JP2023553202A - 動物に物質を送達するための装置および方法の改善 - Google Patents

Abstract

本発明は、動物に投与するために構成された遅延放出剤形およびボーラスを提供し、ここで、前記剤形および前記ボーラスは、一定期間にわたって動物に疎水性物質を放出するように構成される。好ましくは、疎水性物質はハロホルムである。また、反芻動物におけるメタン生成を低減するための、本発明の遅延放出剤形またはボーラスの使用も提供される。本発明のボーラスを製造する方法も提供される。

Description

本発明は、動物の生産および動物への物質の送達のための装置および方法の改良に関し、特に、少なくとも１つの有利な物質を動物に投与するための装置および方法、ならびにその装置の製造方法に関する。

農業では、動物に物質を送達することがしばしば必要となる。これには、病気の治療や予防、動物の生産量の増加など、さまざまな目的があるが、これらに限定されない。

薬剤などの物質を動物に送達するためのさまざまな装置や方法がある。しかしながら、動物に送達するのが難しい化合物の種類の１つは疎水性化合物である。これらの化合物の特性は、特に動物の胃を介したこれらの疎水性物質の制御された放出技術の開発に課題をもたらしている。

動物に物質を投与する１つの具体的な目的は、農業の悪影響を低減することである。例えば、動物によって産生されるメタンおよび硝酸塩含有化合物の悪影響を低減または緩和するために、様々なメタンおよび硝化阻害剤が動物に投与されることが知られている。

しかし、現在の取り組みにもかかわらず、気候変動は世界中で環境および社会に広範な影響を与えている。これらの影響は時間の経過とともに増大し続けることは広く理解されている。その結果、気候変動による最悪の影響を回避するために、有害な温室効果ガス（ＧＨＧ）排出量を低減することが世界的に推進されている。

農業部門は、ＧＨＧ排出の主要な発生源であると考えられている。世界の家畜からのメタンの総排出量は年間ＣＯ_２換算で７．１ギガトンと推定され、人為的ＧＨＧ排出量全体の１４．５％に相当する。したがって、この部門は全体的なＧＨＧ排出量の低減において重要な役割を果たすことになる。

農業によって放出される主なＧＨＧはメタン（ＣＨ_４）および亜酸化窒素（Ｎ_２Ｏ）であり、メタン排出の主な発生源は家畜に起因すると考えられる。メタンのほとんどは牛がげっぷをするときに排出される。各農場で生成されるメタンの量は、動物の飼料の総摂取量に直接関係する。

ニュージーランドなどの強力な農業部門を有する国は、農業からの排出量を低減するという困難な目標に直面している。例えば、ニュージーランド政府は、２０５０年までにメタン排出量を２４～５０％低減することを目的とした政策を導入した。ニュージーランドでは、家畜のメタン生成が国の総温室効果ガス排出量の半分を占めると推定されている。メタンの低減は、温室効果ガスの排出目標を達成し、地球温暖化の影響を低減するために重要な要素である。

動物によるＧＨＧの放出も、動物の生産性に悪影響を与える。化合物に変換され、その後期限切れになるか動物によって放出される飼料は、生産的な用途に変換されていないエネルギー源である。したがって、効率を高めるためには、体重増加や乳生産という形で、飼料から動物の生産性への変換を最適化することが重要である。

本発明の目的は、動物に、例えば、疎水性物質および／またはメタン阻害剤などの物質を送達するための改良された装置および方法を提供することである。

本発明の目的は、ＧＨＧの排出を低減する装置および方法を提供することである。

本発明の目的は、動物の生産性を改善または最適化するための装置および方法を提供することである。

代替的に、本発明の目的は、例えばメタン生成量の低減を通じて、動物の生産利益を改善するための装置および方法を提供することである。

本発明の目的は、例えば反芻動物などの１以上の動物によるＧＨＧの排出を低減するための配合物を提供することである。

本発明の目的は、一定期間にわたって異なる速度で物質を放出できる装置および方法を提供することである。

代替的に、本発明の目的は、動物に物質、例えばＧＨＧの排出を低減する物質を送達するための装置を製造する方法を提供することである。

代替的に、本発明の目的は、従来技術の欠点のいくつかを克服することである。

代替的に、本発明の目的は、公衆に有用な選択肢を提供することである。

本発明の一態様によれば、動物に投与するために構成されたボーラスが提供され、前記ボーラスは、一定期間にわたって動物に疎水性物質を放出するように構成されている。

本発明の一態様によれば、反芻動物に投与するためのボーラスが提供される。ここで、前記ボーラスは有効量の物質を放出するように構成され、物質は好ましくは少なくとも１つの阻害剤である。

本発明のさらなる態様によれば、反芻動物からのガス（好ましくはメタン）の排出を低減する方法が提供され、この方法は、少なくとも１つの阻害剤を含むボーラスを前記反芻動物に投与するステップを含む。

本発明の別の態様によれば、反芻動物におけるメタン生成を低減させるためのボーラスにおけるメタン阻害剤および担体の使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、反芻動物からのメタン排出を低減するためのボーラス中のメタン阻害剤および担体の使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、反芻動物からの１以上の温室効果ガス（「ＧＨＧ」）の排出を低減するためのボーラスの製造におけるハロホルムの使用が提供される。

