KR20170015389A - 확장 가능한 위체류 투여 형태 - Google Patents

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KR20170015389A
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아브샬롬 벤 메나헴
일란 자리트
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

위액과 접촉 시 신속하게 펼쳐지는 경구 위-체류성 전달 장치가 제공된다. 상기 장치는 경구 섭취를 위해 눌러 접힌 형상으로 구성되고 소정의 시간 동안 위체류를 위해 펼쳐지고 GI 관의 나머지를 통과하기 위해 결국 크기가 감소된다.

Description

확장 가능한 위체류 투여 형태{EXPANDABLE GASTRORETENTIVE DOSAGE FORM}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 제62/006,541호 및 2014년 12월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/093,763호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 특허문헌들은 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 의약품에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 경구 약제 또는 위체류 투여 형태 및 이에 관련된 제형에 관한 것이다.
위체류 약물 전달 시스템 및 투여 형태 분야에 대한 광범위한 연구가 있어 왔다. 이들 시스템들 및 투여 형태들은,
(1) 위장관에서 "좁은 흡수 윈도우(narrow absorption window)"를 갖는 약물, 예를 들면, 회장 및/또는 결장을 통해 십이지장 및/또는 공장에서 우선적으로 흡수되거나, 위장관(GI)의 상부에서 더 잘 용해되는 약물;
(2) 위장관(위 및/또는 십이지장)의 근위 부분의 국소 치료용으로 의도되는 약물 및/또는;
(3) 결장에서 또는 장에서 분해되는 약물
의 전달에 특히 유용하다.
위체류 약물 전달 시스템들 또는 투여 형태들은 세 가지 기술 분야, 즉 플로팅(floating) 시스템; 팽윤 또는 펼쳐짐을 통한 확장된 기하학을 갖는 시스템; 및 생접착성(bioadhesive) 시스템을 집중적으로 연구해왔다.
확장성 위체류 시스템 및 투여 형태의 일반적인 개념은 상기 시스템 또는 투여 형태가 삼키기에 적합한 상태 또는 형상으로 시작한다는 것이다. 이후, 상기 시스템 또는 투여 형태는 위 내에서 확장되어 위 배출(gastirc emptying)을 방지한다. 결국, 상기 시스템 또는 투여 형태는 크기가 감소하여 유문을 통과하거나 붕해된다. 이러한 접근법을 갖는 최초 제형 중 일부는 수의학 분야에서 공지되어 있다. 예를 들며, 미국 특허 제3,844,285호에는 물 분해성 테이프가 붕해되면 결국 확장되는 날개(wing)를 감아서 삼킬수 있는 환제의 개념이 개시되어 있다. 이러한 수의 위체류 장치(veterinary gastroretentive device)들 및 제형들은 상표명 Captec® 및 Ivomec® SR 볼루스(Bolus)로 시판된다. 상품화된 동물 제품 분야에서, Paratect Flex® 볼루스는 원통형 환제 형태로 수용성 접착 테이프 조각에 의해 감겨서 고정된, 중앙 중합체성 매트릭스와 약물 로드(drug load)를 갖는 3층적층 시트(trilaminate sheet)이다.
인간 경구 적용의 분야에서, 미국 특허 제5,002,772호에는 확장된 형상에서 위장 통과에 저항하는 제어 방출 장치에 부착된 복수의 압축 가능한 보유 암(arm)을 갖는 장치가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,735,804호 및 제4,767,627호에는 경구 투여를 위해 압축되고 접힐 수 있는 생체침식성 중합체로 형성된, 일련의 실질적으로 평면인 기하학적 형태, 예를 들면, 사면체가 개시되어 있다. 미국 특허 제8,298,574호에는 아코디언처럼 접혀서 캡슐 내에 위치하는, 20mm 이상의 길이를 갖는 시트인 "아코디언 환제(Accordion pill)"가 개시되어 있다.
약제학적으로 허용되는 성분들을 사용하여, 긴급 상황에서 전달 시스템 또는 투여 형태를 배출시키기 위한 긴급 방출 기구(emergency release mechanism)를 포함하여, 스케일 업시키는 능력/제조/조립, 약물 로딩 용량, 공복 상태 동안의 유지력과 관련한 위체류 투여 형태를 고안하는 데 많은 난제들이 있어 왔다. 이들 과제들 중 어느 하나에 관한 개선은 위체류 약물 전달 시스템 및 투여 형태의 영역에 상당한 기여를 제공할 것이다.
이들 난제 및 요구들 중 어느 하나에 관한 개선은 위체류 약물 전달 시스템 및 투여 형태 분야에 상당한 기여를 할 것이다. 본 발명은 다음 특성들 중 하나 이상을 포함하는 위체류 투여 형태(gastroretentive dosage form: GRDF)에 관한 것이다:
ㆍ 위체류 크기를 최대로 하기 위해 3분 이하 내에 신속하게 펼쳐짐;
ㆍ 위의 생리학 또는 조건 하의 기간 전체에 걸쳐 충분한 크기 완전성 및 강성 유지; 및/또는
ㆍ 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 정도에 따라 특정 시간 동안 위 배출을 지연시킴.
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상(collapsed configuration), 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상(expanded configuration), 및 소정의 기간이 경과한 후, GRDF의 각각의 분해된 부품들(disassembled parts)이 위를 빠져나갈 수 있는 크기로 되도록 상기 GRDF가 2개 이상의 부품들로 분해되는 제3 형상 사이에서 전환되도록 구성된(configured) 몸체(body); 및 활성 약제학적 성분 또는 진단제를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다. 여러 측면들에서, 상기 제3 형상은 API 또는 진단제 또는 이의 조성물의 적어도 부분적 방출에 의해 유발된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 몸체는, 5분 이하, 여러 측면들에서, 4분 이하, 여러 측면들에서, 3분 이하 이내에, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 위체류에 적합한 확장된 형상 사이에서 전환되도록 구성된다. 본원에 기재된 측면들에서, GRDF가 5분 이하, 여러 측면들에서, 4분 이하, 여러 측면들에서, 3분 이하 내에, 위체류를 위한 확장된 형태로 전환되는 위체류를 위한 방법이 제공된다. 캡슐이 적어도 부분적으로 용해되면 몸체가 자동으로 확장된 형상으로 전환된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 소정의 기간 후에, 본원에 기재된 GRDF는 마침내 단독 유닛으로서 이들의 기계적 완전성을 상실하고 분해되어 후속적 퇴출을 위해 위로부터 통과될 것이다. 이러한 결과를 달성하기 위한 많은 가능한 기구(mechanism)가 있으며, 이들 모두는 본 발명에 의해 포함된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 소정의 기간은 약 4시간 이상, 여러 측면들에서, 약 6시간 이상, 여러 측면들에서, 약 7시간 이상, 여러 측면들에서, 12시간 이상, 여러 측면들에서, 24시간 이상이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 활성 약제학적 성분의 70% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 75% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 80% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 85% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 95% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 100%가 방출되는 경우, 제3 형상으로의 전환이 발생된다.
GRDF를 확장된 형상으로 전환시키거나 개방하도록 구성된 임의의 방법 또는 기구가 본 발명에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
하나의 측면에서, 초다공성 하이드로겔 시스템이 위 환경에 노출시 확장하는 암들의 내부 부분에 삽입되어 2개의 암들을 따로 떨어뜨려 확장된 형상으로 되게 할 수 있다. 또 다른 측면에서, 리프 스프링(leaf spring)(상기 기재된 바와 유사함)은, 일단 확장 형상이 개시되거나 접힌 상태의 기계적 완전성이 손상되면, 예를 들면, 캡슐이 용해되면 암들 중 하나 또는 둘 다의 내부 영역으로부터 바깥쪽으로 튀어올라 확장된다. 다른 측면들에서, 다양한 기구(mechanism)가 인서트가 충분히 침식되어 GRDF를 분해할 때까지 암들을 확장된 형상으로 체결(lock)하는데 사용될 수 있다.
예를 들면, 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 암들 중 하나의 내부 대향면은 리프 스프링을 확장된 형상으로 제자리에 체결하는 체결 기구(locking mechanism)를 포함할 수 있다. 대안적으로 및 상기 기재된 힌지 어셈블리에 추가하여, 힌지 어셈블리는 분해될 때까지 GRDF를 확장된 형상으로 유지하거나 체결하도록 구성된, 하나 이상의 기계적 인터페이스 또는 기구, 기어, 스프링, 캠(cam) 등을 포함할 수 있다. 측면들에서, 상기 리프 스프링은 간단히 GRDF를 눌러 접힌 형상으로부터 바이어싱하도록 구성될 수 있으며, 반드시 GRDF를 확장된 형상으로 유지하도록 체결하는 것은 아니며, GRDF가 눌러 접힌 형상으로 다시 전환되는 것을 단순히 방지하도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 리프 스프링 또는 바이어싱 기구(biasing mechanism)는 분해될 때까지 2개의 암들을 확장된 형상으로 체결하도록 구성될 수 있다. 하나 이상의 체결 기구가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있거나, 또는, 대안적으로, 리프 스프링이 분해될 때까지 2개의 암들이 떨어져 있도록 암들 중 하나와 맞물리도록 구성될 수 있다. 다른 측면들에서, 바이어싱 기구, 예를 들면, 리프 스프링은 인서트가 서서히 침식됨에 따라 2개의 암들이 분리된 채로 유지되도록 대향 암과 맞물리도록 구성될 수 있다. 인서트가 침식됨에 따라(API가 방출됨), 리프 스프링의 바이어싱은 점진적으로 줄어들거나 리프 스프링은 2개의 암들 사이의 각 β가 GRDF의 크기 또는 형상(예를 들면, 삼각형 형상)이 위의 유문판을 통과할 정도로 작은 포인트로 줄어들도록 암들 내로 퇴행한다. 인지되는 바와 같이, 이러한 경우, GRDF는 유문판을 안전하게 통과하도록 이를 위해 반드시 분해될 필요는 없다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 2개의 암들이 확장된 형상으로 전환되면 2개의 암들을 떨어져서 유지시키도록 구성된 바이어싱 요소를 추가로 포함한다. 측면들에서, 상기 바이어싱 요소는 눌러 접힌 형상으로부터 2개의 암들을 전환시키도록 구성된다.
본 발명에 따른 측면들에서, 몸체는 일단 적어도 2개의 암들, 또는 다른 측면들에서, 2개의 암들을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 2개의 암들은 위체류와 관련된 크기를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 일단 2개의 암들이 확장된 형상으로 전환되면 2개의 암들을 떨어져서 유지시키도록 구성된 바이어싱 요소를 추가로 포함한다. 측면들에서, 상기 바이어싱 요소는 눌러 접힌 형상으로부터 2개의 암들을 전환시키도록 구성된다. 일단 확장된 위치에 놓이면, 2개의 암들의 팁(tip)들 사이의 거리는 약 26 내지 30mm이다.
본원에 기재된 측면들에서, 바이어싱 요소는 힌지 어셈블리의 일부를 형성한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 2개의 암들 중 적어도 하나의 크기는 형상들 사이의 전환 동안에 실질적으로 유지된다. 예를 들면, 인공 위액에 24시간 노출된 후에도 각 암, 힌지 등의 무게, 길이 및 두께에서의 변화가 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들 중 하나는 그 안에 한정된 캐비티(cavity)를 포함하고, 상기 캐비티는 힌지 어셈블리 및 API 또는 진단제 또는 이의 조성물과 맞물리도록 구성된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 힌지 어셈블리의 적어도 일부는 몸체의 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나와 API 또는 진단제 또는 이의 조성물 사이에 끼워지고, 서로 제 자리에 고정시킨다. 따라서, API 또는 API 조성물, 힌지 어셈블리, 암 또는 진단제 중 어느 하나의 임의의 침식 또는 부분적인 방출은 확장된 상태 또는 위체류의 말미로부터의 방출을 초래할 것이다. 예를 들면, 상기 힌지 어셈블리는 API의 부분적인 방출시 적어도 1개의 암으로부터 해제되도록 구성될 수 있다. 또 다른 예에서, 환경 변화를 통해 침식을 유발할 수 있는 힌지, API 또는 암은 코팅되거나 pH 또는 온도 민감성 중합체를 부분적으로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 확장된 형상에서, 적어도 2개의 암들은 약 45° 내지 약 90° 사이의 내각으로 한정되고, 여러 측면들에서, 적어도 2개의 암들은 약 45° 내지 약 80° 사이의 내각으로 한정된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 확장된 형상에서, 적어도 2개의 암들은 그 사이에 약 90 ° 이하의 내각으로 한정된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나는 API 또는 진단제와 해제 가능하게 맞물리도록 구성될 수 있다. 본원 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 몸체에 한정된 캐비티 내에 위치된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 API는 조성물의 형태로 캐비티 내에 위치될 수 있다. 캐비티는, 예를 들면, 사출 성형, 3D 프린팅 등을 사용하여 형성될 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 힌지 어셈블리에 의해 선회 가능하게 함께 연결되거나 연접(articulated) 관계일 수 있으며, 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나 또는 힌지 어셈블리의 부분적 열화 또는 API 또는 진단제의 부분적 방출로 인해 서로로부터 해제되도록 구성될 수 있다. 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나 또는 힌지 어셈블리의 부분적 열화 또는 API 또는 진단제의 부분적 방출은 pH 의존성 중합체로 인한 것일 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, pH 의존성 중합체는 염기성 환경에서 침식되도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나의 암 내에서 캐비티 내에 케이싱(encased)되거나 위치된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 2개의 암들 중 적어도 하나의 암 내에 한정된 개구(opening)를 통해 방출된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나에 한정된 캐비티 내에 끼워맞춰지도록 형상화된 인서트 정제의 형태이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 임의의 관련 API의 양이 본 발명에 포함될 수 있지만, GRDF는 위장관을 통과해야 하는 비-약물 물질의 용적을 최소화하면서 위 내에서 처리될 약물 용적 및/또는 중량 로딩을 최대화하기 위한 노력으로 총 부형제에 대한 API의 용적 및/또는 중량 비를 최대화하도록 고안된다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 총 부형제의 중량에 대한 활성 약제학적 성분의 중량의 비는 약 0.8 내지 약 0.05, 실시형태들에서, 약 0.7 내지 약 0.3, 및 다른 실시형태들에서, 약 0.6 내지 약 0.4 또는 0.5 내지 약 0.95이다. 총 부형제는 암들, 힌지, 인서트 중의 부형제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 부형제의 부하량은 약 500mg 내지 약 2000mg 일 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 인서트에 존재하는 API의 양은 400mg, 600mg, 800mg, 1000mg 또는 1500mg 초과의 양일 수 있다. 대안적으로, 여러 측면들에서, API 약물 부하량은 약 400mg 내지 약 1.5g이며, 여러 측면들에서, API 약물 부하량은 약 0.1mg 내지 약 2g 또는 10mg 내지 약 1.8g 또는 500mg 내지 약 1.5g이다. 측면들에서, API 약물 부하량은 약 600mg 내지 약 1.5g이다. API의 양은 부가적인 부형제의 필요성 및 정제의 크기와 같은 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 측면들에서, GRDF에서 API의 양은 소정의 기간, 예를 들면, 매 시간(q1h), q2h - q8h, b.d.s 및 o.d.에 걸쳐 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위한 치료학적 유효량이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 적어도 2개의 암들을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 힌지 어셈블리 주위 내에서 서로 선회 가능하게 연결될 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나는 그 안에 한정된 캐비티를 포함하고, 상기 캐비티는 API 또는 진단제의 적어도 제1 부분을 수용하도록 구성된다. 측면들에서, 상기 캐비티는 약 100mm3 내지 약 2000mm3 또는 약 200mm3 내지 약 1800mm3 범위의 용적을 포함한다. 측면들에서, 몸체의 용적은 약 500mm3 내지 약 1500mm3의 범위일 수 있다. 실시형태들에서, 몸체의 용적은 약 800mm3 내지 약 1200mm3의 범위일 수 있다. 측면들에서, 몸체의 용적은 약 950mm3일 수 있다. 측면들에서, 적어도 하나의 암은 캐비티를 포함하고, 상기 캐비티는 그 안에 한정된 당해 캐비티와 연통하는 개구를 포함한다. 이 구멍(hole)은 힌지 어셈블리로부터 멀리 위치할 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나는 API 또는 진단제와 해제 가능하게 맞물리도록 구성될 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 API 또는 진단제는 몸체 내에 한정된 캐비티 내에 위치한다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 API는 조성물의 형태로 캐비티 내에 위치할 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 캐비티에 위치하는 API는 6시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 8시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 10시간 이상에 걸쳐 제어된 속도로 방출된다.
본 발명에 따른 측면들에서, 몸체는 2개의 암들을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 하나의 암, 힌지 및 캐비티를 포함하는 몸체는, 예를 들면, 사출 성형, 3D 프린팅 등을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 사출 성형 또는 3D 프린팅에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 바이어싱 요소인 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나 및 힌지 어셈블리는 IIG 가이드라인에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 제조된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 체류 기구(retention mechanism)에 의해 눌러 접힌 형상으로 유지되고, 몸체는 힌지 어셈블리에 의해 확장된 형상으로 되도록 전환된다. 삼키기 전에 GRDF의 눌러 접힌 형상을 유지하도록 구성된 임의의 체류 방법 또는 기구가 고려됨을 이해해야 한다. 몇몇 상이한 측면들이 본원에 기재되어 있으며, 위액과의 접촉시에 침식되거나 용해되는 캡슐을 포함한다. 또 다른 측면들에서, GRDF의 자연스러운 상태가 개방되는 경우(본원에 기재된 힌지 어셈블리 중 하나의 자연적인 또는 바이어싱된 형상이 개방되어 GRDF를 확장시키는 경우), 위액의 존재하에 용해되거나 침식되는 GRDF를 보유하는 물질이 폐쇄되어 GRDF를 확장된 형상으로 방출시킬 수 있다. 다른 측면들에서, 상기 물질은 밴드가 침식되어 GRDF의 확장이 가능해질 때까지 GRDF를 눌러 접힌 형상으로 유지시키는 암들을 포함하는 침식성 밴드의 형태일 수 있다. 다른 측면은 접착제 유사 물질이 침식되어 GRDF의 확장이 가능해질 때까지 2개의 암들을 함께 유지시키는 접착제 유사 물질을 포함한다. 또 다른 측면에서, 체류 기구는 유체 환경에 도입되는 경우 밀폐된 상태를 유지하고 용해되는 캡슐일 수 있다. 캡슐 자체일 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 경구 약제는 눌러 접힌 형상으로 배치되는 경우 몸체를 포함하도록 구성된 캡슐을 추가로 포함하며, 상기 캡슐은 유체에 도입시 적어도 부분적으로 용해되어 눌러 접힌 형상으로부터 몸체를 노출시키고 방출시키도록 구성된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 가속화된 조건하에 2년 이상 동안 보관 수명 내구성 또는 보관 수명 안정성을 유지한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 각각의 암은 그 안에 한정된 캐비티를 포함하고, 상기 캐비티는 API 또는 진단제를 수용하도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 힌지 어셈블리 주위 내에서 움직일 수 있거나 선회 가능하다.
측면들에서, 적어도 2개의 암들 및 힌지 어셈블리는 서로 방출 가능하게 맞물려 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 소정의 기간에서 힌지 어셈블리로부터 탈착된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 API 또는 진단제가 실질적으로 방출되는 경우 힌지 어셈블리로부터 탈착된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 제1 API 또는 진단제를 포함하는 제1 암, 및 제2 API 또는 진단제를 포함하는 제2 암을 포함한다. 측면들에서, 제2 API 또는 진단제는 제1 API 또는 진단제와 비상용성이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체의 적어도 2개의 암들은 API의 부분적 방출시에 서로로부터 해제되도록 구성된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 소정의 기간은 적어도 4시간, 여러 측면들에서, 적어도 6시간, 여러 측면들에서, 적어도 8시간, 여러 측면들에서, 적어도 10시간, 여러 측면들에서, 적어도 12시간, 여러 측면들에서, 적어도 18시간이다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 소정의 기간은 개 또는 돼지와 같은 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 개별 암들 및 힌지 각각의 크기는 형상들 사이의 전환 동안에 실질적으로 유지된다. 측면들에서, 몸체, 즉 힌지, 암들 등을 구성하는 각 부분들의 크기가 10% 이하, 여러 측면들에서, 5% 이하로 변한다. 측면들에서, 이것은 24시간 모의 위 상태에 노출된 후에도 그러하다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나의 크기는 제1 및 제2 형상에 이어 제2 및 제3 형상 사이의 전환 동안에 실질적으로 유지된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 힌지 어셈블리는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분으로부터 제조될 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 힌지 어셈블리는 서로 선회 가능하게 커플링되는 2개의 상호연결된 힌지 부분들을 포함할 수 있으며, 각 힌지 부분은 적어도 2개의 암들 중 하나에 연결된다. 측면들에서, 각 힌지 부분은 암 내의 캐비티의 내벽과 같은 기계적으로 맞물리는 부재에 의해 적어도 2개의 암들 중 하나에 연결된다. 측면들에서, 상기 힌지 어셈블리 또는 부분들은 90° 이하인 제한된 움직임 범위 내에서 서로에 대해 회전하도록 구성된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 힌지 어셈블리는 단일 부재이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 소정의 기간이 경과한 후에, 힌지 어셈블리는 위로부터 방출을 위해 적어도 2개의 암들로부터 해제되도록 구성된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 힌지 어셈블리는 일단 API가 실질적으로 방출되거나 API 조성물이 실질적으로 침식되면 적어도 2개의 암들로부터 해제될 수 있다. 실질적으로 방출되거나 침식되는 양은 70% 이상, 75% 이상 또는 80% 이상일 수 있다. 측면들에서, 하나 이상의 염기-민감성 물질로 구성된 힌지 어셈블리들 또는 기타 연결 기구(connection mechanism)들은 일단 염기성 물질을 포함하는 암의 내부 매트릭스(API 방출 시스템 또는 API 조성물)의 근위 말단에 노출되면 붕해되거나 침식되기 시작할 수 있다. 다른 측면들에서, 하나 이상의 시간 민감성 중합체로 구성된 힌지 어셈블리들 또는 기타 연결 기구들은 특성 시점에서 붕해되기 시작할 수 있다. 또 다른 측면들에서, 힌지 어셈블리들 또는 기타 연결 기구들은, 일단 암들, 인서트 정제 또는 힌지 어셈블리가 위액의 도입을 통해 침식되면, 힌지 어셈블리 또는 암들(또는 이의 일부)의 기계적 완전성이 하나 이상의 기계적 요소들의 형태의 변화로 인해 손상되고, 그 결과, 기계적 맞물림이 상실되도록 하는 하나 이상의 기계적 특징부(mechanical feature)들에 의해 또는 특정한 기계적 형태(mechanical shape)로 특정한 기계적 패션(mechanical fashion)으로 암들에 연결된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 힌지 어셈블리는 환경-민감성, 예를 들면, pH 민감성 또는 바람직하게는 염기 민감성일 수 있으며, 일단 힌지 어셈블리가 염기성 용액에 노출되면 소정 기간의 만료 전에 열화되도록 구성된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 힌지 어셈블리의 적어도 일부는 사출 성형 재료를 사용하여 제조된다.
여러 측면들에서, 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나 또는 힌지 어셈블리의 부분적인 열화, 또는 API 또는 진단제의 부분적 방출은 pH 의존성 중합체로 인한 것일 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 pH 의존성 중합체는 염기성 환경에서 침식하도록 구성될 수 있다. 또 다른 측면에서, 방법은 염기성 환경에서의 변화를 유도함으로써 GRDF의 위체류를 종결시키기 위해 제공된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 암들과 힌지 어셈블리 맞물림이 환경에 민감하고 환경이 변하거나 변화를 유도할 수 있는 한, 위체류 종결을 유도할 수 있다. 측면들에서, pH 의존성 중합체는 코팅될 수 있거나 암 또는 힌지 어셈블리의 물리적 구성(make up)에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 사출 성형 또는 3D 프린팅에 의해 제조된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 힌지 어셈블리를 포함하고 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 몸체; 및 상기 몸체의 일부 내에 보유되고 활성 약제학적 성분(API) 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 인서트를 포함하고, 여기서, API와 부형제 둘 다의 총 로딩에 대한 API의 비는 약 0.5 내지 약 0.95인, 위 내에서 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 인서트는 즉시 방출을 위한 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인서트 내에서 인서트 정제의 총 중량의 중량에 대한 활성 약제학적 성분의 중량의 비는 약 0.1 내지 약 0.99, 여러 측면들에서, 약 0.5 내지 약 0.95, 및 기타 측면들에서, 약 0.7 내지 약 0.9이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 위 내에서의 체류에 적합한 약제학적 제형이 제공되며 약 3:1 내지 약 8:1 범위의 비로 조합된 셀룰로스 에스테르 및 가소제를 포함하며, 여기서, 상기 약제학적 제형은 4시간 이상의 기간 동안 위 내에서 체류한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 약제학적 제형은 6시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 8시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 12시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 18시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 24시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 36시간 이상의 기간 동안 위 내에서 체류한다. 임의의 측면에서, 기간은 공복 상태하에 또는 가벼운 식사 후이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 접혀서 캡슐 내에 위치한다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 제형은 체류 암들 또는 힌지 어셈블리를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 캡슐 내부에 접혀있는 약제학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질은 5분 이하의 기간 내에 위체류에 적합한 크기로 펼쳐지는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다. 측면들에서, 약제학적으로 허용되는 물질을 위체류에 적합한 크기로 펼치기 위한 기간은 4분 이하, 여러 측면들에서, 3분 이하, 여러 측면들에서, 2분 이하이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 활성 약제학적 성분을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 캡슐 내부에 접혀 있으며 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 여기서, 여기서, 투여 형태의 위체류의 종결은 활성 약제학적 성분의 방출에 의해 제어되는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 활성 약제학적 성분의 70% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 75% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 80% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 85% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 95% 이상이 방출되는 경우, 여러 측면들에서, 활성 약제학적 성분의 100% 이상이 방출되는 경우, 위체류의 종결이 발생한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 눌러 접힌 형상과 소정의 기간 동안 위 내에서 GRDF를 보유하기 위한 확장된 형상 사이에서 전환 가능한 2개의 암들을 포함하는 몸체; 및 상기 몸체 내에 적어도 부분적으로 위치하는 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 바이어싱 요소는 일단 2개의 암들이 확장된 형상으로 전환되면 2개의 암들을 떨어져서 유지시키도록 구성된다. 측면들에서, 상기 바이어싱 요소는 2개의 암들을 눌러 접힌 형상으로부터 전환시키도록 구성된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 사용자에 의해 삼킬 수 있는 제1 형상, GRDF를 소정의 기간 동안 위 내에 보유하기 위한 제2 형상, 및 소정의 기간이 경과한 후에 2개의 암들이 분해되는 제3 형상으로부터 전환할 수 있는 2개의 암들을 포함하는 몸체를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 함께 선회 가능하게 연결되고, 적어도 2개의 암들이 서로에 대해 매우 근접하게 배치되고 GRDF가 삼키기에 적합한 눌러 접힌 형상과 2개의 암들이 서로로부터 멀리 떨어져 있는 확장된 형상 사이에서 전환될 수 있는 적어도 2개의 암들; 상기 적어도 2 개의 암 중 적어도 하나에 한정된 캐비티 내에 적어도 부분적으로 함유된 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제; 및 상기 적어도 2개의 암들이 확장된 형상으로 전환되면 적어도 2개의 암들을 떨어져서 유지시키도록 구성된 바이어싱 요소를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 적어도 2개의 암들은 힌지 어셈블리 주위 내에서 선회할 수 있다. 본원에 기재된 측면들에서, 바이어싱 요소는 힌지 어셈블리의 일부를 형성한다. 측면들에서, 적어도 2개의 암들 및 힌지 어셈블리는 서로 방출 가능하게 맞물려 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 힌지 어셈블리는 단일 부재이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 힌지 어셈블리는 서로 회전 가능하게 결합된 2개의 상호연결된 힌지 부분들을 포함하며, 각각의 힌지 부분은 적어도 2개의 암들 중 하나에 연결된다. 측면들에서, 각각의 힌지 부분은 기계적 맞물리는 부재에 의해 적어도 2개의 암들 중 하나에 연결된다. 측면들에서, 상기 힌지 부분들은 90° 이하인 제한된 운동 범위 내에서 서로에 대해 회전하도록 구성된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 각각 소정의 길이를 가지며 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 적어도 2개의 암을 포함하는 몸체; 및 2개의 암들 중 적어도 하나 내에 위치하는 활성 약제학적 성분을 포함하고, 여기서, 활성 약제학적 성분을 포함하는 적어도 하나의 암의 소정의 길이는 활성 약제학적 성분의 방출 동안 실질적으로 동일하게 남아 있는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 각각 소정의 길이를 가지며 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 2개의 암을 포함하는 몸체; 및 2개의 암들 중 적어도 하나 내에 위치하는 활성 약제학적 성분을 포함하고, 여기서, 2개의 암들 중의 적어도 하나의 소정의 길이는 몸체의 분해 후 실질적으로 동일하게 남아 있는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 힌지 어셈블리 주위 내에서 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 소정의 기간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 전환되도록 구성되는 몸체; 및 상기 몸체 내에 적어도 부분적으로 위치된 활성 약제학적 성분 (API) 또는 진단제를 포함하는, 위 내에서 연장된 체류를 위한 경구 약제가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제의 또 다른 부분은 몸체의 적어도 하나의 암에 의해 은폐된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, pH 민감성 물질을 포함하고, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상으로부터 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상으로 전환되도록 구성된 적어도 2개의 암들을 포함하는 몸체를 포함하고, 여기서, pH 민감성 물질은 상기 몸체의 분해를 가능케하도록 구성되는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 소정의 기간 동안 위 내에서 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 전환되도록 구성된 몸체; 및 상기 몸체와 방출 가능하게 맞물리도록 구성된 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제를 포함하고, 여기서, 상기 몸체는 API의 부분 붕해시 분해되도록 구성되며, 상기 몸체는 약제학적으로 허용되는 물질로 만들어지며, 상기 몸체의 크기, 형태 및 내구성은 소정의 시간 동안 위 내에 있으면서 실질적으로 유지되는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API는 6시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 8시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 10시간 이상에 걸쳐 제어된 속도로 방출된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나에 의해 케이싱된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 2개의 암들 중 적어도 하나 내에 한정된 개구를 통해 방출된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API 또는 진단제는 적어도 2개의 암들 중 적어도 하나에 한정된 캐비티 내에 끼워맞춰지도록 형성된 인서트이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 인서트는 즉시 방출을 위한 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 확장된 형상에서, 적어도 2개의 암들은 이들 사이에 약 90° 이하의 내각을 한정한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 힌지 어셈블리는 pH 민감성이며 일단 힌지 어셈블리가 염기성 용액에 노출되면 소정의 기간이 만료되기 전에 열화되도록 구성된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 확장된 형상에서, 적어도 2개의 암들은 약 45° 내지 약 90°의 내각을 한정하고, 여러 측면들에서, 적어도 2개의 암들은 약 45° 내지 약 80°의 내각을 한정한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 적어도 2개의 암들을 포함하고 섭취를 위한 눌러 접힌 형성과 소정의 기간 동안 위 내에서 체류를 위한 확장된 형성 사이에서 전환되도록 구성되는 몸체를 포함하는 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공되며, 여기서, 상기 위체류 투여 형태는 다음과 같도록 기계적 강도 및 치수를 유지한다:
a. 모의 위액에 대한 12시간 노출 후[37℃, pH 2 + 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합을 갖는 회전 장치] - 150g/mm, 최대 750g의 재접힘 방향으로 인가된 반복된 힘으로 압축 모듈러스에 위치시켰을 경우 크기가 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하로 감소됨
b. 모의 위액에 8시간 이상 노출 후[37℃, pH 2 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합을 갖는 회전 장치] - 600g/F 하에 18mm 파이프 시험 통과를 방지하기 위해 크기 유지됨
c. 돼지 위 내에서 24시간 이상 후에 - 크기 유지됨
d. 비글 개 위 내에서 24시간 이상 후에, GRDF의 50%가 크기 유지됨.
e. 모의 위액에 24시간 노출 후에 - 몸체의 무게, 길이 및 두께가 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 변함.
