横截面视图；

图29描绘了沿着图27的线29-29截取的图27的第二臂子组件的放大的、截面视图；

图30描绘了图17A的GRDF的第一偏置臂子组件的透视图；

图31描绘了沿着图30的线31-31截取的图30的第一偏置臂子组件的侧、横截面视图；

图32描绘了图30的第一偏置臂子组件的放大、顶透视图；

图33描绘了根据本公开的另一示例性实施例以收缩构造示出的GRDF的侧视图；

图34A和图34B描绘了以张开构造安置的图33的GRDF的不同视图；

图35描绘了包括多个开口和接合狭槽安置在其中的图33的GRDF的一个臂的顶视图；

图36A和图36B描绘了在组装构造中的铰接组件的不同视图；

图37-39描绘了各种溶解测试的结果；

图40A描绘了管测试器械的示意图；

图40B描绘了具有不同定向的GRDF的示意图；

图41描绘了弹簧耐久性测试器械的示意图；

图42和图43描绘了示出使用图41的器械进行的弹簧耐久性测试的结果的图；

图44和图45是示例9的猪研究的GRDF的变形程度的相片；

图46是具有附接到其的不透射线的螺纹（以黑色示出）的GRDF的相片；

图47是包括API的插入件随时间腐蚀的百分率的图解图示；

图48-51是X-射线，其分别地示出在4小时、8小时、12小时、和24小时间隔处GRDF和钡浸渍聚乙烯球（BIPS）的胃内滞留；

图52是带有不同的孔几何形状的GRDF的溶解曲线和分解时间的图解图示；

图53A-53D描绘了本公开的GRDF中的任一者的摄入至分解循环的示意图；以及

图54描绘了用于与本文中公开的示例中的一些一起使用的、根据本公开的一个实施例以具体尺寸制备的插入件。

具体实施方式

在本文中参考的所有专利文献和期刊的全部内容都通过引用并入本文中并用于所有目的。

下文中的措辞如本领域技术人员所知的那样以定义和陈述的普通意义表达意思。然而，存在若干术语，其应当在本公开的理念中如下理解：

“胃内滞留剂型（一个或复数个）”（GRDF或复数形式GRDFs）指的是存在于胃的范围中的剂型，目的是提供用于生物活性剂或诊断仪器制剂的受控释放的平台。GRDF在本文中还称为口服药物，以及用于长期滞留在胃中的剂型。

“胃内滞留”是相比当以自由形式或在不认为是胃内滞留的胃肠（GI）输送载具内输送时其将保持在胃中的时间，药物在胃中维持或保持更长的时间段。胃内滞留的特征可在于相比从胃的正常排空时间，滞留在胃中更长的时段，诸如多滞留大约2小时，在一些情形中多滞留大约3小时，且在许多情形中多滞留大约4、6、8或10小时。胃内滞留通常意味着滞留在胃中大约3、4、6、8、10，或者有时18小时，甚至多达大约21小时或更长的时间段。胃内滞留还可意味着滞留在胃中至少4、6、8、10、12和18小时的预定时间段。

如在本文中使用的，“适用于吞咽”的大小是药物单元的能够为人类或动物吞咽的任何大小和/或形状。

如在本文中使用的，“主体”意图包括或多或少被限制或者以其他方式连接以通过平移或旋转运动在一起的部分或材料的任何聚集。

如在本文中使用的，“赋形剂”指的是组分（component），或者多种组分的混合物，其在本公开的插入件或合成物的制剂中使用，以赋予合成物或插入件期望的特征。如在本文中使用的，术语“在药学上可接受的”指的是那些化合物、材料、合成物、坯块、盐和/或剂型，其在健全的医疗鉴定范围内，，适用于在与合理的收益/风险比率相称的治疗的期望持续时间内与人类和动物的组织接触，而没有过分的毒性、刺激、过敏反应或其他有问题的并发症。在一些实施例中，术语“在药学上可接受的”意味着通过联邦或州政府的管理机构核准，或者在美国药典或其他公认的国际药典中列出以用于在动物中及更具体地在人中使用。能够使用各种在药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，在药学上可接受的赋形剂能够是但不限于，碱性试剂、稳定剂、粘合剂、分离剂、涂覆剂、外相组分、受控释放组分、溶剂、表面活性剂、湿润剂、缓冲剂、填充物、软化剂或其组合。作为对本文中讨论的那些的补充，赋形剂能够包括但不限于在雷明顿：The Science and Practice of Pharmacy，第21版（2005）中列出的赋形剂。在本文中的特定分类中包括赋形剂（例如，“溶剂”）旨在说明而不是限制赋形剂的角色。特定赋形剂能够落入多个分类内。

如在本文中使用的，“口服药物”是口服地给予的任何东西，其部件由在药学上可接受的材料制成。

如在本文中使用的，诊断仪器或活性药物成分（API）意图包括在本领域中认可的与用于胃内滞留相关的任何物质。根据本公开的方面，可采用许多种API（其可以是治疗性的、诊断性的或以其他方式有益的）。与胃内滞留输送相关的任何API或如本领域中已知的诊断仪器旨在被涵盖在本文中。相关的API不限于但是可包括如下：在胃中局部地起作用的API；主要在胃中被吸收的API；在碱性pH中难以溶解的API；带有狭窄的吸收窗的API；从GI道迅速被吸收的API；在结肠中降解的API；和扰乱结肠微生物的API。

活性药物成分（API）可包括但不限于下述：乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、沙丁胺醇、氨基已酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、苯丙胺硫酸盐、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯贝胆碱、醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、嗅化东莨菪碱、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、二甲双胍、盐酸哌甲酯、茶碱胆酸盐、头孢氨苄盐酸盐、敌芬尼朵、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、赤藓醇四硝酸酯二苯茚酮、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、硝苯吡啶、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、优降糖、格列齐特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙酰苯磺酰环己脲、曲格列酮、奥利司他、安非他酮、萘法唑酮、甲磺吖庚脲、乙酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、阿斯匹林铝、甲氨蝶呤、磺胺乙酰异恶、氢化可的松、乙酸羟基肾上腺皮质酮、乙酸可的松、地塞米松及其衍生物诸如倍他米松、去炎松、甲基睾酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲醚、强的松、17-β-乙酸羟孕酮、19-NOR-孕酮、甲基炔诺酮、炔诺酮、诺塞甾酮、焕诺酮、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、特非那定（terfandine）、非索非那定、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚布洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、心得安、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、甲腈咪胍、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、司来吉兰、氯丙嗪、甲基多巴、苯丙氨酸、葡萄糖酸钙、酪洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、酚苄明、地尔硫卓、甲氰吡酮、卡托普利（captropril）、头孢孟多、胍那苄（quanbenz）、氢氯噻嗪、甲胺呋硫、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、二氟尼柳（difuninal）、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、泰尔帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、甲巯丙脯酸、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、四氢萘酚（tetratolol）、米诺地尔、利眠宁、安定、阿米替林和丙咪嗪，以及这些活性剂的药物盐。其他示例是蛋白质和多肽类，其包括但不限于，环孢菌素诸如环孢霉素A、胰岛素、秋水仙碱、胰高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促滤泡激素、绒膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、抗利尿激素、催乳素、生长激素抑制素、赖氨酸加压素、肠促胰酶素、促黄体激素、LHRH、干扰素、白细胞介素、生长激素诸如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素、诸如前列腺素的生育抑制剂、生育促进剂、生长因子和人胰脏激素释放因子。

如在本文中使用的，术语一个或多个“臂”包括任何结构，其包括长度、宽度和厚度，且帮助实现用于胃内滞留的大小。如本文中所述的臂可保持活性药物或诊断仪器。其可限定在其中的腔，腔被构造成保持插入件或药物药片（其由一种或多种API、诊断仪器、赋形剂和/或聚合物制成）。如本文中所述的臂可由API、诊断仪器、聚合物、赋形剂等制成。

如在本文中使用的，术语“铰接组件”包括适于允许两个或更多结构（例如，臂）之间的相对运动的任何机构。铰接组件可由一个构成整体所必须的部分（例如，活动铰接件）或在传统意义上组装在一起的一个或多个部分构成。铰接组件可在胃中耐受一定时间段，且其可以以收缩和张开构造两者附接到一个或多个臂。铰接组件可能够在预定时间或紧接着机械事件的发生就从一个或多个臂脱离接合。

如在本文中使用的，术语“机械事件”包括随时间或者紧接着与另一材料或流体（例如，身体内的胃液）接触就改变一个或多个结构的物理特性的任何事件。吸收、溶解、熔融、降解、腐蚀、pH改变或温度改变等都是机械事件的示例。

如在本文中使用的“易受腐蚀”材料包括紧接着引入到特定环境或紧接着与特定材料或流体（例如，胃内环境或胃液）接触就降解的任何材料。

如在本文中使用的，术语GRDF的“收缩构造”是在摄入之前的状态，其中，GRDF具有适用于吞咽的大小。

如在本文中使用的，术语GRDF的“张开构造”是在摄入之后能够将GRDF维持在胃中（胃内滞留）且防止通过幽门瓣的状态。

如在本文中使用的，术语“紧接着暴露于胃液”或者在模拟胃内状态下意欲按字面理解，或者当需要时，基于合适的模型。这种合适的模型的一个示例包括在500 mL溶解腔室中，在37℃，8RPM下，暴露于400 mL的0.1N HCl和150克玻璃珠。在另一模型中，黄原胶0.125gr/L，pH2处在37℃。

如在本文中使用的，术语“在药学上可接受的”指的是当在本发明中使用时，不是从生物学的角度或以其他方式不能接受的材料。例如，术语“在药学上可接受的载体”指的是能够并入到合成物中且给予患者而不会导致不能接受的生物效应或与合成物的其他组分以不能接受的方式相互作用的材料。这些在药学上可接受的材料通常已满足毒物学和制造测试所要求的标准，且包括由美国食品和药物管理局认可为合适的非活性成分的那些材料。

本公开提供GRDF及其使用的方法。GRDF以收缩构造吞咽，在胃中张开，执行其预期功能预定时间段，且在该时间段终止时或者紧接着机械事件的发生，就分解和/或崩解以用于最终通过胃的幽门瓣。在离开胃之后，GRDF安全地通过胃肠系统的其余部分和/或简单地被身体吸收。在一些实施例中，GRDF被构造成完全地崩解。在其他实施例中，GRDF被构造成仅崩解到排出所必须的程度。在又其他实施例中，GRDF的部分不崩解，且完整排出以用于随后取回，例如用于诊断目的，或者当GRDF收容诊断设备时。

应当理解，胃内滞留可由于臂和/或铰接组件获得，同时臂的结构（其中，取决于所需要的时间长度，轻微修改插入件的制剂）提供API或诊断仪器的受控释放。

现在具体地参考GRDF的一个实施例，其总体上通过在图1-8和图16中示出的附图标记10标示，GRDF 10包括主体5，主体5具有第一和第二臂1和2，相应地，其通过铰接组件4可释放地连接到彼此。臂1和2能够围绕铰接组件4从收缩构造（如在图16中所示）枢转到张开构造（如在图1中所示）。在一些实施例中，铰接组件4由在药学上可接受的材料或成分制成。

在张开构造中，臂1和2可以以内角β定向。在一些实施例中，角度β大于90度。在另一预期的实施例中，在臂1和2之间的内角β可在大约45度和大约90度之间。在一个实施例中，在臂1和2之间的内角β可在大约45度到大约80度之间。每个臂1和2相应地包括大致中空的内部腔24和25，所述腔限定在每个臂中且构造成接收插入件3，其可包括活性药物成分（API）、诊断设备或材料和/或各种赋形剂和聚合物的任何组合。然而，应当理解，在一些实施例中，仅臂1或臂2中的一个被构造成接收插入件3。

如在图4中所示，铰接组件4包括成对的相对偏置元件12和13，其分别被构造成机械地接合臂1和2。元件12和13通过活动铰接件15联结在一起，活动铰接件15包括弹性可变形部分16，一旦展开，其就将元件12和13（且进而臂1和2）偏置到张开构造（参见图3和图4）中，如在下文中更详细地解释的。铰接组件4可以是整体件，如图所示，或者其可包括多个部件（例如，在胃内预定时段之后或者紧接着机械事件的发生就分离的部件，参见图17-33）。

如能够理解的，铰接组件4连接臂1和2，然而，可采用任何物理或机械机构（一个或复数个）来连接臂1和2。例如，代替铰接组件4，臂1和2可通过例如夹持件、夹钳、卡扣、焊接、粘合剂、接头、燕尾件、配合表面（一个或复数个）、系链、柱、销、狭槽、凹部、紧固件、固定装置、机械螺纹、摩擦或缝合连接。臂1和2到铰接组件4的连接可例如通过粘合剂/化学结合（诸如用作胶水的药物粘结剂）实现。替代地，臂到铰接组件的接口可包括任何已知的机械接合。

图5示出插入件3的透视图，其可插入到限定在一个或全部两个臂1和2内的相应腔24和25中。如能够理解的，插入件3是保持或包含API或诊断仪器的结构。插入件3可包括任何几何形状，且对应腔（例如，臂1的腔24）可包括互补几何形状，从而以允许臂（例如，臂1）在预定时间段之后或紧接着机械事件的发生就机械分离的方式接收插入件3，如在下文中更详细地描述的。如图所示，插入件3包括通过台肩115分离的暴露表面120和接合表面110。暴露表面120是插入件3包含API或诊断仪器的那个部分，且其如下文中描述的那样暴露于胃液。接合部分110和台肩115协作以维持插入件3与铰接组件4的接合，直到接合部分110或台肩115的足够部分紧接着暴露于胃液发生腐蚀且GRDF 10的机械完整性失效以导致分解。如能够理解的，接合部分110和/或台肩115可具有任何几何形状，其连同插入件3的几何形状维持GRDF 10在腐蚀之前处于组装的构造。

取决于特定目的，每个插入件3均可被配制成包括一种或多种活性药物成分（API）、各种诊断材料或设备、或多种赋形剂和聚合物。API不限于任何特定种类的药物。诊断材料或设备可为摄像机、传感器、微芯片、放射性示踪物、一种或多种化学试剂条或测试固定装置的组合、微遗传实验室或阵列等等，例如，常见术语“芯片实验室技术”等。诊断仪器可以是或可以不是易受腐蚀的。在一些实施例中，诊断设备可以是可取回的或编程为与外部源通信。在其中期望维持诊断设备的完整性或部分完整性的一些实施例中（诸如其中诊断仪器是不易受腐蚀的），臂1或2中的任一者和/或铰接组件4可以是易受腐蚀以实现GRDF 10的分解。