好ましい実施形態では、ボーラスは反芻動物に投与されるように構成され得、反芻動物には、肉牛または乳牛、羊、ヤギ、水牛、鹿、ヘラジカ、キリンまたはラクダが含まれ得る。

一実施形態では、ボーラスは、反芻動物からの１以上の温室効果ガス（「ＧＨＧ」）の放出を低減させるように適合され得る。

別の実施形態では、ボーラスは、反芻動物において、例えば動物のルーメン（rumen）内において、一定期間にわたって少なくとも１つの阻害剤を放出するように構成された徐放性ボーラスであってもよい。

さらなる態様によれば、反芻動物に投与するためのボーラスが提供され、該ボーラスは以下：
コアであって、担体と混合された反芻動物に投与される少なくとも１つの物質を含む、前記コア；および
コアの少なくとも一部を覆うハウジングを含み、
ボーラスは、一定期間にわたってハウジングを通して物質を放出するように構成される。

本発明の別の態様では、以下：
動物に投与される物質を含むコア、および
コアの一部を少なくとも部分的に覆うハウジングを含むボーラスが提供され、
ハウジングは少なくとも１つのポリ乳酸（ＰＬＡ）から形成される。

本発明のさらなる態様では、コアを含むボーラスが提供され、コアは、少なくとも１つのワックスとハロホルムとの混合物を含む。

本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載の技術が多くの利点をもたらす可能性があることを発見した。これらの利点は、テクノロジーのさまざまな側面間の独特の相乗的相互作用の結果である可能性がある。したがって、本発明の技術は、これらの相互作用に関する発明者の現在の理解に基づいて説明される。本明細書に記載される任意の態様、または２以上の態様の相互作用が別個の発明を形成し得ることを理解されたい。

本明細書全体を通じて、用語「物質」または「動物に投与される物質」について言及する。これは、動物に利益をもたらすあらゆる物質、例えば病気の治療または予防のための薬を意味すると理解すべきであり、これにより、動物の生産性が向上し、農業の少なくとも１つの悪影響が軽減される。

好ましい実施形態では、物質は疎水性物質であってもよい。

特に好ましい実施形態では、疎水性物質は阻害剤であってもよい。本明細書では、阻害剤としての物質について言及する。しかしながら、これは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、代替案が想定され、例えばそれは親水性物質であってもよい。

一実施形態では、少なくとも１つの阻害剤はメタン阻害剤であってもよい。メタン阻害剤を使用すると、多くの利点が得られる可能性がある。例えば、メタン阻害剤は、反芻動物による、例えばルーメンにおけるメタンの生成を低減または排除する。その結果、反芻動物によって排出される可能性のあるルーメン内のメタンが減少し、したがってＧＨＧの排出が効果的に低減される。

さらに、メタンの生成を低減すると、動物生産に利益がもたらされる可能性がある。例えば、メタンを低減すると、摂取した飼料の比較的多くが消化され、タンパク質（乳または肉）に変換されるようになる。その結果、農家は、与えられた飼料量に対してより高い生産性を確保するか、それに応じて飼料を低減することで効率を向上できる可能性がある。

一実施形態では、メタン阻害剤はハロホルムであってもよい。

好ましい実施形態では、メタン阻害剤は、クロロホルム、ブロモホルム、ヨードホルム、またはそれらの組み合わせのリストから選択され得る。

特に好ましい形態では、ハロホルムはブロモホルム（ＣＨＢｒ_３）であり得る。ブロモホルムを使用すると、多くの利点が得られる可能性がある。例えば、比較的少ない投与量で高い効果があり、１つのデバイスで十分な量の阻害剤を長期間にわたって送達することができる。さらに、ブロモホルムは比較的密度が高いため、ボーラスの総重量が増加し、ボーラスがルーメン内に保持されるように、つまり、浮遊するのではなくルーメンの腹側部分に沈み込み、逆流を低減するようになる。

しかしながら、これらの利点にもかかわらず、発明者らは、反芻動物へのハロホルム、特にブロモホルムの制御された放出のためのボーラスを開発するにあたって、多くの課題および問題に直面してきた。

さらなる実施形態では、ボーラスはコアを含んでもよい。

コアは、担体と混合された阻害剤によって形成され得る。

しかしながら、別の実施形態では、阻害剤は、実質的に純粋な形態、例えば、精製された形態で提供されてもよく、例えば担体と混合していない。

実施形態において、担体は、阻害剤による担体に対する親和性を促進または促進する構造を有し得る。例えば、担体は極性官能基を有していてもよい。

実施形態では、担体は比較的極性の物質であってもよく、例えば比較的高い％ｗ／ｗの極性官能基を有する。本発明者らは、驚くべきことに、担体と阻害剤が相互作用することができ、その相互作用がボーラスからの阻害剤の放出速度に影響を及ぼし得ることを発見した。本発明のこの態様は、以下の説明からより明らかになるはずである。

担体に含まれる適切な官能基の例は、エステル、脂肪酸、脂肪族アルコール、カルボニルおよび脂肪族アミンである。特定の機構に限定されるわけではないが、本発明者らは、阻害剤がワックス中の極性官能基と潜在的に水素結合の生成を介して相互作用する可能性があると考えている。担体中に存在する極性官能基の量は、担体と阻害剤の相互の親和性に影響する。