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형성과 소정의 기간 동안 위 내에서 체류하기 위한 확장된 형상 사이를 전환되도록 구성된 힌지 몸체를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공되며, 여기서, 상기 위체류 투여 형태는 다음과 같도록 기계적 강도 및 치수를 유지한다:
a. 모의 위액에 12시간 노출 후[37℃, pH 2 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합을 갖는 회전 장치] - 150g/mm, 최대 750g의 재접힘 방향으로 인가된 반복된 힘으로 압축 모듈러스에 위치시켰을 경우 크기가 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하로 감소됨
b. 모의 위액에 8시간 이상 노출 후[37℃, pH 2 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합을 갖는 회전 장치] - 600g/F 하에 18mm 파이프 시험 통과를 방지하기 위해 크기 유지됨
c. 돼지 위 내에서 24시간 이상 후에 - 크기 유지됨
d. 비글 개 위 내에서 24시간 이상 후에, GRDF의 50%가 크기 유지됨
e. 모의 위액에 24시간 노출 후에 - 몸체의 무게, 길이 및 두께가 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 변함
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이를 움직이도록 구성된 제1 암 및 제2 암을 포함하는 비-생분해성 몸체를 포함하고, 여기서, 상기 비-생분해성 몸체는 약제학적으로 허용되는 물질과 가소제를 약 3:1 내지 약 12:1 범위의 비로 포함하는 혼합물을 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 소정의 기간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 전환되도록 구성된 몸체를 포함하고, 여기서, GRDF가 약 50% 비글 개에서 공복 상태하에 24시간 이상 동안 위체류를 나타내는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 소정의 기간 동안 위 내에서 체류하기 위한 확장된 형상 사이에서 전환되도록 구성된 몸체를 포함하고, 여기서, GRDF가 시뮬레이션된 위 조건에 24시간 동안 노출된 후 300grForce(grF) 하에 18mm 파이프 시험을 통과하지 못하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 약제학적으로 허용되는 물질로 제조되고 300grF 하에 18mm 파이프 시험을 통과할 수 없도록 85% 이상의 API가 방출된 후에도 유지되는 크기와 강도를 갖는 API를 포함한 몸체를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 소정의 기간 동안 위 내에서 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 전환되도록 구성된 몸체를 포함하고, 여기서, GRDF가 시뮬레이션된 위 조건에 1250grF 및 12시간 동안 노출 하에 리프 내구성 시험을 통과하지 못하는, 위체류 투여 형태(GRDF)가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 활성 약제학적 성분을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 본원에 기재된 GRDF는 약 100mm3 내지 약 2000mm3 범위의 용적을 포함하는 몸체를 포함할 수 있다. 측면들에서, 몸체의 용적은 약 200mm3 내지 약 1800mm3의 범위일 수 있다. 측면들에서, 몸체의 용적은 약 500mm3 내지 약 1500mm3의 범위일 수 있다. 실시형태들에서, 몸체의 용적은 약 800mm3 내지 약 1200mm3의 범위일 수 있다. 측면들에서, 몸체의 용적은 약 950mm3일 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 접혀서 캡슐 내에 위치한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 본원에 기재되거나 고려되는 GRDF 중 어느 하나는 필요에 따라 위 및 위장관으로부터 즉각적인 제거를 위해 GRDF가 유문판을 통과하도록 허용하거나 위 환경 외부에서 즉시 분해되도록 하는 긴급 방출 특징을 포함 할 수 있다. 전형적인 위와 다른 해독제 또는 환경에 노출되거나 존재할 때, GRDF는 소정의 기간이 만료되기 전에 위 통과를 위해 붕해되도록 구성되거나 위 환경을 통과한 경우 붕해되도록 구성된다. 해독제 또는 기타 유발 기구(triggering mechanism)를 사용하여 GRDF의 긴급 방출을 개시할 수 있다. 측면들에서, GRDF는 정상 위 상태하에 힌지 어셈블리(또는 이의 어느 부분)는 온전한 채로 남고 GRDF가 의도된 바와 같이 기능하도록 pH 민감성(예를 들면, pH 5 내지 5.5에 민감성)인 힌지 어셈블리(또는 이의 어느 다른 부분)를 포함한다. 그러나, 필요에 따라, 환경적 pH를 (상기 pH 민감성 범위 또는 임의의 다른 특정 범위 내로) 약간 증가시켜 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)의 기계적 완전성을 침식시켜 힌지 어셈블리가 하나 또는 둘 다의 암들로부터 분해되고 후속적인 퇴출을 위해 유문판을 통과하도록 할 수 있다. 예를 들면, 여러 측면들에서, 침식은 인서트와 힌지 어셈블리(또는 이의 일부) 간의 기계적 압력을 감소시켜 힌지 어셈블리를 하나 또는 둘 다의 암(들)로부터 결국 방출시키고 위를 통과시킬 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 긴급 방출을 위한 GRDF의 단지 일부를 구성하는 pH-민감성 물질은 5 이상의 pH, 보다 특히 약 5 내지 7.5 범위의 pH에서 용해, 침식 및/또는 열화되는 물질을 포함할 수 있다. 적합한 pH-민감성 물질의 일부 비-제한적인 예는 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체(즉, 공유 결합된 프탈레이트 모이어티들을 갖는 화합물), 예를 들면, 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 기타 셀룰로스 에스테르 나프탈레이트, 셀룰로스 에테르 나프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 하이드로겐 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 제형화된 젤라틴, 글루텐, 셸락, 살롤, 케라틴, 케라틴 산다락-톨루, 암모니아화 셸락, 벤조페닐 살리실레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셸락과 블렌딩된 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 산화된 셀룰로스, 폴리아크릴산 유도체, 예를 들면, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르 공중합체, 메타크릴산 및 이의 에스테르, 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체 또는 GRDF의 부재 중 어느 하나, 즉 몸체, 암들, 힌지 어셈블리 등을 포함하는 GRDF는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 물질로 제조되며, 바람직하게는 예를 들면, FDA의 IIG 리스트에 근거한 약제학적으로 허용되는 물질만으로 구성된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 제형은 비-생분해성 또는 생분해성이거나 사출 성형 공정에 특히 적합할 수 있다. GRDF를 위한 약제학적으로 허용되는 물질의 선택은 위 환경에서 안정성을 유지하고 원하는 시간 전에 (바람직하게는 공복 및 급식 상태를 통해) 분해 또는 붕해를 방지하기에 충분한 강성을 제공하는 모든 물질을 포함한다. 임의의 허용되는 약제학적으로 승인된 중합체성 물질, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트, 에토셀, 유드라짓 또는 하이록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트를 가소제의 첨가 여부에 관계없이 GRDF의 제조에 사용될 수 있다. 비-생분해성 제형이 요구되는 경우, 예를 들면, 가소제를 갖는 셀룰로스 에스테르를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 물질을 GRDF의 각 부재가 이의 정의된 기능(예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 암들 및 힌지에 대한 강성, 스프링의 탄성 및 용해시 안정성)에 따라 작동할 수 있도록 하는 방식으로 선택되고 처리된다. 상이한 물질들이 내구성과 안전성 또는 최종적인 붕해; pH 비의존성 및 의존성 등 사이에 보다 잘 균형을 이루기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 여러 측면들에서, 셀룰로스 아세테이트(CA) 대 가소제의 비는 내구성, 탄성, 감소된 취성, pH 변화로부터의 독립성 및 감소된 침식성에 기여할 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 소정의 기간 동안 위 내에서 유지되는데 적합한 크기, 형상 및 내구성이다. 예를 들면, 상기 몸체는 셀룰로스 에스테르, HPMC 아세테이트 석시네이트, 에토셀, 유드라짓 또는 가소제를 포함한다. 상기 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프로프리오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 측면들에서, 상기 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 셀룰로스 에스테르 및 상기 가소제는 약 3:1 내지 약 8:1 범위의 비로 배합된다. 측면들에서, 상기 셀룰로스 에스테르 및 상기 가소제는 약 4:1 내지 약 6:1 범위의 비로 배합되고, 여러 측면들에서, 상기 셀룰로스 에스테르 및 상기 가소제는 약 4:1의 비로 배합된다. 측면들에서, 중합체는 다음 중 하나 이상을 포함하는 목록으로부터 선택된다: 셀룰로스 에스테르, HPMC 아세테이트 석시네이트, 에토셀 또는 유드라짓. 가소제는 다음 중 하나 이상일 수 있다: 디부틸 세바케이트, 트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세린, 소르비톨, 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 이들의 조합. 보다 구체적으로, 상기 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트(CA)일 수 있다. 셀룰로스 아세테이트(CA) 대 가소제 비는 약 3:1 내지 약 12:1, 다른 측면들에서, 약 3.5 내지 약 8:1 또는 또 다른 측면에서, 약 4:1 내지 약 6:1, 또는 구체적으로 4:1일 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF의 몸체는 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세린, 소르비톨, 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 가소제를 포함한다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 몸체는 단위 투여 형태당 약 50mg 이상의 가소제, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 100mg 이상의 가소제, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 150mg 이상의 가소제, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 180mg 이상의 가소제, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 190mg 이상의 가소제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 몸체는 단위 투여 형태당 약 50mg 이상, 또는 약 200mg 이상의 셀룰로스 에스테르를 포함할 수 있다. 측면들에서, 상기 몸체는 단위 투여 형태당 약 400mg 이상의 셀룰로스 에스테르, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 600mg 이상의 셀룰로스 에스테르, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 700mg 이상의 셀룰로스 에스테르, 여러 측면들에서, 단위 투여 형태당 약 750mg 이상의 셀룰로스 에스테르를 포함한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 약제학적으로 허용되는 물질은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이고, 가소제는 트리에틸시트레이트이다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 약제학적으로 허용되는 물질은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이고, 가소제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 약제학적으로 허용되는 물질은 에틸셀룰로스이고, 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 약제학적으로 허용되는 물질은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트를 포함하고, 가소제는 트리에틸시트레이트이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF 제형 또는 제어 방출 제형은 셀룰로스 에스테르 및 트리아세틴을 포함하며, 모의 위액에 24시간 노출시킨 후 중량, 길이 및 두께에서 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하의 변화가 가능하다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 일단 캡슐이 적어도 부분적으로 용해되면 위 내에서 위액에 API 또는 진단제에 노출되도록 구성된 그 안에 한정된 개구를 포함한다. 따라서, API/진단제 방출 속도 또는 위체류를 위한 바람직한 종결점에 따라, 하나 이상의 개구는 API/진단제 또는 이의 조성물의 방출 및 침식을 위한 표면적을 증가시킬 수 있다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF는 기계적 강도를 제공하고 급식 및 공복 상태 둘 다 하에 위 내에 의해 적용된 힘에 저항할 수 있다. 기계적 강도는 GRDF의 확장시에 확장된 형상의 보존하여 위체류를 제공할 수 있기에 충분하다. 보다 구체적으로, 일정 기간 동안 위의 기계적 힘에 저항하는 눌러 접힌 형상과 확장된 형상을 갖는 GRDF가 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, GRDF, 즉 몸체, 암들, 힌지 어셈블리 등은 일정 기간에 걸쳐 온전한 채로, 즉 조립된 채로 있을 수 있는 기계적 내구성을 제공할 수 있으며 급식 및 공복 상태 둘 다 하에서 위 내에 의해 적용된 힘에 저항할 수 있다. 기계적 강도는 GRDF의 확장시에 위체류를 제공하기 위해 확장된 형상의 보존을 가능하게 하기에 충분하다. 보다 구체적으로, 위의 기계적 힘에 저항하는 눌러 접힌 형상 및 확장된 형상을 갖는 GRDF(예를 들면, 비-생분해성 GRDF)가 제공되며, 여기서, 위체류 투여 형태는 다음 중 임의의 하나 이상을 견디도록 기계적 강도 및 치수로 조절하거나 이를 유지할 수 있다:
a. 모의 위액에 12시간 노출 후[37℃, pH 2 + 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합을 갖는 회전 장치] - 150g/mm, 최대 750g의 재접힘 방향으로 인가된 반복된 힘으로 압축 모듈러스에 위치시켰을 경우 크기가 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하로 감소됨
b. 모의 위액에 8시간 이상 노출 후[37℃, pH 2 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합을 갖는 회전 장치] - 600g/F 하에 18mm 파이프 시험 통과를 방지하기 위해 크기 유지됨
c. 돼지 위 내에서 24시간 이상 후에 - 크기 유지됨
d. 비글 개 위 내에서 24시간 이상 후에, GRDF의 50%가 크기 유지됨.
e. 모의 위액에 24시간 노출 후에 - 몸체의 무게, 길이 및 두께가 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하로 변함.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 몸체는 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 그리고 적어도 400grF의 반복된 힘 하에 온전한 채로 남는 기계적 내구성을 포함한다. 측면들에서, 상기 기간은 적어도 3시간, 여러 측면들에서, 상기 기간은 적어도 6시간, 여러 측면들에서, 상기 기간은 적어도 9시간, 여러 측면들에서, 상기 기간은 적어도 24시간이다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 반복된 힘은 적어도 600grF, 여러 측면들에서, 반복된 힘은 약 400 내지 약 3000grF의 범위이다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 약제학적 제형은 6시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 8시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 12시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 18시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 24시간 이상의 기간 동안, 여러 측면들에서, 36시간 이상의 기간 동안 인간 위 내에서 보유될 수 있다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 제형은 체류 암들 또는 힌지 어셈블리를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 제형은 체류 암들 또는 힌지 어셈블리를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 염기성 환경을 유도함에 의해 GRDF의 위체류를 종결시키기 위한 방법이 제공된다. 암들과 힌지 어셈블리의 맞물림이 환경에 민감하고 환경이 변하거나 변하도록 유도될 수 있는 한, 위체류 종결을 유도할 수 있다. pH 의존성 중합체는 암 또는 힌지 어셈블리의 물리적 구성에 코팅되거나 관련될 수 있다.
또 다른 측면에서, GRDF는 WO 2003057197 또는 문헌[참조: Zema et. al., Journal of Controlled Release, Volume 159 (2012) 324-331]에 기재된 제조 기술과 같은 당업자에게 자명한 바와 같이, 사출 성형 3D 프린팅 등을 포함하는 다수의 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 금형을 GRDF의 목적하는 형태로 구축하고 액체 상태의 적절한 물질(들)로 채운 다음, 열경화 물질(들)이 사용되는 경우 냉각시키거나 화학 공정에 의해 경화시킬 수 있다. 본원에 기재된 GRDF 또는 이의 부품들, 예를 들면, 암들, 힌지 어셈블리, 스프링 등 중의 어느 하나는 약제학적으로 허용되는 물질 또는 성분, 예를 들어 IIG 가이드라인에 열거된 하나 이상의 성분으로 제조될 수 있다. 측면들에서, GRDF는 몸체의 크기, 형태 및 내구성이 소정의 위체류 기간 동안 위 내에서 유지되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 물질로 제조된 몸체를 포함할 수 있다. 명시된 금형에서 명시된 성분에 적용된 사출 성형의 사용은 10% 이하의 변동, 실시형태들에서, 5% 이하의 변동, 상세하게는 500μm 정도로 작은 변동을 초래하였다.
임의의 측면에서, GRDF는 상이한 방출 프로파일을 갖는 하나 이상의 추가의 API, 예를 들면, 즉각적인 방출용으로 고안된 추가의 API에 사용하기 위해 구성될 수 있다. 추가의 API(예를 들면, 즉시 방출되도록 고안된 API)는 인서트의 원위 말단에 위치할 수 있으며, 한쪽 또는 양쪽 암들의 말단부에 개구를 갖는 GRDF와 함께 사용될 수 있다. 이러한 경우, 인서트의 원위 말단에 배치되는 API와 함께 GRDF의 형상은 위액의 초기 주입을 하나 또는 양쪽 암들의 원위 개구에 그리고 즉시 방출을 촉진시키는 추가의 API와의 즉각적인 접촉을 지시한다. 측면들에서, 추가의 API는 캡슐을 포함하거나 GRDF를 포함하는 층 또는 하나 또는 양쪽 암들(또는 이의 일부)을 포함하는 층으로서 포함될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 사출 성형에 의해 형성된 몸체의 캐비티 내로 인서트 정제를 삽입하는 단계; 및 상기 몸체를 힌지 어셈블리와 컴바이닝(combining)하는 단계를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)를 조립하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 환자에게 상기 청구항 중 어느 하나의 GRDF를 닫힌 형상으로 투여하는 단계를 포함하는, API 또는 진단제의 전달 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 셀룰로스 에스테르 조성물을 포함하는 투여 형태의 몸체를 형성하는 단계를 포함하는, 위체류를 위한 투여 형태의 제조 방법이 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 상기 셀룰로스 에스테르 조성물은 셀룰로스 에스테르 및 가소제를 포함한다. 측면들에서, 상기 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트이고, 가소제는 트리아세틴이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 환자에게 GRDF를 투여하는 단계; 및 해독제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 해독제는 GRDF가 위를 빠져나오기에 충분한 크기의 조각으로 분해될 수 있도록 환자의 위의 pH를 증가시키는, 환자 내에서 GRDF가 분해되도록 하는 방법이 제공된다.
측면들에서, GRDF는 몸체의 총 중량의 약 20% 이하을 나타내는 pH 민감성 물질을 포함하는 몸체를 포함하며, 여기서, 상기 pH 민감성 물질은 GRDF가 분해될 수 있도록 구성된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, GRDF 제조시 즉시 방출 제형의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, 제형은 인서트(정제)이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, API 조성물을 보유하기에 적합한 캐비티를 포함하는 몸체를 포함하고, 여기서, 상기 몸체는 API의 제어 방출을 가능케 하는 API 조성물의 노출 표면적을 한정하는, 제어 방출 제형이 제공된다.
본원에 기재된 측면들 중 어느 것에서, API는 4시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 8시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 12시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 18시간 이상에 걸쳐, 여러 측면들에서, 24시간 이상에 걸쳐 방출된다.
본 발명의 다양한 측면들은 도면을 참조하여 본원에서 설명되며, 동일한 참조 번호들은 유사하거나 동일한 요소들을 나타낸다:
도 1은 본 발명의 제1 예시 실시형태에 따른, 확장된 형상으로 나타낸 경구 약제 또는 위체류 투여 형태(GRDF)의 투시도이다;
도 2는 부품들이 분리된 상태로 있는, 도 1의 GRDF의 측면도이다;
도 3은 도 1의 라인 3-3을 따라 취한 도 1의 GRDF의 횡단면도를 도시한다;
도 4는 열린 형상의 도 1의 GRDF의 힌지의 투시도를 도시한다;
도 5는 도 1의 GRDF의 인서트의 투시도를 도시한다;
도 5a는 비-활성 약제학적 성분에 의해 분리된 2개의 활성 약제학적 성분을 포함하는, 도 1의 GRDF의 인서트의 또 다른 실시형태의 두시도를 도시한다;
도 6은 도 1의 GRDF의 제1 바이어싱 암의 투시도를 도시한다;
도 7은 도 1의 GRDF의 제2 암의 투시도를 도시한다;
도 8은 본 발명의 제2 예시 실시형태에 따라, 확장된 형상으로 나타낸 GRDF의 투시도를 도시한다;
도 9는 부품들이 분리된 상태로 있는, 도 8의 GRDF의 측면도를 도시한다;
도 10은 도 8의 GRDF의 횡단면도를 도시한다;
도 11은 열린 형상의 도 8의 GRDF의 힌지의 투시도를 도시한다;
도 12는 도 8의 GRDF의 제2 암의 투시도를 도시한다;
도 13은 본 발명의 제3 예시 실시형태에 따라, 확장된 형상으로 나타낸 GRDF의 투시도를 도시한다;
도 14는 본 발명의 제4 예시 실시형태에 따라, 확장된 형상으로 나타낸 GRDF의 투시도를 도시한다;
도 15는 도 14의 GRDF의 횡단면도를 도시한다;
도 16은 전달 캡슐의 절반에 배치된 눌러 접힌 형상의 도 1의 GRDF를 도시하며, 전달 캡슐의 나머지 절반은 힌지의 눌러 접힌 상태를 더 잘 도시하기 위해 생략한다;
도 17a 내지 17c는 본 발명의 제5 예시 실시형태에 따른 확장된 형상으로 나타낸 GRDF의 다양한 도면(view)을 도시한다;
도 18은 도 17a의 라인 18-18을 따라 취한 도 17a의 GRDF의 횡단면도를 도시한다;
도 19는 눌러 접힌 형상으로 나타낸 도 17a의 GRDF의 측면, 정면도를 도시한다;
도 20은 전달 캡슐 내에 저장된 도 17a의 GRDF(또는 임의의 다른 개시된 GRDF)의 측면, 정면도이다;
도 21은 도 17a의 GRDF의 제1 바이어싱 암의 투시도를 도시한다;
도 22a 및 22b는 도 17a의 GRDF의 제2 암의 다양한 투시도를 도시한다;
도 23a 내지 23d는 도 17a의 GRDF의 힌지 어셈블리의 다양한 투시도를 도시한다;
도 24a 및 24b는 도 23a 내지 23d의 힌지 어셈블리의 클립 부분의 다양한 투시도를 도시한다;
도 25a 및 25b는 도 23a 내지 23d의 힌지 어셈블리의 포스트(post) 부분의 다양한 투시도를 도시한다;
도 26은 도 17a의 GRDF의 인서트의 투시도를 도시한다;
도 27은 도 17a의 GRDF의 제2 암 서브-어셈블리의 상부 투시도를 도시한다;
도 28은 도 27의 라인 28-28을 따라 취한 도 27의 제2 암 서브-어셈블리의 측면 횡단면도를 도시한다;
도 29는 도 27의 라인 29-29를 따라 취한 도 27의 제2 암 서브-어셈블리의 확대시킨 횡단면도를 도시한다;
도 30은 도 17a의 GRDF의 제1 바이어싱 암 서브-어셈블리의 투시도를 도시한다;
도 31은 도 30의 라인 31-31을 따라 취한 도 30의 제1 바이어싱 암 서브-어셈블리의 측면 횡단면도를 도시한다;
도 32는 도 30의 제1 바이어싱 암 서브-어셈블리의 확대시킨 상부 투시도를 도시한다;
도 33은 눌러 접힌 형상으로 나타낸 본 발명의 또 다른 예시 실시형태에 따른 GRDF의 측면도를 도시한다;
도 34a 및 34b는 확장된 형상으로 배치된 도 33의 GRDF의 다양한 도면을 도시한다;
도 35는 그 안에 배치된 복수의 개구 및 맞물림 슬롯을 포함하는 도 33의 GRDF의 하나의 암의 상면도이다.
도 36a 및 36b는 조립된 형상의 힌지 어셈블리의 다양한 도면을 도시한다;
도 37 내지 39는 다양한 용해 시험의 결과를 도시한다;
도 40a는 파이프 시험 장치의 개략도를 도시한다;
도 40b는 다양한 방향에서 GRDF의 개략도를 도시한다;
도 41은 스프링 내구성 시험 장치의 개략도를 도시한다;
도 42 및 43은 도 41의 장치를 사용한 스프링 내구성 시험의 결과를 나타내는 그래프를 도시한다;
도 44 및 45는 실시예 9의 돼지 연구의 GRDF의 변형 정도에 대한 사진이다;
도 46은 방사선 비투과 트레드(thread)(검은색으로 나타남)가 부착되어 있는 GRDF의 사진이다;
도 47은 API를 포함한 인서트의 시간 경과에 따른 침식율의 그래프 도면이다;
도 48 내지 51은 각각 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간 간격으로 GRDF와 바륨 함침된 폴리에틸렌 구(BIPS)의 위체류를 나타내는 X-선이다;
도 52는 다양한 구멍 기하학을 갖는 GRDF의 용해 프로파일 및 분해 시간의 그래프 도면이다;
도 53a 내지 53d는 본 발명의 GRDF들 중 어느 하나의 분해 사이클을 통한 섭취의 개략도를 도시한다;
도 54는 본원에 개시된 실시예들 중 일부에 대해 사용하기 위해 본 발명의 일 실시형태에 따른 특정 치수로 제조된 인서트를 도시한다.
본원에 인용된 모든 특허 문헌 및 저널은 이들의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 인용에 의해 포함된다.
이하의 표현은 당업자에게 공지된 정의 및 설명의 일반적인 의미에 함축되어 있다. 그러나, 본 발명의 개념에서 이해되어야 하는 몇몇 용어는 다음과 같다:
"위체류 투여 형태(들)"(GRDF 또는 GRDFs 복수형)는 생물학적 활성제 또는 진단제 제형의 제어된 방출을 위한 플랫폼을 제공하기 위한 목적으로 위의 경계에 존재하는 투여 형태를 나타낸다. GRDF는 또한, 본원에서 경구 약제 뿐만 아니라 위 내에서 연장된 체류를 위한 투여 형태로서 나타낸다.
"위체류"는 자유로운 형태로 또는 위체류로 간주되지 않는 위장(GI) 전달 비히클 내에 전달되는 경우 위 내에서 체류되었을 시간보다 더 장기간 동안 위 내에서 약제의 유지 또는 보유이다. 위-체류성은 위로부터 정상적인 배출 시간보다 긴, 예를 들면, 약 2 시간보다 길고, 일부 경우에서, 약 3 시간보다 길고, 다수의 경우, 4, 6, 8 또는 10시간보다 긴 기간 동안 위 내에서 체류함을 특징으로 한다. 위-체류성은 전형적으로 약 3, 4, 6, 8, 10의 시간, 또는 18시간, 심지어 최대 21시간 이상의 기간 동안 위 내에 체류함을 의미한다. 위-체류성은 또한, 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 및 18시간의 소정의 기간 동안 위 내에서의 체류를 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 "삼키기에 적합한" 크기는 인간 또는 동물에 의해 삼킬수 있는 약제 학적 단위의 임의의 크기 및/또는 형태이다.