作为对在图5中示出且在本文中描述的整体插入件3的替代选择，多于一个的API还可被分离到单独的插入件或药片中，例如，当存在不能容易地组合到单个整体插入件3或制剂中的不相容化学物质时。在其他实施例中，插入件3可被分成各自独立的几个部分或分层以控制API的释放速率。例如，图5A描绘了插入件3'的另一实施例的透视图，其包括通过非活性药物成分111分离的两种API。在该例子中，插入件3'可包括包含API的部分，API以预定速率释放，之后接着是不包含API（以预定速率腐蚀的安慰剂或各种赋形剂或聚合物）的部分，之后接着是包括相同或不同的API的部分。如能够理解的，以该方式控制API的释放能够模仿用于特定患者的特定给药安排以减少患者在特定时间段对进行特定药的重复给药的需要。此外，取决于所使用的各种聚合物和赋形剂或者插入件3或3'的形状，给药周期可显著地延长。

例如，必须每天服用药三次的人可减少到每天一次给药。必须每天一次服用药的人可能能够每周或者更长时间一次地服用GRDF 10，且输送相同有效的剂量。在该例子中，GRDF 10被构造成促进插入件3以预定方式或者沿着特定腐蚀路径腐蚀或溶解（这释放API）。重要的是要注意，保持API或诊断仪器在适当位置的结构（例如，包括API合成物（包括聚合物和赋形剂）的插入件）溶解、崩解、腐蚀等，因此释放API和/或暴露/释放诊断仪器。

如在下文中参考限定在GRDF 10的臂1和2内的各种开口和狭槽的构造更详细地解释的，这可通过控制或限制插入件3暴露于沿着臂1和2的某些区域（例如，控制沿着GRDF 10暴露于胃液的插入件3的表面积的量）实现。如能够理解的，以本文中所述的任何方式控制插入件3的释放速率均可延长插入件3的寿命，且使得一个GRDF能够在延长的时间段内有效地提供必要的API同时被保持在胃内。

关于其中插入件3包括诊断材料或设备的实施例，在摄入之后，GRDF 10张开用于滞留在对象胃内预定时间段以完成诊断。在该时间期间，GRDF 10的其他部分暴露于胃液，其在预定时间内或紧接着机械事件的发生就腐蚀或溶解GRDF 10的一个或多个部分（例如，铰接组件4或铰接臂12和13）。一旦腐蚀，GRDF 10就分解并运动通过幽门瓣且通过肠道以用于随后取回。

图6描绘了GRDF 10的第一臂1的透视图。如上所述，臂1的内部包括用以容纳插入件3的腔24，其具有与插入件3互补的形状，例如，在其自由端部处带有半球形表面（其容纳插入件3的对应半球形表面）的半柱形形状。臂1的面朝内的表面包括限定在其中的开口17，其构造成使插入件3的一部分暴露于胃液。替代地或额外于开口17，另一开口21可被限定在臂1的远端端部（即，距离铰接组件4最远的端部）中，其被构造成使插入件3的最远端部分暴露于胃液，以鼓励或促使插入件的腐蚀的远端到近端的路径（和API或诊断仪器的释放）和GRDF 10的最终分解。各种狭槽18还可限定在一个或全部两个臂1和2内（参见图8）。

如下文中进一步详细解释的，促使插入件3以该方式释放或腐蚀可促进GRDF 10在预定时间段之后的机械分解。换言之，开口21的形状、大小和位置可影响GRDF 10的一个或多个部件的释放时间或腐蚀，其与GRDF 10维持在胃内的总时间相关。如能够理解地，取决于所期望的GRDF 10在胃内滞留的长度，或者插入件3的期望的腐蚀速率，具有不同大小和形状的额外开口和或狭槽可被限定在臂1和2内（参见图33至图35）。例如，在一个实施例中，远端开口21可为GRDF 10的使插入件3暴露于胃液的唯一区域，其如上文中提到的，可产生插入件3的腐蚀的远端-到-近端路径。在该例子中，插入件3在预定时间上朝近端或沿着近端路径腐蚀（并以受控方式释放API）直到足够的插入件3被腐蚀为止，且GRDF 10失去用以保持其形状的机械完整性，且分解用于通过幽门瓣。

如在图6中所示，偏置元件9可以是构成臂1所必须的部分，且相对于臂1弹性地可变形。偏置元件9被构造成将臂1和2偏置到GRDF 10的张开构造中，如在图1中所示。一旦GRDF 10在胃内张开，偏置元件9还防止臂1和2返回到在图16中示出的收缩构造。偏置元件9可被构造成接合限定在臂2内的对应T-形狭槽18，以防止臂1和2返回到收缩构造。根据另一实施例，可省略偏置元件9，且铰接组件4可由形状记忆材料（SMM）（诸如聚乳酸）或形状记忆合金（SMA）（例如，镍钛诺®）形成，其被构造成防止臂1和2返回到收缩构造。GRDF 10的其他元件也可由SMM或SMA形成，如在下文中更详细地解释的。

图7示出GRDF 10的第二臂2的透视图。臂2也包括在一端处带有半球形表面的半柱形形状。臂2的内部也包括限定在其中的腔25，其被构造成容纳第二插入件3（例如，与包含在臂1内的插入件不同的插入件3）。第二插入件3可包括与在臂1中的插入件相同的API或者与在臂1中的插入件不同的API，或者可包括一个或多个诊断仪器。臂2的面朝内的表面包括限定在其中的T-形狭槽18，其被构造成使插入件3的一部分暴露于胃液。可结合任何数目的开口（例如，类似于关于臂1的开口17）利用任何数目或构造的狭槽18，或者根据特定目的T-形狭槽18可被省略或部分地被省略。远端开口19可限定在臂2的远端端部处（距铰接组件4最远）。类似于上文中所述的开口21，开口19被构造成使插入件3的一部分暴露于胃中的胃液，使得插入件3以远端到近端的方式腐蚀。如上文中所解释的，促使插入件3以该方式释放或者腐蚀可促进GRDF 10在预定时间段之后机械分解。再次，狭槽18和开口19的形状、大小和位置影响API的释放和GRDF 10在胃内的滞留时间。

臂1和2可具有在15和50 mm之间的最长长度，在一些实施例中，在大约20和40 mm之间的最长长度。一旦处于张开状态，GRDF 10的最长长度可超过大约15 mm，在一些实施例中，超过20 mm，在其他实施例中超过25 mm，在又其他实施例中，在26 mm和32 mm之间。在不损害本公开的其他优势的情况下，臂1和2的最长长度可超过25 mm或超过27 mm。在收缩状态中，GRDF的最长长度可在15和50 mm之间，且GRDF 10的直径（如果其具有圆形截面）可以是13 mm或更少。在一些实施例中，直径可小于大约11 mm，在其他实施例中小于10 mm，在其他实施例中小于9 mm，且在又其他实施例中，9.9 mm或8.5 mm中的任一者。在张开构造中，GRDF 10的大小和形状适于滞留在胃内直到分解为止。在GRDF 10的张开构造中，臂1和2的几何形式可有助于GRDF 10在胃内的滞留。在一些实施例中，GRDF 10可以是三角形形状的以完成该目的，但是可预期其他几何形状，例如，任何多边形的形状。在该例子中，一旦张开，可要求额外的铰接组件和臂以使GRDF成形。

在一些实施例中，臂1和2、铰接组件4和/或偏置元件9是注射模塑部件。在一些实施例中，臂1和2和/或铰接组件4可被构造成最终在胃中降解。在其他实施例中，臂1和2或铰接组件4可被构造成在胃中保持其大小和形状，但是一旦分解，可容易通过幽门瓣。在又其他实施例中，臂1和2和铰接组件4由随时间或紧接着机械事件的发生就腐蚀（或降解）的材料制成以完全通过幽门瓣和胃肠道的剩余部分。这样的材料的示例在本文中公开的示例的一个或多个表格中示出。

在GRDF 10的第一、收缩且收藏构造中，GRDF 10具有患者可容易吞咽的大小。如在图16中所示，GRDF 10可被封装在可溶解的胶囊20内。为本领域技术人员所已知的任何生物相容的胶囊可用于将GRDF 10维持在收缩状态中。GRDF 10的组装和封装能够手动或通过任何合适的机器人自动化机器完成。在图16中，仅示出可溶解的胶囊20的一半。胶囊20的另一半被省略以显示GRDF 10的收缩构造。在该构造中，GRDF 10的偏置元件9收缩在臂1和2之间。可预期其他滞留机构以将GRDF 10保持在用于摄入的收缩构造中，且然后一旦摄入，允许GRDF 10张开到张开构造，例如生物可降解带。

一旦吞咽和摄入，胃的胃液溶解胶囊20，且偏置元件9推动臂1和2分开到GRDF 10的第二、张开构造，例如，如在图1中所示。一旦处于张开构造，GRDF 10具有防止GRDF 10通过幽门瓣的大小，直到GRDF 10的分解为止。在一些实施例中，不管是禁食或是进食状态，GRDF 10都保持在胃内预定时间量。例如，在禁食状态下，预定时间量可以是4小时、6小时、7小时、8小时、10小时、或12小时。例如，在进食状态下，预定时间量是至少8小时，在一些实施例中，为10小时。在一些实施例中，GRDF 10被保持在胃内的预定时间量在禁食或进食状态下是至少4小时。在一些实施例中，GRDF 10被保持在胃内的预定时间量在禁食或进食状态下少于18小时。在一些实施例中，预定时间量（例如，胃内滞留的终点）取决于API释放的程度或插入件的腐蚀时间。

如上所述，GRDF 10在胃内仍然处于第二、张开构造直到一个或多个插入件3腐蚀为止。更具体地，在GRDF 10的组装形式中，铰接组件4的臂12和13相应地接合（摩擦地或以其他方式）在插入件3中的一个与臂1和2的腔24和25的内壁27和26之间。在夹置部分之间提供的摩擦将GRDF 10以组装状态维持在胃内预定时间量。当一个或多个插入件3腐蚀并释放API（或者允许诊断仪器执行其测试），GRDF 10的机械完整性（或更具体地，铰接组件4与臂1和2的机械接合）开始变弱且最终失效，因此使铰接组件4从臂1和2脱离。

例如，经由进入开口19的胃液，臂2的插入件3开始在其远端端部处腐蚀，且经由进入臂1中的开口21的胃液，臂1的插入件3开始在其远端端部处腐蚀。在该例子中，每个插入件3的溶解和腐蚀均逐渐从每个插入件3的远端端部到每个插入件3的近端端部朝着与铰接组件4的机械连接发生。如上文中提到的，胃液也可同时或顺序地进入其他狭槽或开口，例如，限定在臂1和2中的狭槽18或开口17。一旦插入件3已经充分腐蚀，在夹置部件（铰接臂12和13及插入件3的相应的台肩115和接合部分110）之间的摩擦力不再足以将GRDF 10的个体部件保持在一起，于是GRDF 10的个体部件（铰接组件4、臂1和2）脱离彼此，因此形成GRDF10的第三、分解构造。

GRDF 10的个体部件被确定大小成作为两个或更多分离的部件（例如，臂1和2，及铰接组件4或者臂1，及仍然联结到臂2的铰接组件4）通过幽门瓣和随后的胃肠道。如本文中所述的，铰接组件4也可包括多个部件。在一个实施例中，铰接组件4可由pH敏感的易受腐蚀材料形成和/或涂覆有pH敏感的易受腐蚀材料，例如，对胃肠道的特定部分的pH敏感的材料，使得在运送通过胃肠道的该部分期间，铰接组件4的大小减小。例如，铰接组件4可包括在胃之外的胃肠道的位置（例如，小肠和/或大肠）处在大约5到大约7.5的pH下减小大小的材料。如能够理解的，在罕见的例子中，当GRDF 10被摄入且在张开之前（例如，在滞留机构（胶囊20）溶解之前）通过幽门瓣时，由pH敏感的易受腐蚀材料构造铰接组件4促进铰接组件4在胃肠环境中的快速腐蚀，且发起GRDF的分解以安全通过胃肠道并最终排出。

在一些实施例中，pH敏感材料可包括如下材料，其在高于5的pH下，并且更具体地从在从大约5到7.5的范围内的pH溶解、腐蚀和/或降解。合适的pH敏感材料的一些非限制示例包括：聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物（即，带有共价地附接的邻苯二甲酸酯部分的化合物）诸如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、邻苯二甲酸乙酸纤维素、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氢化邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、邻苯二甲酸淀粉酯、苯乙烯-马来酸二丁酯邻苯二甲酸共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、定型明胶、面筋、虫胶、水杨酸苯酯、角蛋白、角蛋白桑德拉-妥路香、氨化虫胶、苯并苯水杨酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、与虫胶掺混的乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、氧化纤维素、聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸及其酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。

pH敏感材料可占小于50%的GRDF的主体的总重量，在一些实施例中，pH敏感材料可占小于40%的GRDF的主体的总重量，在一些实施例中，pH敏感材料可占小于30%的GRDF的主体的总重量，在一些实施例中，pH敏感材料可占小于20%的GRDF的主体的总重量，在一些实施例中，pH敏感材料可占小于10%的GRDF的主体的总重量，在一些实施例中，pH敏感材料可占小于5%的GRDF的主体的总重量。

根据一个示例，一旦插入件3中的一个或全部两个的至少70%已经崩解或腐蚀，GRDF 10的个体部件脱离彼此。在一些实施例中，一旦一个或全部两个插入件3的75%已经腐蚀，GRDF 10的个体部件就分解。在一些实施例中，一旦一个或全部两个插入件3的80%已经腐蚀，GRDF 10的个体部件就分解。一旦插入件3已经充分崩解或腐蚀，GRDF 10从张开构造转换到分解构造，张开构造具有（例如）大于24 mm的最短长度，分解构造包括多个脱离的部件，每个均具有（例如）不超过12 mm的最长长度。GRDF的脱离部件中的每一个的大小均适于迅速通过大部分幽门瓣。