本発明者らは、ある範囲の物質が本発明における担体としての使用に適している可能性があることを発見した。例えば、担体は、ワックス、ミリスチン酸、ステアリン酸、ステリルアルコール、セチルアルコール、セトステリルアルコール、またはそれらの組み合わせのリストから選択され得る。

特に好ましい実施形態では、担体はワックス状物質であってもよい。例えば、担体は、蜜蝋、パラフィンワックス、ＰＥＧ４０００、カルナウバ、ヒマシワックス、カンデリラ、ホホバ、もしくはラノリン、またはそれらの組み合わせのリストから選択され得る。

特に好ましい実施形態では、担体はパラフィンワックスおよびヒマシワックスを含むことができる。

特に好ましい実施形態では、担体は、パラフィンワックスとヒマシワックスを約５０：５０（重量部）の比で含んでもよい。

別の実施形態では、担体は２以上の成分の混合物を含んでもよい。例えば、担体は、少なくとも１つの比較的極性の物質と比較的非極性の物質との混合物を含んでもよい。例えば、いくつかの形態では、担体は、パラフィンワックス（極性官能基を持たないアルカンの混合物）とヒマシワックスおよび／またはカルナバワックス（比較的多量の極性官能基を有する）との混合物を含んでもよい。結果として、担体の全体的な極性は、阻害剤に対する所望の親和性を達成するように調整され得る。これを使用して、阻害剤の所望の放出速度を達成することができる。

さらに、上記に追加的に、粉末活性炭、ゼオライト、ベントナイトなどの固体担体も担体として使用することができる。したがって、ここでの議論は本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

さらなる実施形態では、担体は、１以上の追加の構成要素を含んでもよい。例えば、亜鉛元素または酸化亜鉛などの追加の成分を組み込むことができる。好ましくは、金属片（好ましくは鋼）などの高密度材料が担体内に含まれてもよい。追加の成分は、コアおよび／またはボーラスの所望の密度を達成するために使用され得る。

また、追加の成分を担体とは別に、担体と混合せずにボーラスのキャビティに添加してもよいことも理解されたい。これは、所望の放出プロファイルを有するコアを形成するのに特に有益であり、追加の成分を含めることによってボーラスの密度を所望の量に調整することができる。

担体に組み込むための他の適切な添加剤には、コロイド状二酸化ケイ素、木炭、ベントナイトおよびゼオライトも含まれ得る。

担体のさらなる態様、およびボーラスからの阻害剤の放出に対するその効果は、担体とハウジングの相互作用とともに、以下の説明からより明らかになるはずである。

好ましい実施形態では、担体は、実質的に５０～９０℃の融点を有し得る。

特に好ましい実施形態では、担体は、阻害剤の沸点よりも低い融点を有する。これは、蒸発による阻害剤の実質的な損失なしに、担体を融解させて阻害剤と混合できるため、有用である可能性がある。

好ましい実施形態では、コアは３７℃より高い融点を有し得る。

特に好ましい実施形態では、コアは４０℃を超える融点を有し得る。

コアの融点は、いくつかの点で本技術の機能にとって有益である可能性がある。例えば、３７℃、より好ましくは４０℃を超える融点を有することは、ボーラスがルーメン内にあるときに担体が阻害剤を安定化するのを助けることができる。これは阻害剤の放出、例えばハウジングを形成する材料を通る阻害剤の移動を制御するのに有益である可能性がある。

一実施形態では、ボーラスは、ルーメン内への１日当たり約０．０５ｇから２ｇのブロモホルムの最大放出速度に達するように適合され得る。

一実施形態では、ボーラスは、ルーメン内に１日あたり０．０２ｇから０．５ｇの間の量のブロモホルムを放出するように適合され得る。

特に好ましい実施形態では、ボーラスは、ルーメン内への１日当たり約０．１～０．５ｇのブロモホルムの最大放出速度に達するように適合され得る。

好ましい実施形態では、ボーラスは、１日当たり０．０２ｇ～０．３ｇの量のブロモホルムをルーメン内に放出するように構成される。

本発明の一実施形態では、ボーラスのコアは、ハロホルム、好ましくはブロモホルムを３０％（重量）～８０％（重量）の量で、好ましくは５５％（重量）～７５％（重量）の量で、より好ましくは５０％（重量）の量で含んでもよい。

特に好ましい実施形態では、コアはハロホルム、好ましくはブロモホルムを５５％（重量）以下の濃度で含む。

本発明者らは、ルーメン内への阻害剤の放出速度が時間の経過とともに増加することを発見した。これは、いくつかの要因の結果である可能性がある。したがって、放出速度は動物への投与時にゼロから始まり、最大まで増加する。しかしながら、上記は限定的なものとみなされるべきではなく、他の放出速度も本発明の範囲内であると考えられる。

さらなる実施形態では、ボーラスはハウジングを含むことができる。

本明細書全体を通じて、用語「ハウジング」への言及は、少なくとも１つの阻害剤を含有するコアを受け取り、保持することができる構造を意味すると理解されるべきである。

好ましい実施形態では、ハウジングは、コアが配置されるキャビティを有する本体を備える。

しかしながら、ハウジングは他の形状をとってもよいことも理解されたい。例えば、ハウジングは、それぞれ別個のコアを受け入れて保持することができる２以上のキャビティを含んでもよい。