본원에서 사용된 "몸체"는 변형 또는 회전에 의해 함께 움직이도록 어느 정도 제약을 받거나 달리 연결되는 부품들 또는 재료들의 임의의 집합물을 포함하는 것으로 의미된다.
본원에서 사용된 "부형제"는 조성물 또는 인서트에 바람직한 특성을 제공하기 위해 본 발명의 조성물 또는 인서트의 제형에 사용되는, 성분 또는 성분들의 혼합물을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 원하는 치료 기간에 걸쳐 다른 문제적 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 압축물, 염 및/또는 투여 형태를 나타낸다. 일부 실시형태들에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"이란, 동물, 보다 특히 인간에 사용하도록 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 국제 약전에 나열된 것을 의미한다. 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제가 사용될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 알칼리제, 안정제, 점착제, 분리제, 코팅제, 외부 상 성분, 제어 방출 성분, 용매, 계면활성제, 보습제, 완충제, 충전제, 경감제 또는 이들의 조합일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 논의된 것들 이외의 부형제는 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (2005)]에 제한되지는 않지만, 이에 나열된 부형제를 포함할 수 있다. 본원의 특정 분류 (예를 들어, "용매")에서 부형제의 함유는 부형제의 역할을 제한하기보다는 설명하기 위한 것이다. 특정 부형제는 여러 부류에 속할 수 있다.
본원에서 사용된 "경구 약제"는 약제 학적으로 허용되는 물질로 구성되는 경구로 투여되는 모든 성분이다.
본원에서 사용된 진단 또는 활성 약제학적 성분(API)은 당업계에서 인식되는 위체류와 관련된 임의의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 다양한 API(치료적, 진단적 또는 기타 유익한)가 본 발명의 측면들에 따라 사용될 수 있다. 위체류 전달 또는 당업계에 공지된 진단제와 관련된 임의의 API는 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 관련 API는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: 위 내에 국소적으로 작용하는 API; 위 내에 주로 흡수되는 API; 알칼리성 pH에서 잘 용해되지 않는 API; 좁은 흡수 범위를 갖는 API; 위장관에서 빠르게 흡수되는 API; 결장에서 분해되는 API; 및 결장 세균을 교란시키는 API.
활성 약제학적 성분(APIs)은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산제1철, 알부테롤, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 벤즈페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베탄콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴아민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메트포르민, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤즈아민, 티에틸페라진 말레에이트, 아니신디온, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 니페디핀, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리클라지드, 토부타미드, 클로르프로아미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 트로글리타존, 오를리스타트, 부프로피온, 네파조돈, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피솔사졸, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체, 예를 들면, 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-β-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 테르판딘, 펙소페나딘, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 셀레길린, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라민, 칼륨 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산철, 빈카민, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 캅트로프릴, 만돌, 콴벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페낙, 디푸니날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 에날라프릴라트, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민, 및 이들 활성제의 약제학적 염. 추가의 예는 사이클로스포린, 예를 들면, 사이클로스포린 A, 인슐린, 코이치신, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코티코트로핀, 갑상선자극 호르몬, 여포 자극 호르몬, 융모성 생식샘 자극호르몬, 생식샘 자극호르몬 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마트로핀, 옥시토신, 바소프레신, 프로락틴, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 루테이나이징 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터류킨, 성장 호르몬, 예를 들면, 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬, 수정 억제제, 예를 들면, 프로스타글란딘, 수정 촉진제, 성장 인자 및 인간 췌장 호르몬 방출 인자를 포함하지만, 이제 제한되지 않는 단백질 및 펩타이드이다.
본원에서 사용된 용어 "암" 또는 "암들"은 길이, 폭 및 두께를 포함하고 위체류를 위한 크기를 달성하는 데 도움이 되는 모든 구조를 포함한다. 본원에서 기재된 암은 활성 약제 또는 진단제를 보유할 수 있다. 암은 인서트 또는 약제학적 정제(하나 이상의 API, 진단제, 부형제 및/또는 중합체로 만들어짐)를 보유하도록 구성된 캐비티를 한정할 수 있다. 본원에서 기재된 암은 API, 진단, 중합체, 부형제 등으로 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "힌지 어셈블리"는 2개 이상의 구조물들, 예를 들면, 암들 사이의 상대적 움직임을 허용하도록 조정된 임의의 기구를 포함한다. 상기 힌지 어셈블리는 하나의 일체형 부품(예를 들면, 리빙 힌지(living hinge)) 또는 상식적으로 조립된 하나 이상의 부품으로 이루어질 수 있다. 상기 힌지 어셈블리는 일정 기간 동안 위 내에 내구성이 있을 수 있으며 눌러 접힌 형상과 확장된 형상 둘 다로 하나 이상의 암들에 부착될 수 있다. 상기 힌지 어셈블리는 소정의 시간에서 또는 기계적 이벤트(mechanical event)의 발생시에 하나 이상의 암들로부터 해제될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "기계적 이벤트"는 시간 경과에 따라 또는 다른 물질 또는 유체, 예를 들면, 체내 위액과의 접촉시 하나 이상의 구조물의 물리적 성질들을 변화시키는 임의의 이벤트를 포함한다. 흡수, 용해, 용융, 분해, 침식, pH 변화 또는 온도 변화 등은 모두 기계적 이벤트의 예이다.
본원에서 사용된 용어 "침식성" 물질은 특정 환경으로의 도입시 또는 특정 물질 또는 유체, 예를 들면, 위 환경 또는 위액과의 접촉시 열화되는 임의의 재료를 포함한다.
본원에서 사용된 GRDF의 "눌러 접힌 형상"이라는 용어는 GRDF가 삼키는데 적합한 크기인 섭취 전의 상태이다
본원에서 사용된 GRDF의 "확장된 형상"이라는 용어는 GRDF를 위 내에 유지(위체류)할 수 있고 유문판을 통과하는 것을 방지할 수 있는 섭취 후의 상태이다.
본원에 사용된 용어 "위액으로의 노출시" 또는 "시뮬레이션된 위 조건 하에"는, 문자 그대로 또는 필요시에 적합한 모델에 근거하여 취해짐을 의미한다. 이러한 적합한 모델의 일례는 8RPM에서 37℃에서 500mL의 용해 챔버에서 0.1N HCl 400ml와 150그램의 유리 비드에 노출시킴을 포함한다. 또 다른 모델에서, 크산탄 검 0.125gr/L(pH 2)은 37℃에 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 발명에 사용되는 경우 생물학적으로 또는 달리 허용되는 물질을 나타낸다. 예를 들면, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 허용될 수 없는 생물학적 효과를 유발하거나 조성물의 다른 성분과 허용되지 않는 방식으로 상호작용함이 없이 조성물에 혼입되고 환자에게 투여될 수 있는 물질을 나타낸다. 이러한 약제학적으로 허용되는 물질은 전형적으로, 독성학 및 제조 시험에 요구되는 기준을 충족시켰으며 미국 식품 의약국에 의해 적합한 비활성 성분으로서 확인된 물질을 포함한다.
본 발명은 GRDF 및 이의 사용 방법을 제공한다. GRDF는 눌러 접힌 형상으로 삼켜지고, 위 내에서 확장되고, 소정의 기간 동안 의도된 기능을 수행하며, 일정 기간의 말미에 또는 기계적 이벤트가 발생할 때, 위의 유문판을 통해 최종적으로 통과하기 위해 분해 가능하고/하거나 붕해된다. 위를 빠져나간 후에, GRDF는 안전하게 위장계의 나머지를 통과하고/하거나 몸에 간단히 흡수된다. 실시형태들에서, GRDF는 완전히 붕해되도록 구성된다. 다른 실시형태들에서, GRDF는 퇴출에 필요한 정도로만 붕해되도록 구성된다. 추가의 다른 실시형태들에서, GRDF의 부품들은 붕해되지 않으며, 예를 들면, 진단 목적으로 또는 GRDF가 진단 장치를 수용하는 경우 나중에 회수하기 위해 온전한 채로 배출된다.
암들 및/또는 힌지 어셈블리로 인해 위체류가 달성될 수 있지만, 암들의 구조물(필요한 기간에 따라 인서트의 제형은 약간 변형됨)은 API 또는 진단제의 제어된 방출을 위애 제공된다는 것을 이해해야 한다.
이제 도 1 내지 도 8 및 도 16에 나타낸 참조 번호 10으로 일반적으로 지정된 GRDF의 일 실시형태를 구체적으로 참조하여, GRDF(10)는 힌지 어셈블리(4)에 의해 서로 방출 가능하게 연결된 제1 및 제2 암(1 및 2)을 각각 갖는 몸체(5)를 포함한다. 암(1 및 2)은 도 16에 나타낸 바와 같이 눌러 접힌 형상으로부터 도 1에 나타낸 바와 같이 확장된 형상으로 힌지 어셈블리(4) 주위 내에서 선회할 수 있다. 실시형태들에서, 힌지 어셈블리(4)는 약제학적으로 허용되는 물질 또는 성분으로부터 만들어진다.
확장된 형상에서, 암(1 및 2)은 내각 β로 배향될 수 있다. 실시형태들에서, 각 β는 90° 이상이다. 또 다른 고려되는 실시형태에서, 암(1 및 2) 사이의 내각 β는 약 45° 내지 약 90°일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 암(1 및 2) 사이의 내각 β는 약 45° 내지 약 80°일 수 있다. 각각의 암(1 및 2)은, 그 안에 한정된, 실질적으로 중공의 내부 캐비티(24 및 25)를 각각 포함하고, 활성 약제학적 성분들(APIs), 진단 장치 또는 물질 및/또는 다양한 부형제 및 중합체의 임의의 조합을 포함할 수 있는 인서트(3)를 수용하도록 구성된다. 물론, 실시형태들에서 암(1 또는 2) 중 하나만이 인서트(3)를 수용하도록 구성된다는 것을 이해해야 한다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 힌지 어셈블리(4)는 암(1 및 2) 각각과 기계적으로 맞물리도록 구성되는 한 쌍의 대향하는 바이어싱 요소(12 및 13)를 포함한다. 요소(12 및 13)는 일단 하기에 더 자세히 설명된 바와 같이 배치되면 확장된 형상(도 3 및 도 4 참조)으로 요소(12 및 13)(그리고 다시 암(1 및 2))를 바이어싱시키는 탄성 변형가능한 부분(16)을 포함하는 리빙 힌지(15)에 의해 함께 결합된다. 힌지 어셈블리(4)는 도시된 바와 같이 단일형일 수 있거나 또는 다수의 부재들(예를 들면, 위 내에서 소정의 기간 후에 또는 기계적 이벤트가 발생할 때 분리되는 부재들 - 도 17 내지 33 참조)을 포함할 수 있다.
인지될 수 있는 바와 같이, 힌지 어셈블리(4)는 암(1 및 2)을 연결하지만, 임의의 물리적 또는 기계적 기구(들)가 암(1 및 2)을 연결하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 힌지 어셈블리(4) 대신에, 암(1 및 2)은, 예를 들면, 클립, 클램프, 스냅, 용접, 접착제, 조인트, 도브테일(dovetail), 짝을 이루는 면(mating surface)(들), 테더(tether), 포스트(post), 핀, 슬롯, 오목부, 패스너, 고정장치, 기계적 트레드, 마찰 또는 스티치에 의해 연결될 수 있다. 암(1 및 2)의 힌지 어셈블리(4)로의 연결은, 예를 들면, 접착제로서 기능하는 약제학적 결합제와 같은 접착제/화학적 결합에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 암-대-힌지 어셈블리 인터페이스는 임의의 공지된 맞물림을 포함할 수 있다.
도 5는 하나의 또는 양쪽 암(1 및 2) 내에 한정된 각각의 캐비티(24 및 25) 내로 삽입 될 수 있는 인서트(3)의 투시도를 나타낸다. 인지될 수 있는 바와 같이, 인서트(3)는 API 또는 진단제를 보유하거나 함유하는 구조물이다. 인서트(3)는 임의의 기하학 형태를 포함할 수 있으며, 상응하는 캐비티, 예를 들면, 암(1)의 캐비티(24)는 소정의 기간 후에 또는 아래에서보다 상세하게 설명되는 기계적 이벤트가 발생할 때 암, 예를 들면, 암(1)의 기계적 분리를 허용하는 방식으로 인서트(3)를 수용하기 위한 상보적인 기하학적 형태를 포함할 수 있다. 나타낸 바와 같이, 인서트(3)는 레지(115)에 의해 분리된 노출 표면(120) 및 맞물림 표면(110)을 포함한다. 노출된 표면(120)은 API 또는 진단제를 포함하고 아래에 기술된 바와 같이 위액에 노출되는 인서트(3)의 일부이다. 맞물림부(110) 또는 레지(115)의 충분한 부분이 위액에 노출시 침식되고 GRDF(10)의 기계적 완전성이 분해를 유발하지 못할 때까지, 맞물림부(110)와 레지(115)는 협력하여 인서트(3)와 힌지 어셈블리(4)의 맞물림을 유지한다. 인지될 수 있는 바와 같이, 맞물림부(110) 및/또는 레지(115)는 인서트(3)의 기하학적 형태와 함께 침식 이전에 조립된 형상으로 GRDF(10)를 유지하는 임의의 기하학적 형태일 수 있다.
각각의 인서트(3)는 하나 이상의 활성 약제학적 성분(API), 다양한 진단 물질 또는 장치, 또는 특정 목적에 따라 다양한 부형제 및 중합체를 포함하도록 제형화 될 수 있다. 상기 API는 임의의 특정 부류의 약제로 제한되지 않는다. 진단 물질 또는 장치는 카메라, 센서, 마이크로칩, 방사성 추적자, 하나 이상의 화학적 스트립 또는 시험 고정부, 마이크로 유전 랩 또는 어레이 등의 조합, 예를 들면, 통상적으로 용어 "랩-온-어-칩 기술(lab-on-a-chip technologies)" 등일 수 있다. 진단제는 침식될 수 있거나 침식되지 않을 수 있다. 실시형태들에서, 진단 장치는 회수하거나 외부 공급원과 통신하도록 프로그래밍할 수 있다. 진단 장치(예를 들면, 진단제가 침식되지 않는 곳)의 완전성 또는 부분적 완전성을 유지하고자 하는 실시형태에서, 암(1 또는 2) 및/또는 힌지 어셈블리(4)는 GRDF(10)의 분해를 달성하기 위해 침식될 수 있다.
도 5에 도시되고 본원에 기재된 바와 같은 단일 인서트(3)에 대한 대안으로서, 예를 들면, 단독의 단일 인서트(3) 또는 제형으로 쉽게 결합될 수 없는 비혼화성 화합물질이 존재하는 경우, 하나 이상의 API가 별도의 인서트 또는 정제로 분리 될 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 인서트(3)는 API의 방출 속도를 제어하기 위해 구획화되거나 적층될 수 있다. 예를 들면, 도 5a는 비-활성 약제학적 성분(111)에 의해 분리된 2개의 API를 포함하는 인서트(3')의 또 다른 실시형태의 투시도를 도시한다. 이러한 경우, 인서트(3)'는 소정의 비로 방출하는 API를 함유하는 부분에 이어 API(위약 또는 소정의 비로 침식되는 다양한 부형제 또는 중합체)를 함유하지 않는 부분에 이어 동일하거나 상이한 API를 포함하는 부분을 포함할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 이러한 방식으로 API의 방출을 제어하는 것은 특정 환자에 대한 특정 투약 스케줄을 모방하여, 환자가 특정 기간에 특정 약제의 반복된 투여량을 복용할 필요성을 경감시킬 수 있다. 게다가, 사용된 다양한 중합체 및 부형제 또는 인서트(3 또는 3')의 형태에 따라, 투여 기간은 상당히 길어질 수 있다.
예를 들면, 약제를 1일 3회 복용해야 하는 사람은 1일 1회 투여로 감소시킬 수 있다. 약제를 1일 1회 복용해야 하는 사람은 1주일에 1회 이상 GRDF(10)를 복용하여 동일한 유효 용량을 전달할 수 있다. 이러한 경우, GRDF(10)는 소정의 방식으로 또는 특정 침식 경로를 따라 (API를 방출하는) 인서트(3)의 침식 또는 용해를 촉진시키도록 구성된다. 제 자리에 API 또는 진단제를 보유하는 구조물, 예를 들면, 중합체 및 부형제를 포함하는 API 조성물을 포함하는 인서트가 용해, 붕해, 침식되어 API를 방출하고/하거나 진단제를 노출/방출시킨다는 점에 주목하는 것이 중요하다 .
GRDF(10)의 암(1 및 2) 내에 한정된 다양한 개구들 및 슬롯들의 형상을 참조하여 아래에 보다 상세하게 설명된 바와 같이, 이는 암(1 및 2)을 따라 특정 영역들로 인서트(3)의 노출을 제어하거나 제한함으로써, 예를 들면, GRDF(10)를 따라 위액에 노출된 인서트(3)의 표면적의 양을 제어함으로써 달성될 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 임의의 방식으로 인서트(3)의 방출 속도를 제어하는 것은 인서트(3)의 수명을 연장시킬 수 있고 하나의 GRDF가 위 내에서 보유되면서 연장된 기간에 걸쳐 필요한 API를 효과적으로 제공할 수 있도록 한다.
인서트(3)가 진단 물질 또는 장치를 포함하는 실시형태에 대해, 섭취 후, GRDF(10)는 진단을 완료하기 위한 소정의 기간 동안 대상 위 내에서 보유를 위해 확장된다. 이 시간 동안, GRDF(10)의 다른 부분들은 소정의 시간에 걸쳐 또는 기계적 이벤트의 발생시에 GRDF(10)(예를 들면, 힌지 어셈블리(4) 또는 힌지 암(12 및 13))의 하나 이상의 부분들을 침식 또는 용해시키는 위액에 노출된다. 침식되면, GRDF(10)는 유문판을 통해 그리고 후속 회수를 위한 장관을 통해 분해되어 움직인다.
도 6은 GRDF(10)의 제1 암(1)의 투시도를 도시한다. 상기 언급된 바와 같이, 암(1)의 내부는 인서트(3)에 상보적인 형태, 예를 들면, 인서트(3)의 상응하는 반구면을 수용하는 자유 단부에 반구면을 갖는 반원통 형태를 갖는 인서트(3)를 수용하기 위한 캐비티(24)를 포함한다. 암(1)의 내부 대면 표면은 그 안에 한정되고 인서트(3)의 일부가 위액에 노출되도록 구성된 개구(17)를 포함한다. 대안적으로 또는 개구(17)에 추가하여, 또 다른 개구(21)가 암(1)의 원위 말단(즉, 힌지 어셈블리(4)로부터 가장 먼 단부)에 한정될 수 있어서 인서트(3)의 가장 먼 부분을 위액에 노출시켜 인서트(및 API 또는 진단제의 방출)의 침식의 원위-대-근위 경로(distal-to-proximal pathway) 및 GRDF(10)의 최종 분해를 조장하거나 촉진시키도록 구성된다. 다양한 슬롯(18)이 또한 하나 또는 양쪽 암(1 및 2) 내에 한정될 수 있다(도 8 참조).
아래에서 더 상세히 설명된 바와 같이, 이러한 방식으로 인서트(3)의 방출 또는 침식을 촉진시키는 것은 소정의 기간 후에 GRDF(10)의 기계적 분리를 용이하게 할 수 있다. 다시 말해, 개구(21)의 형태, 크기 및 위치는 GRDF(10)가 위 내에서 유지되는 전체 시간과 관련 있는 GRDF(10)의 하나 이상의 부분의 방출 타이밍 또는 침식에 영향을 미칠 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 다양한 크기 및 형태의 추가의 개구들 및 슬롯들은 목적하는 GRDF(10)의 위체류 길이 또는 인서트(3)의 목적하는 침식 속도에 따라 암(1 및 2) 내에 한정될 수 있다(도 33 내지 35 참조). 예를 들면, 하나의 실시형태에서, 원위 개구(21)는 상기 언급된 바와 같이 인서트(3)의 침식의 원위-대-근위 경로를 생성할 수 있는, 위액에 인서트(3)를 노출시키는 GRDF(10)의 유일한 영역일 수 있다. 이러한 경우, 인서트(3)는, 인서트(3)가 충분히 침식될 때까지 소정의 기간에 걸쳐 근위로 또는 근위 경로를 따라 침식하고 (제어된 방식으로 API를 방출함), GRDF(10)는 기계적 완전성을 잃어서 이의 형태를 유지하고 유문판을 통과하기 위해 분리된다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 바이어싱 요소(9)는 암(1)과 일체형일 수 있으며 이에 대해 탄성적으로 변형가능하다. 바이어싱 요소(9)는 도 1에 나타낸 바와 같이 GRDF(10)의 확장된 형상으로 암(1 및 2)이 바이어싱되도록 구성된다. GRDF(10)가 위 내에서 확장되면, 바이어싱 요소(9)는 또한 암(1 및 2)이 도 16에 나타낸 눌러 접힌 형상으로 되돌아가는 것을 방지한다. 바이어싱 요소(9)는 암(1 및 2)이 눌러 접힌 형상으로 되돌아가는 것을 방지하기 위해 암(2) 내에 한정된 상응하는 T형 슬롯(18)과 맞물리도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시형태에 따르면, 바이어싱 요소(9)는 생략될 수 있으며, 힌지 어셈블리(4)는 형상 기억 재료(SMM), 예를 들면, 폴리락트산 또는 형상 기억 합금(SMA), 예를 들면, Nitinol®로 형성될 수 있으며, 이는 암(1 및 2)이 눌러 접힌 형상으로 되돌아가는 것을 방지한다. GRDF(10)의 다른 요소들은 또한 이하에 더 상세히 설명된 바와 같이 SMM 또는 SMA로 형성될 수 있다.
도 7은 GRDF(10)의 제2 암(2)의 투시도를 나타낸다. 암(2)은 또한 한쪽 말단에 반구면을 갖는 반원통형을 포함한다. 암(2)의 내부는 또한 그 안에 한정된 캐비티(25)를 포함하고, 상기 캐비티(25)는 제2 인서트(3)(예를 들면, 암(1) 내에 함유된 것과 다른 인서트(3))를 수용하도록 구성된다. 제2 인서트(3)는 암(1)에서 인서트와 동일한 API 또는 암(1)에서 인서트와 상이한 API를 포함할 수 있거나, 하나 이상의 진단제를 포함할 수 있다. 암(2)의 내부 대면 표면은 그 안에 한정된 T형 슬롯(18)을 포함하고, 상기 슬롯(18)은 인서트(3)의 일부가 위액에 노출되도록 구성된다. 슬롯(18)의 임의의 수 또는 형상은 임의의 수의 개구들(예를 들면, 암(1)에 대한 개구(17)와 유사함)과 함께 이용될 수 있거나, T형 슬롯(18)은 특정 목적에 따라 생략되거나 부분적으로 생략될 수 있다. 원위 개구(19)는 암(2)의 원위 말단(힌지 어셈블리(4)로부터 가장 멀리)에서 한정될 수 있다. 상기 기재된 개구(21)와 유사하게, 개구(19)는 인서트(3)가 원위-대-근위 방식으로 침식되도록 위 내에서 위액에 인서트(3)의 일부가 노출되도록 구성된다. 상기 설명된 바와 같이, 이러한 방식으로 인서트(3)의 방출 또는 침식을 촉진시키는 것은 소정의 기간 후에 GRDF(10)의 기계적 분해를 용이하게 할 수 있다. 다시, 슬롯(18) 및 개구(19)의 형태, 크기 및 위치는 위 내에서 API의 방출 및 GRDF(10)의 체류 시간에 영향을 미친다.
암(1 및 2)은 15 내지 50mm, 실시형태들에서, 약 20 내지 40mm의 최장 길이를 가질 수 있다. 일단 확장된 상태에서, GRDF(10)의 최장 길이는 약 15mm 이상, 실시형태들에서, 20mm 이상, 다른 실시형태들에서, 25mm 이상, 추가의 다른 실시형태들에서, 26mm 내지 32mm일 수 있다. 본 발명의 다른 이점을 손상시키지 않으면서, 암(1 및 2)의 최장 길이는 25mm 이상 또는 27mm 이상일 수 있다. 눌러 접힌 상태에서, GRDF의 최장 길이는 15 내지 50mm일 수 있으며, GRDF(10)의 직경(원형 단면인 경우)은 13mm 이하일 수 있다. 실시형태들에서, 직경은 약 11mm 이하, 다른 실시형태들에서, 10mm 이하, 다른 실시형태들에서, 9mm 이하, 추가의 다른 실시형태에서, 9.9mm 또는 8.5mm일 수 있다. 확장된 형상에서, GRDF(10)는 분해될 때까지 위 내에서 체류하기 위한 크기와 형상이다. GRDF(10)의 확장된 형상에서 암(1 및 2)의 기하학적 형성은 위 내에서 GRDF(10)의 체류에 기여할 수 있다. 실시형태들에서, GRDF(10)는 이러한 목적을 달성하기 위해 삼각형 형상일 수 있지만, 다른 기하학적 형태, 예를 들면, 다각형 형태가 고려된다. 이러한 예에서, 추가의 힌지 어셈블리들 및 암들은 일단 확장되면 GRDF를 형상화할 필요가 있다.
실시형태들에서, 암(1 및 2), 힌지 어셈블리(4) 및/또는 바이어싱 요소(9)는 사출 성형된 부재들이다. 실시형태들에서, 암(1 및 2) 및/또는 힌지 어셈블리(4)는 결국 위 내에서 열화되도록 구성될 수 있다. 다른 실시형태들에서, 암(1 및 2) 또는 힌지 어셈블리(4)는 이들의 크기 및 형태를 위 내에서 유지하도록 구성될 수 있지만, 일단 분해되면 유문판을 통해 쉽게 통과할 수 있다. 추가의 다른 실시형태들에서, 암(1 및 2) 및 힌지 어셈블리(4)는 시간 경과에 따라 또는 기계적 이벤트의 발생시에 침식(또는 열화)되어 유문판 및 위장관의 나머지를 완전히 통과하는 물질로부터 만들어진다. 이러한 물질의 예는 본원에 개시된 실시예의 하나 이상의 표에 나타낸다.
GRDF(10)의 제1의 눌러 접힌 수납형(stowed) 형상에서, GRDF(10)는 환자가 쉽게 삼킬 수 있는 크기이다. 도 16에 나타낸 바와 같이, GRDF(10)는 용해성 캡슐(20) 내에 캡슐화될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 생체적합성 캡슐이 GRDF(10)를 눌러 접힌 상태로 유지하는데 사용될 수 있다. GRDF(10)의 어셈블리 및 캡슐화는 수동으로 또는 임의의 적합한 로봇 자동화 기계로 수행될 수 있다. 도 16에는 용해성 캡슐(20)의 절반만이 도시되어 있다. 캡슐(20)의 나머지 절반은 GRDF(10)의 눌러 접힌 형상을 나타내기 위해 생략한다. 이러한 형상에서, GRDF(10)의 바이어싱 요소(9)는 암(1 및 2) 사이에서 눌러 접혀 있다. 다른 체류 기구는 GRDF(10)를 섭취를 위해 눌러 접힌 형상으로 유지한 다음, 일단 섭취되면 확장된 형상, 예를 들면, 생분해성 밴드로의 GRDF(10)의 확장을 허용한다.
일단 삼키고 섭취하면, 위의 위액이 캡슐(20)을 용해시키고 바이어싱 요소(9)는, 예를 들면, 도 1에 나타낸 바와 같이 GRDF(10)의 제2 확장된 형상으로 암(1 및 2)을 이격시킨다. 일단 확장된 형상에서, GRDF(10)는 GRDF(10)가 분해될 때까지 GRDF(10)가 유문판을 통과하는 것을 방지하는 크기이다. 실시형태들에서, GRDF(10)는 공복 또는 급식 상태와 상관없이 소정의 기간 동안 위 내에 보유된다. 소정의 기간은, 예를 들면, 공복 상태하에 4시간, 6시간, 7시간, 8시간, 10시간, 또는 12시간일 수 있다. 소정의 기간은, 예를 들면, 급식 상태하에 적어도 8시간, 실시형태들에서, 10시간이다. 실시형태들에서, GRDF(10)가 위 내에 보유되는 소정의 기간은 공복 또는 급식 상태하에 적어도 4시간이다. 실시형태들에서, GRDF(10)가 위 내에 보유되는 소정의 기간은 공복 또는 급식 상태하에 적어도 18시간 이하이다. 실시형태들에서, 소정의 기간(예를 들면, 위체류의 종결점)은 API 방출의 정도 또는 인서트의 침식 시간에 좌우된다.