根据一个示例，在分解期间，一旦大部分API充分释放，即，大于50%的API充分释放，则铰接组件可从至少一个臂脱离接合。在一些实施例中，在超过55%的API被释放后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过60%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过65%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过70%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过75%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过80%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过85%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过90%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。在一些实施例中，在超过95%的API被释放之后，API可从GRDF充分释放。

如上文中提到的，GRDF 10的分解时间能够通过相应地调整在臂1和2中的开口和狭槽的数目、大小、形状和位置而变化。例如，将开口19定位在臂2的远端端部处（且省略狭槽18）延迟插入件3的腐蚀时间，这进而延长GRDF 10在胃中的滞留时间，因为在夹置在臂2和铰接组件4之间的插入件3的近端端部（接合部分110）腐蚀到GRDF 10不再能够保持组装（即，GRDF失去机械完整性）的点之前，几乎插入件3的整个长度必须腐蚀。可在臂2中添加额外的开口和狭槽，以增大插入件3的腐蚀速率，如果这样期望的话（参见图33至图35）。预期的是可利用开口和狭槽的任何组合或者不同大小的开口和狭槽的任何组合以暴露插入件3的或多或少的表面积。如能够理解的，插入件3的暴露表面积可要么以成正比的比率要么以任何预期的比率影响API的总体释放速率。

还预期的是在臂1和2中的一个开口或狭槽可安置成与一个API的表面积对准，同时在臂1和2中的另一开口或狭槽可安置成与在插入件3的第二部分处的第二或不同API对准。如能够理解的，开口和狭槽可具有不同尺寸，以在插入件腐蚀时控制API的释放速率。API的释放速率可与插入件3的暴露表面积成正比，然而，来自具有相同暴露表面积的插入件3的一个API的释放速率可以不同于来自具有相同暴露表面积的插入件3的另一API的释放速率。如能够理解的，与API一起使用以形成插入件3的聚合物、粘结剂和/或赋形剂可有助于释放速率。此外，对于同一API，聚合物、粘结剂和/或赋形剂的不同比率可影响在一个臂1中的插入件3的腐蚀速率（与在另一个臂2中的插入件3的腐蚀速率相比）。替代地，在如上文中解释的利用多个API被分成各自独立的几个部分的单个插入件3内聚合物、粘结剂和/或赋形剂等的不同比率可用于影响插入件3的腐蚀，且因此影响API（一个或复数个）的释放。

在GRDF 10已张开之后其保持在胃中的时间段也是插入件3或其接合部分的腐蚀速率的函数。插入件3可被设计为使用在本领域中众所周知的方法实现具体腐蚀速率，以获得插入件3的期望的腐蚀速率。例如，插入件3可包含崩解剂，诸如交联的羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠以增大腐蚀速率，同时插入件3可包含一定量的粘结剂，诸如PVP或HPC以降低腐蚀速率。调整插入件3的腐蚀速率允许调整直到GRDF 10从胃释放为止的时间，例如，通过调节插入件释放速率，可控制胃内滞留。本领域技术人员将认识到如何选择特定赋形剂以实现该目的。

在一些实施例中，GRDF 10的大小不随时间恶化，而是取决于插入件3的腐蚀以发起分解，其中，臂1和2及铰接组件4维持其原始的尺寸。

此外，GRDF 10的API释放时间可至少部分相对较慢且恒定，因为插入件3仅部分地暴露于胃内环境。更具体地，如在图1-3中所示，插入件3包含在臂1和2中，使得每一个插入件3的表面积均基本上被相应的臂1和2掩盖，其中例外的是，插入件3的相应地通过在臂1和2中的开口/狭槽17、21和18、19暴露的部分。每一个插入件3的掩盖部分均不直接地暴露于通常随时间变化的胃内环境中的化学和机械效应。在通过臂1和2基本上被掩盖的插入件3中的API的溶解速率基本上不受胃内环境影响，尤其是与以具有完全暴露于胃内环境的表面积的剂型提供的API的释放速率相比较。因此，当在胃内包含GRDF 10时，API在胃中以相对慢且恒定的速率释放。此外，通过改变在臂1和2中的开口/狭槽17、21、19和18的数目和大小，API可以以针对任何期望的释放曲线的更加受控的方式释放。

如先前所述，一旦本文中所述的插入件3中的任一者腐蚀超过特定点，本文中所述的各种部件中的任一者（例如，铰接组件、偏置元件、铰接臂等）的机械完整性可被构造成失效，从而导致GRDF 10的分解。

在一些实施例中，插入件3的受控释放部件包括阻滞聚合物膜。在另外的实施例中，插入件3的受控释放组分包括阻滞聚合物膜和额外赋形剂。在又另外的实施例中，额外的赋形剂是脱模剂。在其他实施例中，额外的赋形剂是颜料。在一些实施例中，阻滞聚合物膜包括至少一种聚合物或共聚物，诸如但不限于丙烯酸、丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物及其组合。在一些实施例中，聚合物膜包括但不限于：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，诸如但不限于，EUDRAGIT®L和EUDRAGIT®S；带有少量甲基丙烯酸三甲基铵的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，诸如EUDRAGIT®RL或EUDRAGIT®RS；丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，以及其酯（游离羧酸基与酯基的比率，例如，1:1），诸如EUDRAGIT®L30D；或由丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯制成的共聚物，诸如EUDRAGIT®NE30D；或其组合。通过使用这些聚合物作为受控释放部件，实现均匀且安全的释放速率。

图8-10描绘了GRDF的另一示例性实施例，其通过附图标记30指示。GRDF 30基本上类似于GRDF 10，且将仅描述在那些实施例之间的差异。GRDF 30大体包括主体35，其具有两个臂32和34，其中的每一个臂均接收包括API或诊断仪器的插入件36。为了本文中的目的，将仅在其与API一起使用的方面描述GRDF 30，然而，在上文中关于GRDF 10的诊断仪器实施指出的优点也同样地适用于GRDF 30。也在图12中绘出的臂32和34可结构上等同，且通过铰接组件38可释放地联接在一起。图11描绘了铰接组件38的透视图。与GRDF 10不同，GRDF 30包括在铰接组件38上（与在臂32上相对）的偏置元件41。偏置元件41用于与GRDF 10的偏置元件9相同的目的，例如，以在保持机构（例如，胶囊）被移除（例如，溶解）时分离臂32和34，以便GRDF 30能够仍在胃中预定时间段或直到机械事件发生以促进分解为止。

图13描绘了GRDF的另一示例性实施例，其通过附图标记40指示。GRDF 40基本上类似于GRDF 30，且将仅描述在那些实施例之间的差异。与先前实施例不同，GRDF 40不包括注射模塑臂。在GRDF 40中，各自由API组成的插入件42和44用作臂。插入件42和44通过铰接组件46（其可以是注射模塑的）可释放地连接在一起。铰接组件46包括偏置元件48以偏置分开的插入件42和44。铰接组件46掩盖了插入件42和44的表面积的至少部分，以便减慢其在胃中的溶解。将参考在图14和图15中示出的相似实施例描述在铰接组件46与插入件42和44之间的连接。

图14和图15描绘了GRDF的又另一示例性实施例，其通过附图标记50指示。GRDF 50基本上类似于GRDF 40，且将仅描述在那些实施例之间的差异。GRDF 50包括两个插入件52和54，其大体在结构上等同，且其通过铰接组件56能枢转地联接在一起。铰接组件56包括形状记忆铰接件55，其安置在两个接合部分51之间，每个接合部分均具有限定在其中的腔59以用于相应地接收插入件52和54中的一个。如在图15中最佳示出的，每个插入件52和54均包括大体球根状近端端部58，其安装在限定在互补成形的凹部59（其在铰接组件56的每个接合部分51内）内。尽管图15描绘了插入件包括大体球根状近端端部58且接合部分包括在铰接组件56的每个端部上的互补成形的凹部59，但是可采用任何两个互补成形的机械接口以使插入件52和54与铰接组件56可释放地接合。

与GRDF 40不同，GRDF 50不包括偏置元件，诸如图13的元件48。GRDF 50的铰接组件56可由形状记忆材料（SMM）（诸如聚乳酸）、形状记忆合金（SMA）或者对于本领域技术人员已知的任何其他形状记忆或聚合物组成。形状记忆合金包括铜-锌-铝-镍、铜-铝-镍、和镍-钛，通常在本领域中被称为NITINOL®合金。SMM或SMA被构造成用于双向形状记忆效应。因此，SMM或SMA记住两种不同的形状，“冷”形状（例如，静止位置）和“热”状态（例如，张开位置）。铰接组件56最初可处于非张开位置。该非张开、或者静止位置对应于处于冷状态的SMM或SMA，即，SMM或SMA处于马氏体状态。随着SMM或SMA“升温”，其最终到达奥氏体状态，且开始从“冷”形状转变到“热”形状，其进而导致铰接组件56张开。在奥氏体相变期间，铰接组件56继续张开直到其到达阈值或最终奥氏体阶段为止。如果允许SMM或SMA冷却，SMM或SMA随着温度减小将从奥氏体阶段往转变回到马氏体阶段，使得SMM或SMA将返回到未张开、或者静止位置。在该例子中，一旦胶囊20被摄入并腐蚀/溶解，铰接组件56就将返回到张开构造，且GRDF 50将张开用于滞留在胃内。如能够理解的，不需要任何偏置元件以将GRDF 50保持在张开构造中，以避免通过幽门瓣直到分解为止。

图16示出GRDF，其可为本文中所述的GRDF 10、30、40或50中的任一者，其在收缩构造中被封装在胶囊20的一半内。胶囊的另一半已经被省略以显示收缩的GRDF 10、30、40或50。胶囊20被构造成将GRDF 10、30、40或50维持在收缩且收藏构造中用于吞咽。一旦摄入，胶囊20就在胃内充分地溶解，且GRDF 10、30、40或50弹出到展开且张开构造，如先前描述的。在一些实施例中，胶囊20或其他保持机构溶解或以其他方式脱离接合臂1和2，以允许GRDF 10、30、40或50在暴露于胃液10分钟内，在一些实施例中，在暴露于胃液5分钟内，在又其他实施例中，在暴露于胃液2分钟内张开到张开构造。在一些实施例中，GRDF在少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10分钟内从收缩构造自动地转变到张开构造以用于胃内滞留。

图17A-17C和图18描绘了根据本公开的另一示例性实施例的以张开构造示出的GRDF 60。GRDF 60基本上类似于GRDF 10，且将仅描述在那些实施例之间的差异。例如，开口19和21可被限定在GRDF 60的相应臂62和64内。GRDF 60包括主体61，其具有：两个臂62和64，每个臂均被构造成保持插入件65（例如，在限定在其中的腔内）；和铰接组件66，其用于以可释放且能枢转的方式将臂62和64连接在一起。GRDF 60能够借助于偏置元件71的弹簧力从收缩构造（图19）运动到张开构造（图17A）。如在图20中所示，收缩的GRDF 60（图19）可被封装和包装在胶囊20中。

图21描绘了图17A的GRDF 60的偏置臂62的透视图。包括偏置元件71的偏置臂62基本上类似于图2的臂1，例外的是，臂62包括在限定在臂62内的直线狭槽69的两侧的两个开口68。开口68被构造成接合铰接组件66的对应凸出部70（参见图23A）。开口68定位在铰接组件66的近端，且在直线狭槽69的相对侧上在偏置元件71从其延伸的臂62的面朝顶部或面朝内部的表面上。与依赖于摩擦以将臂1可释放地连接到铰接组件4的图1的GRDF 10（例如，图1的插入件3被夹置在铰接臂12和腔24的内部周边或壁27之间）不同，臂62通过由在开口68和凸出部70之间的接合而产生的过盈配合连接到铰接组件66。

图22A和图22B描绘了GRDF 60的臂64的透视图。臂64基本上类似于图2的臂2，例外的是，臂64包括狭窄的横向狭槽72，以代替沿着图7的臂2安置的T-形狭槽18。与T-形狭槽18（其使包含在臂2内的插入件3直接暴露于胃内环境）不同，狭槽72不被构造成使插入件65暴露于胃内环境。更确切地说，狭槽72可释放地接合铰接组件66的凸出部74（参见图23A）。而且，与依赖于摩擦以将臂2可释放地连接到铰接组件4的图1的GRDF 10（例如，图1的插入件3被夹置在铰接臂13和腔25的内部周边或壁26之间）不同，臂64通过由在狭槽72和凸出部74之间的接合而产生的过盈配合连接到铰接组件66。形状可以是直线的狭槽72定位成邻近铰接组件66。

如在图22B中最佳示出的，凹部76被限定在臂64的外部表面上且环绕狭槽72。凹部76不通过臂64的面朝顶部或面朝内的表面的整个厚度，如在图18中所示，在GRDF 60的张开构造中，偏置元件71的远端端部78接合凹部76以防止偏置元件71朝远端沿着臂64进一步运动。预期的是为此目的可采用其他已知的机械元件。

图23A至图23D描绘了GRDF 60的铰接组件66的透视图。铰接组件66包括主体75，其具有两个互连部件、能枢转地连接到第二或柱部分82的第一或夹持部分80。铰接组件66在图23A至图23D中在旋转位置中示出，其对应于GRDF 60的张开构造。图24A和图24B描绘了夹持部分80的透视图，且图25A和图25B描绘了柱部分82的透视图。如在下文中进一步详细地解释的，铰接组件66的夹持部分80和柱部分82以夹持件状方式机械地接合到彼此，使得夹持部分80和柱部分82能够关于彼此沿着有限的旋转范围（例如，90度或更少）枢转。一旦安置在张开构造中，夹持部分80和柱部分82中的一个或全部两个可包括一个或多个机械特征（未示出），其防止夹持部分80和柱部分82使铰接组件66和GRDF 60返回到收缩构造。

参考图24A和图24B，夹持部分80包括基本上矩形主体81，该主体81包括从其近端端部垂直延伸的C形夹持件86和从其近端端部与夹持部分86相对垂直延伸的支撑肋状物99。凸出部74被限定在夹持部分80的远端端部，且构造成用于与臂64的狭槽72机械接合。凸出部74大体构造成呈三角形斜坡状表面的形式，但是可预期任何两个机械接口元件，其将完成相同目的，即，将夹持部分80接合到臂64。例如，在不脱离本公开的范围的情况下，可在臂64上设置凸出部74，且可在夹持部分80上设置配合狭槽72。本领域技术人员将认识到，存在用于连接臂64与夹持部分80的各种机构，诸如夹钳、夹持件、倒钩、棘爪、卡扣、螺纹、紧固件和配合表面。