一実施形態では、ハウジングは開放端を含むことができる。

ボーラスは開放端で使用でき、例えば端を開いた状態で動物に投与する。結果として、これらの実施形態では、開放端は、使用時にコアの内容物をルーメン内の流体にさらすための開口部を提供する。

さらに別の好ましい実施形態では、ハウジングはコアを完全に覆い取り囲むことができ、例えばコアが配置される密閉されたキャビティを有する。

例えば、ボーラスは、コアの少なくとも一部が配置され得るキャビティと、キャビティへのコアの挿入を容易にする開放端とを備えたハウジングを含んでもよい。キャップを使用して開放端を覆うことができる。

キャップは、ハウジングとは別個に形成され、ハウジングに取り外し可能にまたは永久的に固定されてもよい。代替的に、キャップはハウジングに一体的に形成されてもよい。

さらに別の実施形態では、ハウジングは少なくとも２つの部分から構成されてもよく、各部分はコアのそれぞれの部分を受け入れるためのキャビティを有する。少なくとも２つの部分は一緒になってコアを完全に取り囲み、コアが配置される密閉されたキャビティを画定する。

さらに別の実施形態では、例えば成型によって、ハウジングはコアの周囲に形成されてもよい。代替的に、ハウジングとキャップは一緒になって、コアが配置される実質的に閉じられ密封されたキャビティを画定することもできる。

本発明者らは、本発明のボーラスからの阻害剤の所望の制御された放出の達成を助けることができるので、実質的にまたは完全に閉鎖および密封されたキャビティを設けることが好ましいと考えている。例えば、そのような実施形態では、阻害剤は、例えば質量拡散によって、ハウジングを形成する材料を通過することができる。

実施形態では、ハウジングは、所定の期間無傷のままであるのに十分な構造的完全性を有するように構成され得る。

好ましい実施形態では、ハウジングは、所定の期間にわたって分解するように構成され得る。

本明細書全体を通じて、用語「所定の期間」という言及は、阻害剤が動物に放出される期間を意味すると理解されるべきである。

特に好ましい実施形態では、所定の期間は少なくとも２ヶ月、好ましくは６ヶ月、より好ましくは１２ヶ月であってもよい。

本発明者らは、驚くべきことに、本発明のハウジングが阻害剤の制御された放出を助ける可能性があることを発見した。例えば、ハウジングは、所定の期間、ルーメン内の条件に耐えることができる。この間、ハウジングはルーメン内の液体からコアを保護するが、阻害剤の制御された放出を促進または制御することができる。しかしながら、ハウジングの設計により、ハウジングが所定の期間にわたって崩壊または分解する可能性がある。これは、動物へのデバイス投与による悪影響の軽減に貢献することができ、動物を複数回ボーラスで確実に治療できるようにすること、例えば２回目のボーラスは、所定の期間の終了時、終了に向けて、または終了後に投与されることもできる。

本発明の実施形態では、ハウジングの厚さは、阻害剤の放出速度に寄与するように選択することができる。例えば、発明者らは、ハウジングの厚さがボーラスからの阻害剤の放出速度に影響を与える可能性があることを確認した。これらの実施形態では、比較的厚いハウジングは、比較的薄いハウジングよりも放出速度が比較的遅い。

好ましい実施形態では、ハウジングは少なくとも１ｍｍの厚さを有し得る。

さらに別の好ましい実施形態では、ハウジングは３ｍｍ未満の厚さを有し得る。

さらに別の好ましい実施形態では、ハウジングは、１．５～２ｍｍの間、または０．５～２ｍｍの間の厚さを有し得る。

特に好ましい実施形態では、ハウジングは１ｍｍの厚さを有する。

ハウジングの厚さは、コアがハウジングによって完全に封入される実施形態などの実施形態において、阻害剤の所望の制御された放出を達成するために特に重要であり得る。これは以下の議論から明らかになるはずである。

一実施形態では、キャビティの寸法は、ハウジングの長さに沿って変化し得る。

好ましい実施形態では、キャビティは、互いに異なる断面積を有する少なくとも２つの領域、例えば第１の断面積を有する第１の領域と、第２の断面積を有する第２の領域を含む。

特に好ましい実施形態では、第１の領域は比較的小さい断面積を有し、第２の領域は比較的大きい断面積を有する。

さらに別の好ましい実施形態では、第１の領域は、第２の領域よりも開放端の近くに位置することができる。

互いに異なる断面積を有する領域を有するキャビティを有することにより、阻害剤のより制御された放出が容易になり、動物の要求をよりよく満たすことができる。例えば、比較的少ない投与量の阻害剤を送達するために、比較的小さい断面積を開放端に近づけて設けることができ、一方、比較的大きな断面積は、遠位端に近く設けられてもよく、これは、例えば動物の成長により、阻害剤の投与量を時間の経過とともに増加させる必要がある場合に役立つ可能性がある。

逆の構成が提供されてもよいこと、例えば比較的大きな断面積は開放端近くに設けられ、比較的小さな断面積は遠位端近くに設けられてもよいことも理解されたい。この配置は、阻害剤の最初はより多い投与量が望まれ、その後、その後はより少ない投与量が続く場合に有用であり得る。例えば、この配置は、動物が阻害剤の要求が高い場合、例えば飼料摂取量とエネルギー必要量が比較的多い時期、搾乳中など、例えば乾燥期のような、その後は比較的飼料摂取量が少ない期間が続く時期に使用できる。