상기 언급한 바와 같이, GRDF(10)는 인서트 또는 인서트(3)가 침식될 때까지 위 내에서 제2의 확장된 형상으로 유지된다. 보다 구체적으로, GRDF(10)의 조립된 형태에서, 힌지 어셈블리(4)의 암(12 및 13)은 인서트(3) 중 하나와 암(1 및 2)의 캐비티(24 및 25)의 내벽(27 및 26) 사이에 각각 맞물려 있다(마찰로 또는 달리). 끼워진 부품들 사이에 제공된 마찰은 GRDF(10)를 조립된 상태로 위 내부에서 소정의 시간 동안 유지시킨다. 인서트 또는 인서트(3)가 API를 침식 또는 방출시킴에 따라(또는 진단제가 이의 시험을 수행하도록 허용함), GRDF(10)의 기계적 완전성(또는 보다 구체적으로 힌지 어셈블리(4)와 암(1 및 2)의 기계적 맞물림)이 약화되기 시작하여 결국 실패하여 이에 의해 암(1 및 2)으로부터 힌지 어셈블리(4)가 해제된다.
예를 들면, 암(2)의 인서트(3)는 개구(19)로 유입되는 위액을 통해 이의 원위 말단에서 침식하기 시작하고, 암(1)의 인서트(3)는 암(1)에서 개구(21)로 유입되는 위액을 통해 이의 원위 말단에서 침식하기 시작한다. 이러한 경우, 각각의 인서트(3)의 용해 및 침식은 각각의 인서트(3)의 원위 말단으로부터 힌지 어셈블리(4)와의 기계적 연결 쪽으로 각각의 인서트(3)의 근위 말단까지 점진적으로 발생한다. 상기 언급된 바와 같이, 위액은 또한 동시에 또는 연속적으로 암(1 및 2)에 한정된 기타 슬롯들 또는 개구들, 예를 들면, 슬롯(18) 또는 개구(17)에 도입될 수 있다. 일단 인서트(3)가 충분히 침식되면, 끼워진 부재들(힌지 암(12 및 13) 및 인서트(3)의 각각의 레지(115) 및 맞물림 부분(110)) 사이의 마찰력은 GRDF(10)의 개별 부재들을 함께 유지하기에 충분하지 않게 되어 GRDF(10)의 개별 부재들(힌지 어셈블리(4), 암(1 및 2))이 서로 탈착되어 GRDF(10)의 제3의 분해된 형상을 형성한다.
GRDF(10)의 개별 부재들은 2개 이상의 개별 부재들(예를 들면, 암(1 및 2), 및 힌지 어셈블리(4) 또는 암(1) 및 힌지 어셈블리(4)가 암(2)에 여전히 결합되어 있음)로서 유문판 및 후속적 위장관을 통과되도록 하는 크기이다. 본원에 기재된 바와 같이, 힌지 어셈블리(4)는 또한 다수의 부재를 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 힌지 어셈블리(4)가 위장관의 부분을 통과하는 동안 크기가 감소되도록 힌지 어셈블리(4)는 pH 민감성 침식성 물질, 예를 들면, 위장관의 특정 부분의 pH에 민감한 물질로부터 형성되고/되거나 코팅될 수 있다. 예를 들면, 힌지 어셈블리(4)는 약 5 내지 약 7.5의 pH에서 위, 예들 들면, 소장 및/또는 대장을 넘어 위장관의 위치에서 크기가 감소하는 물질을 포함할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 드문 경우, GRDF(10)가 섭취되어 확장 전에 유문판을 통과하는 경우(예를 들면, 체류 기구(캡슐(20))가 용해되기 전에), pH 민감성 침식성 물질로부터 힌지 어셈블리(4)를 구축하면 위장관 환경에서 힌지 어셈블리(4)의 신속한 침식이 용이해지고 위장관을 통한 안전한 통과 및 궁극적인 퇴출을 위한 GRDF의 분해가 개시된다.
실시형태들에서, pH-민감성 물질은 5 초과의 pH, 및 보다 특히 약 5 내지 7.5 범의 pH로부터 용해, 침식 및/또는 열화되는 물질을 포함할 수 있다. 적합한 pH-민감성 물질의 일부 비제한적인 예는 폴리아크릴아미드, 프탈레이트 유도체(즉, 공유 결합된 프탈레이트 모이어티를 갖는 화합물), 예를 들면, 탄수화물의 산 프탈레이트, 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 기타 셀룰로스 에스테르 나프탈레이트, 셀룰로스 에테르 나프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 하이드로겐 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 산 프탈레이트, 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 공중합체, 스티렌 및 말레산 공중합체, 제형화된 젤라틴, 글루텐, 셸락, 살롤, 케라틴, 케라틴 산다락-톨루, 암모니아화 셸락, 벤조페닐 살리실레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셸락과 블렌딩된 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 산화된 셀룰로스, 폴리아크릴산 유도체, 예를 들면, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르 공중합체, 메타크릴산 및 이의 에스테르, 비닐 아세테이트 및 크로톤산 공중합체를 포함한다.
pH 민감성 물질은 GRDF의 몸체의 총 중량의 50% 이하을 나타낼 수 있고, 실시형태들에서, pH 민감성 물질은 GRDF의 몸체의 총 중량의 40% 이하을 나타낼 수 있고, 실시형태들에서, pH 민감성 물질은 GRDF의 몸체의 총 중량의 30% 이하을 나타낼 수 있고, 실시형태들에서, pH 민감성 물질은 GRDF의 몸체의 총 중량의 20% 이하을 나타낼 수 있고, 실시형태들에서, pH 민감성 물질은 GRDF의 몸체의 총 중량의 10% 이하을 나타낼 수 있고, 실시형태들에서, pH 민감성 물질은 GRDF의 몸체의 총 중량의 5% 이하을 나타낼 수 있다.
일례에 따르면, 일단 인서트(3) 중 하나 또는 둘 다의 적어도 70%가 붕해되거나 침식되면, GRDF(10)의 개별 부재들은 서로 탈착된다. 실시형태들에서, GRDF(10)의 개별 부재들은 일단 하나 또는 둘 다의 인서트(3)의 75%가 침식되면 분해된다. 실시형태들에서, GRDF(10)의 개별 부재들은 하나 또는 둘 다의 인서트(3)의 80%가 침식되면 분해된다. 일단 인서트(3)가 충분히 붕해되거나 침식되면, GRDF(10)는 24mm 초과(예를 들면)의 최단 길이를 갖는 확장된 형상으로부터 각각 12mm 이하(예를 들면)의 최장 길이를 갖는 다수의 탈착된 부재들을 포함하는 분해된 형상으로 전환된다. GRDF의 탈착된 부재들 각각은 대부분의 유문판을 신속하게 통과하도록 하는 크기이다.
일례에 따르면, 분해 동안, 힌지 어셈블리는, 일단 API의 대부분이 실질적으로 방출되면, 즉 API의 50% 초과가 실질적으로 방출되면 적어도 하나의 암으로부터 해제될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 55% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 60% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 65% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 70% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 75% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 80% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 85% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 90% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다. 실시형태들에서, API는 API의 95% 이상이 방출된 후에 GRDF로부터 실질적으로 방출될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, GRDF(10)의 분해 시간은 암(1) 및 암(2) 각각에서의 상기 개구 및 슬롯의 개수, 크기, 형태 및 위치를 맞춤(tailoring)으로써 변경될 수 있다. 예를 들면, 암(2)의 원위 말단에 개구(19)를 위치시키는 것은(슬롯(18)은 생략함) 인서트(3)의 침식 시간을 지연시켜, 결국 이는 위 내에서 GRDF(10)의 체류 시간을 증가시키는데, 그 이유는, 인서트(3)의 거의 전체 길이가, 암(2)과 힌지 어셈블리(4) 사이에 끼워져 있는 인서트(3)의 근위 말단(맞물림부(110))이, GRDF(10)가 더 이상 조립된 상태로 남아 있지 않은, 즉 GRDF가 기계적 완전성을 소실하는 시점까지 침식되기 전에, 침식되어야 하기 때문이다. 원하는 경우, 인서트(3)의 침식 속도를 증가시키기 위해 암(2)의 추가의 개구들 및 슬롯들이 추가될 수 있다(도 33 내지 35 참조). 개구들 및 슬롯들의 임의의 조합 또는 상이한 크기의 개구들 및 슬롯들의 임의의 조합이 인서트(3)의 표면적을 어느 정도 노출시키기 위해 이용될 수 있음을 고려한다. 인지될 수 있는 바와 같이, 인서트(3)의 노출된 표면적은 API의 직접 비례하는 비로 또는 임의의 예상된 비로서 전체 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 암(1 및 2)에서 하나의 개구 또는 슬롯은 하나의 API의 표면적과 등록으로 배치될 수 있는 반면, 암(1 및 2)에서 또 다른 개구 또는 슬롯은 인서트(3)의 제2 부분에서 제2의 또는 상이한 API와 등록으로 배치될 수 있음이 고려되다. 인지될 수 있는 바와 같이, 개구 및 슬롯들은 인서트가 침식됨에 따라 API의 방출 속도를 제어하기 위해 상이한 치수를 가질 수 있다. API의 방출 속도는 인서트(3)의 노출된 표면적에 직접적으로 비례할 수 있지만, 동일한 노출된 표면적을 갖는 인서트(3)로부터의 하나의 API의 방출 속도는 동일한 노출된 표면적을 갖는 인서트(3)로부터 또 다른 API의 방출 속도와 다를 수 있다. 인지될 있는 바와 같이, 인서트(3)를 형성하기 위해 API와 함께 사용되는 중합체, 결합제 및/또는 부형제가 방출 속도에 기여할 수 있다. 또한, 동일한 API에 대한 중합체, 결합제 및/또는 부형제의 상이한 비는 다른 암(2)에서 인서트(3)의 침식 속도와 비교하여 하나의 암(1)에서의 인서트(3)의 침식 속도에 영향을 미칠 수 있다. 대안적으로, 상기 설명된 바와 같이 다수의 API로 구획된 단일 인서트(3) 내의 중합체, 결합제 및/또는 부형제의 상이한 비가 사용되어 인서트(3)의 침식 및 이에 따른 API(들)의 방출에 영향을 미칠 수 있다.
GRDF(10)가 확장된 후에 위 내에 남아 있는 기간은 또한 인서트(3) 또는 이의 맞물림부의 침식 속도의 함수이다. 인서트(3)는 인서트(3)의 목적하는 침식 속도를 얻기 위해 당업계에 익히 공지된 방법들을 사용하여 특정 침식 속도를 달성하도록 고안될 수 있다. 예를 들면, 인서트(3)는 침식 속도를 감소시키기 위해 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 함유할 수 있는 반면, 인서트(3)는 침식 속도를 감소시키기 위해 일정량의 결합제, 예를 들면, PVP 또는 HPC를 함유 할 수 있다. 인서트(3)의 침식 속도를 조정함으로써, 예를 들면, 인서트 방출 속도를 조정함으로써 위로부터 GRDF(10)의 방출까지의 시간을 조정할 수 있어서, 위체류를 제어할 수 있다. 당업자는 이 목적을 달성하기 위해 특정 부형제들을 선택하는 방법을 인식할 것이다.
실시형태들에서, GRDF(10)의 크기는 시간 경과에 따라 저하되지 않고 오히려 인서트(3)의 침식에 의존하여 분해가 개시되며 이때 암(1 및 2) 및 힌지 어셈블리(4) 원래 치수를 유지한다.
또한, 인서트(3)가 위 환경에 부분적으로만 노출되기 때문에, GRDF(10)의 API 방출 시간은 부분적으로, 비교적 느리고 적어도 일정할 수 있다. 보다 구체적으로, 도 1 내지 3에 나타낸 바와 같이, 암(1 및 2) 각각에서 개구들/슬롯(17, 21 및 18, 19)을 통해 각각 노출되는 인서트(3)의 부분을 제외하고는, 각각의 인서트(3)의 표면적이 각각의 암(1 및 2)에 의해 실질적으로 숨겨지되도록 암(1 및 2)에 인서트(3)가 포함된다. 각각의 인서트(3)의 숨겨진 부분은, 전형적으로 시간에 따라 변화하는 위 환경에서의 화학적 및 기계적 효과에 직접적으로 노출되지 않는다. 암(1 및 2)에 의해 실질적으로 숨겨진 인서트(3)에서 API의 용해 속도는, 특히 위 환경에 완전히 노출되는 표면적을 갖는 투여 형태로 제공되는 API의 방출 속도와 비교하여 위 환경에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다. 따라서, GRDF(10)가 위 내에 함유되는 경우, API는 비교적 느리고 일정한 속도로 위 내에 방출된다. 게다가, 암(1 및 2)에서 개구들/슬롯(17, 21, 19 및 18)의 수 및 크기를 변화시킴으로서, API는 임의의 목적하는 방출 프로파일을 위해 보다 제어된 방식으로 방출될 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 일단 본원에 기재된 인서트(3) 중 어느 하나가 특정 지점을 통과하여 침식되면, 본원에 기재된 다양한 부재들(예를 들면, 힌지 어셈블리, 바이어싱 요소들, 힌지 암들 등) 중 어느 하나의 기계적 완전성이 실패하여 GRDF(10)가 분해되도록 구성될 수 있다.
일부 실시형태들에서, 인서트(3)의 제어된 방출 성분은 지연(retarding) 중합체 필름을 포함한다. 추가의 실시형태들에서, 인서트(3)의 제어된 방출 성분은 지연 중합체 필름 및 추가의 부형제를 포함한다. 추가의 또 다른 실시형태들에서, 추가의 부형제는 이형제이다. 다른 실시형태들에서, 추가의 부형제는 안료이다. 일부 실시형태들에서, 지연 중합체 필름은 아크릴산, 아크릴산 유도체, 메타크릴산, 메타크릴산 유도체 및 이들의 조합과 같은 적어도 하나의 중합체 또는 공중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태들에서, 중합체 필름은 유드라짓(EUDRAGIT)® L 및 유드라짓® S(이에 제한되지 않음)와 같은 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르; 유드라짓® RL 또는 유드라짓® RS와 같은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르와 소량의 트리메틸 암모늄 메타크릴레이트와의 공중합체; 유드라짓® L30D과 같은 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체 뿐만 아니라 이들의 에스테르(유리 카복실산 그룹 대 에스테르 그룹의 비, 예를 들면, 1:1); 또는 유드라짓® NE30D와 같은 아크릴산 에틸 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 제조된 공중합체; 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제어 방출 성분으로서 이들 중합체를 사용함으로써, 균질하고 안전한 방출 속도가 달성된다.
도 8 내지 10은 참조 번호 30으로 표시되는 GRD의 또 다른 예시적인 실시형태를 도시한다. GRDF(30)는 GRDF(10)와 실질적으로 유사하며 이들 실시형태 간의 차이만이 기재될 것이다. GRDF(30)는 일반적으로 API 또는 진단제를 포함하는 인서트(36)를 각각 수용하는 2개의 암(32 및 34)을 갖는 몸체(35)를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, GRDF(30)는 API와 함께 사용되는 경우에만 기재될 것이지만, GRDF(10)의 진단 구현과 관련하여 상기 언급된 장점은 GRDF(30)에도 동등하게 적용된다. 도 12에 또한 도시된 암(32 및 34)은 구조적으로 동일할 수 있으며 힌지 어셈블리(38)에 의해 함께 해제 가능하게 커플링된다. 도 11은 힌지 어셈블리(38)의 투시도를 도시한다. GRDF(10)와 달리, GRDF(30)는 암(32)에 대향하는 힌지 어셈블리(38) 상의 바이어싱 요소(41)를 포함한다. 바이어싱 요소(41)는 GRDF(10)의 바이어싱 요소(9)와 동일한 목적으로 작용하는데, 예를 들면, 보유 기구(예를 들면, 캡슐)이 제거(예를 들면, 용매)되면 암(32) 및 암(34)이 분리되어 GRDF(30)는 소정의 기간 동안 또는 분해를 촉진시키는 기계적 이벤트가 발생할 때까지 위 내에 남아 있을 수 있다.
도 13은 참조 번호 40으로 표시되는 GRDF의 또 다른 예시적인 실시형태를 도시한다. GRDF(40)는 GRDF(30)와 실질적으로 유사하며 이들 실시형태들 간의 차이만이 기재될 것이다. 이전 실시형태들과 같이, GRDF(40)는 사출 성형된 암들을 포함하지 않는다. GRDF(40)에서, 각각 API로 구성된 인서트(42 및 44)는 암들로서 기능한다. 인서트(42 및 44)는 사출 성형될 수 있는 힌지 어셈블리(46)에 의해 함께 해제 가능하게 연결된다. 힌지 어셈블리(46)는 인서트(42 및 44)를 바이어싱시키기 위한 바이어싱 요소(48)를 포함한다. 힌지 어셈블리(46)는 인서트(42 및 44)의 표면적의 적어도 일부를 숨겨 위 내에서의 이들의 용해를 느리게 한다. 힌지 어셈블리(46) 및 인서트(42 및 44) 사이의 연결은 도 14 및 15에 나타낸 유사한 실시형태를 참조하여 기재될 것이다.
도 14 및 15는 참조 번호 50으로 표시되는 GRDF의 또 다른 예시적인 실시형태를 도시한다. GRDF(50)는 GRDF(40)와 실질적으로 유사하며 이들 실시형태들 간의 차이만이 기재될 것이다. GRDF(50)는 일반적으로 구조적으로 동일하며 힌지 어셈블리(56)에 의해 함께 선회 가능하게 커플링되는 2개의 인서트(52 및 54)를 포함한다. 힌지 어셈블리(56)는 인서트(52 및 54) 중 하나를 각각 수용하기 위해 그 안에 한정된 캐비티(59)를 각각 갖는 2개의 맞물림부(51)에 배치된 형상 기억 힌지(55)를 포함한다. 도 15에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 각각의 인서트(52 및 54)는 힌지 어셈블리(56)의 각각의 맞물림부(51) 내에 한정된 상보적-형태의 오목부(59) 내에 장착된, 일반적으로 구근형의 근위 말단(58)를 포함한다. 도 15가, 일반적으로 구근형 근위 말단(58) 및 힌지 어셈블리(56)의 각각의 단부 상에 상보적-형태의 오목부(59)를 포함하는 맞물림부를 포함하는 인서트를 도시하지만, 임의의 2개의 상보적-형태의 기계적 인터페이스는 인서트(52 및 54)를 힌지 어셈블리(56)와 해제 가능하게 맞물리도록 사용될 수 있다.
GRDF(40)와 달리, GRDF(50)는 도 13의 요소(48)와 같은 바이어싱 요소를 포함하지 않는다. GRDF(50)의 힌지 어셈블리(56)는 폴리락트산과 같은 형상 기억 재료(SMM), 형상 기억 합금(SMA) 또는 당업자에게 공지된 임의의 기타 형상 기억 또는 중합체로 구성될 수 있다. 형상 기억 합금은 구리-아연-알루미늄-니켈, 구리-알루미늄-니켈, 및 니켈-티탄을 포함하며 통상적으로 당업계에서 NITINOL® 합금으로 지칭된다.　 SMM 또는 SMA는 양방향 형상 기억 효과를 위해 구성된다.　 따라서, SMM 또는 SMA는 "차가운(cold)" 형태 (예를 들면, 정지(at-rest) 위치) 및 "뜨거운(hot)" 형태(예를 들면, 확장된 위치)의 두 가지의 상이한 형태를 기억한다. 힌지 어셈블리(56)는 초기에 확장되지 않은 위치에 있을 수 있다.　 이러한 확장되지 않거나 정지된 위치는 차가운 상태로 있는 SMM 또는 SMA에 해당하는데, 즉, SMM 또는 SMA가 마르텐사이트 상태에 있다.　 SMM 또는 SMA가 "뜨거워지면(heats up)," 결국 오스테나이트 상태에 도달하고 "차가운" 형태로부터 "뜨거운" 형태로 전환되기 시작하여, 이는 다시 힌지 어셈블리(56)를 확장시킨다.　 오스테나이트 상 전환 동안, 힌지 어셈블리(56)는 임계 또는 최종 오스테나이트 스테이지에 도달할 때까지 계속 확장된다. SMM 또는 SMA가 냉각되도록 허용되면 SMM 또는 SMA는 온도가 감소함에 따라 오스테나이트 스테이지에서 마르텐사이트 스테이지로 다시 전환되어 SMM 또는 SMA가 확장되지 않거나 정지 위치로 되돌아갈 것이다. 이러한 경우, 캡슐(20)이 섭취되어 침식/용해되면, 힌지 어셈블리(56)는 확장된 형상으로 되돌아갈 것이고 GRDF(50)는 위 내에서 체류를 위해 확장될 것이다. 인지될 수 있는 바와 같이, 분해될 때까지 유문판을 통과하는 것을 방지하기 위해 확장된 형상으로 GRDF(50)를 유지하기 위해 어떠한 바이어싱 요소도 필요하지 않다.
도 16은 캡슐(20)의 절반 내에 눌러 접힌 형상으로 캡슐화되는, 본원에 기재된 GRDF(10, 30, (40 또는 50) 중 하나일 수 있는 GRDF를 도시한다. 캡슐의 나머지 절반은 눌러 접힌 GRDF(10, 30, 40 또는 50)를 나타내기 위해 생략되었다. 캡슐(20)은 GRDF(10, 30, 40 또는 50)를 삼키기 위해 눌러 접어 수납된 형상으로 유지하도록 구성된다. 섭취되면, 캡슐(20)은 이전에 기재된 바와 같이 위 내에서 충분히 용해되고 GRDF(10, 30, 40 또는 50)는 전개되고 확장된 형상으로 튀어 오른다. 실시형태들에서, 캡슐(20) 또는 다른 유지 기구는 암(1 및 2)을 용해시키거나 달리 풀어서 GRDF(10, 30, 40 또는 50)를 위액으로의 노출 10분 내에, 실시형태들에서, 위액으로의 노출 5분 내에, 추가의 다른 실시형태들에서, 위액으로의 노출 2분 내에 확장된 형상으로 확장되도록 허용한다. 실시형태들에서, GRDF는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 이하의 위체류를 위해 눌러 접힌 형상으로부터 확장된 형상으로 자동적으로 전환된다.
도 17a 내지 17c 및 18은 본 발명의 또 다른 예시적인 실시형태에 따른 확장된 형상으로 나타낸 GRDF(60)를 도시한다. GRDF(60)는 GRDF(10)와 실질적으로 유사하며 이들 실시형태들 간의 차이만이 기재될 것이다. 예를 들면, 개구(19 및 21)는 GRDF(60)의 각각의 암(62 및 64) 내에 한정될 수 있다. GRDF(60)는 인서트(65)(예를 들면, 그 안에 한정된 캐비티 내에)를 보유하도록 각각 구성된 2개의 암(62 및 64)을 갖는 몸체(61)와, 해제 가능하고 선회 가능한 방식으로 암(62 및 64)과 함께 연결하기 위한 힌지 어셈블리(66)를 포함한다. GRDF(60)는 바이어싱 요소(71)의 스프링력에 의해 눌러 접힌 형상(도 19)으로부터 확장된 형상(도 17a)으로 움직일 수 있다. 도 20에 나타낸 바와 같이, 눌러 접힌 GRDF(60)(도 19)는 캡슐화되어 캡슐(20) 내에 패키징될 수 있다.
도 21은 도 17a의 GRDF(60)의 바이어싱 암(62)의 투시도를 도시한다. 바이어싱 요소(71)를 포함하는 바이어싱 암(62)은, 암(62)이 암(62) 내에 한정된 직선 슬롯(69)의 어느 한측에 2개의 개구(68)들을 포함한다는 것을 제외하고는, 도 2의 암(1)과 실질적으로 유사하다. 개구(68)들은 힌지 어셈블리(66)의 상응하는 프롱(prong)(70)들(도 23a 참조)과 맞물리도록 구성된다. 개구(68)들은 힌지 어셈블리(66)에 가깝게 그리고 바이어싱 요소(71)가 연장되는 암(62)의 상부-대면 또는 내부-대면 표면 상에 직선 슬롯(69)의 대향 측면 상에 위치한다. 암(1)을 해제 가능하게 힌지 어셈블리(4)에 연결하기 위해 마찰에 의존하는 (예를 들면, 도 1의 인서트(3)는 힌지 암(12)과 캐비티(24)의 내주 또는 벽(27) 사이에 끼워져 있음) 도 1의 GRDF(10)와 달리, 암(62)은 개구(68)들과 프롱(70)들 사이에 맞물림에 의해 생성되는 억지 끼워맞춤(interference fit)에 의해 힌지 어셈블리(66)에 연결된다.
도 22a 및 22b는 GRDF(60)의 암(64)의 투시도를 도시한다. 암(64)이 도 7의 암(2)을 따라 배치된 T형상 슬롯(18) 대신 좁은 횡방향 슬롯(72)을 포함하는 것을 제외하고는, 암(64)은 도 2의 암(2)과 실질적으로 유사하다. 암(2) 내에 포함된 인서트(3)를 위 환경에 직접 노출시키는 T형상 슬롯(18)과 달리, 슬롯(72)은 인서트(65)를 위 환경에 노출되도록 구성되지 않는다. 오히려, 슬롯 (72)은 힌지 어셈블리(66)의 프롱(74)과 해제 가능하게 맞물려 있다(도 23a 참조). 또한, 마찰에 의존하여 암(2)을 힌지 어셈블리(4)에 해제 가능하게 연결하는(예를 들면, 도 1의 인서트(3)는 힌지 암(13)과 캐비티(25)의 내주 또는 벽(26) 사이에 끼워짐) 도 1의 GRDF(10)와 달리, 암(64)은 슬롯(72)과 프롱(74) 사이의 맞물림에 의해 생성된 억지 끼워맞춤에 의해 힌지 어셈블리(66)에 연결된다.
도 22b에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 오목부(76)는 암(64)의 외부 표면 상에 한정되고 슬롯(72)을 둘러싼다. 오목부(76)는 암(64)의 상부 대면 또는 내부 대면 표면의 전체 두께를 통과하지 못한다. 도 18에 나타낸 바와 같이, GRDF(60)의 확장된 형상에서, 바이어싱 요소(71)의 원위 말단(78)은 암(64)을 따라 원위 방향으로 바이어싱 요소(71)의 추가 움직임을 방지하도록 오목부(76)와 맞물려 있다. 이 목적을 위해 다른 공지된 기계적 요소들이 사용될 수 있음이 고려된다.
도 23a 내지 23d는 GRDF(60)의 힌지 어셈블리(66)의 투시도를 도시한다. 힌지 어셈블리(66)는 2개의 상호연결된 부재를 갖는 몸체(75), 제2 또는 포스트 부분(82)에 선회 가능하게 연결되는 제1 또는 클립 부분(80)을 포함한다. 힌지 어셈블리(66)는 GRDF(60)의 확장된 형상에 상응하는 도 23a 내지 23d에서 회전된 위치에 나타낸다. 도 24a 및 24b는 클립 부분(80)의 투시도를 도시하고, 도 25a 및 25b는 포스트 부분(82)의 투시도를 도시한다. 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 힌지 어셈블리(66)의 클립 부분(80) 및 포스트 부분(82)은 클립 유사 방식으로 서로 기계적으로 맞물려 클립 부분(80) 및 포스트 부분(82)은 제한된 범위의 회전(예를 들면, 90°이하)을 따라 서로에 대해 선회할 수 있다. 확장된 형상으로 배치되면, 클립 부분(80) 및 포스트 부분(82) 중 하나 또는 둘 다는 클립 부분(80) 및 포스트 부분(82)이 힌지 어셈블리(66) 및 GRDF(60)를 접힌 형상으로 되돌리는 것을 방지하는 하나 이상의 기계적 형상들(도시하지 않음)을 포함할 수 있다.
도 24a 및 24b를 참조하면, 클립 부분(80)은 이의 근위 말단으로부터 수직으로 연장되는 C형 클립(86)을 포함하는 실질적으로 직사각형인 몸체(81)와, 클립 부분(86)에 대향하는 근위 말단으로부터 수직으로 연장되는 지지 리브(rib)(99)를 포함한다. 프롱(74)은 클립 부분(80)의 원위 말단에 한정되고 암(64)의 슬롯(72)과 기계적으로 맞물리도록 구성된다. 프롱(74)은 일반적으로 삼각형의 램프형 표면의 형태로 구성되지만, 동일한 목적을 달성하는, 즉 암(64)에 클립 부분(80)이 맞물리는 임의의 2개의 기계적으로 인터페이싱하는 요소들이 고려된다. 예를 들면, 프롱(74)은 암(64) 상에 제공될 수 있으며 짝을 이루는 슬롯(mating slot)(72)은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 클립 부분(80) 상에 제공될 수 있다. 당업자는 클램프, 클립, 미늘, 멈춤쇠, 스냅, 트레드, 패스너 및 짝을 이루는 표면과 같은 암(64)을 클립 부분(80)에 연결시키기 위한 다양한 기구가 존재함을 인식할 것이다.