C形夹持件86的内部周边表面被确定大小且构造成与柱部分82的对应柱形柱90配合（参见图25B）。紧接着两部分铰接组件66的组装，C形夹持件86被设计成就以可旋转锁定的方式机械地接合柱90，例如，C形夹持件86卡在柱90上。在C形夹持件86和柱90之间的过盈配合将铰接组件66的两个部分保持在一起，使得那些部分不能够容易拆开。

如在图23A和图24A中所示，支撑肋状物99包括靠近夹持部分80的近端端部在其面朝远端的部分处的半柱形支承表面92（垂直于主体81）。支承表面92和凸出部74定位在主体81的相对侧上。在GDF 60的组装形式中，支承表面92定位成邻接地接合插入件65的近端端部94（参见图26），且夹持部分80的主体81的面朝内的表面81'（例如，图28）定位成抵靠插入件65的平面表面95。

如在图24A和图24B中最佳示出的，旋转限制表面96定位在夹持部分80的近端端部处，且对应旋转限制表面97定位在柱部分82的近端端部上。在GRDF 60的张开构造中，旋转限制表面96支承在旋转限制表面97上且邻接地接合旋转限制表面97，以防止夹持部分80相对于柱部分82过度旋转，或者反之亦然（例如，如先前在图17B中沿着箭头的方向所示）。支撑肋状物99在旋转限制表面92和97之间延伸以增强夹持部分80的结构完整性。

现在参考图23A至图23D、图25A和图25B，柱部分82还包括基本上矩形主体83。如上文中提到的，柱形柱90设置在主体83的近端端部处且构造成接合夹持部分80的C形夹持件86。柱90定位在一对臂102之间，该对臂102从柱部分82的主体83的近端端部垂直地延伸。每个臂102均包括上述旋转限制表面97以用于限制柱部分82相对于夹持部分80沿着限定旋转范围（例如，小于90度）的相对旋转。

如在图18和图23A中最佳示出的，半柱形支承表面104被限定成靠近柱部分82的近端端部，且构造成从其垂直延伸。在GRDF 60的组装形式中，支承表面104定位成抵靠插入件65的近端端部94，且主体83定位成抵靠插入件65的平面表面95（参见图26和图31）。在主体83的远端端部处的耳片106在插入件65上延伸，如在图18和图31中最佳示出的。

如在图32中最佳示出的，凸出部70（其如上文中提到的可以以三角形斜坡表面的形式设置）安置在主体83的中心处的相对侧上以用于接合臂62的开口68。替代地，在不脱离本公开的范围的情况下，凸出部70可设置在臂62上，且开口68可设置在柱部分82上。本领域技术人员将认识到，存在各种机械接口用于连接臂62与柱部分82，诸如夹钳、夹持件、螺纹、紧固件和配合表面。

支承表面104和凸出部70定位在主体83的相对侧上。结构支撑肋状物110（参见图25A）在支承表面104和旋转限制表面97之间延伸，以增强柱部分82的结构完整性。

图27至图29描绘了GRDF 60的臂子组件120，其包括处于组装构造的臂64、夹持部分80和插入件65。臂子组件120构造成机械地接合对应的臂子组件130，其包括臂62、柱部分82和第二插入件65（参见图30-32）。

如在图29中最佳示出的，夹持部分80被夹置在臂64的内部周边表面和臂子组件120的插入件65之间。凸出部74的平面表面122定位成抵靠狭槽72的侧表面，使得凸出部74不能沿近端方向平移（参见在图29中的箭头）离开狭槽72，除非且直到插入件65充分腐蚀为止。更具体地，一旦插入件65已经充分腐蚀，就减轻了在臂64、夹持部分80和插入件65之间的摩擦，使得那些部分能够脱离彼此。以该方式，插入件65维持在夹持部分80和臂64之间的接合的机械完整性，使得一旦腐蚀，该机械完整性失效，且夹持部分80和臂64自动地彼此脱离接合。

如在图28中最佳示出的，为了组装臂子组件120，插入件65首先通过在臂64的近端端部处的开口定位，直到插入件65的远端端部支承在臂64的开口的端部处的半球形表面上为止。如上文中提到的，插入件65和臂64的内部周边表面包括互补几何形状（例如，半柱形表面）以促进组件，尽管取决于特定目的，还可预期非互补的几何形状。夹持部分80的远端端部然后被插入到限定在插入件65和臂64的内部周边或内壁之间的狭窄空间中。当夹持部分80的凸出部74沿着臂64的内部周边朝远端滑动时，臂64的内部周边（其包括限定在其中的狭槽72）在小程度上弯曲，直到凸出部74接合狭槽72（座置在狭槽72内）为止，如图所示。一旦适当地接合，凸出部74就防止夹持部分80沿近端方向运动，如上文中提到的（参见图29中的箭头）。

图30至图32描绘了臂子组件130，其包括臂62、柱部分82和第二插入件65。柱部分82被夹置在臂62的内部周边和第二插入件65之间。每个凸出部70的平面表面124均定位成抵靠开口68的侧表面，使得凸出部70不能沿近端方向平移（参见在图31中的箭头）离开开口68，除非且直到第二插入件65充分腐蚀为止。更具体地，紧接着第二插入件65的腐蚀，就减轻了在臂62、柱部分82和第二插入件65之间的摩擦，使得那些部分能够在胃中脱离彼此。类似于上文中所述的臂子组件120，第二插入件65维持在柱部分82和臂62之间的接合的机械完整性，使得一旦腐蚀，该机械完整性失效，且柱部分82和臂62自动地彼此脱离接合。

如在图31和图32中最佳示出的，为了组装臂子组件130，第二插入件65首先通过在臂62的近端端部处的开口定位直到第二插入件65的远端端部支承在臂62的开口的端部处的内部半球形表面上为止。如上文中提到的，第二插入件65和臂62的内部周边表面包括互补几何形状（例如，半柱形表面）以促进组装，尽管取决于特定目的，还可预期非互补的几何形状。柱部分82的远端端部然后被插入到限定在第二插入件65和臂62的内部周边或内壁之间的狭窄空间中。当凸出部70沿着臂62的内部周边朝远端滑动以最终接合相应开口68（座置在相应开口68内）时，臂62的内部周边（其包括限定在其中的开口68）在小程度上弯曲，如图所示。一旦适当地接合，凸出部70就防止柱部分82相对于臂62沿近端方向（参见图31中的箭头）运动。

一旦组装了臂子组件120和130，其通过将C形夹持件86接合到柱90上（例如，卡扣配合）而连接在一起。GRDF 60然后运动到收缩构造，且用胶囊20覆盖，或者以其他方式以收缩状态可释放地被包含，如上文中所述的。GRDF 60然后准备好被用户吞咽。

图33至图36B描绘了根据本公开的另一示例性实施例的GRDF 60'。GRDF 60'基本上类似于GRDF 60，且将仅描述在那些实施例之间的差异。类似于GRDF 60，GRDF 60'包括相对的臂62'和64'，其构造成围绕铰接组件66'从第一收缩构造（图33）枢转到第二张开构造（图34a和图34B）。相对的臂62'和64'分别包括多个开口73'和63'，其限定成通过其构造以暴露插入件65。如上文中提到的，可利用开口的任何组合以控制插入件（一个或复数个）65的腐蚀速率。臂62'可包括一个或多个开口，例如，在其远端端部处的开口73'和开口21，其限定成通过其且沿着其定位，并且臂64'可包括一个或多个开口，例如在其远端端部处的开口63'和开口19，其限定成通过其且沿着其定位。如能够理解的，开口的数目和开口沿着臂62'和64'的位置可变化。

如在图34A和图34B中最佳示出的，包括偏置元件71'，其构造成释放GRDF 60'到张开构造（例如，一旦滞留元件被腐蚀（胶囊20溶解））。类似于上文中关于图1-16所述的实施例，偏置元件71'可起作用以将GRDF 60'锁定在张开构造中直到分解为止（或者替代地，构造成防止GRDF 60'返回到收缩构造）。因此，一旦张开，偏置元件71'的远端端部就可构造成接合限定在臂64'内的一系列凹部或狭槽72'中的一个。一旦接合，就防止臂64'朝臂62'枢转直到分解为止。

如在图35中最佳示出的，凹部或狭槽72'还构造成接收夹持部分80'的凸出部74'，以可释放地接合夹持部分80'到臂64'，如上文中关于图1-33详细描述的。预期的是沿着臂64'的近端端部提供多个凹部或狭槽72'可允许夹持部分80'在不同位置处接合臂64'，这进而允许在腔67'内利用不同大小的插入件65。改变在一个或全部两个臂62'和64'内利用的插入件65的大小就剂型和API输送而言给予制造商额外的灵活性，同时利用相同的臂62'和64'及铰接组件66'。

图36A和图36B示出包括C形夹持部分80'和柱部分82'的铰接组件66'的不同视图。铰接组件66'构造成以与上文中关于图17-33所述的方式相似的方式操作，且包括相似的特征。

通常参考附图，应当理解，可预期任何方法或机构，其构造成在吞咽之前维持GRDF的收缩构造。若干不同的实施例已经在上文中描述且包括胶囊20，其紧接着与胃液接触腐蚀或溶解。在另一预期的实施例中，在其中GRDF的自然状态是打开的情况下（本文中所述的铰接组件中的一个的自然或偏置构造是打开的以张开GRDF），可存在使GRDF保持闭合的材料，其在胃液存在的情况下溶解或腐蚀，因此释放GRDF到张开构造。在其他实施例中，该材料可具有易受腐蚀带的形状，易受腐蚀带包围臂以将GRDF维持在收缩构造中直到带腐蚀以允许GRDF的张开。然而另一预期的实施例包括胶状材料，其将两个臂保持在一起直到胶状材料腐蚀以允许GRDF的张开。另一选项可以是胶囊本身，其维持闭合状态。在实施例中，胶囊在加速条件下维持超过2年的保存期耐久性或保存期稳定性。

应当理解，本公开涵盖构造成使GRDF转变或打开到张开构造的任何方法或机构。在一个预期的实施例中，超多孔水凝胶系统可并入到臂的内部部分中，其紧接着暴露于胃内环境张开，因此推动两个臂分开且到张开构造。在另一实施例中，一旦发起张开构造或一旦收缩状态的机械完整性已经受到损害，例如，胶囊20溶解，则片簧（类似于上文中所述的那些）朝外弹出且从臂中的一个或全部两个的内部区域延伸。在其他实施例中，可采用不同机构将臂锁定在张开构造中，直到插入件已经充分腐蚀以分解GRDF为止。例如，如上所述，臂中的一个的面朝内的表面可包括锁定机构，以将片簧在张开构造中锁定在适当位置。替代地和额外于上文中所述的铰接组件，铰接组件可包括一个或多个机械接口或机构、齿轮、弹簧、凸轮等，其构造成将GRDF维持或锁定在张开构造中直到分解为止。片簧可简单地构造成使GRDF偏离收缩构造，且不必然锁定以将GRDF维持在张开构造中，但是可构造成简单地防止GRDF转变回到收缩构造。

在本文中所述的一些实施例中，片簧或偏置机构9可构造成将两个臂锁定在张开构造中直到分解为止。为此目的可采用一个或多个锁定机构，或者，替代地，片簧可构造成接合臂中的一个以保持两个臂分开直到分解为止。在其他实施例中，偏置机构（例如，片簧9）可构造成接合相对的臂2以在插入件3缓慢腐蚀时保持两个臂1和2分离。在插入件3腐蚀（API释放）时，片簧9的偏置逐渐减小，或者片簧9回缩到臂2中，使得在两个臂1和2之间的角度β减小到在GRDF 10的大小或形式（例如，三角形形状）小到足以通过胃中的幽门瓣时的程度。如能够理解的，在该例子中，GRDF不必然需要分解以使其安全地通过幽门瓣。

如上所述，在预定时间段之后，本文中所述的GRDF将最终失去其作为单个单元的机械完整性、分解且从胃通过以用于随后排出。存在许多可能的机构以实现该结果，所有这些都包括在本公开中。非限制示例包括：

- 由一种或多种碱性敏感材料组成的铰接组件或其他连接机构，其一旦暴露于包括碱性材料的臂的内部基质（API释放系统）的近端端部就开始崩解或腐蚀。

- 由一种或多种时间敏感聚合物组成的铰接组件或其他连接机构，其在特定时间点时开始崩解。

- 铰接组件或其他连接机构，其以特定机械方式、利用特定机械形状或通过一个或多个机械特征连接到臂，使得一旦臂、插入件或铰接组件经由胃液的引入腐蚀，铰接组件或臂（或者其部分）的机械完整性就受到损害，这是由于一个或多个机械元件的形状的变化并因此失去机械接合。

可选地，在额外实施例中，如果需要的话，在本文中描述或预期的GRDF中的任一者可包括紧急释放特征，其允许GRDF通过幽门瓣以用于从胃和胃肠道直接移除。可采用解毒剂或其他触发机构，以发起GRDF的紧急释放。在一个预期的实施例中，GRDF包括铰接组件（或者其任何其他部分），其是pH敏感的（例如，对pH 5-5.5敏感），使得在正常的胃内状态下，铰接组件（或者其任何部分）保持完整且GRDF按照预期起作用。然而，如果需要的话，环境pH能够略微增加（到上文中的pH敏感范围或者任何其他规定范围内），从而导致铰接组件（或者其任何部分）的机械完整性受腐蚀，从而导致铰接组件从一个或全部两个臂分解并通过幽门瓣以用于随后排出。例如，腐蚀可导致在插入件和铰接组件（或者其一部分）之间的减小的机械压力，以最终从一个或全部两个臂释放铰接组件并使其从胃通过。

如上文中提到的，GRDF可构造成用于与带有不同释放曲线的一种或多种额外的API一起使用，例如，额外的API设计用于直接释放。额外的API（例如，设计用于直接释放的API）可定位在插入件的远端端部，且在一个或全部两个臂的远端端部处与带有开口的GRDF一起使用。在该例子中，GRDF的构造连同安置在插入件的远端端部处的API将最初注入的胃液引导到一个或全部两个臂的远端开口中，且引导至与额外的API直接接触，从而促进直接释放。在另一实施例中，可包括额外的API作为包围胶囊或环绕GRDF的层，或者包围一个或全部两个臂（或者其部分）的层。在一些实施例中，在GRDF中的API的量是在规定的时间段内（例如，每小时（q1h）、q2h-q8h、b.d.s和o.d）用于治疗特定疾病或状况的在治疗上有效的量。