さらに、キャビティの断面積は、第１の領域から第２の領域まで徐々にかつ連続的に増加し得ること、例えば第１の領域と第２の領域の間には定義された「段差」はないことを理解されたい。

他の実施形態では、ハウジングは、第３の断面積を有する第３の領域を含むことができる。これは、動物に対する阻害剤の投与量を制御するためにさらに使用され得る。したがって、前述の内容は、本技術の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

一実施形態では、ハウジングの壁の厚さは、ハウジングの長さに沿って変化し得る。このような実施形態では、ハウジングの一端における、または一端に向かう壁の厚さは、遠位端における壁厚よりも厚くてもよい。例えば、開放端における、または開放端に向かう壁の厚さは、遠位端のそれよりも薄くてもよい。

この配置は、時間の経過とともに阻害剤の放出を制御するのに特に有益であり得る。例えば、比較的薄い壁は、比較的厚い壁よりも比較的早く分解する。この構造は、ハウジングの長さに沿った分解速度を制御するために使用できる。例えば、ルーメン内の液体がコアと接触してコアを侵食できる唯一の部位が開放端であることを保証するために使用できる。

好ましい実施形態では、ハウジングは、例えば質量拡散プロセスによって、使用中に阻害剤が移動できる材料から作られる。

好ましい実施形態では、ハウジングは少なくとも１つのプラスチック材料から作製され得る。例えば、ハウジングは、ルーメン内で時間の経過とともに分解する分解性プラスチックまたは材料から作製され得る。

特に好ましい実施形態では、ハウジングは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリプロピレン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）、ＳＬＡポリマー、ＡＢＳ、またはそれらの組み合わせの１以上のリストから選択される材料から作製され得る。特に好ましい実施形態では、ハウジングはＰＬＡおよびＰＢＳを含む。

ハウジングの材料は、以下の表の実施例１～７に示すように、異なる比率でＰＬＡ、ＰＢＡＴ、および／またはＰＢＳを含んでもよい（重量％）。

特に好ましい実施形態では、ハウジングの材料は、１００：０から４０：６０のＰＬＡ：ＰＢＳの範囲の重量比でＰＬＡとＰＢＳを含む。

特に好ましい実施形態では、ハウジングは、１００：０から４０：６０のＰＬＡ：ＰＢＳの範囲の重量比でＰＬＡおよびＰＢＳを含み、ハウジングは０．４から１．５ｍｍの間の厚さを有する。

さらなる実施形態では、本発明のボーラスのコアは、（例えばタマネギに似て）同心円状に配置された複数のハウジングによって覆われている。このような複数のハウジング（例えば、２つまたは３つ、またはそれ以上のハウジング）には、ルーメン内でのボーラスの分解（例えば摩耗による）がそれほど早くないという利点がある。その結果、コア内のハロホルムはルーメン内でより長く持続し、メタン生成は長期間にわたって低減する。複数のハウジングを備える実施形態では、ハウジングの材料および厚さは、他の実施形態について本明細書で説明したとおりであり得る。好ましい実施形態では、本発明のボーラスは、少なくとも２つのハウジング層、１つの外側ハウジングと１つの内側ハウジングを含み、各ハウジングの材料は、生分解性ポリマー、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含む。

さらに、ハウジングは、ＥＶＡ、シリコン、アクリレートなどの非生分解性材料で作られていてもよい。結果として、ここでの議論は本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

さらに、ハウジングの材料には１以上の他の化合物、例えば可塑剤、硬化剤、着色剤などが含まれる場合がある。

しかしながら、代替の実施形態では、ハウジングは、１以上の非吸着性材料、すなわち、阻害剤がその中へ、またはそれを通って移動しない材料から作製されてもよい。ハウジングに非吸収性材料を使用すると、開放端ボーラスなどの特定の実施形態において阻害剤の放出速度を制御するのに役立ち得る。例えば、これらの実施形態では、コア内の阻害剤の濃度は、ハウジング材料への吸収によって減少しない。

いくつかの実施形態では、ボーラスはバリア層を含んでもよい。これらの実施形態では、バリア層は、コアの少なくとも一部とハウジングとの間に配置され得る。例えば、バリア層は、コアの一部とハウジングとの間の接触を最小限に抑えるか、完全に防止することができる。これは、阻害剤（または他の化合物）の溶解を防止して、阻害剤の放出をより適切に制御し、デバイスの安定性を改善するのに役立ち得る。これは、ハウジングが作られている材料に対する阻害剤の溶解度が高い場合に特に有用である可能性がある。

代替的に、バリア層がコアの一部とハウジングとの間にのみ設けられる実施形態では、ハウジング内への阻害剤の移動を低減することはできるが、完全に防止することはできない。実際、バリア層はコアとハウジングとの間の接触面積を低減させるため、バリア層が設けられていない場合よりも阻害剤の放出速度を低減させる可能性がある。

代替的に、ボーラスはバリア層を含まなくてもよい。この構成は、ハウジングを構成する材料に対する阻害剤の溶解度が比較的低い場合に有用である可能性がある。放出速度、例えばハウジングを通る阻害剤の拡散速度を制御するためにハウジングおよび／または担体の組成が選択される場合にも役立つ可能性がある。