C형 클립(86)의 내주면(inner peripheral surface)은 포스트 부부(82)의 상응하는 원통형 포스트(90)와 짝을 이루도록 크기가 정해지고 구성된다(도 25b 참조). 2개의 부분의 힌지 어셈블리(66)의 조립시, C형 클립(86)은, 예를 들면, C형 클립(86)이 포스트(90) 위 내에 스냅되는, 회전가능하게 체결하는 방식으로 포스트(90)와 기계적으로 맞물리도록 고안된다. C형 클립(86)과 포스트(90) 사이의 억지 끼워맞춤은 힌지 어셈블리(66)의 2개의 부분을 함께 유지하여 이들 부분이 쉽게 단절되지 않도록 한다.
도 23a 및 24a에 나타낸 바와 같이, 지지 리브(99)는 클립 부분(80)의 근위 말단 근처에 이의 원위 대면 부분(몸체(81)에 수직인)에 반원통형 베어링 표면(bearing surface)(92)을 포함한다. 베어링 표면(92) 및 프롱(74)은 몸체(81)의 대향 측면 상에 위치한다. GRDF(60)의 조립된 형태에서, 베어링 표면(92)은 인서트(65)의 근위 말단(94)과 인접하게 맞물리게 위치시키고(도 26 참조), 클립 부분(80)(예를 들면, 도 28)의 몸체(81)의 내부 대면 표면(81')은 인서트(65)의 평면 표면(95)에 대해 위치시킨다.
도 24a 및 24b에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 회전 제한 표면(96)은 클립 부분(80)의 근위 말단에 위치하고, 상응하는 회전 제한 표면(97)은 포스트 부분(82)의 근위 말단 상에 위치한다. GRDF(60)의 확장된 형상에서, 회전 제한 표면(96)은 포스트 부분(82)에 대해 클립 부분(80)의 과회전을 방지하기 위해 회전 제한 표면(97) 상에 지지되고 인접하게 맞물려 있고 그 반대도 마찬가지이다(예를 들면, 화살표 방향을 따라 도 17b에서 이전에 나타낸 바와 같음). 지지 리브(99)는 회전 제한 표면(92 및 97) 사이에서 연장되어 클립 부분(80)의 구조적 완전성을 향상시킨다.
이제 도 23a 내지 23d, 25a 및 25b를 참조하면, 포스트 부분(82)은 또한 실질적으로 직사각형인 몸체(83)를 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 원통형 포스트(90)는 몸체(83)의 근위 말단에 제공되며 클립 부분(80)의 C형태 클립(86)과 맞물리도록 구성된다. 포스트(90)는 포스트 부분(82)의 몸체(83)의 근위 말단으로부터 수직으로 연장되는 한쌍의 암(102)들 사이에 위치한다. 각각의 암(102)은 한정된 회전 범위(예를 들어, 90° 이하)를 따라 클립 부분(80)에 대한 포스트 부분(82)의 상대적 회전을 제한하기 위한 상기 기재된 회전 제한 표면(97)을 포함한다.
도 18 및 23a에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 반원통형 베어링 표면(104)은 포스트 부분(82)의 근위 말단 근처에 한정되고 이로부터 수직으로 연장되도록 구성된다. GRDF(60)의 조립된 형태에서, 베어링 표면(104)은 인서트(65)의 근위 말단(94)에 대해 위치하고 몸체(83)는 인서트(65)의 평면 표면(95)에 대해 위치한다(도 26 및 도 31 참조). 몸체(83)의 원위 말단에서의 탭(106)은 도 18 및 31에 가장 잘 나타낸 바와 같이 인서트(65) 위로 연장된다.
도 32에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 프롱(70)들(상기 언급된 같이 삼각형 램프 표면 형태로 제공될 수 있음)은 암(62)의 개구(68)들과 맞물리기 위해 몸체(83)의 중심에서 대향 측면 상에 배치된다. 대안적으로, 프롱(70)들은 암(62) 상에 제공될 수 있고 개구(68)들은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 포스트 부분(82) 상에 제공될 수 있다. 당업자는 클램프, 클립, 트레드, 패스너 및 짝을 이루는 표면과 같은 암(62)을 포스트 부분(82)과 연결하기 위한 다양한 기계적 인터페이스가 존재함을 인지할 것이다.
베어링 표면(104) 및 프롱(70)들은 몸체(83)의 대향 측면 상에 위치한다. 구조적 지지 리브(110)(도 25a 참조)는 베어링 표면(104)과 회전 제한 표면(97) 사이에 연장되어 포스트 부분(82)의 구조적 완전성을 향상시킨다.
도 27 내지 29는 조립된 형상에서 암(64), 클립 부분(80) 및 인서트(65)를 포함하는 GRDF(60)의 암 서브-어셈블리(120)를 도시한다. 암 서브-어셈블리(120)는 암(62), 포스트 부분(82) 및 제2 인서트(65)를 포함하는 상응하는 암 서브-어셈블리(130)와 기계적으로 맞물리도록 구성된다(도 30 내지 32 참조).
도 29에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 클립 부분(80)은 암(64)의 내주면과 암 서브-어셈블리(120)의 인서트(65) 사이에 끼워져 있다. 프롱(74)의 평면 표면(122)은 인서트(65)가 충분히 침식되지 않는 한 프롱(74)이 슬롯(72) 밖으로 근위 방향으로 전환될 수 없도록 슬롯(72)의 측면 표면에 대해 위치한다(도 29의 화살표 참조). 보다 구체적으로, 인서트(65)가 충분히 침식되면, 암(64), 클립 부분(80) 및 인서트(65) 사이의 마찰이 경감되어 이들 부분들은 서로 틸칙될 수 있다. 이러한 방식으로, 인서트(65)는 클립 부분(80)과 암(64) 사이의 맞물림의 기계적 완전성을 유지하여, 일단 침식되면, 이러한 기계적 완전성은 실패하고 클립 부분(80)과 암(64)은 서로 자동적으로 해제된다.
도 28에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 암 서브-어셈블리(120)를 조립하기 위해, 인서트(65)는 인서트(65)의 원위 말단이 암(64)의 개구 단부에서 반구면 상에 지지될 때까지 암(64)의 근위 말단에서 개구를 통해 먼저 위치된다. 상기 언급된 바와 같이, 인서트(65) 및 암(64)의 내주면은, 비-상보적 기하학이 또한 특정 목적에 따라 고려되더라도, 조립을 촉진시키기 위해 상보적인 기하학(예를 들면, 반원통형 표면)을 포함한다. 이후에, 클립 부분(80)의 원위 말단은 인서트(65)와 암(64)의 내주 또는 내벽 사이에 한정된 좁은 공간에 삽입된다. 암(64)의 내주(그 안에 한정된 슬롯(72)을 포함함)는, 나타낸 바와 같이 프롱(74)이 슬롯(72) (내에서 시트와) 맞물릴 때까지 암(64)의 내주를 따라 클립 부분(80)의 프롱(74)이 원위로 슬라이딩됨에 따라 작은 정도로 굽혀진다. 적절하게 맞물리게 되면, 프롱(74)은 클립 부분(80)이 상기 언급된 바와 같이 근위 방향으로 움직이는 것을 방지한다(도 29의 화살표 참조).
도 30 내지 32는 암(62), 포스트 부분(82) 및 제2 인서트(65)를 포함하는 암 서브-어셈블리(130)를 도시한다. 포스트 부분(82)은 암(62)의 내주와 제2 인서트(65) 사이에 끼워져 있다. 각각의 프롱(70)의 평면 표면(124)은 제2 인서트(65)가 충분히 침식되지 않는 한 프롱(70)들이 개구(68)들 밖으로 근위 방향(도 31의 화살표 참조)으로 전환될 수 없도록 개구(68)의 측면에 대해 위치한다. 보다 구체적으로, 제2 인서트(65)가 침식되면, 암(62), 포스트 부분(82) 및 제 2 인서트(65) 사이의 마찰이 경감되어, 이들 부분이 위 내에서 서로 분리될 수 있다. 하기 기재된 암 서브-어셈블리(120)와 유사하게, 제2 인서트(65)는 포스트 부분(82)과 암(62) 사이의 맞물림의 기계적 완전성을 유지하여, 일단 침식되면, 이러한 기계적 완전성은 실패하고 포스트 부분(82)과 암(62)은 서로 자동적으로 해제된다.
도 31 및 32에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 암 서브-어셈블리(130)를 조립하기 위해, 제2 인서트(65)의 원위 말단이 암(62)의 개구의 말단에서 내부 반구면 상에 지지될 때까지 제2 인서트(65)는 암(62)의 근위 말단에서 개구를 통해 먼저 위치한다. 상기 언급된 바와 같이, 제2 인서트(65) 및 암(62)의 내주면은, 비-상보적 기하학이 또한 특정 목적에 따라 고려되더라도, 조립을 촉진시키기 위해 상보적 기하학(예를 들면, 반원통형 표면)을 포함한다. 이후에, 포스트 부분(82)의 원위 말단은 제2 인서트(65)와 암(62)의 내주 또는 내벽 사이에 한정된 좁은 공간에 삽입된다.
암(62)의 내주(그 안에 한정된 개구(68)들을 포함함)는, 나타낸 바와 같이 프롱(70)들이 암(62)의 내주를 따라 원위로 슬라이딩하여 결국 각각의 개구(68) (내에서 시트)와 맞물림에 따라 작은 정도로 구부러진다. 적절하게 맞물리게 되면, 프롱(70)들은 암(62)에 대해 근위 방향(도 31의 화살표 참조)으로 움직이는 것으 방지한다.
암 서브-어셈블리(120 및 130)가 조립되면, 이들은 C형 클립(86)을 포스트(90) 상에 맞물리게 함으로써(예컨대, 스냅-핏팅) 함께 연결된다. 이후에, GRDF(60)를 눌러 접힌 형상으로 이동시키고, 캡슐(20)로 덮거나 그렇지 않으면 상기 기재된 바와 같이 눌러 접힌 상태로 해제 가능하게 포함된다. 이후에, GRDF(60)는 사용자에 의해 삼킬 준비가 되어 있다.
도 33 내지 36b는 본 발명의 또 다른 예시적인 실시형태에 따라 GRDF(60')를 도시한다. GRDF(60')는 GRDF(60)와 실질적으로 유사하며 이들 실시형태들 사이의 차이만이 기재될 것이다. GRDF(60)와 유사하게, GRDF(60')는 제1 눌러 접힌 형상(도 33)으로부터 제2 확장된 형상(도 34a 및 34b)으로 힌지 어셈블리(66') 주위 내에서 선회하도록 구성된 대향하는 암(62' 및 64')을 포함한다. 대향하는 암(62' 및 64')은 각각 인서트(65)를 노출시키록 구성된 이를 통해 한정된 복수의 개구(73' 및 63')를 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 개구들의 임의의 조합은 인서트(들)(65)의 침식 속도를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 암(62')은 이를 통해 한정되고 이에 따라 위치한 하나 이상의 개구들, 예를 들면, 개구들(73') 및 이의 윈위 말단에서 개구(21)를 포함할 수 있고, 암(64')은 이를 통해 한정되고 이에 따라 위치한 하나 이상의 개구들, 예를 들면, 개구들(63') 및 이의 원위 말단에서 개구(19)를 포함할 수 있다. 인지될 수 있는 바와 같이, 암(62') 및 암(64')을 따라 개구들의 수 및 개구들의 위치가 변할 수 있다.
도 34a 및 34b에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 바이어싱 요소(71')는 GRDF(60')를 확장된 형상(예를 들면, 보유 요소가 침식되면(캡슐(20)이 용해됨))으로 방출되도록 구성된 바이어싱 요소(71')가 포함된다. 도 1 내지 16과 관련하여 상기 기재된 실시형태들과 유사하게, 바이어싱 요소(71')는 분해될 때까지(또는, 대안적으로, GRDF(60')가 눌러 접힌 형상으로 되돌아가는 것을 방지하도록 구성될 때까지) 확장된 형상으로 GRDF(60')를 체결시키도록 작용할 수 있다. 이와 같이, 확장되면, 바이어싱 요소(71')의 원위 말단은 암(64') 내에 한정된 일련의 오목부 또는 슬롯들(72') 중 하나와 맞물리도록 구성될 수 있다. 맞물려지면, 암(64')은 분해될 때까지 암(62')을 향해 선회하는 것이 방지된다.
도 35에 나타낸 바와 같이, 오목부 또는 슬롯(72')들은 또한 클립 부분(80')의 프롱(74')을 수용하여 도 1 내지 33과 관련하여 상기 상술된 바와 같이 클립 부분(80')을 암(64')에 해제 가능하게 맞물리도록 구성된다. 암(64')의 근위 말단을 따라 복수의 오목부 또는 슬롯들(72')을 제공하는 것은 클립 부분(80')이 가변 위치에서 암(64')과 맞물리는 것을 허용할 수 있으며, 이는 다시 다양한 크기의 인서트(65)를 캐비티(67') 내에 이용되도록 허용됨이 고려된다. 크기를 변화시키면, 한쪽 또는 양쪽 암(62' 및 64') 내에서 이용되는 인서트(65)는 동일한 암(62' 및 64')과 힌지 어셈블리(66')를 이용하면서 투여 형태 및 API 전달에 관한 추가적인 유연성을 제조자에게 부여한다.
도 36a 및 36b는 C형 클립 부분(80') 및 포스트 부분(82')을 포함하는 힌지 어셈블리(66')의 다양한 도면을 나타낸다. 힌지 어셈블리(66')는 도 17 내지 33에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 작동하도록 구성되며 유사한 형상들을 포함한다.
일반적으로 도면을 참조하여, 삼키기 전의 GRDF의 눌러 접힌 형상(collapsed configuration)을 유지하도록 구성된 임의의 방법 또는 기구가 고려되는 것을 이해해야 한다. 몇 가지 상이한 실시형태들이 상기에 기재되어 있으며, 위액과 접촉 시 침식되거나 용해되는 캡슐(20)을 포함한다. 또 다른 고려되는 실시형태에서, GRDF의 자연적인 상태가 개방되는 경우에(본원에 기재된 힌지 어셈블리들 중의 하나의 자연적인 또는 바이어싱된 형상이 개방되어 GRDF를 확장시키는 경우), 위액의 존재하에서 용해되거나 침식되어 GRDF를 확장된 형상으로 방출시키는, GRDF를 밀폐시켜 보유하는 물질이 있을 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 물질은 밴드가 침식되어 GRDF의 확장이 가능해질 때까지 GRDF를 눌러 접힌 형상으로 유지하는 암을 포함하는 침식성 밴드의 형태일 수 있다. 추가의 고려되는 또 다른 실시형태는 접착제-유사(glue-like) 물질이 침식되어 GRDF의 확장이 가능해질 때까지 두 개의 암을 함께 유지하는 접착제-유사 물질을 포함한다. 또 다른 옵션은 밀폐된 상태를 유지하는 캡슐 자체일 수 있다. 실시형태에서, 캡슐은 가속화된 조건하에서 2년 이상의 저장 수명 내구성 또는 저장 수명 안정성을 유지한다.
GRDF를 확장된 형상으로 전환시키거나 개방하도록 구성된 임의의 방법 또는 기구가 본 발명에 의해 포함된다는 것을 이해해야 한다. 하나의 고려되는 실시형태에서, 초다공성 하이드로겔 시스템이 위 환경(gastric environment)에 노출 시 확장하는 암의 내부 부분에 삽입되어 두 개의 암을 떨어뜨려 확장된 형상으로 되게 할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 리프 스프링(상기한 바와 유사함)은 상기 확장 형상이 개시되거나 접힌 상태의 기계적 완전성이 손상되면, 예를 들면, 캡슐(20)이 용해되면 암들 중의 하나 또는 둘 다의 내부면으로부터 바깥쪽으로 튀어올라 확장된다. 다른 실시형태에서, 다양한 기구가, 인서트가 충분히 침식되어 GRDF를 분해할 때까지 암을 확장된 형상으로 체결하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기한 바와 같이, 암들 중의 하나의 내부 대향면은 리프 스프링을 확장된 형상으로 제 자리에 체결하는 체결 기구를 포함할 수 있다. 대안적으로 및 상기한 힌지 어셈블리에 추가하여, 힌지 어셈블리는, GRDF가 분해될 때까지 GRDF를 확장된 형상으로 유지하거나 체결하도록 구성된 하나 이상의 기계적 인터페이스 또는 기구, 기어, 스프링, 캠 등을 포함할 수 있다. 리프 스프링은 단순히 GRDF를 눌러 접힌 형상으로부터 바이어싱시키도록 구성될 수 있고, 반드시 GRDF를 확장된 형상으로 유지하도록 체결하는 것은 아니며 단순히 GRDF가 눌러 접힌 형상으로 다시 전환되는 것을 방지하도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 실시형태에서, 리프 스프링 또는 바이어싱 기구(biasing mechanism)(9)는 분해될 때까지 두 개의 암을 확장된 형상으로 체결하도록 구성될 수 있다. 하나 이상의 체결 기구가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있거나, 또는 대안적으로, 리프 스프링이, 두 개의 암이 분해될 때까지 떨어져 있도록 암들 중의 하나와 맞물리도록 구성될 수 있다. 다른 실시형태에서, 바이어싱 기구, 예를 들면 리프 스프링(9)은, 인서트(3)가 서서히 침식함에 따라 두 개의 암(1 및 2)을 분리된 채로 유지하도록 반대 암(2)과 맞물리도록 구성될 수 있다. 인서트(3)가 침식됨(API가 방출됨)에 따라, 리프 스프링(9)의 바이어싱은 점진적으로 줄어들거나, 리프 스프링(9)은 두 개의 암(1 및 2) 사이의 각 β가 GRDF(10)의 크기 또는 형상(예를 들면, 삼각 형상)이 위의 유문판을 통과할 정도로 충분히 작은 지점으로 줄어들도록 암(2)으로 퇴행한다. 인지될 수 있는 바와 같이, 이 경우 GRDF는 유문판을 안전하게 통과하기 위해 반드시 분해될 필요는 없다.
상기 주지된 바와 같이, 소정의 기간 후, 본원에 기재된 GRDF는 마침내 단일 유닛으로서 이들의 기계적 완전성을 상실하고, 분해되어 후속적인 퇴출을 위해 위로부터 통과될 것이다. 이러한 결과를 달성할 수 있는 다수의 기구가 있으며, 이들 모두는 본 발명에 의해 포함된다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
- 염기성 물질을 포함하는 암의 내부 매트릭스(API 방출 시스템)의 근위 말단에 상기 노출되면, 붕해되거나 침식되기 시작하는 하나 이상의 염기-민감성 물질로 이루어진 힌지 어셈블리 또는 기타의 연결 기구.
- 특정 시점에서 붕해되기 시작하는 하나 이상의 시간 민감성 중합체로 이루어진 힌지 어셈블리 또는 기타의 연결 기구.
- 특정한 기계적 형상으로, 또는 상기 암, 인서트 또는 힌지 어셈블리가 위액의 도입을 통해 침식되면, 힌지 어셈블리 또는 암(또는 이의 일부)의 기계적 완전성이 하나 이상의 기계적 요소의 형태의 변화로 인해 손상되고, 그 결과, 기계적 맞물림이 상실되도록 하는 하나 이상의 기계적 특성들에 의해 특정한 기계적 방식으로 암에 연결된 힌지 어셈블리 또는 기타의 연결 기구.
임의로, 추가의 실시형태에서, 본원에 기재되거나 고려되는 임의의 GRDF는, 필요한 경우 GRDF가 위 및 위장관으로부터의 즉각적인 제거를 위해 유문판을 통과하도록 하는 긴급 방출 특징을 포함할 수 있다. 해독제 또는 기타의 유발 기구가 GRDF의 긴급 방출을 개시하는데 사용될 수 있다. 하나의 고려되는 실시형태에서, GRDF는, 정상적인 위 상태 하에서 힌지 어셈블리(또는 이의 어느 부분)는 온전하게 남고 GRDF는 의도된 바와 같이 기능하도록 pH 민감성(예를 들면 pH 5 내지 5.5에 민감성)인 힌지 어셈블리(또는 이의 어느 다른 부분)를 포함한다. 그러나, 필요한 경우, 환경적 pH를 (상기 pH 민감성 범위 또는 임의의 다른 명시된 범위 내로) 약간 증가시켜 힌지 어셈블리(또는 이의 다른 부분)의 기계적 완전성을 침식시켜 힌지 어셈블리가 암들 중의 하나 또는 둘 다로부터 분해되고 후속적인 퇴출을 위해 유문판을 통과하게 할 수 있다. 예를 들면, 침식은 인서트와 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)간의 기계적 압력을 감소시켜 결국 힌지 어셈블리를 암(들) 중의 하나 또는 둘 다로부터 방출시키고 위를 통과시킬 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, GRDF는 상이한 방출 프로파일을 갖는 하나 이상의 추가의 API, 예를 들면, 즉시 방출용으로 고안된 추가의 API를 포함하여 사용하기 위해 구성될 수 있다. 추가의 API(예를 들면, 즉시 방출용으로 고안된 API)는 인서트의 원위 말단에 위치할 수 있으며, 암들 중의 하나 또는 둘 다의 원위 말단에 개구를 갖는 GRDF에 사용될 수 있다. 이 경우에, 인서트의 원위 말단에 배치되는 API와 함께 GRDF의 형상이 위액의 암들 중의 하나 또는 둘 다의 원위 개구로의 초기 투입 및 즉시 방출을 촉진시키는 추가의 API와의 즉각적인 접촉을 지시한다. 또 다른 실시형태에서, 추가의 API는 캡슐을 포함하거나 GRDF를 둘러싸는 층, 또는 암들 중의 하나 또는 둘 다(또는 이의 일부)를 포함하는 층으로서 포함될 수 있다. 실시형태에서, GRDF 중의 API의 양은 소정의 기간, 예를 들면, 매 시간(q1h), q2h 내지 q8h, b.d.s., 및 o.d.에 걸쳐 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위한 치료학적 유효량이다.
임의의 API의 관련 양이 본 발명에 의해 포함된다. API의 양은 추가의 부형제에 대한 요구 및 정제의 크기와 같은 다양한 인자들에 따른다. 실시형태에서, GRDF에 함유된 API의 양은 약 0.1mg 내지 약 2g일 수 있고, 실시형태에서, 약 10mg 내지 약 1.8g일 수 있다. 다른 실시형태에서, 인서트에 존재하는 API의 양은 400mg, 600mg, 800mg, 1000mg, 또는 1500mg보다 큰 양일 수 있다. 실시형태에서, API는 약 500mg 내지 약 1.5g의 양이다.
본원에 기재된 GRDF는 약 100mm3 내지 약 2000mm3의 범위인 용적을 포함하는 몸체를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 몸체의 용적은 약 200mm3 내지 약 1800mm3의 범위일 수 있다. 실시형태에서, 몸체의 용적은 약 500mm3 내지 약 1500mm3의 범위일 수 있다. 실시형태에서, 몸체의 용적은 약 800mm3 내지 약 1200mm3의 범위일 수 있다. 실시형태에서, 몸체의 용적은 약 950mm3일 수 있다.
본원에 기재된 GRDF는, 위장관을 통과해야 하는 비-약물 물질의 용적을 최소화하면서 위 내에서 가공되는 약물 용적/중량 부하를 최대화하려는 노력으로, API의 총 부형제에 대한 용적/중량 비를 최대화하도록 고안된다. 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 총 부형제의 중량에 대한 활성 약제학적 성분의 중량의 비는 약 0.8 내지 약 0.05이고, 실시형태에서, 약 0.7 내지 약 0.3이고, 다른 실시형태에서, 약 0.6 내지 약 0.4이다. 총 부형제는 암, 힌지, 인서트 중의 부형제, 및 캡슐을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 부형제의 부하량은 약 500mg 내지 약 2000mg일 수 있고, 약물 용적은 약 900mg 내지 약 1000mg일 수 있다.
본원에 기재된 GRDF는 위장관을 통과해야 하는 비-약물 물질의 부하량(mg)을 최소화하면서 약물 API 부하량(mg)을 최대화하려는 노력으로, API의 총 부형제에 대한 비를 최대화하도록 고안된다. 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 인서트에서 활성 약제학적 성분의 부하량(mg)의 인서트 정제의 총 부하량(부형제 + API)에 대한 비는 약 0.1 내지 약 0.99이고, 실시형태에서, 약 0.5 내지 약 0.95이고, 다른 실시형태에서 약 0.7 내지 약 0.9이다.
제어 방출을 위한 하나 이상의 API 또는 진단제는, API 또는 진단제의 물리적 및 화학적 특성과 목적하는 방출 프로파일에 따라, 다양한 방식으로 GRDF와 관련될 수 있다. 하나의 예에서, API 또는 진단제는, 암(들)의 주변을 형성하고 API/진단제 및 부형제를 유지하도록 구성된 내부 캐비티를 적어도 부분적으로 한정하는 외부 중합체 층 내에 적어도 부분적으로 동봉될 수 있다. API/진단제 및 부형제는 캐비티를 형성하는 중합체 층 내에 함유될 수 있다. 부형제는 침식성 중합체 매트릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 약제학적 부형제일 수 있거나, 예를 들면 기계적으로 또는 삼투적으로 구동되는 정류 펌프(constant-flow pump)를 구성할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 캐비티는 제어 방출 효과에 기여하는 개구도 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 제어 방출 효과는 쉘을 형성하는 중합체 층 이외의 당업계에 공지된 또 다른 방법으로 달성될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 암은 또한 강성(rigid)일 수 있으며 API(또는 API와 부형제)를 함유할 수 있다. 실시형태에서, API는 인서트 내에 함유되지 않을 수 있지만, 예를 들면, API는 단순히 암 자체의 일부를 형성하도록 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 다양한 실시형태들과 유사하게, 인서트는 다수의 상이한 방식으로, 예를 들면, 암을 시간 의존적 방식으로 분해하는 힌지에 암을 연결하는 침식성 중합체에 의해 암으로부터 분해될 수 있다.
상기 기재한 각각의 GRDF는 기계적 강도를 제공하며 급식 상태 및 공복 상태 둘 다 하에서 위 내에 의해 적용된 힘에 저항할 수 있다. GRDF의 확장 시, 기계적 강도는 확장된 형상을 보존하여 위체류를 제공하기에 충분하다. 보다 구체적으로, 위의 기계적 힘에 저항하는 눌러 접힌 형상과 확장된 형상을 갖는 GRDF가 제공된다.
GRDF를 위한 물질의 선택은, (바람직하게는 공복 상태 및 급식 상태 동안) 위 환경에서 안정성을 유지하고 목적하는 시간 전에 분해되거나 붕해되는 것을 방지하기에 충분한 강성을 제공하는 모든 물질을 포함한다. 가소제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 셀룰로오스 아세테이트, 에토셀, 유드라지트, 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트와 같은 임의의 약제학적으로 승인된 허용 가능한 중합체성 물질이 GRDF의 제조에 사용될 수 있다. 비-생분해성 제형이 요구되는 경우, 예를 들면, 가소제를 갖는 셀룰로오스 에스테르를 제공할 수 있다. 적합한 셀룰로오스 에스테르는 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트를 포함한다. 적합한 가소제의 비제한적인 예는, 예를 들면, 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 트리에틸-시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 글리세린, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 등을 포함한다.
물질은 GRDF의 각각의 성분들이 이의 정의된 기능(예를 들면, 상기 정의된 바와 같은, 암 및 힌지에 대한 강성, 스프링의 탄성, 및 용해 중의 안정성)에 따라 작동할 수 있도록 하는 방식으로 선택되고 가공된다. 상이한 물질들이 내구성과 안전성 또는 최종적인 분해; pH 비의존성 및 의존성 등의 사이에서 보다 잘 균형을 이루기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트(CA) 대 트리아세틴의 비는 내구성, 탄성, 감소된 취성, pH 변화로부터의 비의존성 및 감소된 침식성에 기여할 수 있다. 실시형태에서, 셀룰로오스 아세테이트(CA) 대 트리아세틴 비는 3:1 내지 10:1, 또는 다른 실시형태에서 4:1 내지 8:1이다.
실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 물질은 셀룰로오스 에스테르 및 가소제를 약 3:1 내지 약 8:1의 범위인 비로, 실시형태에서, 약 4:1 내지 약 6:1의 범위인 비로, 특정 실시형태에서 4:1의 비로 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
실시형태에서, 힌지 어셈블리 및 또는 암은 가소제 및 다음 중의 하나 이상으로 구성될 수 있다: 셀룰로오스 에스테르, HPMC 아세테이트 석시네이트, 에토셀 또는 유드라지트. 가소제는 다음 중의 하나 이상일 수 있다: 트리에틸 시트레이트, PEG 3350, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트. 보다 구체적으로는, 셀룰로오스 에스테르는 셀룰로오스 아세테이트(CA)일 수 있다. 중합체 대 셀룰로오스 아세테이트(CA) 비는 약 3:1 내지 약 10:1일 수 있거나, 다른 실시형태에서 약 4:1 내지 약 8:1일 수 있다. 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 트리에틸-시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 글리세린, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트.