本公开涵盖API的任何相关的量。API的量取决于多种因素，诸如对于额外赋形剂的需要和药片的大小。在一些实施例中，包含在GRDF中的API的量可从大约0.1 mg到大约2克，在一些实施例中，从大约10 mg到大约1.8克。在其他实施例中，在插入件中存在的API的量可为大于400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、或1500 mg的量。在一些实施例中，API的量为大约500 mg到大约1.5克。

本文中所述的GRDF可包括主体，该主体包括范围从大约100 mm³到大约2000 mm³的体积。在一些实施例中，主体的体积可在从大约200 mm³到大约1800 mm³的范围内。在一些实施例中，主体的体积可在从大约500 mm³到大约1500 mm³的范围内。在一些实施例中，主体的体积可在从大约800 mm³到大约1200 mm³的范围内。在一些实施例中，主体的体积可以是大约950 mm³。

本文中所述的GRDF被设计成最大化API与总的赋形剂体积/重量的比率，以试图最大化在胃中待处理的药物体积/重量负载，同时最小化必须通过胃肠道的非药物材料的体积。根据本公开的一个方面，活性药物成分的重量与总的赋形剂的重量的比率是从大约0.8到大约0.05，在一些实施例中，从大约0.7到大约0.3，以及在其他实施例中，从大约0.6到大约0.4。总的赋形剂可包括臂、铰接件、在插入件中的赋形剂及胶囊。在一些实施例中，赋形剂的负载可从大约500 mg到大约2000 mg，且药物体积可从大约900 mg到大约1000 mg。

本文中所述的GRDF被设计成最大化API与总的赋形剂的比率，以试图最大化药物API负载（mg），同时最小化必须通过胃肠道的非药物材料的负载（mg）。根据本公开的一个方面，在插入件中，活性药物成分的负载（mg）与插入药片的总负载的负载（赋形剂+API）的比率是从大约0.1到大约0.99，在一些实施例中，从大约0.5到大约0.95，以及在其他实施例中，从大约0.7到大约0.9。

取决于API或诊断仪器的物理和化学性质和期望的释放曲线，用于受控释放的一个或多个API或诊断仪器可与GRDF以各种方式相关联。在一个示例中，API或诊断仪器可至少部分封闭在外部聚合物层内，外部聚合物层形成臂（一个或复数个）的周界且其至少部分限定内部腔，其构造成保持API/诊断仪器和赋形剂。API/诊断仪器和赋形剂可包含在形成腔的聚合物层内。赋形剂可以是任何药学上地赋形剂，包括但不限于，易受腐蚀聚合物基质，或者可构成恒流泵，其例如机械地或渗透地驱动。如上所述，腔还可具有开口，其有助于受控释放效应。在其他示例中，可通过除了形成壳的聚合物层之外在本领域中已知的另一方法实现受控释放效应。如上文中提到的，臂还可是刚性的且包含API（或API和赋形剂）。在一些实施例中，API可不包含在插入件内，但是可例如，API可配制成简单地形成臂本身的部分。类似于本文中所述的各种实施例，插入件能够以若干不同的方式中的任一种从臂脱离接合，例如，易受腐蚀聚合物将臂连结到铰接件，该铰接件以依赖时间的方式与臂脱离接合。

上文中所述的GRDF中的每一个均提供机械强度，且能够在进食和禁食两种状态下抵抗由胃施加的力。紧接着GRDF的张开，机械强度就足以实现张开构造的保留以提供胃内滞留。更具体地，提供带有收缩和张开构造的GRDF，其抵抗机械胃内力。

用于GRDF的材料的选择包括如下所有材料，其将在期望时间（优选地通过禁食和进食状态）之前在胃内环境中维持稳定性且提供足够刚性以防止分解或崩解。在添加或没有添加塑化剂的情况下，能够使用任何在药学上可接受的认可的聚合物材料（诸如乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂或乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯）来制备GRDF。如果所期望的是非生物可降解制剂，则可提供例如带有塑化剂的纤维素酯。合适的纤维素酯包括例如：乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸酯纤维素。合适的塑化剂的非限制示例包括，例如，癸二酸二丁酯、三醋精、柠檬酸-三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、甘油、山梨醇山梨聚糖溶液、蓖麻油、二乙酰单甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或其他。

材料被选择且以将使得GRDF的部件中的每一个均能够根据其限定的功能操作的方式处理（例如，对于臂和铰接件的刚性、弹簧的弹性、和溶解稳定性，如上文中限定的）。可使用不同的材料，以便在耐久性和安全性或最终崩解之间更好地平衡：pH独立性和依赖性等。例如，乙酸纤维素（CA）与三醋精的比率可有助于耐久性、弹性、降低的脆性、独立于pH改变和减小的易受腐蚀性。在一些实施例中，乙酸纤维素（CA）与三醋精的比率是3:1到10:1，或者在其他实施例中4:1到8:1。

在一些实施例中，在药学上可接受的材料可包括下述合成物，其以在从大约3:1到大约8:1的范围内的比率，在一些实施例中，在从大约4:1到大约6:1的范围内的比率，以及在特定实施例中以4:1的比率包括纤维素酯和塑化剂。

在一些实施例中，铰接组件和或臂可由塑化剂和以下中的任何一个或多个构成：纤维素酯、HPMC乙酸琥珀酸脂、乙基纤维素或丙烯酸树脂。塑化剂可为以下中的任何一个或多个：柠檬酸三乙酯（ trethy citrate）、PEG 3350、三醋精和柠檬酸三乙酯。更具体地，纤维素酯可以是乙酸纤维素（CA）。聚合物与乙酸纤维素（CA）的比率可从大约3:1到大约10:1，或在其他实施例中从大约4:1到大约8:1。癸二酸二丁酯、三醋精、柠檬酸-三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、甘油、山梨醇山梨聚糖溶液、蓖麻油、二乙酰单甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯。

在一些实施例中，包括GRDF的部件中的任一者（即，主体、臂、铰接组件等）的GRDF可包括每单位剂型超过大约200 mg、400 mg、600 mg、700 mg、或750 mg的纤维素酯。在其他实施例中，包括GRDF的部件中的任一者（即，主体、臂、铰接组件等）的GRDF可包括每单位剂型从大约100 mg到大约800 mg的纤维素酯。

在一些实施例中，包括GRDF的部件中的任一者（即，主体、臂、铰接组件等）的GRDF可包括每单位剂型超过50 mg、100 mg、150 mg、180 mg、190 mg的塑化剂。在其他实施例中，包括GRDF的部件中的任一者（即，主体、臂、铰接组件等）的GRDF可包括每单位剂型从大约25mg到大约250 mg的塑化剂。

胃内滞留可由于臂和铰接组件获得，同时臂的结构（其中，取决于所需要的时间长度，略微修改插入件的制剂）提供API或诊断仪器的受控释放。

GRDF可通过若干工艺制造，包括注射模塑、3D打印等等，如本领域技术人员将清楚的，诸如在WO 2003057197中或者在Zema等，受控释放期刊，第159卷（2012）324-331中描述的制造技术。例如，模子能够被构造成GRDF的期望形状，且填充液态的适当材料（一种或复数种），且然后允许通过化学工艺固化或如果使用热固性材料（一种或复数种）的话冷却。本文中所述的GRDF或其任何部分（例如，臂、铰接组件、弹簧等）可由在药学上可接受的材料或成分（例如，在IIG指南中列出的一种或多种成分）制成。在一些实施例中，GRDF可包括主体，其由至少一种在药学上可接受的材料制成，其中，在胃中时主体的大小、形状和耐久性被维持以在胃内滞留预定时间段。应用到特定模子中的特定成分的注射模塑的使用导致小于10%的变型，在一些实施例中，小于5%的变型，详细地小至500 μm。

在一些实施例中，GRDF，包括GRDF的部件中的任一者（即，主体、臂、铰接组件等），可包括机械耐久性，以在至少1小时的时间段内且在施加至少400grF的重复力下保持完整，即，组装状态。在一些实施例中，GDRF可包括机械耐久性，以在至少2、3、6、9、12和24小时的时间段内且在施加在从大约400grF到大约3000grF的范围内，在一些实施例中，从大约400grF到大约1250grF的范围内的重复力下保持完整。

在又一实施例中，提供一种方法，其用于通过给予患者口服药物剂型来治疗需要API或诊断仪器在胃中长期滞留的患者，口服药物剂型包括API或诊断仪器以在禁食或进食状态下长期滞留在胃中预定小时数。口服药物剂型可为本文中所述的GRDF中的任一者。

从前文以及参考不同附图，本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，还能对本公开做出某些修改。

例如，本公开还涉及口服药物，其包括构造成在禁食状态下长期滞留在胃中至少4小时的API或诊断仪器。在一些实施例中，API被构造成在禁食状态下滞留在胃中至少6小时。然而，在其他实施例中，API被构造成在禁食状态下滞留在胃中至少8小时，在一些实施例中，在禁食状态下至少10小时，且在又其他实施例，在禁食状态下至少12小时。

本公开还涉及口服药物，其包括API或诊断仪器，API或诊断仪器被构造成在进食状态下长期滞留在胃中至少8小时，在一些实施例中，在进食状态下至少10小时。

在一些实施例中，在胃中的滞留具有取决于药物释放的程度的终止时间点。API的量可在大约0.1毫克到大约2.0克的范围内，在一些实施例中，大约0.1毫克到大约2.0克，在一些实施例中，大约0.2毫克到大约1.9克，在一些实施例中，大约0.3毫克到大约1.8克，在一些实施例中，大约0.4毫克到大约1.7克，在一些实施例中，大约0.5毫克到大约1.6克，在一些实施例中，大约0.6毫克到大约1.5克，在一些实施例中，大约0.7毫克到大约1.4克，在一些实施例中，大约0.8毫克到大约1.3克，在一些实施例中，大约0.9毫克到大约1.2克，在一些实施例中，大约1毫克到大约1.1克，在一些实施例中，大约2毫克到大约1克，在一些实施例中，大约5毫克到大约900毫克，在一些实施例中，大约10毫克到大约800毫克，在一些实施例中，大约20毫克到大约700毫克，在一些实施例中，大约50毫克到大约600毫克，在一些实施例中，大约100毫克到大约500毫克，在一些实施例中，大约200毫克到大约400毫克，在一些实施例中，大约250毫克到大约400毫克，在一些实施例中，大约300毫克到大约400毫克。可提供一种或多种受控释放的赋形剂，其控制API的释放。

本公开还涉及一种或多种方法，其用于治疗需要活性药物成分（API）或诊断仪器在胃中长期滞留的患者，且至少包括给予包括API或诊断仪器的口服药物以用于在禁食和进食状态下长期滞留在胃中至少四个小时。

本公开还涉及一种GRDF，其包括主体，该主体具有两个或更多臂且构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换。臂能在摄入5分钟内从收缩构造枢转到张开构造至足以在胃内滞留的大小。

本公开还涉及一种GRDF，其包括铰接的主体，铰接的主体被构造成在用于摄入的收缩构造和用于滞留在胃内预定时间段的张开构造之间变换。铰接地主体在摄入5分钟内可从收缩构造变换到张开构造至足以在胃内滞留的大小。

本公开还涉及GRDF，其包括主体，该主体具有至少两个臂和保持在两个臂中的至少一个内的活性药物成分（API）。在暴露于模拟胃内状态24小时之后，两个臂在大于400grF的力作用下分解。

本公开还涉及一种GRDF，其包括主体，该主体具有铰接组件或成对臂中的至少一者和保持在成对臂中的至少一个内的API。主体被构造成在API释放之前在没有分解的情况下耐受高达3000grF。主体被构造成在释放至少90%的API，在一些实施例中，至少80%的API，在其他实施例中，至少70%的API之后在大于400grF的力作用下分解。

本公开还涉及一种GRDF，其包括由在药学上可接受的材料制成的主体，且具有初始大小和初始强度，其中，在模拟胃内状态下在至少24小时之后，维持主体的初始大小和初始强度，使得GRDF在300gr力作用下不能通过18 mm管测试（参见上文中的实验2）。

本公开还涉及一种GRDF，其包括由在药学上可接受的材料制成的主体且包括API，其具有在超过85%的API释放之后维持的大小和强度，使得GRDF在300gr力作用下不能通过18 mm管测试。

本公开还涉及一种GRDF，其包括主体，该主体具有第一臂和第二臂，其构造成在用于摄入的收缩构造到用于滞留在胃中的张开构造之间运动。GRDF还包括保持在两个臂中的至少一个内的API，其中，处于张开构造的主体提供延长的胃内滞留，例如，滞留超过24小时、超过36小时、超过48小时、2-180天、3-120天、3-90天等。

本公开还涉及一种GRDF，其包括直接释放合成物，其包括API或诊断仪器，该合成物定位在限定在主体内的腔中。

本发明还涉及用于长期滞留在胃中的胃内滞留药物剂型（GRDF），其包括具有第一和第二臂的主体。臂中的一个或全部两个包括：限定在其中的腔，其被构造成接收易受腐蚀的插入件；和限定在其中的一个或多个开口，其被构造成使插入件（或其一部分）暴露于胃液。包括偏置元件，其被构造成使第一和第二臂相对于彼此运动。铰接组件可释放地接合第一和第二臂，且被构造成允许第一和第二臂相对于彼此从彼此紧密接近的第一构造枢转到彼此远离的第二构造。铰接组件（或其一部分）可释放地接合在包括腔的臂中的至少一个和插入件之间。紧接着将GRDF引入到胃中，偏置元件就使第一和第二臂运动离开第一构造，且胃液进入开口以随时间腐蚀插入件的暴露部分，其中，铰接组件（或者其接合插入件的部分）从插入件脱离接合，且发起第一和第二臂从铰接组件的分解。

在一些实施例中，偏置元件将第一和第二臂维持在第二构造中。第一和第二臂的第二构造将GRDF保持在胃内直到分解为止。偏置元件可以可操作地联接到第一和第二臂中的一个，形成铰接组件的部分，或者活动铰接件的一部分。偏置元件可以是弹簧（例如，片簧）或超多孔水凝胶。