別の実施形態では、ボーラスは、ルーメン内で時間の経過とともに両方の成分の実質的に均一な溶解をもたらすコアおよびハウジングの溶解速度を有するように適合され得る。

一実施形態では、ハウジング内のキャビティは、ある量の阻害剤を受け入れるように構成されたリザーバを提供し得る。例えば、リザーバは、ある量の阻害剤を受け入れて保持できるハウジング内の閉じたキャビティであってもよい。

一実施形態では、ボーラスは分注機構を含んでもよい。

一実施形態では、担体は、阻害剤に対するハウジングの親和性と比較して、阻害剤に対して比較的高い親和性を有し得る。この文書の他の場所で議論されているように、これは、担体およびハウジングを形成する物質の相対極性、およびこれらの物質を阻害剤に適切に適合させることによって達成され得る。

別の実施形態では、ハウジングは、少なくとも４０のショアＤ硬度を有する物質から形成され得る。このような実施形態では、４０というより低いショアＤ硬度を有するハウジングを有すると、柔らかすぎるボーラスが生じると考えられており、これにより、動物へのボーラス投与が妨げられたり、阻害剤の全量が投与される前に動物が損傷したり、早期に分解したりする可能性がある。

さらなる実施形態では、ハウジングは、８０未満のショアＤ硬度を有する物質から形成され得る。

別の実施形態では、ハウジングは、コアからの阻害剤の制御された放出を容易にするように構成され得る。特定の機構に限定されるものではないが、本発明者らは、阻害剤が質量拡散の機構によってハウジングを介して放出される可能性があると仮定している。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部、または好ましくはコア全体を覆う、ハウジングを含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成されている。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア、およびコアの少なくとも一部またはコア全体を覆うハウジングを含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含む。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部または好ましくはコア全体を覆う、ハウジング；を含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成され、担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；ハウジングは生分解性ポリマーを含み、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含む。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部または好ましくはコア全体を覆うハウジング；を含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成され；および担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；ハウジングは０．４から１．５ｍｍの間の層の厚さを有する。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部、または好ましくはコア全体を覆う、ハウジング；を含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成され；および担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；および、ハウジングは生分解性ポリマーを含み、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含み；ハウジングは０．４から１．５ｍｍの間の層の厚さを有する。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部または好ましくはコア全体を覆う、ハウジング；を含み；ボーラスはハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；ハウジングは生分解性ポリマーを含み、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含み；ハウジングの層の厚さは２ｍｍ未満である。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部またはコア全体を覆うハウジング；を含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成され；コアは、少なくとも１つの金属片（金属ペレットおよび／または金属ロッドなど）をさらに含み、金属は鋼または亜鉛であることが好ましい。この実施形態の利点は、ボーラス密度が増加し、ボーラスが動物によって逆流される可能性が低くなることである。好ましくは、本発明のボーラスはさらにデンシファイア（densifier）を含み、好ましくは前記デンシファイアは少なくとも１つの金属片を含み、好ましくはデンシファイアはコア内に提供される。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部または好ましくはコア全体を覆う、ハウジング；を含み、ボーラスはハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；ハウジングはポリ乳酸（ＰＬＡ）を含み；ハウジングの層の厚さは２ｍｍ未満であることが好ましい。
さらなる態様では、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、コアであって、ハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部または好ましくはコア全体を覆う、コーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成される。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、コアであって、ハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部または好ましくはコア全体を覆う、コーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；コアはワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物をさらに含む。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部、または好ましくはコア全体を覆う、コーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；コーティングは生分解性ポリマーを含み、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含む。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部、または好ましくはコア全体を覆う、コーティング；を含み；遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；および担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；コーティングは０．４から１．５ｍｍの間の層の厚さを有する。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部、または好ましくはコア全体を覆う、コーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；コーティングは生分解性ポリマーを含み、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含み；コーティングは０．４～１．５ｍｍの間の層の厚さを有する。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの少なくとも一部、または好ましくはコア全体を覆う、コーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；コーティングは生分解性ポリマーを含み、好ましくはポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリブチレンアジペートテレフタレート（ＰＢＡＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性ポリマーを含み；コーティングの層の厚さは２ｍｍ未満である。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアを覆うコーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；コアは、少なくとも１つの金属片（金属ペレットおよび／または金属ロッドなど）をさらに含み、金属は鋼または亜鉛であることが好ましい。この実施形態の利点は、遅延放出剤形の密度が増加することであり、遅延放出剤形は動物によって吐き戻される可能性が低くなる。

さらなる実施形態において、本発明は、反芻動物に投与するための遅延放出剤形を提供し、該遅延放出剤形は、以下：コアであって、担体と混合されたハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む、前記コア；およびコアの一部またはコア全体を覆うコーティング；を含み、遅延放出剤形はハロホルムを放出するように構成され；担体はワックス、好ましくはヒマシワックス、パラフィンワックス、またはそれらの混合物を含み；コーティングはポリ乳酸（ＰＬＡ）を含み；コーティングの層厚は２ｍｍ未満であることが好ましい。実験によれば、コーティング層の厚さは２ｍｍ未満であることが好ましく、この厚さにより、ハロホルムが最適な速度でコア材料から外側に浸透するようになるからである。