실시형태에서, GRDF의 부재들, 즉, 몸체, 암, 힌지 어셈블리 등 중의 어느 하나를 포함하는 GRDF는 유닛 투여 형태당 약 200mg, 400mg, 600mg, 700mg, 또는 750mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, GRDF의 부재들, 즉, 몸체, 암, 힌지 어셈블리 등 중의 어느 하나를 포함하는 GRDF는 유닛 투여 형태당 약 100mg 내지 약 800mg의 셀룰로오스 에스테르를 포함할 수 있다.
실시형태에서, GRDF의 부재들, 즉, 몸체, 암, 힌지 어셈블리 등 중의 어느 하나를 포함하는 GRDF는 유닛 투여 형태당 50mg, 100mg, 150mg, 180mg, 190mg 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, GRDF의 부재들, 즉, 몸체, 암, 힌지 어셈블리 등 중의 어느 하나를 포함하는 GRDF는 유닛 투여 형태당 약 25mg 내지 약 250mg의 가소제를 포함할 수 있다.
위체류는 암과 힌지 어셈블리로 인해 달성될 수 있으며, (필요한 시간의 길이에 따라 인서트의 제형의 약간의 변경을 수반한) 암의 구조가 API 또는 진단제의 제어 방출을 제공한다.
GRDF는 WO 2003057197 또는 문헌[참조; Zema et. al., Journal of Controlled Release, Volume 159 (2012) 324-331]에 기재된 제조 기술과 같은 당업계의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 사출 성형, 3D 프린팅 등을 포함하는 다수의 공정으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 금형을 목적하는 GRDF의 형태로 구축하고 액체 상태의 적합한 물질(들)로 채운 다음 열경화 물질(들)이 사용되는 경우 냉각시키거나 화학 공정에 의해 경화시킬 수 있다. 본원에 기재된 GRDF 또는 이의 부품들, 예를 들면, 암, 힌지 어셈블리, 스프링 등 중의 어느 하나는 약제학적으로 허용되는 물질 또는 성분, 예를 들면, IIG 가이드라인에 열거된 하나 이상의 성분들로부터 제조될 수 있다. 실시형태에서, GRDF는 몸체의 크기, 형태, 및 내구성이 위 내에서 소정의 위체류 기간 동안 유지되는, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 물질로부터 제조된 몸체를 포함할 수 있다. 명시된 금형에서 명시된 성분들에 적용된 사출 성형의 사용은 10% 미만의 변동을 초래하고, 실시형태에서, 5% 미만의 변동을, 상세하게는 500㎛ 정도로 작은 변동을 초래한다.
실시형태에서, GRDF의 부재들, 즉, 몸체, 암, 힌지 어셈블리 등 중의 어느 하나를 포함하는 GRDF는 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 그리고 적어도 400grF의 반복적인 힘의 적용 하에서 온전하게, 즉 조립된 채로 유지하는 기계적 내구성을 포함할 수 있다. 실시형태에서, GDRF는 적어도 2, 3, 6, 9, 12 및 24시간의 기간에 걸쳐 그리고 약 400grF 내지 약 3000grF의 범위인, 실시형태에서 약 400grF 내지 약 1250grF의 범위인 반복적인 힘의 적용 하에서 온전하게 유지하는 기계적 내구성을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 공복 상태 또는 급식 상태 하에서 소정의 시간 동안 위 내에서 연장된 체류를 위해 API 또는 진단제를 포함하는 경구 약제학적 투여 형태를 환자에게 투여함으로써, 위 내에서 API 또는 진단제의 연장된 체류를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법이 제공되어 있다. 경구 약제학적 투여 형태는 본원에 기재되어 있는 GRDF 중의 어느 것일 수 있다.
상기한 바로부터 그리고 다양한 도면을 참고로 하여, 당업계의 숙련가들은 특정한 개질도 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대해 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
예를 들어, 본 발명은 또한 공복 상태 하에서 적어도 4시간 동안 위 내에서의 연장된 체류를 위해 구성된 API 또는 진단제를 포함하는 경구 약제에 관한 것이다. 실시형태에서, API는 공복 상태 하에서 적어도 6시간 동안 위 내에서 체류하도록 구성된다. 여전히, 다른 실시형태에서, API는 공복 상태 하에서 적어도 8시간 동안, 실시형태에서, 공복 상태 하에서 적어도 10시간 동안, 다른 실시형태에서, 공복 상태 하에서 적어도 12시간 동안 위 내에서 체류하도록 구성된다.
본 발명은 또한 급식 상태 하에서 적어도 8시간 동안, 실시형태에서, 급식 상태 하에서 적어도 10시간 동안 위 내에서의 연장된 체류를 위해 구성된 API 또는 진단제를 포함하는 경구 약제에 관한 것이다.
실시형태에서, 위 내에서의 체류는 약물의 방출 정도에 의존적인 시간 상의 종점을 갖는다. API는 약 0.1mg 내지 약 2.0g, 실시형태에서, 약 0.1mg 내지 약 2.0g, 실시형태에서, 약 0.2mg 내지 약 1.9g, 실시형태에서, 약 0.3mg 내지 약 1.8g, 실시형태에서, 약 0.4mg 내지 약 1.7g, 실시형태에서, 약 0.5mg 내지 약 1.6g, 실시형태에서, 약 0.6mg 내지 약 1.5g, 실시형태에서, 약 0.7mg 내지 약 1.4g, 실시형태에서, 약 0.8mg 내지 약 1.3g, 실시형태에서, 약 0.9mg 내지 약 1.2g, 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 1.1g, 실시형태에서, 약 2mg 내지 약 1g, 실시형태에서, 약 5mg 내지 약 900mg, 실시형태에서, 약 10mg 내지 약 800mg, 실시형태에서, 약 20mg 내지 약 700mg, 실시형태에서, 약 50mg 내지 약 600mg, 실시형태에서, 약 100mg 내지 약 500mg, 실시형태에서, 약 200mg 내지 약 400mg, 실시형태에서, 약 250mg 내지 약 400mg, 실시형태에서, 약 300mg 내지 약 400mg의 범위 내의 양일 수 있다. API의 방출을 제어하는 하나 이상의 제어 방출 부형제가 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 위 내에서의 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제의 연장된 체류를 필요로 하는 환자를 치료하는 하나 이상의 방법에 관한 것이며, 공복 및 급식 상태 하에서 적어도 4시간 동안 위 내에서의 연장된 체류를 위한 API 또는 진단제를 포함하는 경구 약제를 투여함을 적어도 포함한다.
본 발명은 또한 두 개 이상의 암을 갖고 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 몸체를 포함하는 GRDF에 관한 것이다. 암은 위체류를 위한 충분한 크기로 섭취한지 5분 내에 눌러 접힌 형상으로부터 확장된 형상으로 선회 가능하다.
본 발명은 또한 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 힌지 몸체(hinged body)를 포함하는 GRDF에 관한 것이다. 힌지 몸체는 위체류를 위한 충분한 크기로 섭취한지 5분 내에 눌러 접힌 형상으로부터 확장된 형상으로 변형 가능하다.
본 발명은 또한 적어도 두 개의 암 및 상기 두 개의 암들 중의 적어도 하나 내에 보유된 활성 약제학적 성분(API)을 갖는 몸체를 포함하는 GRDF에 관한 것이다. 시뮬레이션된 위 조건에 24시간 동안 노출 후, 두 개의 암은 400grF보다 큰 힘에서 분해된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 힌지 어셈블리 또는 한 쌍의 암 및 한 쌍의 암 중의 적어도 하나 내에 보유된 API를 갖는 몸체를 포함하는 GRDF에 관한 것이다. 몸체는 API의 방출 전에는 분해되지 않고 3000grF까지 견디도록 구성된다. 몸체는 적어도 90%의 API의 방출 후, 실시형태에서, 적어도 80%의 API의 방출 후, 다른 실시형태에서, 적어도 70%의 API의 방출 후 400grF 이상의 힘에서 분해되도록 구성된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 물질로 제조되고 초기 크기 및 초기 강도를 갖는 몸체를 포함하는 GRDF에 관한 것이며, 여기서 몸체의 초기 크기 및 초기 강도는 GRDF가 300grF 하에서 18mm 파이프 시험(상기 실험 2 참조)을 통과할 수 없도록 시뮬레이션된 위 조건하에서 적어도 24시간 후 유지된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 물질로 제조된 몸체를 포함하고, GRDF가 300grF 하에서 18mm 파이프 시험을 통과할 수 없도록 API의 85% 이상이 방출된 후 유지되는 크기와 강도를 갖는 API를 포함하는 GRDF에 관한 것이다.
본 발명은 또한 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 내지 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 제1 암과 제2 암을 갖는 몸체를 포함하는 GRDF에 관한 것이다. GRDF는 또한 두 개의 암들 중의 적어도 하나 내에 보유된 API를 포함하며, 여기서, 상기 확장된 형상에서의 몸체는 연장된 위체류, 예를 들어, 24시간 이상, 36시간 이상, 48시간 이상, 2 내지 180일, 3 내지 120일, 3 내지 90일 등의 체류를 제공한다.
본 발명은 또한 API 또는 진단제를 포함하고, 몸체 내에 한정된 캐비티에 배치된 즉시 방출 조성물을 포함하는 GRDF에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제1 및 제2 암을 갖는 몸체를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 약물 형태(GRDF)에 관한 것이다. 암들 중의 하나 또는 둘 다는 다음을 포함한다: 그 안에 한정된 침식성 인서트를 수용하도록 구성된 캐비티; 및 그 안에 한정된 인서트(또는 이의 일부)를 위액에 노출시키도록 구성된 하나 이상의 개구. 제1 및 제2 암을 서로에 대해 상대적으로 움직이도록 구성된 바이어싱 요소가 포함된다. 힌지 어셈블리는 제1 및 제2 암과 방출 가능하게 맞물리며, 제1 및 제2 암이 서로에 대해 매우 근접한 제1 형상에서 서로로부터 멀리 있는 제2 형상으로 서로에 대해 상대적으로 선회할 수 있도록 구성된다. 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티 및 인서트를 포함하는 암들 중의 적어도 하나 사이에서 방출 가능하게 맞물린다. 위 내에 GRDF의 도입 시, 바이어싱 요소는 제1 및 제2 암을 제1 형상으로부터 움직이게 하고, 위액이 개구에 접근하여 시간 경과에 따라 인서트의 노출된 부분을 침식시키며, 여기서, 힌지 어셈블리(또는 인서트와 맞물리는 이의 일부)는 인서트로부터 해제되고 힌지 어셈블리로부터 제1 및 제2 암의 분해를 개시한다.
실시형태에서, 바이어싱 요소는 제1 및 제2 암을 제2 형상으로 유지시킨다. 제1 및 제2 암의 제2 형상은 분해될 때까지 위 내에 GRDF를 보유시킨다. 바이어싱 요소는 제1 및 제2 암들 중의 하나에 작동 가능하게 커플링되거나, 힌지 어셈블리의 일부를 형성하거나, 리빙 힌지의 일부일 수 있다. 바이어싱 요소는 스프링(예를 들면, 리프 스프링) 또는 초다공성 하이드로겔일 수 있다.
다른 실시형태에서, GRDF는 섭취 전에는 제1 및 제2 암을 제1 형상으로 유지하고 섭취 후에는 제1 및 제2 암을 방출시키도록 구성된 체류 요소(retention element)를 포함할 수 있다. 체류 요소는 생분해성(예를 들면, 생분해성 캡슐 또는 밴드)일 수 있고/있거나 몸체의 적어도 일부를 캡슐화하도록 구성될 수 있다.
실시형태에서, 제1 및 제2 암은, 제1 형상으로 배치되는 경우, 제1 및 제2 암의 크기 및 형태가 삼키기에 적합하도록 하는 크기 및 형태를 포함한다. 제2 형상으로 배치되는 경우, 제1 및 제2 암은 제1 및 제2 암의 크기, 형태 및 형상 중의 적어도 하나가 위 내에서의 GRDF의 체류에 기여하도록 하는 크기, 형태 및 형상을 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티를 포함하는 적어도 하나의 암 사이에 방출 가능하게 맞물리며, 인서트는 암의 근위 말단에 배치된다. 여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티와 인서트를 포함하는 암 사이에 마찰에 의해 맞물린다. 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티를 포함하는 암에 기계적으로 맞물리고, 마찰에 의해 인서트에 맞물릴 수 있다.
하나 이상의 개구는, 인서트가 원위-대-근위 방식으로 침식되도록 암의 원위 말단에 한정될 수 있다. 하나 이상의 개구는 암들 중의 하나의 내부-대향면 내에 한정된 슬롯일 수 있다. 하나 이상의 개구의 크기, 형태 또는 위치는 인서트의 침식 속도를 조절하도록 구성될 수 있다. 인서트의 노출된 표면적 및 배치는 적어도 부분적으로 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 조절한다.
실시형태에서, 인서트는 하나 이상의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있다. 활성 약제학적 성분 중의 둘 이상은 상이한 침식 속도를 가질 수 있다. 여전히 다른 실시형태에서, 암들 중의 하나는 그 안에 한정된 동일하거나 상이한 침식 속도를 갖는 적어도 두 개의 활성 약제학적 성분과 수직 등록으로 배치된 적어도 두 개의 개구를 포함한다. 적어도 두 개의 개구의 크기, 형태 및 위치는 적어도 부분적으로 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 조절한다.
다른 실시형태에서, 몸체, 바이어싱 요소 및/또는 힌지 어셈블리는 약제학적으로 허용되는 물질로 제조된다. 몸체, 바이어싱 요소 및/또는 힌지 어셈블리는 사출 성형 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
실시형태에서, 위액은 소정의 시간에 걸쳐 인서트의 약 80%, 또는 실시형태에서, 70%를 침식시켜 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)로부터의 인서트의 탈착 및 힌지 어셈블리로부터의 제1 및 제2 암의 분해를 개시한다.
여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리, 바이어싱 요소, 및/또는 몸체의 일부(예를 들면, 제1 및 제2 암)의 적어도 일부는 위장관에서 적어도 부분적으로 침식되도록 구성된 pH 민감성 물질로 제조될 수 있다. 힌지 어셈블리의 적어도 일부는, 힌지 어셈블리가 pH 민감성 범위 내의 pH와 접촉 시 적어도 부분적으로 침식되어 제1 및 제2 암 중의 적어도 하나로부터 탈착되도록 하는 pH 민감성 범위 내에서 침식되는 물질로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 제1 및 제2 암을 갖는 몸체를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 약물 형태(GRDF)에 관한 것이다. 암들 중의 적어도 하나는 다음을 포함한다: 그 안에 한정된 침식성 인서트를 수용하도록 구성된 캐비티; 및 그 안에 한정된 인서트의 적어도 일부를 위액에 노출시키도록 구성된 하나 이상의 개구. 제1 및 제2 암과 방출 가능하게 맞물리며 제1 및 제2 암이 서로에 대해 매우 근접한 제1 형상에서 서로로부터 멀리 있는 제2 형상으로 서로에 대해 상대적으로 바이어싱되도록 구성되는 힌지 어셈블리가 포함된다. 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티 및 인서트를 포함하는 암들 사이에서 방출 가능하게 맞물리도록 구성된다. 위 내에 GRDF의 도입 시, 힌지 어셈블리는 제1 형상으로부터 제1 및 제2 암을 이동시키고, 위액이 개구에 접근하여 시간 경과에 따라 인서트의 노출된 부분을 침식시키며, 여기서 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)가 인서트로부터 해제되고 힌지 어셈블리로부터 제1 및 제2 암의 분해를 개시한다.
실시형태에서, 힌지 어셈블리는 제1 및 제2 암을 제2 형상으로 유지시킨다. 제2 형상으로 있는 경우, 제1 및 제2 암은 분해될 때까지 위 내에 GRDF를 보유시킨다.
다른 실시형태에서, GRDF는 섭취 전에는 제1 및 제2 암을 제1 형상으로 유지하고 섭취 후에는 제1 및 제2 암을 방출시키도록 구성된 체류 요소를 포함할 수 있다. 체류 요소는 생분해성, 예를 들면, 생분해성 캡슐 또는 밴드일 수 있고/있거나 몸체의 적어도 일부를 캡슐화하도록 구성될 수 있다.
실시형태에서, 제1 및 제2 암은, 제1 형상으로 배치되는 경우, 제1 및 제2 암의 크기 및 형태가 삼키기에 적합하도록 하는 크기 및 형태를 포함한다. 제2 형상으로 배치되는 경우, 제1 및 제2 암은 제1 및 제2 암의 크기, 형태 및 형상 중의 적어도 하나가 위 내의 GRDF의 체류에 기여하도록 하는 크기, 형태 및 형상을 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티를 포함하는 암 사이에 방출 가능하게 맞물리며, 인서트는 암의 근위 말단에 배치된다. 여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티와 인서트를 포함하는 암 사이에 마찰에 의해 맞물린다. 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 캐비티를 포함하는 암에 기계적으로 맞물리고, 인서트에 마찰에 의해 맞물릴 수 있다.
하나 이상의 개구는, 인서트가 원위-대-근위 방식으로 침식되도록 암의 원위 말단에 한정될 수 있다. 하나 이상의 개구는 암들 중의 하나의 내부-대향면 내에 한정된 슬롯일 수 있다. 하나 이상의 개구의 크기, 형태 또는 위치는 인서트의 침식 속도를 조절하도록 구성될 수 있다. 인서트의 노출된 표면적 및 배치는 적어도 부분적으로 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 조절한다.
실시형태에서, 인서트는 하나 이상의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있다. 활성 약제학적 성분 중의 둘 이상은 상이한 침식 속도를 가질 수 있다. 여전히 다른 실시형태에서, 암들 중의 하나는, 동일하거나 상이한 침식 속도를 갖는 적어도 두 개의 활성 약제학적 성분과 수직 등록으로 배치된 그 안에 한정된 적어도 두 개의 개구를 포함한다. 적어도 두 개의 개구의 크기, 형태 및 위치는 적어도 부분적으로 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 조절한다.
다른 실시형태에서, 몸체 및/또는 힌지 어셈블리는 약제학적으로 허용되는 물질로 제조된다. 몸체 및/또는 힌지 어셈블리는 사출 성형 가능한 물질로 제조될 수 있다.
실시형태에서, 위액은 소정의 시간에 걸쳐 인서트의 약 80%, 또는 실시형태에서, 70%를 침식시켜 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)로부터의 인서트의 탈착 및 힌지 어셈블리로부터의 제1 및 제2 암의 분해를 개시한다.
여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리의 적어도 일부 및/또는 몸체의 일부(예를 들면, 제1 및 제2 암)는 위장관에서 적어도 부분적으로 침식되도록 구성된 pH 민감성 물질로 제조된다. 힌지 어셈블리의 적어도 일부는, 힌지 어셈블리가 pH 민감성 범위 내의 pH와 접촉 시 적어도 부분적으로 침식되어 제1 및 제2 암 중의 적어도 하나로부터 탈착되도록 하는 pH 민감성 범위 내에서 침식되는 물질로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 그 안에 함유된 인서트의 적어도 일부를 위액에 노출시키도록 구성된 그 안에 한정된 하나 이상의 개구를 갖는 몸체를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 약물 형태(GRDF)에 관한 것이다. 힌지 어셈블리는 몸체가 눌러 접힌 형상에서 확장된 형상으로 움직일 수 있도록 구성되며, 힌지 어셈블리의 적어도 일부는 몸체와 인서트 사이에서 방출 가능하게 맞물린다. 위 내에 GRDF의 도입 시, 몸체는 눌러 접힌 형상으로부터 전환되며, 위액이 개구에 접근하여 시간 경과에 따라 인서트의 노출된 부분을 침식시키며, 여기서 힌지 어셈블리의 적어도 일부가 인서트로부터 해제되고 힌지 어셈블리로부터 몸체의 분해를 개시한다.
실시형태에서, GRDF는, 섭취 전에는 몸체를 제1 형상으로 유지하고, 섭취 후에는 몸체를 확장된 형상으로 전환시키도록 구성된 체류 요소를 포함할 수 있다. 체류 요소는 생분해성, 예를 들면, 생분해성 캡슐 또는 밴드일 수 있고/있거나 몸체의 적어도 일부를 캡슐화하도록 구성될 수 있다.
실시형태에서, 몸체는, 제1 형상으로 배치되는 경우, 몸체의 크기 및 형태가 삼키기에 적합하도록 하는 크기 및 형태를 포함한다. 제2 형상으로 배치되는 경우, 몸체는 몸체의 크기, 형태 및 형상 중의 적어도 하나가 위 내의 GRDF의 체류에 기여하도록 하는 크기, 형태 및 형상을 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 몸체(또는 몸체 내에 한정된 캐비티)와 인서트 사이에서 방출 가능하게 맞물린다. 여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 몸체와 캐비티 사이에 마찰에 의해 맞물린다. 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 몸체에 기계적으로 맞물릴 수 있고, 인서트에 마찰에 의해 맞물릴 수 있다.
하나 이상의 개구는 인서트가 원위-대-근위 방식으로 침식되도록 몸체의 원위 말단에 한정될 수 있다. 하나 이상의 개구는 몸체의 내부-대향면 내에 한정된 슬롯일 수 있다. 하나 이상의 개구의 크기, 형태 또는 위치는 인서트의 침식 속도를 조절하도록 구성될 수 있다. 인서트의 노출된 표면적 및 배치는 적어도 부분적으로 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 조절한다.
실시형태에서, 인서트는 하나 이상의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있다. 활성 약제학적 성분 중의 둘 이상은 상이한 침식 속도를 가질 수 있다. 여전히 다른 실시형태에서, 몸체는 그 안에 한정된, 동일하거나 상이한 침식 속도를 갖는 적어도 두 개의 활성 약제학적 성분과 수직 등록으로 배치된 적어도 두 개의 개구를 포함할 수 있다. 적어도 두 개의 개구의 크기, 형태 및 위치는 적어도 부분적으로 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 조절한다.
다른 실시형태에서, 몸체 및/또는 힌지 어셈블리는 약제학적으로 허용되는 물질로 제조된다. 몸체 및/또는 힌지 어셈블리는 사출 성형 가능한 물질로 제조될 수 있다.
실시형태에서, 위액은 소정의 시간에 걸쳐 인서트의 약 80%, 또는 실시형태에서, 70%를 침식시켜 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)로부터의 인서트의 탈착 및 힌지 어셈블리로부터의 몸체의 분해를 개시한다.
여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리의 적어도 일부 및/또는 몸체의 일부는 위장관에서 적어도 부분적으로 침식되도록 구성된 pH 민감성 물질로 제조된다. 힌지 어셈블리의 적어도 일부는, 힌지 어셈블리가 pH 민감성 범위 내의 pH와 접촉 시 적어도 부분적으로 침식되어 몸체로부터 탈착되도록 하는 pH 민감성 범위 내에서 침식되는 물질로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 제1 및 제2 암을 갖고 그 안에 한정된 침식성 인서트를 수용하도록 구성된 캐비티를 포함하는 몸체를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 약물 형태(GRDF)에 관한 것이다. 몸체는 그 안에 한정된 인서트의 적어도 일부를 위액에 노출하도록 구성된 적어도 하나의 개구를 포함한다. 위 내에 GRDF의 도입 시, 몸체는 눌러 접힌 형상에서 확장된 형상으로부터 전환되며, 위액이 개구에 접근하여 시간 경과에 따라 인서트의 노출된 부분을 침식시키고, 몸체로부터 제1 및 제2 암의 분해를 개시한다.
실시형태에서, 확장된 형상에서의 제1 및 제2 암의 형태, 크기 및 형상 중의 적어도 하나는 분해될 때까지 위 내에 GRDF를 보유시킨다.
실시형태에서, GRDF는, 섭취 전에는 몸체를 제1 형상으로 유지하고, 섭취 후에는 몸체를 확장된 형상으로 전환시키도록 구성된 체류 요소를 포함할 수 있다. 체류 요소는 생분해성, 예를 들면, 생분해성 캡슐 또는 밴드일 수 있고/있거나 몸체의 적어도 일부를 캡슐화하도록 구성될 수 있다.
실시형태에서, 몸체는, 제1 형상으로 배치되는 경우, 몸체의 크기 및 형태가 삼키기에 적합하도록 하는 크기 및 형태를 포함한다. 제2 형상으로 배치되는 경우, 몸체는 몸체의 크기, 형태 및 형상 중의 적어도 하나가 위 내의 GRDF의 체류에 기여하도록 하는 크기, 형태 및 형상을 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 몸체(또는 몸체 내에 한정된 캐비티)와 인서트 사이에서 방출 가능하게 맞물린다. 여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 몸체와 캐비티 사이에 마찰에 의해 맞물린다. 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)는 몸체에 기계적으로 맞물리고 마찰에 의해 인서트에 맞물릴 수 있다. 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리는 리빙 힌지의 일부이다.
하나 이상의 개구는 인서트가 원위-대-근위 방식으로 침식되도록 몸체의 원위 말단에 한정될 수 있다. 하나 이상의 개구는 몸체의 내부-대향면 내에 한정된 슬롯일 수 있다. 하나 이상의 개구의 크기, 형태 또는 위치는 인서트의 침식 속도를 조절하도록 구성될 수 있다. 인서트의 노출된 표면적 및 배치는 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 적어도 부분적으로 조절한다.
실시형태에서, 인서트는 하나 이상의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있다. 활성 약제학적 성분 중의 둘 이상은 상이한 침식 속도를 가질 수 있다. 여전히 다른 실시형태에서, 몸체는 그 안에 한정된, 동일하거나 상이한 침식 속도를 갖는 적어도 두 개의 활성 약제학적 성분과 수직 등록으로 배치된 적어도 두 개의 개구를 포함할 수 있다. 적어도 두 개의 개구의 크기, 형태 및 위치는 인서트의 각각의 활성 약제학적 성분의 침식 속도를 적어도 부분적으로 조절한다.
다른 실시형태에서, 몸체 및/또는 힌지 어셈블리는 약제학적으로 허용되는 물질로 제조된다. 몸체 및/또는 힌지 어셈블리는 사출 성형 가능한 물질로 제조될 수 있다.
실시형태에서, 위액은 소정의 시간에 걸쳐 인서트의 약 80%, 또는 실시형태에서, 70%를 침식시켜 힌지 어셈블리(또는 이의 일부)로부터의 인서트의 탈착 및 힌지 어셈블리로부터의 몸체의 분해를 개시한다.
여전히 다른 실시형태에서, 힌지 어셈블리의 적어도 일부 및/또는 몸체의 일부는 위장관에서 적어도 부분적으로 침식되도록 구성된 pH 민감성 물질로 제조된다. 힌지 어셈블리의 적어도 일부는 힌지 어셈블리가 pH 민감성 범위 내의 pH와 접촉 시 적어도 부분적으로 침식되어 몸체로부터 탈착되도록 하는 pH 민감성 범위 내에서 침식되는 물질로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 제1 및 제2 암을 포함한 몸체를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 약물 형태(GRDF)에 관한 것이며, 적어도 제1 암은 다음을 갖는다: 그 안에 한정된 침식성 인서트를 수용하도록 구성된 캐비티; 그 안에 한정된 인서트의 적어도 일부를 위액에 노출시키도록 구성된 적어도 하나의 개구; 및 제1 암에 방출 가능하게 맞물린 제1 부분 및 제2 암에 방출 가능하게 맞물린 제2 부분을 포함하는 힌지 어셈블리를 갖는다. 제1 및 제2 부분은 서로에 대해 작동 가능하게 커플링되고 제1 및 제2 암을 서로에 대해 매우 근접한 제1 형상에서 서로로부터 멀리 있는 제2 형상으로 서로에 대해 상대적으로 바이어싱될 수 있도록 구성된다. 제1 부분은 제1 암과 인서트 사이에서 방출 가능하게 맞물려 있다. 위 내에 GRDF이 도입 시, 힌지 어셈블리는 제1 및 제2 암을 제1 형상으로부터 이동시키고, 위액이 개구에 접근하여 시간 경과에 따라 인서트의 노출된 부분을 침식시키며, 여기서, 제1 부분은 인서트로부터 해제되고 힌지 어셈블리로부터 제1 및 제2 암의 분해를 개시한다.
실시형태에서, 제1 부분은 제2 부분에 배치된 상응하는 기계적 인터페이스와 짝을 이루어 맞물려, 제2 부분에 대한 제1 부분의 선회 가능한 이동을 가능케 하는 기계적 인터페이스를 포함한다. 제1 부분은 C형 클립일 수 있고 제2 부분은 C형 클립을 스냅-피트(snap-fit) 방식으로 수용하도록 구성된 포스트를 포함할 수 있다.
실시형태에서, 제1 부분은 서로에 대한 상대적인 제1 및 제2 부분의 과잉-회전(over-rotation)을 방지하는 회전 제한 표면을 포함한다. 제1 및 제2 부분 중의 적어도 하나는 제1 및 제2 암 중의 적어도 하나에 배치된 상응하는 기계적 인터페이스와 방출 가능하게 맞물리도록 구성된 기계적 인터페이스를 포함한다. 제1 및 제2 부분 중의 적어도 하나 상의 기계적 인터페이스는 프롱(prong)을 포함할 수 있으며, 제1 및 제2 암 중의 적어도 하나에 배치된 상응하는 기계적 인터페이스는 그 안에 한정된 프롱을 보완하는 개구를 포함할 수 있다.