在又其他实施例中，GRDF可包括滞留元件，其被构造成在摄入之前将第一和第二臂维持在第一构造中，且在摄入之后释放第一和第二臂。滞留元件可以是生物可降解的，例如，（生物可降解胶囊或带）和/或可被构造成封装主体的至少部分。

在一些实施例中，第一和第二臂包括大小和形状，使得当安置在第一构造中时，第一和第二臂的大小和形状适用于吞咽。当安置在第二构造中时，第一和第二臂可包括大小、形状和形式，使得第一和第二臂的大小、形状和形式中的至少一个有助于GRDF在胃内的滞留。

在又另外的实施例中，铰接组件（或其一部分）可释放地接合在包括腔的至少一个臂和插入件之间，其安置在臂的近端端部处。在再其他实施例中，铰接组件（或其一部分）摩擦地接合在包括腔的臂和插入件之间。铰接组件（或其一部分）可机械地接合到包括腔的臂，且摩擦地接合到插入件。

一个或多个开口可被限定在臂的远端端部中，使得插入件以远端到近端的方式腐蚀。一个或多个开口可以是限定在臂中的一个的面朝内部的表面内的狭槽。一个或多个开口的大小、形状或位置可被构造成控制插入件的腐蚀速率。插入件的暴露表面积和安置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在一些实施例中，插入件可包括一种或多种活性药物成分。活性药物成分中的两种或更多种可具有不同的腐蚀速率。在再其他实施例中，臂中的一个包括限定在其中的至少两个开口，所述开口安置成与具有相同或不同腐蚀速率的至少两种活性药物成分垂直对准。至少两个开口的大小、形状和位置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在其他实施例中，主体、偏置元件和/或铰接组件由在药学上可接受的材料制成。主体、偏置元件和/或铰接组件可由可注射模塑的材料制造。

在一些实施例中，胃液在预定时间段内腐蚀大约80%的插入件、或在一些实施例中腐蚀70%的插入件，以发起插入件从铰接组件（或其一部分）的脱离或者第一和第二臂从铰接组件的分解。

在再其他实施例中，铰接组件的至少部分、偏置元件和/或主体的一部分（例如，第一和第二臂）由pH敏感材料制成，pH敏感材料被构造成在胃肠道中至少部分地腐蚀。铰接组件的至少部分可由下述材料制成，其在pH敏感的范围内腐蚀，使得紧接着与pH敏感范围内的pH接触，铰接组件就至少部分地腐蚀且从第一和第二臂中的至少一个脱离。

本公开还涉及用于长期滞留在胃中的胃内滞留药物剂型（GRDF），其包括具有第一和第二臂的主体。臂中的至少一个包括：限定在其中的腔，其被构造成接收易受腐蚀的插入件；和限定在其中的一个或多个开口，其被构造成使插入件的至少部分暴露于胃液。包括铰接组件，其可释放地接合第一和第二臂且被构造成使第一和第二臂相对于彼此从彼此紧密接近的第一构造偏置到彼此远离的第二构造。铰接组件（或其一部分）被构造成可释放地接合在包括腔的臂和插入件之间。紧接着将GRDF引入到胃中，铰接组件就使第一和第二臂运动离开第一构造，且胃液进入开口以随时间腐蚀插入件的暴露部分，其中，铰接组件（或其一部分）从插入件脱离接合且发起第一和第二臂从铰接组件的分解。

在一些实施例中，铰接组件将第一和第二臂维持在第二构造中。当处于第二构造时，第一和第二臂将GRDF保持在胃内直到分解为止。

在又其他实施例中，GRDF可包括滞留元件，其被构造成在摄入之前将第一和第二臂维持在第一构造中，且在摄入之后释放第一和第二臂。滞留元件可以是生物可降解的，例如，生物可降解胶囊或带，和/或可构造成封装主体的至少部分。

在一些实施例中，第一和第二臂包括大小和形状，使得当安置在第一构造中时，第一和第二臂的大小和形状适用于吞咽。当安置在第二构造中时，第一和第二臂可包括大小、形状和形式，使得第一和第二臂的大小、形状和形式中的至少一个有助于GRDF在胃内的滞留。

在又另外的实施例中，铰接组件（或其一部分）可释放地接合在包括腔的臂和插入件之间，其安置在臂的近端端部处。在再其他实施例中，铰接组件（或其一部分）摩擦地接合在包括腔的臂和插入件之间。铰接组件（或其一部分）可机械地接合到包括腔的臂且摩擦地接合到插入件。

一个或多个开口可被限定在臂的远端端部中，使得插入件以远端到近端的方式腐蚀。一个或多个开口可以是限定在臂中的一个的面朝内部的表面内的狭槽。一个或多个开口的大小、形状或位置可构造成控制插入件的腐蚀速率。插入件的暴露表面积和安置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在一些实施例中，插入件可包括一种或多种活性药物成分。活性药物成分中的两种或更多种可具有不同的腐蚀速率。在再其他实施例中，臂中的一个包括限定在其中的至少两个开口，所述开口安置成与具有相同或不同的腐蚀速率的至少两种活性药物成分垂直对准。至少两个开口的大小、形状和位置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在其他实施例中，主体和/或铰接组件由在药学上可接受的材料制成。主体和/或铰接组件可由可注射模塑的材料制造。

在一些实施例中，胃液在预定时间段内腐蚀大约80%的插入件、或在一些实施例中腐蚀70%的插入件，以发起插入件从铰接组件（或其一部分）的脱离或者第一和第二臂从铰接组件的分解。

在再其他实施例中，铰接组件的至少部分和/或主体的一部分（例如，第一和第二臂）由pH敏感材料制成，pH敏感材料被构造成在胃肠道中至少部分地腐蚀。铰接组件的至少部分可由下述材料制成，其在pH敏感范围内腐蚀，使得紧接着与pH敏感范围内的pH接触，铰接组件就至少部分地腐蚀且从第一和第二臂中的至少一个脱离。

本公开还涉及一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留药物剂型（GRDF），其包括具有限定在其中的一个或多个开口的主体，所述开口被构造成使包含在其中的插入件的至少部分暴露于胃液。铰接组件被构造成允许主体从收缩构造运动到张开构造，且铰接组件的至少部分可释放地接合在主体和插入件之间。紧接着将GRDF引入到胃中，主体就从收缩构造转变，且胃液进入开口以随时间腐蚀插入件的暴露部分，其中，铰接组件的至少部分从插入件脱离接合且发起主体从铰接组件的分解。

在一些实施例中，GRDF可包括滞留元件，其构造成在摄入之前将主体维持在第一构造中，且在摄入之后将主体转变到张开构造。滞留元件可以是生物可降解的，例如，生物可降解胶囊或带，和/或可构造成封装主体的至少部分。

在一些实施例中，主体包括大小和形状，使得当安置在第一构造中时，主体的大小和形状适用于吞咽。当安置在第二构造中时，主体可包括大小、形状和形式，使得主体的大小、形状和形式中的至少一个有助于GRDF在胃内的滞留。

在又另外的实施例中，铰接组件（或其一部分）可释放地接合在主体（或限定在主体内的腔）和插入件之间。在再其他实施例中，铰接组件（或其一部分）摩擦地接合在主体和插入件之间。铰接组件（或其一部分）可机械地接合到主体且摩擦地接合到插入件。

一个或多个开口可被限定在主体的远端端部中，使得插入件以远端到近端的方式腐蚀。一个或多个开口可以是限定在主体的面朝内部的表面内的狭槽。一个或多个开口的大小、形状或位置可构造成控制插入件的腐蚀速率。插入件的暴露表面积和安置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在一些实施例中，插入件可包括一种或多种活性药物成分。活性药物成分中的两种或更多种可具有不同的腐蚀速率。在再其他实施例中，主体可包括限定在其中的至少两个开口，所述开口安置成与具有相同或不同腐蚀速率的至少两种活性药物成分垂直对准。至少两个开口的大小、形状和位置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在其他实施例中，主体和/或铰接组件由在药学上可接受的材料制成。主体和/或铰接组件可由可注射模塑的材料制造。

在一些实施例中，胃液在预定时间段内腐蚀大约80%的插入件、或在一些实施例中腐蚀70%的插入件，以发起插入件从铰接组件（或其一部分）的脱离或者主体从铰接组件的分解。

在再其他实施例中，铰接组件的至少部分和/或主体的一部分由pH敏感材料制成，pH敏感材料构造成在胃肠道中至少部分地腐蚀。铰接组件的至少部分可由下述材料制成，其在pH敏感范围内腐蚀，使得紧接着与pH敏感范围内的pH接触，铰接组件就至少部分地腐蚀且从主体脱离。

本公开还涉及用于长期滞留在胃中的胃内滞留药物剂型（GRDF），其包括具有第一和第二臂的主体，且包括限定在其中的腔，腔被构造成接收易受腐蚀的插入件。主体包括限定在其中的至少一个开口，所述开口构造成使插入件的至少部分暴露于胃液。紧接着将GRDF引入到胃中，主体就从收缩构造转变到张开构造，且胃液进入开口以随时间腐蚀插入件的暴露部分，且发起第一和第二臂从主体的分解。

在一些实施例中，第一和第二臂处于张开构造的形状、大小和形式中的至少一个将GRDF保持在胃内直到分解为止。

在一些实施例中，GRDF可包括滞留元件，其构造成在摄入之前将主体维持在第一构造中，且在摄入之后将主体转变到张开构造。滞留元件可以是生物可降解的，例如，生物可降解胶囊或带，和/或可构造成封装主体的至少部分。

在一些实施例中，主体包括大小和形状，使得当安置在第一构造中时，主体的大小和形状适用于吞咽。当安置在第二构造中时，主体可包括大小、形状和形式，使得主体的大小、形状和形式中的至少一个有助于GRDF在胃内的滞留。

在又另外的实施例中，铰接组件（或其一部分）可释放地接合在主体（或限定在主体内的腔）和插入件之间。在再其他实施例中，铰接组件（或其一部分）摩擦地接合在主体和插入件之间。铰接组件（或其一部分）可机械地接合到主体且摩擦地接合到插入件。在又其他实施例中，铰接组件是活动铰接件的一部分。

一个或多个开口可被限定在主体的远端端部中，使得插入件以远端到近端的方式腐蚀。一个或多个开口可以是限定在主体的面朝内部的表面内的狭槽。一个或多个开口的大小、形状或位置可构造成控制插入件的腐蚀速率。插入件的暴露表面积和安置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在一些实施例中，插入件可包括一种或多种活性药物成分。活性药物成分中的两种或更多种可具有不同的腐蚀速率。在再其他实施例中，主体可包括限定在其中的至少两个开口，所述开口安置成与具有相同或不同腐蚀速率的至少两种活性药物成分垂直对准。至少两个开口的大小、形状和位置至少部分地控制插入件中的每种活性药物成分的腐蚀速率。

在其他实施例中，主体和/或铰接组件由在药学上可接受的材料制成。主体和/或铰接组件可由可注射模塑的材料制造。

在一些实施例中，胃液在预定时间段内腐蚀大约80%的插入件、或在一些实施例中腐蚀70%的插入件，以发起插入件从铰接组件（或其一部分）的脱离或者主体从铰接组件的分解。

在再其他实施例中，铰接组件的至少部分和/或主体的一部分由pH敏感材料制成，pH敏感材料被构造成在胃肠道中至少部分地腐蚀。铰接组件的至少部分可由下述材料制成，其在pH敏感范围内腐蚀，使得紧接着与pH敏感范围内的pH接触，铰接组件就至少部分地腐蚀且从主体脱离。

本公开还涉及用于长期滞留在胃中的胃内滞留药物剂型（GRDF），其包括主体，该主体包括第一和第二臂，至少第一臂具有：限定在其中的腔，其构造成接收易受腐蚀的插入件；限定在其中的至少一个开口，其构造成使插入件的至少部分暴露于胃液；和铰接组件，其包括可释放地接合到第一臂的第一部分和可释放地接合到第二臂的第二部分。第一和第二部分可操作地联接到彼此且构造成使第一和第二臂相对于彼此从彼此紧密接近的第一构造偏置到彼此远离的第二构造。第一部分可释放地接合在第一臂和插入件之间。紧接着将GRDF引入到胃中，铰接组件就使第一和第二臂运动离开第一构造，且胃液进入开口以随时间腐蚀插入件的暴露部分，其中，第一部分从插入件脱离接合且发起第一和第二臂从铰接组件的分解。

在一些实施例中，第一部分包括机械接口，其配合地接合安置在第二部分上的对应机械接口，以允许第一部分能相对于第二部分枢转地运动。第一部分可以是C形夹持件，且第二部分可包括柱，其构造成以卡扣配合的方式接收C形夹持件。

在一些实施例中，第一部分包括旋转限制表面，以防止第一和第二部分相对于彼此的过度旋转。第一和第二部分中的至少一个包括机械接口，其构造成可释放地接合安置在第一和第二臂中的至少一个上的对应机械接口。在第一和第二部分中的至少一个上的机械接口可包括凸出部，且安置在第一和第二臂中的至少一个上的对应机械接口可包括限定在其中的开口，其与凸出部互补。

在一些实施例中，API的量在臂中的每一个中均匀地分配。在其他实施例中，API的量在臂中的每一个中不均匀地分配。

根据本公开提供一种组装胃内滞留剂型（GRDF）的方法，且其包括：将插入药片插入到通过注射模塑形成的主体的腔中；及组合主体与铰接组件。

根据本公开提供一种输送API或诊断仪器的方法，其包括以闭合构造给予患者根据先前权利要求中的任一项所述的GRDF。

根据本公开提供一种制造用于胃内滞留的剂型的方法，其包括形成剂型的主体，剂型包括纤维素酯合成物。

在一些实施例中，纤维素酯合成物包括纤维素酯和塑化剂。在一些实施例中，纤维素酯是乙酸纤维素，且塑化剂是三醋精。

根据本公开提供一种强制GRDF在患者内分解的方法，其包括：给予患者GRDF；和给予患者解毒剂，其中，解毒剂增大患者胃内的pH，从而强制GRDF分解成足以排出胃的大小的块。