本発明の遅延放出剤形またはボーラスでは、好ましくはコアに含まれるハロホルムの５０％未満が３ヶ月の期間にわたって放出される。本発明の遅延放出剤形またはボーラスの好ましい実施形態では、コアは少なくとも１００グラムのハロホルムを含む。本発明のボーラスまたは遅延放出剤形のコアは、好ましくは３０重量％～７０重量％のハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含む。

現時点では、ハウジングを通した阻害剤の制御された放出は、多くの要因によって影響を受ける可能性があることが理解されている。例えば、担体に対する阻害剤の親和性は、ハウジングを通した阻害剤の拡散に影響を与える可能性がある。より極性の高い担体または極性官能基を高度に含む担体は、極性が低い担体または官能基の程度が低い担体よりも阻害剤との親和性が高いことが理解される。

ハウジングおよびコアを形成する材料の阻害剤に対する相対的な親和性も、コアからの阻害剤の制御された放出に影響を与える可能性がある。例えば、阻害剤に対する担体の親和性と比較して、阻害剤に対する親和性が相対的に低いハウジングを有することは、コアからの阻害剤の放出速度を制御する要因となり得る。本発明のこれらの態様は、本明細書の説明からより明らかになるはずである。

本明細書全体を通じて、用語「放出機構」への言及は、所定量の阻害剤を時間をかけて放出するための構成を意味すると理解されるべきである。例えば、放出機構は、出口を介してある量の阻害剤を放出できるバルブ装置を備えていてもよい。代替的に、解放機構は、プランジャとアクチュエータを備えた注射器タイプの機構であってもよく；時間の経過とともに、アクチュエータはリザーバ内のプランジャを動かし、抑制剤をリザーバから追い出す。

また、以下の項目も本発明によるものである。
項目１は、反芻動物に投与するためのボーラスを提供し、前記ボーラスは、有効量の少なくとも１つの阻害剤を放出するように構成されている。
項目２は、少なくとも１つの阻害剤がメタン阻害剤である、項目１のいずれか１つのボーラスを提供する。
項目３は、項目１または２のボーラスを提供し、少なくとも１つの阻害剤は、クロロホルム、ブロモホルム、ヨードホルム、またはそれらの組み合わせから選択されるハロホルムである。
項目４は、少なくとも１つの阻害剤がブロモホルムである、項目１～３のいずれか１つのボーラスに関する。
項目５は、項目１～４のいずれか１つのボーラスに関し、ボーラスは、ある量の阻害剤を含むコアを含む。
項目６は、項目５のボーラスを提供し、コアは、阻害剤と混合された担体を含む。
項目７は、担体が、蜜蝋、パラフィンワックス、ＰＥＧ４０００、カルナウバ、カンデリラ、ホホバ、もしくはラノリン、またはそれらの組み合わせから選択されるワックス状物質である、項目６に記載のボーラスに関する。
項目８は、コアが３７℃を超える融点を有する、項目５～７のいずれか１つのボーラスに関する。
項目９は、項目５～８のいずれか１つのボーラスに関し、ボーラスは、コアを受け入れて保持するためのハウジングを含む。
項目１０は、項目９のボーラスに関し、ハウジングは、コアを受け入れて保持することができるキャビティを含む。
項目１１は、項目９または１０のボーラスに関連しており、ハウジングは、使用時に反芻動物のルーメン内の流体にコアを曝露しやすくするための開口部を含む。
項目１２は、項目１０または１１のボーラスに関連しており、キャビティは、第１の断面積を有する第１の領域と、第２の断面積を有する第２の領域とを含み、第１の断面積と第２の断面積は、コアからの阻害剤の制御された放出を容易にするために互いに異なる。
項目１３は、ハウジングが所定の期間にわたって分解するように構成されている、項目９～１２のいずれか１つのボーラスに関する。
項目１４は、項目９～１３のいずれか１つのボーラスに関するものであり、ハウジングは、以下：ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリプロピレン、ＳＬＡポリマー、ＰＢＳ、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の非吸着性材料から作られる
項目１５は、項目９～１４のいずれか１つのボーラスに関するものであり、ハウジングの一部とコアとが互いに接触しないように隔離するために、ハウジングの少なくとも一部とコアとの間にバリア層をさらに備える。
項目１６は、項目１から１５のいずれか１つのボーラスに関するものであり、ボーラスは、１日あたり約０．１ｇから０．５ｇの投与量の阻害剤を反芻動物のルーメン内に放出するように適合されている。
項目１７は、項目１から１６のいずれか１つのボーラスに関するものであり、ボーラスは、少なくとも６ヶ月の期間にわたって阻害剤を放出するように適合されている。
項目１８は、項目１から１７のいずれか１つのボーラスに関するものであり、ボーラスは２年以内に阻害剤を放出するように適合されている。
項目１９は、反芻動物からのガスの排出を低減する方法を提供し、方法は、項目１～１８のいずれか１つのボーラスを前記反芻動物に投与するステップを含む。
項目２０は、反芻動物におけるメタン生成を低減させる方法を提供し、方法は、項目１～１８のいずれか１つの項目としてのボーラスを前記反芻動物に投与するステップを含む。
項目２１は、反芻動物におけるメタン生成を低減させるためのボーラスにおけるメタン阻害剤および担体の使用を提供する。
項目２２は、反芻動物からのメタン排出を低減するためのボーラスにおけるメタン阻害剤および担体の使用を提供する。
項目２３は、反芻動物からの１以上の温室効果ガス（「ＧＨＧ」）の排出を低減するためのボーラスの製造におけるハロホルムの使用を規定している。
項目２４は、項目１から１８のいずれか１つのボーラスの製造方法を提供し、この方法は、
ａ．キャビティを有するハウジングを形成すること、
ｂ．阻害剤を含むコアを形成すること、
ｃ．コアをキャビティに移送することを含む。
項目２５は項目２４の方法に関連しており、コアを形成するステップは、担体材料と阻害剤とを混合することを含む。
項目２６は項目２５の方法を提供し、コアを形成するステップは、担体材料を阻害剤と混合して混合物を生成する前に、担体材料を加熱して担体材料を融解することを含む。
項目２７は、項目２４から２６のいずれか１つに記載の方法に関し、コアをキャビティに移送するステップは、混合物をキャビティに注入することを含む。