실시형태에서, API의 양은 각각의 암에 균등하게 공유된다. 다른 실시형태에서, API의 양은 각각의 암에 균등하게 공유되지 않는다.
위체류 투여 형태(GRDF)를 조립하는 방법이 본 발명에 따라 제공되며, 다음을 포함한다: 인서트 정제를 사출 성형에 의해 형성된 몸체의 캐비티에 삽입하는 단계; 및 몸체를 힌지 어셈블리와 컴바이닝하는 단계.
환자에게 상기 청구항들 중 어느 하나의 GRDF를 닫힌 형상으로 투여함을 포함하여, API 또는 진단제를 전달하는 방법이 본 발명에 따라 제공된다.
셀룰로오스 에스테르 조성물을 포함하는 투여 형태의 몸체를 형성함을 포함하여, 위체류를 위한 투여 형태의 제조방법이 본 발명에 따라 제공된다.
실시형태에서, 셀룰로오스 에스테르 조성물은 셀룰로오스 에스테르 및 가소제를 포함한다. 실시형태에서, 셀룰로오스 에스테르는 셀룰로오스 아세테이트이고 가소제는 트리아세틴이다.
GRDF를 환자에게 투여하는 단계; 및 해독제를 환자에게 투여하는 단계(여기서, 해독제는 GRDF가 위를 빠져나오기에 충분한 크기의 조각으로 분해될 수 있도록 환자의 위의 pH를 증가시킨다)를 포함하여, 환자 내에서 GRDF가 분해될 수 있도록 하는 방법이 본 발명에 따라 제공된다.
실시형태에서, GRDF는 몸체의 총 중량의 약 20% 미만을 나타내는 pH 민감성 물질을 포함하는 몸체를 포함하며, 여기서, pH 민감성 물질은 GRDF가 분해될 수 있도록 구성된다.
본 발명은 또한 GRDF가 제공되는 제조에서의 즉시 방출 제형의 용도를 포함한다. 실시형태에서, 제형은 인서트(정제)이다.
API 조성물을 보유하기에 적합한 캐비티를 포함한 몸체를 포함하는 제어 방출 제형이 본 발명에 따라 제공되며, 여기서, 몸체는 API의 제어 방출을 가능케 하는 API 조성물의 노출의 표면적을 한정한다.
실시형태에서, API는 4시간 이상에 걸쳐, 하나의 측면에서, 8시간 이상에 걸쳐, 하나의 측면에서, 12시간 이상에 걸쳐, 하나의 측면에서, 18시간 이상에 걸쳐, 하나의 측면에서, 24시간 이상에 걸쳐 방출된다.
본 발명의 다수의 실시형태들이 도면에 도시되어 있지만, 당업계가 허용하는 정도로 범위가 넓고 명세서도 마찬가지로 판독되는 것으로 의도되기 때문에 본 발명이 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 상기 설명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 특정 실시형태들의 예시로서 해석되어야 한다. 당업계의 숙련가들은 이에 첨부된 청구항의 범위 및 취지 내에서 다른 변경을 고려할 것이다.
실시예:
실시예 1 - GRDF의 제조
A. 핫 멜트 압출물(HME)의 제조
일곱 개의 핫 멜트 압출물을 표 1에 기재된 파라미터에 따라 제조하였다.
표 1
Figure pct00001
구체적으로, 압출물 No. 3과 관련하여, 사출 성형기에 충전되는 재료들을 다음의 연속 단계들에 의해 제조하였다:
1. 중합체(예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 0.5kg)를 DIOSNA 혼합기(6L) 중에서 5분 동안, 500RPM에서 가소제(예를 들면, 트리아세틴 0.125kg)와 예비혼합하였다.
2. 예비혼합 후, 중합체와 가소제가 함께 침강하도록 혼합물을 실온에서 24시간 동안 두었다.
3. 24시간 후, 혼합물을 HME 기기(예를 들면, 1kg/시간 속도로 중량식 공급기에 의해)에 공급하였다.
4. HME 기기를 정의된 온도(예를 들면, 표 1의 압출물 No. 3의 경우 190℃)로 예열하였다.
5. HME 스네일 속도(snail speed)를 100RPM으로 설정하였다.
6. HME 기기에 재료가 공급되면서, HME 기기에 부착된 진공 시스템이 활성화되어 혼합물 중의 임의의 물을 인출할 수 있었다.
7. 용융된 재료가 HME 기기로부터 인출됨에 따라, 이것은 스트랜드(strand)로서 컨베이어 벨트로 전송되어 냉각되었다. 스트랜드가 냉각되면, 세단기에 의해 약 1.5-2mm 크기의 입자가 되도록 세단하였다.
8. 세단 후, 재료를 50℃에서 5시간 동안 진공하에 건조시켜 물을 증발시킬 수 있었다(건조 감량이 1% 미만으로 기록되었다).
B. 사출 성형을 통한 GRDF 금형의 제조
관련 금형 도구를 적합한 사출 성형기에 배치하였다. 핫 멜트 압출물을 사출 성형기(Wittman EcoPower 55 Ton 사출 성형기)에 적용하고, 표 2에 열거된 파라미터들을 사용하면서 상기한 바와 같이 사출 성형하였다.
표 2
Figure pct00002
C. 인서트 정제의 제조
인서트를 따라 펀치(punch)를 제조하였으며, 도 54에 도시된 치수를 포함한다.
내부 과립화 성분들을 Ycone 혼합기에서 5분 동안 철저히 혼합하였다. 혼합 후, 성분들을 diosna 혼합기에서 냉수로 습식 과립화하였다. 수득된 과립을 유동층 건조기(fluid bed drier: FBD)에서 건조시켰다. 그 후, 과립을 Erweka 밀링기에서 밀링하였다. 밀링 후, 과립외(extra-granulate) 성분들을 가하고 Ycone 혼합기에서 5분 동안 철저히 혼합하였다. 수득된 최종 블렌드를 22.5x9.0mm 다이를 갖는 Bonapache D 압축기를 사용하여 정제로 되도록 압축시켰다. 20SCU의 경도가 수득되었다. 대안적으로, 최종 블렌드를 2톤 힘과 6X12.5mm 다이를 갖는 SPECAC 압축 유닛을 사용하여 수동으로 압축시켰다. 각 인서트의 조성이 표 3에 나타내어져 있다.
표 3
Figure pct00003
인서트를 통상의 프레스기를 사용하여 압축시켜 (상기한 바와 같이, 사출 성형에 의해 제조된) 암의 내면과 매치되는 크기를 갖는 정제를 수득하였다. 인서트 외면에서 암의 내면까지의 간격은 적당한 삽입을 가능케 하기 위해 약 5 내지 150 ㎛이었다. 인서트 크기의 최종적인 조정은 인서트 중량 및 압축력의 조정에 의해 완료되었다.
D. GRDF의 조립
인서트 정제 1을 표 4에서와 같이 각종 인서트 정제 표면적 노출(surface area exposure)을 갖는 제형 No. 3(표 2 참조)으로부터 제조된 두 개의 암 각각에 삽입하였다. 힌지를 암에 밀어넣음으로써 힌지와 암을 조립하였다. 수득된 조립 유닛를 눌러 접히게 하여(즉, 예를 들면 도 33), 000 젤라틴 캡슐, e.g., CAPSUGEL®(예를 들면 도 16 참조)에 삽입시키고, 아래에 기재된 바와 같이 용해 시험에 적용하였다.
실시예 2 - 용해 연구 1
각각의 조립된 GRDF를 회전 장치[VANKEL ROTATING BOTTLE 장치 (VARIAN)]에 배치하고, 용해 및 배출(emptying) 시험에 적용하였다. 500ml 용해 챔버 병을 37℃에서 400ml HCL 0.1N 및 150g의 유리 비드와 함께 사용하였다. 용해 챔버를 8RPM에서 회전시켰다. API 방출 속도를 측정하기 1, 2, 3, 5, 6, 및 24시간 후에 5ml 샘플을 채취하였다.
표 4
Figure pct00004
용해 시험의 결과가 도 37에 나타내어져 있다. 요약하면:
1. 샘플 1은 24시간까지 연장된 방출 프로파일을 야기하였다.
2. 샘플 2(여기서 유리 비드는 GRDF에 대한 기계적 효과의 증가를 제공하였다)는 방출 프로파일에 있어서 보통의 증가를 야기하지만 용량 덤핑 효과는 야기하지 않았다.
3. 샘플 2보다 더 많은 방출 구멍(전방 및 데크 개구부)을 갖는 샘플 3은 방출 프로파일의 증가를 야기하였다.
4. 샘플 4(인서트 단독, 암에는 함유되지 않음)는 매우 신속한, 1시간 내에 100%의 방출 프로파일을 야기하였다.
실시예 3 - 17.5mm 파이프 시험
17.5mm 파이프 시험은 위로부터의 GRDF 성분의 배출을 시뮬레이션하기 위해 샘플 2(표 4 참조)에 대해 수행되었다. 파이프 시험은 T=0, T=10시간 및 T=24시간에서 실시되었다. 표준 병 머리를 17.5mm의 직경 및 5cm의 길이를 갖는 파이프로 바꿨다. 내용물을 거꾸로 뒤집힌 자세로 수동 진탕시킴으로써 병을 빠져나가는 용량에 대해 시험하였다.
표 5
Figure pct00005
실시예 4A: 용해 시험 2
아래 표 5A에 기재된 샘플을 사전에 첨가된 150g의 유리 비드의 존재 또는 부재하에 37℃에서 400ml의 HCL 0.1N의 용액 또는 완충 아세테이트 pH 4.5와 함께 (상기한) 500ml 용해 챔버 병에 배치하였다. 용해 챔버를 8RPM에서 회전시켰다. API 방출 속도를 측정하기 1, 2, 3, 5, 6, 및 24시간 후에 5ml 샘플을 채취하였다.
표 5A
Figure pct00006
용해 시험의 결과가 도 38에 나타내어져 있다. 요약하면:
1. 샘플 4c는 12시간까지 연장된 방출 프로파일을 야기하였다.
2. 샘플 4d는 방출 프로파일에 있어서 보통의 증가를 야기하지만 용량 덤핑 효과는 야기하지 않았다.
3. 샘플 4a 및 4b(즉, 표준 ER 정제)는, 유리 비드에 의해 인가된 기계력 증가와는 무관하게, 4시간 내에 완전한 방출을 야기하였다.
실시예 5A - GRDF의 제조
두 개의 GRDF 구성을 제조했으며, 둘 다는 동일한 인서트 제형을 가졌다(아래 표 6 참조); 구성 1은 침식성의 pH 의존적 사출 성형 부품들로 제조되고, 구성 2는 보다 경질의 pH 비의존적 사출 성형 부품들로 제조되었다. "인서트"를 아래 표 6에 따라 두 개의 암(1 & 2)의 두 개 각각에 삽입하였다. 힌지 어셈블리를 암에 밀어넣음으로써, 예를 들면, 도 34a를 참조하여 힌지 어셈블리 및 암을 조립하였다. 수득된 조립된 유니트를 밀폐시키고 000 젤라틴 캡슐(CAPSUGEL®)에 삽입하고, 아래에 기재된 바와 같이 용해 시험에 적용하였다.
표 6
Figure pct00007
실시예 5B - 용해 연구 3
두 개의 조립된 GRDF 형상을 회전 장치[VANKEL ROTATING BOTTLE 장치 (VARIAN)]에 배치하고, 용해 및 배출 시험에 적용하였다. 500ml 용해 챔버 병을 37℃에서 400ml HCL 0.01N(pH 2) 또는 완충 아세테이트(pH 4.5)와 함께 (본원에 기재된 바와 같이) 사용하였다. 용해 챔버를 8RPM에서 회전시켰다. API 방출 속도를 측정하기 0.5, 1.5, 2.5, 4, 5.5, 8, 및 22시간 후에 5ml 샘플을 채취하였다. 4시간 후 샘플 매질을 신선한 매질로 바꿨다. GRDF의 분해를(본원에 기재된 바와 같은 위 배출에 대한 지표로서의 파이프 시험관을 통한 통과에 대해 시험된 분해된 부품들) 또한 모니터링하였다. GRDF에 대한 펼쳐지는 시간을 모니터링하였다. 형상 1을 pH 2에 노출 시킨지 22시간 후, 매질을 완충 포스페이트 pH 6.5로 바꾸어 GRDF 성분의 침식/용해 시간을 시험하였다.
T=0에서, GRDF를 캡슐 내에 함유된 눌러 접힌 형상으로 회전 장치에 삽입하였다. T=5분에서, 모든 캡슐은 용해되었으며 GRDF는 펼쳐졌다. 이러한 용해 및 분해 연구의 결과가 도 39에 도시되어 있다.
요약하면:
1. 구조 둘 다에 대해 펼쳐지는 시간, 방출 프로파일, 또는 분해 시간에 있어서의 유의적인 차이는 관찰되지 않았다.
2. 펼쳐짐은 모든 경우에서 5분 미만 내에 달성되었다.
3. 약 8시간의 거의 0차 프로파일이 수득되었다.
4. 방출 프로파일은 pH 변화(pH 2.5 대 pH 4.5)에 의해 유의적으로 영향을 받지 않았다.
5. 분해는 8시간 이상 후 일어났으며, 이 시점에서 API의 85% 이상이 방출되었다.
6. pH 의존적 부품들은 5시간 내에 침식되고 완전히 용해되었다.
7. pH 의존적 부품들은 5시간 내에 침식되고 완전히 용해되었다.
실시예 6: 방출 프로파일에 대한 개구부 및 제형 효과
a. GRDF 금형의 형성:
실시예 1B로부터의 제형 3을 사용하여, 동일한 개수의 구멍의 두 개의 평행선이 암을 따라 끝에서 힌지까지 이어져 있는 도 34b 및 35의 금형을 제조하였다.
b. 인서트의 제조
인서트 조성은 아래 표 7에 나타내어져 있다.
표 7
Figure pct00008
내부 과립화 성분들을 Ycone 혼합기에서 5분 동안 철저히 혼합하였다. 혼합 후, 성분들을 diosna 혼합기에서 냉수로 습식 과립화하였다. 수득된 과립을 유동층 건조기(FBD)에서 건조시켰다. 그 후, 과립을 Erweka 밀링기에서 밀링하였다. 밀링 후, 과립외 성분들을 가하고 Ycone 혼합기에서 5분 동안 철저히 혼합하였다. 수득된 최종 블렌드를 22.5x9.0mm 다이를 갖는 Bonapache D 압축기를 사용하여 정제로 되도록 압축시켰다. 10SCU의 경도가 수득되었다. 대안적으로, 최종 블렌드를 2톤 힘과 6X12.5mm 다이를 갖는 SPECAC 압축 유닛을 사용하여 수동으로 압축시켰다.
도 54에 도시된 바와 같은 치수(mm 단위)를 갖는, 정제의 인서트에 따른 펀치를 제조하였다.
도 26의 인서트를 통상의 프레스기를 사용하여 압축시켜 인서트 정제를 수득하였다. 인서트 정제를, 조립시 힌지와 암 금형 사이에서 끼워넣어지는 (도 28 내지 31에 예시된 바와 같은) 암 금형의 캐비티에 삽입하였다. 매끄러운 삽입을 가능케 하기 위해, 인서트 외면과 암 금형의 내면 사이의 공차(갭)는 약 50 내지 150㎛로 설정되었다. 또한, 매끄러운 삽입을 가능케 하는 인서트 크기 치수의 최종적인 조정은 인서트 중량 및 압축력의 조정에 의한 정제 압축을 통해 수행되었다.
a. GRDF의 조립
도 18에 도시된 바와 같이, 하나의 인서트를 두 개의 암 각각에 삽입하였다. 힌지 어셈블리, 힌지 어셈블리(66), 및 암들, 예를 들면, 암(62 및 64)을 힌지 어셈블리(66)를 인서트와 힌지 어셈블리(66) 사이의 각각의 캐비티(62' 및 64')에 밀어넣음으로써 조립하였다.
표 8
Figure pct00009
조립된 제품이 도 34b에 도시되어 있다.
b. 용해 연구
두 개의 조립된 GRDF 구성을 회전 장치[VANKEL ROTATING BOTTLE 장치 (VARIAN)]에 배치하고, 용해 및 배출 시험에 적용하였다. 500ml 용해 챔버 병을 37℃에서 400ml HCL 0.1N(pH 2) 및 완충 아세테이트(pH 4.5)와 함께 사용하였다. 용해 챔버를 8RPM에서 회전시켰다. API 방출 속도를 측정하기 0.5, 1.5, 2.5, 4, 5.5, 8 및 22시간 후에 5ml 샘플을 채취하였다. 4시간 후, 샘플링 배지를 신선한 새 배지로 바꿨다.
결과:
a. 용해 프로파일 및 분해 시간이 도 52에 도시되어 있다.
결론:
a. 확장 시간에 있어서는 유의적인 차이가 없었다. 펼쳐짐은 < 3분으로 달성되었다.
b. 분해는 약 80% API 방출도에서 지속적으로 일어났다.
c. 분해는 구멍 및 부형제를 변경함으로써 약 7시간 내지 적어도 24시간으로 변할 수 있었다.
1. 금형 외부 표면적: 구멍의 직경을 증가시키면 보다 신속한 프로파일이 초래되었다.
2. 매트릭스 중합체(MET)는 감소시키면서 붕해제를 증가시키면 증가된 프로파일이 초래되었다.
실시예 7: 인가된 힘 하에서 위체류를 시뮬레이션하기 위한 18mm 파이프 시험
a. GRDF의 조립
GRDF의 성형된 부품들, 즉, 암, 힌지 어셈블리, 및 바이어싱 요소(예를 들면, 리프 스프링)는 각각 4:1 비로 배합된 셀룰로오스 아세테이트(CA)와 트리아세틴으로 제조되었다(표 2로부터의 제형 No. 3 참조).
인서트 No. 4를 표 3에 제공된 제형으로 만들어진 성형된 암의 각각에 배치하였다. 그 후, 암을 힌지와 컴바이닝하여 완전 조립된 GRDF를 형성하였다.
b. 실험 1 - 파이프 시험(삼중으로 실시된 시험) 이전의 위 시뮬레이션 조건에의 GRDF 노출
완전 조립된 GRDF를 시뮬레이션된 위 조건, 즉, 37℃, pH 2 + 크산탄 검 0.125g/L, 25RPM 혼합에 두었다. 이러한 모델에서, 제형은 20시간 동안 거의 0차 방출 프로파일을 수득하였다. T=0, 1, 3, 6, 9, 24시간에서 생성물을 회전 장치로부터 꺼내어 즉시 아래에 기재된 바와 같은 2차 파이프 시험에 적용하여, 파이프를 통한 통과에 저항하는 GRDF의 24시간 내구성을 평가하였다.
c. 실험 2 - 2차 [18mm] 파이프 시험 장치
18mm 파이프 시험의 계획은 도 40a 및 40b에 도시되어 있다. 치수는 아래 표 9에 추가로 기재되어 있다. 요약하면, 어댑터를 Stable Microsystem, Corp.로부터 구입한 텍스처 분석기 HD에 부착하였다. 5kg 로드 셀을 시험을 위해 사용하였다.
각각의 간격(T=0, 1, 3, 6, 9, 및 24시간)에서, GRDF를 용해 장치로부터 인출하고, 도 40b에 예시된 바와 같이 3가지 배향(A, B, 및 C)으로 파이프 용기에 배치하였다. 각각의 배향에서, 600grF의 힘을 (어댑터 상승 및 하강에 의해) 10mm/초의 속도로 10회 인가하였다. 마지막 간격에서는, GRDF가 파이프를 통과하거나 세별되는데 필요한 최대 힘을 측정하도록 어뎁터를 파이프를 통해 하강시켰다. 또한, GRDF를 무작위로 부드럽게 여러 번 파이프 용기(10)에 빠뜨렸으며, 매회 상기 제공된 바와 같이 동일한 힘에 노출 시켰다. 결과가 아래에 제공되어 있다.
표 9
Figure pct00010
시험 결과
시험 결과가 아래 표 10에 기재되어 있다. 몇 가지 구체적인 결과는 다음을 포함한다:
1. 인서트 침식은 거의 0차 속도이었다(재료의 육안 관찰은 그대로였다).
2. 샘플 GRDF는 24시간 후 (배향 B, C, 및 D에서) 상당한 변형 없이 3000grF까지의 기계력을 견뎠다.
3. 샘플 GRDF는 24시간에 배향 D로 배치될 때, 인서트가 거의 완전히 침식됨에 따라, 400grF의 인가하에서 분해되었다.
표 10
Figure pct00011
d. 실험 3: 시험관내 리프 스프링 내구성 시험
본원에 기재된 GRDF의 확장된 형상은, 기계력, 예를 들면, 위 내에서 발생할 수 있는 압축에 적용되는 경우, 바이어싱 기구 또는 리프 스프링 내구성에 매우 의존적이다. 이러한 힘은 GRDF의 소형화 및/또는 접힘을 야기하여 위로부터의 조기 내용물 배출 및 불충분한 위체류를 초래할 수 있다.
리프 스프링 내구성 시험을 사용하여, 인가되는 압축력 증가에 대한 반응으로 GRDF의 변형도를 평가하였다. 압축력은 아래에 기재된 바와 같이 인가하였다.
샘플 GDRF는 T=0에서 그리고 시뮬레이션된 위액에의 노출 직후 시험되었다 - 37℃를 갖는 5RPM 회전 장치, 크산탄 검[0.125g/L pH 2] 및 12시간 동안 25RPM 혼합.
샘플 GDRF를 (샘플 GDRF를 고여있는 상태로 유지하는) 홀더에 부착하였다. 상기 홀더는 텍스처 분석기(Stable Microsystem, Corp.) 이래에 배치하였다. 도 41에 예시된 바와 같이, 프로브를 5kgF의 로드 셀에 부착하였다. 그 후, 프로브는 샘플 GDRF에 따라 하강하며, 하강하면서 샘플 GRDF(20g의 트리거력)와 접촉하고, 프로브 위치의 변화 및 유도된 힘을 로드 셀에 의해 기록하였다. 정의된 힘에 도달한 후 프로브는 출발 위치로 다시 상승하였다. 이러한 사이클이, 사이클 간 5초 회복도로 30회 적용되었다. GRDF 압축 모듈러스(g/mm) 및 30 사이클 후의 가소성을 계산하였다(아래 도 42와 43 및 표 11 참조).
시험 결과:
시험 결과가 아래 표 11에 기재되어 있다. 몇 가지 구체적인 결과는 다음을 포함한다:
1. t=0에서 그리고 시뮬레이션된 위액에 노출 시킨지 12시간 후 GRDF는 30 사이클 후 ≤ 3% 소성 변형(가소성)을 가졌다.
2. t=0에서 GRDF 350grF 압축은 6% 미만의 변형을 초래하였다. 계산된 압축 모듈러스는 175g/mm이었다.
3. 단지 1250grF를 인가함으로써 GRDF가 상당한 소성 변형을 나타내었다(도 42 및 43에 표시됨)
표 11
Figure pct00012
e. 실험 4 - 돼지 연구 - GDRF가 개방될 때까지의 시간 및 GRDF의 안전성 및 내구성
세 마리(3)의 돼지에 아래 표 12에 제공된 제형에 따라 제조된 인서트 정제를 포함하는 GRDF를 제공하였다. 그 후, GRDF를 젤라틴 캡슐 000*(CAPSUGEL®) 내에 캡슐화시켰다. GRDF는 길이가 28mm이었기 때문에, 크기 000 젤라틴 캡슐은 완전히 체결되지 않았다.
표 12
Figure pct00013
연구는 LAHAV 연구소(이스라엘)에서 실시하였다. 각각의 돼지를 마취시키고(단기 10분 마취) 37℃에서 200ml를 제공하였다. 5분 후, 돼지에게 GRDF를 투여하였다. 내시경 시험을 T= 4.5시간, 9시간, 및 24시간에 수행하였다.
시험 결과:
몇 가지 구체적인 시험 결과는 다음을 포함한다:
1. 제품의 신속한 펼쳐짐은 투여한지 <5분 후 내시경에 의해 가시화되었다. 돼지 위 내에 배치된 t=5분에서 펼쳐진 형상의 GRDF를 도시하는 도 44를 참조.
2. GRDF의 외측부는 유지되면서 인서트는 T=0 내지 24시간까지 서서히 침식되었다.
3. 도 44 및 45에 제공된 내시경 사진은 유의적으로 가시화된 GRDF 변형은 일어나지 않았음을 예시하였다.
4. 각각의 내시경 이미징 동안 수의사에 의해 위 조직의 완전성(integrity)이 탐사되었다. 수의사는 조직 손상은 관찰되지 않았다고 결론지었다. 동물 행동, 식량 소비 뿐만 아니라 대변은 정상인 것으로 밝혀졌다.
f. 실험 5 - 비글 개 연구
연구의 목표는 개, 예를 들면, 비글에서 GRDF의 성능을 평가하는 것이었다. 다음을 평가하였다:
1. 위 내에서의 GRDF 개방
2. GRDF의 위체류
3. 안전성(대변, 및 개 행동의 육안 관찰)
도 48 내지 도 51에서 알 수 있는 바와 같이, 금형 구멍의 표면적을 변경함으로써, 두 가지 상이한 시험관내 방출 프로파일(아래 참조)을 갖는 두 개의 GRDF 샘플을 선택하였다.
a. 샘플 GRDF 제조
두 개의 GRDF를 몇 가지를 변경하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1. 수동 드릴에 의해 각 암에 구멍을 만들었다.
a. 샘플 A - 1mm의 4개 구멍
b. 샘플 B - 1.2mm의 10개 구멍 - [SS] - 표 13은 10개 구멍을 말한다
2. 금형에 작은 절삭을 줄질하고, 아세톤 중의 3% 셀룰로오스 아세테이트로 이루어진 접착제로 트레드를 접착시키고, 10분 동안 건조되도록 방치함으로써 각각의 암에 방사선-불투과성 트레드를 부착하였다. 도 46은 방사선 불투과성 트레드가 부착된 GRDF를 도시한다(사진에 검은 선으로 보여짐).
b. 시험관내 용해 및 시험 결과
표 13
Figure pct00014
조립된 GRDF 용해를 시뮬레이션된 위 조건, 37℃를 갖는 5RPM 회전 장치, 크산탄 검[0.125g/L pH 2] 및 25RPM 혼합 하에 시험하였다. 각 간격에서, 샘플 GRDF를 인출하고 인서트의 침식을 가시적으로 추산하였다. GRDF의 분해 상태를 또한 평가하였다. 각각의 샘플에 대해 이중으로 작업을 수행하였다. 결과는 표 13에 기재되어 있으며 도 46 및 도 47에 도시되어 있다. 분해는 인서트의 20% 미만이 남아있을 때에 발생했다. 감소된 표면적의 인서트 노출을 갖는 샘플 A는 샘플 B보다 더 느린 방출 프로파일을 나타내었다.
c. 이미징 연구
비글 개(9 내지 10kg 체중, 나이 6개월)를 GRDF를 투여하기 전 및 후 12시간 동안 공복시켰다. 여섯 마리(6) 개에게 대조물로서 의도된 5mm 바륨 함침된 폴리에틸렌 구체(BIPS)를 갖는 샘플 A를 제공하여, 위 내용물 배출 속도 및 식량의 장 체류 시간을 관찰하였다. 세 마리(3) 개에게 대조물로 샘플 B를 제공하였다.
예열수 75 내지 100cc 물을 투여한 후 가볍게 마취시킨 개의 위 내에 내시경 장치를 사용하여 바로 샘플을 투여하였다. 개에게 용량 투여한지 12시간 후에 300g 식사를 급식하였다. 투여를 크로스 오버 방식으로 반복하였다.
방사선 불투과성 표지된 시험 물품 및 BIPS의 정확한 배치를 가시화시키는 Siemens 형광투시경 x선 이미징을 수회 수행함으로써 위체류를 평가하였다. 도 48 내지 도 51은 각각 4시간, 8시간, 12시간, 및 24시간 간격에서의 GRDF 및 BIPS의 위체류를 예시한다. 동물 행동 및 대변 질감을 기록하였다.
모든 개에서, GRDF는 위 내에서 확장하였다. 위체류를 나타내는 개의 퍼센트가 아래 표 14에 제공되어 있다. 인서트의 용해 프로파일을 조정하는 것이 위체류의 정도를 초래함을 주지한다.
표 14
Figure pct00015
도 48 내지 도 51 및 상기 표 14에서 보여지는 바와 같이, 대조물, 즉 비드의 배출은 약 8시간 후에 완료된 반면, 샘플 A는 적어도 24시간 동안 개의 위 내에 남아 있었다.