在一些实施例中，GRDF包括主体，其包括pH敏感材料，该敏感材料占小于大约20%的主体的总重量，其中，pH敏感材料被构造成强制GRDF分解。

本公开还包括提供直接释放制剂在制造GRDF中的使用。在一些实施例中，制剂是插入件（药片）。

根据本公开，提供一种受控释放制剂，其包括主体，该主体包括适用于保持API合成物的腔，其中，主体限定暴露API合成物的表面积，其允许API的受控释放。

在一些实施例中，在超过4小时内，在一些方面中，在超过8小时内，在一些方面中，在超过12小时内，在一些方面中，在超过18小时内，在一些方面中，在超过24小时内释放API。

虽然已经在附图中示出了本公开的若干实施例，但是不旨在限制本公开于此，因为本公开旨在使本公开的范围与本领域将允许的范围一样宽，且本说明书被同样地阅读。因此，上述描述不应被解释为是限制性的，而是仅仅作为具体实施例的范例。本领域技术人员将预期到在所附权利要求的范围和精神内的其他修改。

示例：

示例1 - GRDF的制备

A. 热熔挤出物（HME）的制备

根据在表1中描述的参数，制备七种热熔挤出物。

表1

在HME机器中制备挤出物

。

具体地，参考3号挤出物，通过以下连续的步骤制备装载到注射模塑机器中的材料：

1. 聚合物（例如，乙酸纤维素0.5 kg）与塑化剂（例如，三醋精0.125 kg）在DIOSNA混合器（6L）中预混合5分钟，500RPM。

2. 在预混合之后，混合物被置放在室温下24小时以便聚合物和塑化剂安置在一起。

3. 24小时之后，将混合物进给到HME机器中（例如，以1 kg/小时的速率通过重力进料器进给）。

4. HME机器被预加热到限定温度（例如，对于表1中的3号挤出物是190℃）。

5. HME涡管速度（snail speed）设置为100RPM。

6. 在HME机器被进给材料的同时，附接到HME机器的真空系统被激活以能够抽取混合物中的任何水。

7. 当从HME机器中抽出熔化的材料时，其作为丝线前进到输送机带上并冷却。一旦冷却，丝线通过短切机切成大约1.5-2 mm大小的颗粒。

8. 在切断之后，材料在真空下于50℃干燥5小时，以实现水蒸发（记录显示干燥的损失低于1%）。

B. 经由注射模塑制备GRDF模子

相关的模子工具被置放在合适的注射模塑机器中。如上所述，在使用表2中列出的参数时，热熔挤出物被应用到注射模塑机器（Wittman EcoPower 55吨注射模塑机器）并注射模塑。

表2

制剂编号	来自表1的挤出物编号	聚合物	塑化剂	挤出物温度[℃]	螺杆转速[rpm]	喷嘴温度[℃]	脱模压力[kg/cm2	模子温度[℃]I	循环时间[秒]
										1	1	HMPC乙酸琥珀酸酯HG	柠檬酸三乙酯	175-190	200	210	1200	40	17
2	2	HMPC乙酸琥珀酸酯	PEG 3350	150-180	200	185	1200	40	18
										3	3	乙酸纤维素	三醋精	180到200	250	230	1600	45	18
4	4	ETHOCEL®7CP	柠檬酸三乙酯	160-175	250	180	1000	50	30
										5	5	EUDRAGIT®S	柠檬酸三乙酯	160-200	250	210	1600	50	20
6	6	HMPC乙酸琥珀酸酯HG:MG 1:4	柠檬酸三乙酯	175-190	200	210	1200	40	17
										7	7	乙酸纤维素KLUCEL®10:1	柠檬酸三乙酯	180到200	250	230	1600	45	18

C. 插入药片的制备

凸模根据插入件被制备且包括在图54中绘出的尺寸。

内部制粒成分在Ycone混合器中彻底混合5分钟。在混合之后，成分在diosna混合器中用冷水湿法制粒。所获得的颗粒在流体床干燥器（FBD）中干燥。随后，颗粒在Erweka研磨机器中研磨。在研磨之后，添加额外的颗粒成分并在Ycone混合器中彻底混合5分钟。使用具有22.5 x 9.0 mm模具的Bonapache D压缩机器将所获得的最终掺混物压成药片。获得20SCU的硬度。替代地，最终掺混物使用具有2吨力和6 X 12.5 mm模具的SPECAC压缩单元来手动压缩。每一个插入件的组成均在表3中示出。

表3

	插入药片1	插入药片2	插入药片3	插入药片4
内部制粒	mg	mg	mg	mg
					API	500	370	370	370
HPMC E4M	13	6.6	9.7	9.7
					淀粉1500	180	20	20	20
湿法制粒
					水（冷）
额外颗粒
					AVICEL®102	100	23.4	28.3	31
MgS	7	4	4	4
					羧基乙酸淀粉钠		16	8	5.3
总重量	800	440	440	440

插入件使用常规压床压缩，以获得带有匹配臂（如上所述通过注射模塑制备）的内侧的大小的药片。从插入件外表面到臂的内表面的距离是大约5到150微米，以实现适当的插入。插入件大小的最终调整通过调整插入件重量和压缩力完成。

D. GRDF的组装

插入药片1被插入到由3号制剂（参见表2）制备的两个臂中的每一个中，其中，如在表4中所列，药片具有各种插入药片表面积暴露。铰接件和臂通过将铰接件推到臂中组装。所获得的组装的单元是收缩的（即，例如，图33）并插入到000胶质胶囊中，例如，CAPSUGEL®（例如，参见图16），并经受溶解试验，如下文中描述的。

示例2 - 溶解研究1

每个组装的GRDF均被置放在旋转器械[VANKEL ROTATING BOTTLE器械（VARIAN）]中，并经受溶解和排空测试。500 ml溶解室瓶子与在37℃下400 ml HCL 0.1N和150克玻璃珠一起使用。溶解室以8 RPM旋转。在1、2、3、5、6、和24小时之后取得5 ml样本以测量API释放速率。

表4

	样本1	样本2	样本3	样本4
					制剂	插入药片1　[上文]	插入药片1　[上文]	插入药片1　[上文]	插入药片1　[上文]
注射模塑模子	挤出物3	挤出物3	挤出物3	无
					IM释放区域	前部-参见附图	前部-参见附图	前部+平台-参见附图	无
珠的存在	没有珠	150 g珠	150 g珠	150 g珠

溶解测试的结果在图37中示出。概括而言：

1. 样本1导致长达24小时的长期释放曲线。

2. 样本2（其中玻璃珠提供对GRDF的机械效应的增大）导致释放曲线的适度增大，但是没有剂量突释效应。

3. 样本3，相比样本2具有更多释放孔（前部和平台开口），导致释放曲线的增大。

4. 样本4（仅插入件，不包含在臂中）导致非常快的释放曲线-在1小时内100%释放。

示例3 - 17.5 mm管测试

在样本2上执行17.5 mm管测试（参见表4）以模拟GRDF部件从胃的离开。在T=0、T=10小时和T=24小时时进行管测试。标准的瓶子头被换成具有17.5 mm的直径和5 cm的长度的管。通过在上下位置手动摇晃来测试内容物离开瓶子的能力。

表5

标准的长期释放（“ER”）药片（插入件）的管测试结果

	T=0	T=10小时	T=24小时
				标准ER药片	离开管	离开管	离开管
样本2（参见表4）	保持在管中	保持在管中，80%的插入药片腐蚀	离开管，插入药片腐蚀

示例4A：溶解测试2

在下文的表5A中描述的样本被置放在500 ml溶解室瓶子（上文中所述）中，其中，400 ml 带有37℃下HCL 0.1N的溶液或缓冲剂乙酸pH 4.5且带有或者没有预先添加的150克玻璃珠。溶解室以8 RPM旋转。在1、2、3、5、6和24小时之后取得5 ml样本以测量API释放速率。

表5A

	示例4a	示例4b	示例4c	示例4d
					制剂	标准ER药片	标准ER药片	参见样本2	参见样本2
IM部分	无	无	参见样本2	参见样本2
					IM释放区域	无	无	前部	前部
溶解机制通过	没有珠	150 g珠	没有珠	150 g珠
					pH	1	1	1	1

该溶解测试的结果在图38中示出。概括而言：

1. 样本4c导致长达12小时的长期释放曲线。

2. 样本4d导致释放曲线的适度增大，而没有剂量突释效应。

3. 独立于通过玻璃珠施加的增加的机械力，样本4a和4b（即，标准的ER药片）导致在4小时内完全释放。

示例5A - GRDF的制备

制成两种GRDF构造，其都带有相同的插入件制剂（下文中参见表6）；构造1由易受腐蚀的、pH依赖性的、注射模塑部分制成，且构造2由更硬的、非pH依赖性的、注射模塑部分制成。根据下文的表6，“插入件”被插入到两个臂（1&2）中的每一个中。铰接组件和臂通过将铰接组件推到臂中组装，例如，参见图34A。所获得的组装的单元是闭合的且插入到000胶质胶囊（CAPSUGEL®）中，且经受溶解试验，如下文中描述的。

表6

*参见上文的表2

**参见上文的表3。

示例5B - 溶解研究3

两个组装的GRDF构造被置放在旋转器械[VANKEL ROTATING BOTTLE器械（VARIAN）]中并经受溶解和排空测试。在37℃，500 ml溶解室瓶子（本文中所述的）与400 mlHCL 0.01N（pH 2）或与缓冲剂乙酸（pH 4.5）一起使用。溶解室以8RPM旋转。在0.5、1.5、2.5、4、5.5、8、和22小时之后取得5 ml样本以测量API释放速率。在4小时之后，采样介质换成新鲜的介质。还监视GRDF的分解（如本文中所述的，测试通过管测试管道的分解部分作为胃排空的指示）。监视GRDF的展开时间。在构造1暴露于pH 2 22小时后，介质换成缓冲剂磷酸盐pH 6.5，以测试GRDF部件的腐蚀/溶解时间。

在T=0，GRDF以包含在胶囊内的收缩构造被插入到旋转器械中。在T=5分钟，所有胶囊都溶解且GRDF展开。该溶解和分解研究的结果在图39中示出。

概括而言：

1. 对于全部两种构造，没有观察到在展开时间、释放曲线、或分解时间方面的显著差异。

2.在所有情况下均在少于5分钟内实现展开。

3. 获得大约8小时的接近零阶的曲线。

4. pH改变不显著地影响释放曲线（pH 2.5相对于pH 4.5）。

5. 在超过8小时之后发生分解，在该时刻处，超过85%的API被释放。

6. pH依赖性部分在5小时内被腐蚀并完全地溶解。

7. pH依赖性部分在5小时内被腐蚀并完全地溶解。

示例6：开口和制剂对释放曲线的影响

a. GRDF模子的形式：

来自示例1B的制剂3用于生产在图34B和图35中的模子，其中，相等数目的孔的两条平行线沿着臂从末端延伸到铰接件。

b. 插入件的制备

在下文的表7中示出插入件组成。

表7

。

内部制粒成分在Ycone混合器中彻底混合5分钟。在混合之后，成分在diosna混合器中利用冷水湿法制粒。所获得的颗粒在流体床干燥器（FBD）中干燥。随后，颗粒在Erweka研磨机器中研磨。在研磨之后，添加额外的颗粒成分，且在Ycone混合器中彻底混合5分钟。使用具有22.5 x 9.0 mm模具的Bonapache D压缩机器将所获得的最终掺混物压缩成药片。获得10SCU的硬度。替代地，最终掺混物使用具有2吨力和6 X 12.5 mm模具的SPECAC压缩单元手动压缩。

凸模根据药片的插入件被制备且带有如在图54中所示的尺寸（单位 mm）。

在图26中的插入件使用常规压床压缩以获得插入药片。插入药片被插入到臂模子的腔中（如在图28-31中示例示出的），其在组装时被夹置在铰接件和臂模子之间。为了实现平稳的插入，在插入件外表面到臂模子的内表面之间的公差（间隙）设置为大约50到150 μm。此外，通过调整插入件重量和压缩力，通过药片压缩完成插入件大小尺寸的最终调整以实现平稳的插入。

GRDF的组装

如在图18中所示，一个插入件被插入到两个臂中的每一个中。铰接组件、铰接组件66和臂，例如，臂62和64通过将铰接组件66推到在插入件和铰接组件66之间的相应腔62'和64'中而组装。

表8

在测试之前组装的单元构造

。

在图34B中示出组装的产品。

b. 溶解研究

两个组装的GRDF构造被置放在旋转器械[VANKEL ROTATING BOTTLE器械（VARIAN）]中且经受溶解和排空测试。在37℃，500 ml溶解室瓶子与400 ml HCL 0.01N（pH2）或与缓冲剂乙酸盐（pH 4.5）一起使用。溶解室以8 RPM旋转。在0.5、1.5、2.5、4、5.5、8和22小时之后取得5 ml样本以测量API释放速率。在4小时之后，采样介质换成新的新鲜介质。

结果：

a. 在图52中示出溶解曲线和分解时间。

结论：

a. 在张开时间中没有显著的差异。在<3分钟内实现展开

b. 在大约80%API释放时发生一致地分解

c. 分解可通过修改孔和赋形剂在大约7小时和至少24小时之间变化。

1. 模子外表面积：增加孔的直径导致更快的曲线

2. 增加崩解剂同时降低基质聚合物（MET）导致增加的曲线。

示例7：在所施加的力作用下用于模拟胃内滞留的18 mm管测试

a. GRDF的组装

GRDF的模塑部分（即，臂、铰接组件、和偏置元件（例如，片簧））由分别以4:1比率组合的乙酸纤维素（CA）和三醋精制成。（参见，来自表2的3号制剂）

4号插入件被置放到由在表3中提供的制剂制成的模塑臂中的每一个中。然后臂与铰接件组合以形成完全组装的GRDF。

b. 实验1-在PIPE测试之前使GRDF暴露于胃内的模拟状态（测试以一式三份的方式进行）

完全组装的GRDF被置放在模拟胃内状态中，即，在37℃，pH2+黄原胶0.125 gr/L、25RPM混合。在该模型中，制剂得到20小时接近零阶的释放曲线。在T=0、1、3、6、9、24小时时，从旋转器械取出产品且直接经受如下文中描述的第二管测试，以评估GRDF抵抗通过管的24小时耐久性。

c. 实验2-第二[18 mm]管测试器械

在图40A和图40B中绘出18 mm管测试的方案。下文中在表9中进一步描述尺寸。简言之，转接头被附接到从Stable Microsystem Corp购入的质构仪HD。5kg的测力传感器用于测试。