도 53a 내지 53d는 본원에 기재된 실시형태들 중의 어느 하나에 따르는 GRDF의 분해 계략도를 통한 섭취를 도시한다. 도 53a에 도시된 바와 같은 제1 단계 동안, GRDF는 체류 기구(retentions mechanism), 예를 들면, 캡슐(20) 내에 캡슐화된다. 섭취 후 및 약 1분 내지 약 10분의 기간 후, 체류 기구가 용해되어 GRDF가 눌러 접힌 형상(도 53b)에서 확장된 형상(도 53c)으로 확장되도록 하여, GRDF가 위의 유문판을 통과하지 못하게 하였다. 실시형태에서, 체류를 지속시키기 위한 암의 팁들 간의 거리와 암의 최단 길이는 약 26mm이다. 다음의 소정 기간에 걸쳐, API 또는 진단제가 본원에 기재된 어느 하나의 방식으로 방출된다. (본원에 기재된 바와 같은) 소정의 기간 후 또는 (본원에 기재된 바와 같은) 충분한 양의 API 방출시 또는 (본원에 기재된 바와 같은) 기계적 이벤트의 발생 시, GRDF는 유문판을 통과하기 위해 분해된다.

Claims (204)

  1. 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(gastroretentive dosage form: GRDF)로서,
    섭취를 위한 눌러 접힌 형상(collapsed configuration), 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상(expanded configuration), 및 소정의 시간이 경과한 후, 상기 GRDF의 각각의 분해된 부품들(disassembled parts)이 위를 빠져나갈 수 있는 크기로 되도록 상기 GRDF가 둘 이상의 부분으로 분해되는 제3 형상 사이에서 변형되도록 구성된(configured) 몸체(body); 및
    활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 또는 진단제를 포함하고,
    여기서, 상기 제3 형상이 상기 API 또는 진단제의 적어도 부분적인 방출에 의해 유발되는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF).
  2. 제1항에 있어서, 상기 몸체가 적어도 두 개의 암(arm)을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 상기 몸체가 두 개의 암을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나가 API 또는 진단제와 방출 가능하게 맞물리도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 또는 진단제가 상기 몸체 내에 한정된 캐비티 내에 배치되는, 위체류 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 상기 API가 조성물 형태로 상기 캐비티 내에 배치되는, 위체류 투여 형태.
  7. 제2항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암이 힌지 어셈블리(hinge assembly)에 의해 함께 선회 가능하게 연결되고, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나의 또는 힌지 어셈블리의 부분적인 열화, 또는 API 또는 진단제의 부분적인 방출로 인해 서로로부터 해제(disengaging)되도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  8. 제7항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나의 또는 힌지 어셈블리의 부분적인 열화, 또는 API 또는 진단제의 부분적인 방출이 pH 의존성 중합체로 인한 것인, 위체류 투여 형태.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 pH 의존성 중합체가 염기성 환경에서 침식되는, 위체류 투여 형태.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암들 중의 하나는 그 안에 한정된 캐비티를 포함하고, 상기 캐비티는 상기 힌지 어셈블리 및 상기 API 또는 진단제와 맞물리도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지 어셈블리의 적어도 일부가, 상기 몸체의 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나와 상기 API 또는 진단제 사이에 끼워지고(sandwiched), 상기 힌지 어셈블리가 상기 API의 부분 방출시 상기 적어도 하나의 암으로부터 해제되도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  12. 제2항, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체의 상기 적어도 두 개의 암이 상기 API의 부분 방출시 서로로부터 해제되도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 적어도 4시간인, 위체류 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 적어도 6시간인, 위체류 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 적어도 8시간인, 위체류 투여 형태.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 적어도 10시간인, 위체류 투여 형태.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 적어도 12시간인, 위체류 투여 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 적어도 18시간인, 위체류 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API가 1.5g 이하의 양으로 존재하는, 위체류 투여 형태.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 물질로 제조되고, 여기서 상기 몸체의 크기, 형태 및 내구성이 소정의 시간 동안 위 내에 있으면서 유지되는, 위체류 투여 형태.
  21. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 소정의 시간이 경과한 후, 상기 힌지 어셈블리가 상기 위로부터의 방출을 위해 상기 적어도 두 개의 암으로부터 해제되도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  22. 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API가 상당히 방출되면, 상기 힌지 어셈블리가 상기 적어도 두 개의 암으로부터 해제되는, 위체류 투여 형태.
  23. 제22항에 있어서, 상기 상당한 방출이 70% 이상인, 위체류 투여 형태.
  24. 제22항에 있어서, 상기 상당한 방출이 75% 이상인, 위체류 투여 형태.
  25. 제22항에 있어서, 상기 상당한 방출이 80% 이상인, 위체류 투여 형태.
  26. 제2항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나의 크기가 형상들(configurations)간의 전환 동안 실질적으로 유지되는, 위체류 투여 형태.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 체류 기구(retention mechanism)에 의해 눌러 접힌 형상으로 유지되고, 상기 몸체가 힌지 어셈블리에 의해 확장된 형상으로 전환되는, 위체류 투여 형태.
  28. 제27항에 있어서, 상기 체류 기구가, 체액 환경에 도입되는 경우 용해되는 캡슐인, 위체류 투여 형태.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 캡슐이 적어도 부분적으로 용해되면, 상기 몸체가 상기 확장된 형상으로 자동으로 전환되는, 위체류 투여 형태.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 5분 이하 내에 위체류에 적합한 상기 확장된 형상으로 자동으로 전환되는, 위체류 투여 형태.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 4분 이하 내에 위체류에 적합한 상기 확장된 형상으로 자동으로 전환되는, 위체류 투여 형태.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 3분 이하 내에 위체류에 적합한 상기 확장된 형상으로 자동으로 전환되는, 위체류 투여 형태.
  33. 제2항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암이 제1 API 또는 진단제를 포함하는 제1 암, 및 제2 API 또는 진단제를 포함하는 제2 암을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  34. 제33항에 있어서, 상기 제2 API 또는 진단제가 상기 제1 API 또는 진단제와 비상용성인, 위체류 투여 형태.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 상기 API 또는 진단제 조성물을 수용하기 위해 약 500mm3 내지 약 1500mm3의 범위인 잠재 용적(potential volume)을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 상기 API 또는 진단제 조성물을 수용하기 위해 약 950mm3의 잠재 용적을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 약 0.1mg 내지 약 2g의 범위인, 위체류 투여 형태.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 약 10mg 내지 약 1.8g의 범위인, 위체류 투여 형태.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 400mg 이상의 양인, 위체류 투여 형태.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 600mg 이상인, 위체류 투여 형태.
  41. 제2항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 800mg 이상인, 위체류 투여 형태.
  42. 제2항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 1000mg 이상인, 위체류 투여 형태.
  43. 제2항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 1500mg 이상인, 위체류 투여 형태.
  44. 제6항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 부형제:API를 약 0.8 내지 약 0.05의 중량비 범위로 포함하는, 위체류 투여 형태.
  45. 제44항에 있어서, 상기 비가 약 0.7 내지 약 0.3의 범위인, 위체류 투여 형태.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 비가 약 0.6 내지 약 0.4의 범위인, 위체류 투여 형태.
  47. 제6항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API와 부형제 둘 다의 총 부하량에 대한 상기 API의 중량비가 약 0.5 내지 약 0.95인, 위체류 투여 형태.
  48. 제6항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 인서트(insert)인, 위체류 투여 형태.
  49. 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 셀룰로오스 에스테르 및 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  50. 제49항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르가 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르가 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르와 가소제가 약 3:1 내지 약 8:1 범위의 비로 조합되는, 위체류 투여 형태.
  54. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르와 가소제가 약 4:1 내지 약 6:1 범위의 비로 조합되는, 위체류 투여 형태.
  55. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르와 가소제가 약 4:1의 비로 조합되는, 위체류 투여 형태.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 200mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  57. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 400mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  58. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 600mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  59. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 700mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  60. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 750mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 50mg 이상의 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  62. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 100mg 이상의 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  63. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 150mg 이상의 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  64. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 180mg 이상의 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  65. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 유닛 투여 형태당 약 190mg 이상의 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가, 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 그리고 적어도 400grF의 반복되는 힘 하에서 온전하게 유지하는 기계적 내구성을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 기간이 적어도 3시간인, 위체류 투여 형태.
  68. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 기간이 적어도 6시간인, 위체류 투여 형태.
  69. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 기간이 적어도 9시간인, 위체류 투여 형태.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반복되는 힘이 약 400 내지 약 3000grF의 범위인, 위체류 투여 형태.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 사출 성형 또는 3D 프린팅에 의해 제조되는, 위체류 투여 형태.
  72. 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    힌지 어셈블리를 포함하고, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 몸체; 및
    상기 몸체의 일부 내에 보유되고 활성 약제학적 성분(API)과 부형제를 포함하는 적어도 하나의 인서트를 포함하고;
    여기서, 상기 API와 부형제 둘 다의 총 부하량에 대한 상기 API의 비는 약 0.5 내지 약 0.95인, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF).
  73. 약 3:1 내지 약 8:1 범위의 비로 조합된 셀룰로오스 에스테르와 가소제를 포함하고, 4시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 위 내에서의 체류에 적합한 약제학적 제형.
  74. 제73항에 있어서, 상기 비가 약 4:1 내지 6:1의 범위인, 약제학적 제형.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 비가 약 4:1인, 약제학적 제형.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 6시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 약제학적 제형.
  77. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 8시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 약제학적 제형.
  78. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 12시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 약제학적 제형.
  79. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 18시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 약제학적 제형.
  80. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 24시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 약제학적 제형.
  81. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 36시간 이상의 기간 동안 위 내에서 보유되는, 약제학적 제형.
  82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르가 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  84. 제73항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 접혀서 캡슐 안에 배치되는, 약제학적 제형.
  85. 제73항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 체류 암(retention arms) 또는 힌지 어셈블리를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  86. 제73항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 그리고 적어도 400grF의 반복되는 힘 하에서 온전하게 유지하는 기계적 내구성을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  87. 제86항에 있어서, 상기 온전하게 유지하는 기간이 적어도 3시간인, 약제학적 제형.
  88. 제86항에 있어서, 상기 온전하게 유지하는 기간이 적어도 6시간인, 약제학적 제형.
  89. 제86항에 있어서, 상기 온전하게 유지하는 기간이 적어도 9시간인, 약제학적 제형.
  90. 제86항에 있어서, 상기 온전하게 유지하는 기간이 적어도 24시간인, 약제학적 제형.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반복되는 힘이 적어도 600grF인, 약제학적 제형.
  92. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반복되는 힘이 약 400 내지 약 3000grF의 범위인, 약제학적 제형.
  93. 제73항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 사출 성형 또는 3D 프린팅에 의해 제조되는, 약제학적 제형.
  94. 제73항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 비-생분해성인, 약제학적 제형.
  95. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 50mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 약제학적 제형.
  96. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 200mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 약제학적 제형.
  97. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 400mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 약제학적 제형.
  98. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 600mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 약제학적 제형.
  99. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 700mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 약제학적 제형.
  100. 제73항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 750mg 이상의 셀룰로오스 에스테르를 포함하는, 약제학적 제형.
  101. 제73항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 50mg 이상의 가소제를 포함하는, 약제학적 제형.
  102. 제73항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 100mg 이상의 가소제를 포함하는, 약제학적 제형.
  103. 제73항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 150mg 이상의 가소제를 포함하는, 약제학적 제형.
  104. 제73항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 180mg 이상의 가소제를 포함하는, 약제학적 제형.
  105. 제73항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 유닛 투여 형태당 약 190mg 이상의 가소제를 포함하는, 약제학적 제형.
  106. 캡슐 내부에 접혀져 있는 약제학적으로 허용되는 물질을 포함하고,
    여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질은 5분 이하의 시간 내에 위체류에 적합한 크기로 펼쳐지는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  107. 제106항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질을 위체류에 적합한 크기로 펼치기 위한 시간이 4분 이하인, 위체류 투여 형태.
  108. 제106항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질을 위체류에 적합한 크기로 펼치기 위한 시간이 3분 이하인, 위체류 투여 형태.
  109. 제106항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질을 위체류에 적합한 크기로 펼치기 위한 시간이 2분 이하인, 위체류 투여 형태.
  110. 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 셀룰로오스 에스테르 및 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  111. 제110항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르가 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  113. 제106항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약제학적 성분을 추가로 포함하는, 위체류 투여 형태.
  114. 캡슐 내부에 접혀져 있고 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적으로 허용되는 물질을 포함하고,
    여기서, 상기 투여 형태의 위체류의 종결은 상기 활성 약제학적 성분의 방출에 의해 조절되는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  115. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 70% 이상이 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  116. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 75% 이상이 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  117. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 80% 이상이 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  118. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 85% 이상이 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  119. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  120. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 95% 이상이 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  121. 제114항에 있어서, 상기 위체류의 종결이, 상기 활성 약제학적 성분의 100%가 방출된 경우에 발생하는, 위체류 투여 형태.
  122. 제114항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 셀룰로오스 에스테르 및 가소제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  123. 제122항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르가 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로프리오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  124. 제122항 또는 제123항에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  125. 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    두 개의 암을 포함하는 몸체에서 상기 두 개의 암은, 상기 두 개의 암이 서로에 대해 매우 근접하게 배치되는 눌러 접힌 형상, 및 상기 두 개의 암이 소정의 시간 동안 위 내에 상기 GRDF를 보유하기 위해 서로로부터 멀리 떨어져 있는 확장된 형상 사이에서 전환될 수 있는 것인 상기 몸체; 및
    상기 몸체 내에 적어도 부분적으로 배치된 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  126. 제125항에 있어서, 상기 두 개의 암이 확장된 형상으로 전환되면, 상기 두 개의 암을 떨어뜨려 유지시키도록 구성된 바이어싱 요소(biasing element)를 추가로 포함하는, 위체류 투여 형태.
    [청구항 126]
    제126항에 있어서, 상기 바이어싱 요소는, 상기 두 개의 암을 상기 눌러 접힌 형상으로부터 전환시키도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  127. 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)로서, 두 개의 암을 포함하는 몸체를 포함하고, 상기 두 개의 암은, 사용자에 의해 삼켜질 수 있는 제1 형상, 소정의 시간 동안 위 내에 상기 GRDF를 보유하기 위한 제2 형상, 및 소정의 시간 경과 후 두 개의 암이 분해되는 제3 형상으로부터 전환될 수 있는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF).
  128. 제127항에 있어서, 상기 두 개의 암 중의 적어도 하나의 크기가 형상들 간의 전환 동안 실질적으로 유지되는, 위체류 투여 형태.
  129. 제127항 또는 제128항에서, 상기 두 개의 암이 상기 확장된 형상으로 전환되면 상기 두 개의 암을 떨어뜨려 유지시키도록 구성된 바이어싱 요소를 추가로 포함하는, 위체류 투여 형태.
  130. 제129항에 있어서, 상기 바이어싱 요소가 상기 두 개의 암을 눌러 접힌 형상으로부터 전환시키도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  131. 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    함께 선회 가능하게 연결되고, 눌러 접힌 형상과 확장된 형상 사이에서 전환 가능한 두 개의 암(여기서, 상기 눌러 접힌 형상은 상기 적어도 두 개의 암이 서로에 대해 매우 근접하게 배치되고 상기 GRDF가 삼켜지기에 적합한 형상이며, 상기 확장된 형상은 상기 두 개의 암이 서로로부터 멀리 떨어져 있는 형상이다);
    상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나에 한정된 캐비티 내에 적어도 부분적으로 함유된 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제; 및
    상기 적어도 두 개의 암이 확장된 형상으로 전환되면, 상기 적어도 두 개의 암을 떨어뜨려 유지시키도록 구성된 바이어싱 요소를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  132. 제131항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암이 힌지 어셈블리 주위로 선회할 수 있는, 위체류 투여 형태.
  133. 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 바이어싱 요소가 상기 힌지 어셈블리의 일부를 형성하는, 위체류 투여 형태.
  134. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암 및 힌지 어셈블리가 서로에 대해 방출 가능하게 맞물려 있는, 위체류 투여 형태.
  135. 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나의 암의 적어도 일부가 API 또는 진단제로 이루어진, 위체류 투여 형태.
  136. 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 암이, 그 안에 한정된, API 또는 진단제를 수용하도록 구성된 캐비티를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  137. 제131항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 양이 약 500mg 내지 1.5g인, 위체류 투여 형태.
  138. 제132항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암, 바이어싱 요소 및 힌지 어셈블리 중의 적어도 하나가 IIG 가이드라인에 열거된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 제조되는, 위체류 투여 형태.
  139. 제132항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지 어셈블리가 단일 성분인, 위체류 투여 형태.
  140. 제132항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지 어셈블리가 서로에 대해 선회 가능하게 커플링된 두 개의 상호연결된 힌지 부분을 포함하고, 각각의 힌지 부분이 상기 적어도 두 개의 암들 중의 하나에 연결되는, 위체류 투여 형태.
  141. 제140항에 있어서, 각각의 힌지 부분이 기계적으로 맞물리는 부재에 의해 상기 적어도 두 개의 암들 중의 하나에 연결되는, 위체류 투여 형태.
  142. 제140항 또는 제141항에 있어서, 상기 힌지 부분들이 90도 이하인 제한된 운동 범위 내에서 서로에 대해 회전하도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  143. 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    각각 소정의 길이를 가지며, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상과 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 적어도 두 개의 암을 포함하는 몸체; 및
    상기 두 개의 암 중의 적어도 하나 내에 배치된 활성 약제학적 성분을 포함하고,
    여기서, 활성 약제학적 성분을 포함하는 상기 적어도 하나의 암의 소정의 길이가 상기 활성 약제학적 성분의 방출 동안 실질적으로 동일하게 유지되는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  144. 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    각각 소정의 길이를 가지며, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 적어도 두 개의 암을 포함하는 몸체; 및
    상기 두 개의 암 중의 적어도 하나 내에 배치된 활성 약제학적 성분을 포함하고,
    여기서, 상기 두 개의 암 중의 적어도 하나의 소정의 길이가 상기 몸체의 분해 후 실질적으로 동일하게 유지되는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  145. 힌지 어셈블리 주위 내에서 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형하도록 구성된 몸체; 및
    상기 몸체 내에 적어도 부분적으로 배치된 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제를 포함하는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 경구 약제.
  146. 제145항에 있어서, 눌러 접힌 형상으로 배치되는 경우 상기 몸체를 둘러싸도록 구성된 캡슐을 추가로 포함하고, 상기 캡슐은 체액에 도입 시 적어도 부분적으로 용해되어 상기 눌러 접힌 형상으로부터 상기 몸체를 노출 시켜 방출시키도록 구성되는, 경구 약제.
  147. 제145항 또는 제146항에 있어서, 상기 몸체가, 그 안에 한정되고, 상기 캡슐이 적어도 부분적으로 용해되면, 위 내의 위액에 상기 API 또는 진단제를 노출시키도록 구성된 개구를 포함하는, 경구 약제.
  148. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 힌지 어셈블리 주위 내에서 서로에 대해 선회 가능하게 연결된 적어도 두 개의 암을 포함하고, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나가, 그 안에 한정되고, 상기 API 또는 진단제의 적어도 제1 부분을 수용하도록 구성된 캐비티를 포함하는, 경구 약제.
  149. 제148항에 있어서, 상기 적어도 하나의 암이 상기 캐비티를 포함하고, 상기 캐비티는 그 안에 한정된 당해 캐비티와 연통하는 개구를 포함하는, 경구 약제.
  150. 제148항 또는 제149항에 있어서, 상기 API 또는 진단제의 또 다른 부분이 상기 몸체의 적어도 하나의 암에 의해 은폐되는, 경구 약제.
  151. pH 민감성 물질을 포함하고, 섭취를 위한 눌러 접힌 형상으로부터 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상으로 변형되도록 구성된 적어도 두 개의 암을 포함하는 몸체를 포함하고,
    여기서, 상기 pH 민감성 물질은 상기 몸체의 분해를 가능케 하도록 구성된, 위체류 투여 형태(GRDF).
  152. 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 몸체; 및
    상기 몸체와 방출 가능하게 맞물리도록 구성된 활성 약제학적 성분(API) 또는 진단제를 포함하고,
    여기서, 상기 몸체는 상기 API의 부분 붕해 시 분해되도록 구성되고, 상기 몸체는 약제학적으로 허용되는 물질로 제조되며, 상기 몸체의 크기, 형태 및 내구성은 소정의 시간 동안 위 내에 있으면서 실질적으로 유지되는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF).
  153. 제152항에 있어서, 상기 API 약물 부하량이 약 400mg 내지 약 1.5g인, 위체류 투여 형태.
  154. 제152항에 있어서, 상기 API 약물 부하량이 약 700mg 내지 약 1.5g인, 위체류 투여 형태.
  155. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API가 6시간 이상에 걸쳐 제어된 속도로 방출되는, 위체류 투여 형태.
  156. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API가 8시간 이상에 걸쳐 제어된 속도로 방출되는, 위체류 투여 형태.
  157. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API가 10시간 이상에 걸쳐 제어된 속도로 방출되는, 위체류 투여 형태.
  158. 제152항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 몸체가 적어도 두 개의 암을 포함하는, 위체류 투여 형태.
  159. 제158항에 있어서, 상기 API 또는 진단제가 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나에 의해 케이싱되는(encased), 위체류 투여 형태.
  160. 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 API 또는 진단제가 상기 두 개의 암 중의 적어도 하나 내에 한정된 개구를 통해 방출되는, 위체류 투여 형태.
  161. 제158항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 또는 진단제가, 상기 적어도 두 개의 암 중의 적어도 하나에 한정된 캐비티 내에 끼워맞춰지도록 조형된(shaped) 인서트인, 위체류 투여 형태.
  162. 제161항에 있어서, 상기 인서트가 즉시 방출용 부형제를 포함하는, 위체류 투여 형태.
  163. 제158항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확장된 형상에서, 상기 적어도 두 개의 암이 이들 사이에 약 90° 미만의 내각을 한정하는, 위체류 투여 형태.
  164. 제158항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암이 힌지 어셈블리 주위 내에서 움직일 수 있는, 위체류 투여 형태.
  165. 제164항에 있어서, 상기 힌지 어셈블리의 적어도 일부가 사출 성형 물질을 사용하여 제조되는, 위체류 투여 형태.
  166. 제164항 또는 제165항에 있어서, 상기 힌지 어셈블리가 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분으로 제조되는, 위체류 투여 형태.
  167. 제152항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 해독제의 존재하에서 또는 해독제에 노출 시, 상기 GRDF가, 상기 소정의 시간의 만료 전에 위로부터의 통과를 위해 분해되도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  168. 제164항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지 어셈블리가, pH 민감성이고, 상기 힌지 어셈블리가 염기성 용액에 노출되면 상기 소정의 시간의 만료 전에 열화되도록 구성되는, 위체류 투여 형태.
  169. 제152항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 약 4시간 이상인, 위체류 투여 형태.
  170. 제152항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 약 6시간 이상인, 위체류 투여 형태.
  171. 제152항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소정의 시간이 약 7시간 이상인, 위체류 투여 형태.
  172. 제158항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확장된 형상에서, 상기 적어도 두 개의 암이 약 45° 내지 약 90°의 내각을 한정하는, 위체류 투여 형태.
  173. 제158항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확장된 형상에서, 상기 적어도 두 개의 암이 약 45° 내지 약 80°의 내각을 한정하는, 위체류 투여 형태.
  174. 제164항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암이 상기 소정의 시간에서 상기 힌지 어셈블리로부터 탈착되는, 위체류 투여 형태.
  175. 제164항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 두 개의 암이, 상기 API 또는 진단제가 상당히 방출되었을 때, 상기 힌지 어셈블리로부터 분리되는, 위체류 투여 형태.
  176. 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    섭취를 위한 눌러 접힌 형상 내지 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 움직이도록 구성된 제1 암과 제2 암을 포함하는 비-생분해성 몸체를 포함하고,
    여기서, 상기 비-생분해성 몸체는 약제학적으로 허용되는 물질과 가소제를 약 3:1 내지 약 12:1의 범위의 비로 포함하는 혼합물을 포함하는,
    위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF).
  177. 제176항에 있어서, 상기 비가 약 4:1 내지 12:1인, 위체류 투여 형태.
  178. 제176항 또는 제177항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  179. 제176항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 트리아세틴, 디부틸 세바케이트, 트리에틸-시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 글리세린, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 위체류 투여 형태.
  180. 제176항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트인, 위체류 투여 형태.
  181. 제176항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜인, 위체류 투여 형태.
  182. 제176항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 셀룰로오스이고, 상기 가소제가 트리아세틴인, 위체류 투여 형태.
  183. 제176항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 에틸셀룰로오스이고, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트인, 위체류 투여 형태.
  184. 제176항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 물질이 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트를 포함하고, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트인, 위체류 투여 형태.
  185. 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 몸체를 포함하고,
    여기서, 상기 GRDF가 약 50% 비글 개에서 공복 상태 하에서 24시간 이상 동안 위체류를 나타내는, 위 내에서의 연장된 체류를 위한 위체류 투여 형태(GRDF).
  186. 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 몸체를 포함하고,
    여기서, 상기 GRDF가 시뮬레이션된 위 조건에 24시간 동안 노출 후 300grF 하에서 18mm 파이프 시험을 통과하지 못하는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  187. 약제학적으로 허용되는 물질로 이루어지고, 300grF 하에서 18mm 파이프 시험을 통과할 수 없도록, 85% 이상의 API가 방출된 후에도 유지되는 크기와 강도를 갖는 API를 포함한 몸체를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  188. 위체류 투여 형태(GRDF)로서,
    섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 몸체를 포함하고,
    여기서, 상기 GRDF가 시뮬레이션된 위 조건에 1250grF 및 12시간 동안 노출 하에서 리프 내구성 시험(leaf durability test)을 통과하지 못하는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  189. 섭취를 위한 눌러 접힌 형상 및 소정의 시간 동안 위 내에서의 체류를 위한 확장된 형상 사이에서 변형되도록 구성된 몸체를 포함하고,
    여기서, 상기 몸체가 시뮬레이션된 위 조건에 12시간 동안 노출 후 350grF에 의해 압축되는 경우 6% 이하의 변형을 나타내는, 위체류 투여 형태(GRDF).
  190. 사출 성형에 의해 형성된 몸체의 캐비티 내에 인서트 정제를 삽입하는 단계; 및
    상기 몸체를 힌지 어셈블리와 컴바이닝(combining)하는 단계를 포함하는, 위체류 투여 형태(GRDF)의 조립 방법.
  191. 환자에게 제1항 내지 제190항 중의 어느 한 항의 GRDF를 닫힌 형상(closed configuration)으로 투여함을 포함하는, API 또는 진단제의 전달방법.
  192. 셀룰로오스 에스테르 조성물을 포함하는 투여 형태의 몸체를 형성하는 단계를 포함하는, 위체류를 위한 투여 형태의 제조방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르 조성물이 셀룰로오스 에스테르와 가소제를 포함하는, 방법.
  194. 제192항 또는 제193항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에스테르가 셀룰로오스 아세테이트이고, 상기 가소제가 트리아세틴인, 방법.
  195. 위체류 투여 형태(GRDF)를 환자에게 투여하는 단계; 및
    해독제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고;
    여기서, 상기 해독제는 상기 GRDF가 위를 빠져나오기에 충분한 크기의 조각들로 분해될 수 있도록 상기 환자의 위의 pH를 증가시키는, 환자 내에서의 위체류 투여 형태(GRDF)의 분해 방법.
  196. 제195항에 있어서, 상기 GRDF가 몸체의 총 중량의 약 20% 이하를 나타내는 pH 민감성 물질을 포함하는 몸체를 포함하고, 여기서, 상기 pH 민감성 물질이 상기 GRDF를 분해시킬 수 있도록 구성되는, 방법.
  197. 위체류 투여 형태(GRDF)의 제조에 있어서의, 즉시 방출 제형의 용도.
  198. 제197항에 있어서, 상기 제형이 인서트 정제인, 용도.
  199. API 조성물을 보유하기에 적합한 캐비티를 포함한 몸체를 포함하며, 여기서, 상기 몸체가 상기 API의 제어 방출을 가능케 하는 상기 API 조성물의 노출 표면적을 한정하는, 제어 방출 제형.
  200. 제199항에 있어서, 상기 API가 4시간 이상에 걸쳐 방출되는, 제어 방출 제형.
  201. 제199항에 있어서, 상기 API가 8시간 이상에 걸쳐 방출되는, 제어 방출 제형.
  202. 제199항에 있어서, 상기 API가 12시간 이상에 걸쳐 방출되는, 제어 방출 제형.
  203. 제199항에 있어서, 상기 API가 18시간 이상에 걸쳐 방출되는, 제어 방출 제형.
  204. 제199항에 있어서, 상기 API가 24시간 이상에 걸쳐 방출되는, 제어 방출 제형.
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