在每一个间隔（T=0、1、3、6、9、和24小时）中，提取GRDF离开溶解器械且以如在图40B中所示的3个定向（A、B和C）置放在管容器中。在每一个定向上，在10 mm/秒的速度下，施加10次600grF的力（通过转接头下降和上升）。在最后的间隔中，强制转接头下降通过管，以便测量GRDF通过管或破裂成部分所需要的最大力。此外，GRDF被随机轻轻地扔到管容器中10不同次，且每次暴露于相同的力，如在上文中提供的。结果在下面给出。

表9

#	描述	尺寸 (mm)
			A	管高度	30
B	管秘钥（passkey）直径	18
			C	管 秘钥边缘	4
D	圆锥高度	45
			E	筒形高度	60
F	筒形直径	70
			G	转接头圆锥底直径	60
H	转接头引导高度	30
			1	转接头引导直径	15
J	转接头圆锥d	40

测试结果

在下面的表10中描述测试结果。一些具体结果包括如下：

1. 插入件腐蚀接近零阶速率（保持对材料的视觉观察）

2. 在24小时之后在没有显著的变形的情况下样本GRDF耐受高达3000 grF的机械力。（在定向B、C、和D处）

3. 当定位在定向D中时，在24小时时，样本GRDF在施加400 grF下分解，且因此插入件几乎完全地腐蚀。

表10

*分解的部分。

d. 实验3：体外片簧耐久性测试

当经受机械力，例如可能发生在胃中的压缩时，本文中所述的GRDF的张开构造高度地取决于偏置机构或片簧耐久性。这些力可能导致GRDF的尺寸缩小和/或折叠，从而导致从胃的过早排空及不充分的胃内滞留。

片簧耐久性测试用于评估GRDF响应于施加到其的增加的压缩力的变形程度。压缩力如下所述地施加。

样本GDRF在T=0时以及在暴露于模拟胃液之后立即测试，模拟胃液-5 RPM旋转器械具有37℃、黄原胶[0.125gr/L pH2]，在25RPM下混合12小时。

样本GDRF被附接到保持器（保持样本GDRF停滞）。保持器被置放在质构仪下方（Stable Microsystem公司）。如在图41中所示，探针被附接到5kgF的测力传感器。其后，探针在样本GDRF上下降，且在下降时接触样本GRDF（触发20gr的力），所得到的力和探针位置的改变通过测力传感器记录。在到达限定力之后，探针回升到开始位置。该循环应用30次，其中，在循环之间有5秒的恢复。在30次循环之后计算GRDF压缩模量（gr/mm）以及塑性（参见图42和图43和在下文中的表11）。

测试结果：

在下面的表11中描述测试结果。一些具体结果包括如下：

1. 在t=0和在暴露于模拟胃液12小时之后，在30次循环之后，GRDF有≤3%的塑性变形（塑性）。

2. 在t=0，GRDF 350grF压缩导致小于6%的变形。所计算的压缩模量是175 gr/mm。

3. 仅通过施加1250 grF，GRDF的确具有显著的塑性变形（在图42和图43中标示）。

表11

。

e. 实验4-PIG研究-直到GDRF打开为止的时间及GRDF的安全性和耐久性

给予三（3）头猪GRDF，其包括根据下面在表12中提供的制剂制成的插入药片。GRDF然后封装在明胶胶囊000*（CAPSUGEL®）内。因为GRDF的长度是28 mm，所以大小000明胶胶囊不完全锁定。

表12

批次 R-11206	详情
		药片制备通过	混合后直接压缩
成分	mg/药片
		乙基纤维素 7CPS	158.4
HPMC E4M	13.2
		淀粉 1500	88
乳糖 SD	158.4
		SSG (羧基乙酸淀粉钠)	4.4
MgS	17.6
		总重量	440

研究在LAHAV研究学院（以色列）进行。每一头猪均被麻醉（短期10分钟麻醉）并在37℃下给予200 ml。在5分钟之后，给予猪GRDF。在T=4.5小时、9小时、和24小时时执行内诊镜测试。

测试结果：

一些具体测试结果包括下述：

1. 在给药之后通过内诊镜在<5分钟内可视产品的快速展开。参见图44，其示出GRDF以展开构造t=5分钟时定位在猪胃内。

2. 插入件从T=0到24小时逐渐腐蚀，同时维持GRDF的外部部分。

3. 内诊镜图片在图44和图45中提供，例证没有发生GRDF的显著可视化变形。

4. 在每次内诊镜成像期间，通过兽医探测胃组织的完整性。兽医的结论是没有观察到组织损伤。动物行为、摄食量以及排泄物都发现是正常的。

f. 实验5-在小猎犬中的犬研究

研究的目标是评估GRDF在犬（诸如小猎犬）中的表现。评估如下：

1. GRDF在胃中打开

2. GRDF的胃内滞留

3. 安全性（视觉观察排泄物和犬行为）。

如在图48-51中可见，通过修改模子孔的表面积，两个GRDF样本被选择成具有两个不同的体外释放曲线（参见下文）。

a. 样本GRDF准备

如在示例4中描述的在带有很少的修改的情况下制备两个GRDF。

1. 通过手动钻在每个臂中制成孔。

a. 样本A - 4个1 mm的孔

b. 样本B - 10个1.2 mm的孔 - [SS] - 表格13说10个孔。

2. 通过在模子中锉削出小的切口及利用由3%的乙酸纤维素在丙酮中制成的胶粘合螺纹且留下干燥10分钟将不透射线的螺纹附接到每一个臂。图46描绘了具有附接到其的不透射线的螺纹（在相片中示出为黑线）的GRDF。

b. 体外溶解和测试结果

表13

。

组装的GRDF溶解在模拟胃内状态5RPM旋转器械下测试，该器械具有37℃、黄原胶[0.125gr/L pH2]以25RPM混合。在每一个间隔处，提取样本GRDF且视觉估计插入件的腐蚀。还评估GRDF的分解状态。对每一个样本，一式两份完成工作。结果在表13中描述且在图46和图47中示出。当剩余小于20%的插入件时，分解发生。具有减少的插入件暴露的表面积的样本A显示相比样本B更缓慢的释放曲线。

c. 成像研究

在给予GRDF之前和之后，小猎犬（重量9-10 kg，年龄6个月）被禁食12小时。六（6）只犬接收带有用作对照物的5 mm钡浸渍聚乙烯球（BIPS）的样本A，以观察胃排空速率和食物的肠道运送时间。三只（3）犬接收带有对照物的样本B。

在给予预热的水75-100 cc水之后，利用内窥镜设备将样本直接地给予到被轻微麻醉的犬的胃中。在剂量给予后12小时时，使犬进食300gr的膳食。以交叉方式重复给药。

通过西门子荧光镜X射线成像执行若干次对胃内滞留的评估，西门子荧光镜X射线成像可视化不透射线的标记测试物品和BIPS的精确位置。图48到图51示出GRDF和BIPS分别在4小时、8小时、12小时、和24小时间隔处的胃内滞留。记录动物行为和排泄物质地。

在所有犬中，GRDF在胃中张开。下面在表14中提供表现出胃内滞留的犬的百分比。注意，调整插入件的溶解曲线导致胃内滞留的程度。

表14

。

如在图48-51和上文的表14中可见，对照物（即，珠）的排空在大约8小时之后完成，而样本A保持在犬胃中至少24小时。

图53A-53D示出根据本文中所述的实施例中的任一者的GRDF的摄入至分解示意图。在如在图53A中所示的第一阶段期间，GRDF被封装在滞留机构（例如，胶囊20）内。在摄入之后和在大约1分钟到大约10分钟的一段时间之后，滞留机构溶解，从而允许GRDF从收缩构造（图53B）张开到张开构造（图53C），张开构造防止GRDF通过胃的幽门瓣。在实施例中，臂的最小长度和在支持滞留的臂的末端之间的距离是大约26 mm。在下一个预定时间段内，API或诊断仪器以本文中所述的方式中的任一者释放。在预定时间段（如本文中所述的）之后，或紧接着足量的API被释放（如本文中所述的），或紧接着机械事件（如本文中所述的）的发生，GRDF就分解以通过幽门瓣。

Claims (71)

1.一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型，其包括：

至少两个臂，且其被构造成在用于摄入的收缩构造、用于滞留在所述胃内的张开构造、和分解的构造之间变换，在所述分解的构造中，所述胃内滞留剂型机械地分解成所述至少两个臂，

其中所述胃内滞留剂型的分解的臂中的每一个的大小均适于离开所述胃；以及

合成物，其部分地封闭在所述至少两个臂内，所述合成物包括活性药物成分或诊断仪器以及赋形剂，

其中，所述至少两个臂中的至少一个臂的尺寸在构造之间的变换期间基本保持不变；并且其中，所述分解的构造由来自所述合成物的所述活性药物成分或诊断仪器的至少部分释放诱导，

其特征在于，所述合成物被定位在限定在所述至少两个臂中的至少一个臂中的腔内，

其中，所述胃内滞留剂型还包括偏置元件，一旦所述至少两个臂处于所述张开构造，所述偏置元件就防止所述至少两个臂返回到所述收缩构造。

2.根据权利要求1所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括两个臂。

3.根据任一前述权利要求所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述至少两个臂通过铰接组件能够相对于彼此枢转。

4.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括pH依赖性聚合物，所述pH依赖性聚合物在碱性环境中腐蚀。

5.根据权利要求3所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述铰接组件被构造成紧接着所述合成物的释放从至少一个臂脱离接合。

6.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解在滞留在胃中至少4小时后发生。

7.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解在滞留在胃中至少6小时后发生。

8.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解在滞留在胃中至少8小时后发生。

9.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解在滞留在胃中至少10小时后发生。

10.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解在滞留在胃中至少十二小时后发生。

11.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解在滞留在胃中至少18小时后发生。

12.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量少于1.5克。

13.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在所述胃中基本维持所述至少两个臂的大小、形状和耐久性。

14.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解的构造通过所述合成物从所述胃内滞留剂型充分释放被诱导。

15.根据权利要求14所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解的构造通过超过70%的所述合成物从所述胃内滞留剂型释放被诱导。

16.根据权利要求14所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解的构造通过超过75%的所述合成物从所述胃内滞留剂型释放被诱导。

17.根据权利要求14所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述分解的构造通过超过80%的所述合成物从所述胃内滞留剂型释放被诱导。

18.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型通过滞留机构被维持在所述收缩构造中。

19.根据权利要求18所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述滞留机构是胶囊，其在被引入到流体环境时溶解。

20.根据权利要求19所述的胃内滞留剂型，其特征在于，一旦所述胶囊至少部分地溶解，所述胃内滞留剂型就转变到所述张开构造。

21.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型在摄入后少于5分钟内转变到所述张开构造。

22.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型在摄入后少于4分钟内转变到所述张开构造。

23.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型在摄入后少于3分钟内转变到所述张开构造。

24.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述至少两个臂包括第一臂和第二臂，所述第一臂包括第一活性药物成分或诊断仪器，所述第二臂包括第二活性药物成分或诊断仪器。

25.根据权利要求24所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述第二活性药物成分或诊断仪器与所述第一活性药物成分或诊断仪器不相容。

26.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括从500 mm³到1500 mm³的体积以用于容纳所述合成物。

27.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括950mm³的体积以用于容纳所述合成物。

28.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量在从0.1 mg到2克的范围内。

29.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量在从10 mg到1.8克的范围内。

30.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量大于400 mg。

31.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量大于600 mg。

32.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量大于800 mg。

33.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量大于1000 mg。

34.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器的量大于1500 mg。

35.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述合成物以按重量计在从0.8到0.05的范围内的比率包括赋形剂:活性药物成分或诊断仪器。

36.根据权利要求35所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述比率在从0.7到0.3的范围内。

37.根据权利要求35所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述比率在从0.6到0.4的范围内。

38.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，按重量计所述活性药物成分与所述活性药物成分和赋形剂两者的总负载的比率为从0.5到0.95。

39.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述合成物为插入件的形式。

40.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型由纤维素酯和塑化剂组成。

41.根据权利要求40所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述纤维素酯从由下述组成的组中选择：乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其组合。

42.根据权利要求40所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述纤维素酯包括乙酸纤维素。

43.根据权利要求40所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述塑化剂从由下述组成的组中选择：癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、三醋精及其组合。

44.根据权利要求40所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述纤维素酯和所述塑化剂以在从3:1到8:1的范围内的比率组合。

45.根据权利要求40所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述纤维素酯和所述塑化剂以在从4:1到6:1的范围内的比率组合。

46.根据权利要求40所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述纤维素酯和所述塑化剂以4:1的比率组合。

47.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过200 mg的所述纤维素酯。

48.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过400 mg的所述纤维素酯。

49.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过600 mg的所述纤维素酯。

50.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过700 mg的所述纤维素酯。

51.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过750 mg的所述纤维素酯。

52.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过50 mg的所述塑化剂。

53.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过100 mg的所述塑化剂。

54.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过150 mg的所述塑化剂。

55.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过180 mg的所述塑化剂。

56.根据权利要求41到46中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括每单位剂型超过190 mg的所述塑化剂。

57.根据权利要求1所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型包括机械耐久性，以在至少1个小时的时间段内且在至少400 grF的重复力下保持完整。

58.根据权利要求57所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述时间段是至少3个小时。

59.根据权利要求57所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述时间段是至少6个小时。

60.根据权利要求57所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述时间段是至少9个小时。

61.根据权利要求57到60中任一项所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述重复力在从400到3000 grF的范围内。

62.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述胃内滞留剂型通过注射模塑或3D打印生产。

63.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器在超过6个小时内以受控速率从所述合成物释放。

64.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器在超过8个小时内以受控速率从所述合成物释放。

65.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，所述活性药物成分或诊断仪器在超过10个小时内以受控速率从所述合成物释放。

66.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在超过4小时内从所述合成物释放所述活性药物成分或诊断仪器。

67.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在超过8小时内从所述合成物释放所述活性药物成分或诊断仪器。

68.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在超过12小时内从所述合成物释放所述活性药物成分或诊断仪器。

69.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在超过18小时内从所述合成物释放所述活性药物成分或诊断仪器。

70.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在超过24小时内从所述合成物释放所述活性药物成分或诊断仪器。

71.根据权利要求1或2所述的胃内滞留剂型，其特征在于，在超过36小时内从所述合成物释放所述活性药物成分或诊断仪器。

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