本発明のさらなる態様は、そのすべての新規な態様において考慮されるべきであり、本発明の実際の応用例の少なくとも１つを提供する以下の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。

本発明の１以上の実施形態を、以下の図面を参照して、限定することを意図せずに、例としてのみ説明する。

図１Ａは、本発明の一態様によるボーラスの正面図である。

図１Ｂは、図１Ａのボーラスの斜視断面図である。

図２Ａは、本発明のさらなる態様によるボーラスの代替実施形態の正面図である。

図２Ｂは、図２Ａのボーラスの斜視断面図である。

図３Ａは、本発明のさらなる態様によるボーラスの代替実施形態の正面図である。

図３Ｂは、図３Ａのボーラスの斜視断面図である。

図４Ａは、本発明のさらなる態様によるボーラスの代替実施形態の正面図である。

図４Ｂは、図４Ａのボーラスの斜視断面図である。

図５は、本発明のさらなる態様によるボーラスの代替実施形態の正面図である。

図６Ａは、本発明のさらなる態様によるボーラスの代替実施形態の正面断面図である。

図６Ｂは、図６Ａのボーラスの斜視断面図である。

図７は、本発明の一態様によるボーラスを製造する方法の代表的なステップを示すフロー図である。

図８は、培地中のボーラスからのブロモホルムの毎日の拡散／放出速度を示すグラフである。

図９は、拡散結果のばらつきを示すグラフである。

図１０は、拡散媒体中のブロモホルムの濃度を経時的に示すグラフである。

図１１は、経時的に放出されたブロモホルムの質量（％）を示すグラフである。

図１２は、オープントップファルコン（falcon）チューブ内の異なる担体からのブロモホルムの放出速度を示すグラフである。

図１３Ａは、担体としてのパラフィンワックスからのブロモホルムの放出速度を示すグラフである。

図１３Ｂは、担体としてのカルナバワックスからのブロモホルムの放出速度を示すグラフである。

図１３Ｃは、担体としての蜜蝋からのブロモホルムの放出速度を示すグラフである。

図１４は、本発明の一実施形態による強化ボーラスについてのブロモホルムの平均放出速度を示すグラフである。

図１５Ａは、本発明の代替実施形態による強化ボーラス設計を示す側面図である。

図１５Ｂは、本発明の代替実施形態による強化ボーラス設計の側断面図である。

図１５Ｃは、本発明の代替実施形態による強化ボーラス設計の側断面図である。

図１５Ｄは、本発明の代替実施形態による強化ボーラス設計の内部構造の断面図である。

図１６Ａは、射出成形による引張試験片の収縮を示している。

図１６Ｂは、ＰＢＳおよびＰＢＡＴと混合したＰＬＡの異なる組成物について、吸収されたブロモホルム対蜜蝋中のブロモホルム組成を示す。

図１６Ｃは、３Ｄ印刷されたＰＬＡおよび射出成形された２００３Ｄ ＰＬＡについて、吸収されたブロモホルム対蜜蝋中のブロモホルム組成との関係を示す。

図１６Ｄは、ＰＢＳおよびＰＢＡＴと混合したＰＬＡの異なる組成物について、ブロモホルム吸収速度対蜜蝋中のブロモホルム組成を示す。

図１６Ｅは、異なる濃度のブロモホルムを含む蜜蝋中のブロモホルム吸収速度対ＰＬＡ組成を示す。

図１７は、ブロモホルムにさらす前後のＰＬＡブレンドの硬度分析を示している。

図１８Ａは、６７％（重量）および５５％（重量）のブロモホルムを充填した厚さ１ｍｍのボーラスからのブロモホルムの放出を示す。

図１８Ｂは、ボーラスからのブロモホルムの累積放出を示す。

図１８Ｃは、５７～１ｍｍボーラスの７、８および９日間の累積プロットを示す。

図１８Ｄは、異なるボーラスからの放出速度を示す。

図中で使用される「ブロメット」という用語は、ボーラスを含むブロモホルムを指す。

本発明は、動物に物質、特に疎水性物質を動物に送達する装置および方法に関する。好ましい形態では、物質はメタン阻害剤などの阻害剤である。本発明は、好ましい実施形態を参照して例示される。しかしながら、これは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。当業者であれば、本明細書の教示を動物に他の物質を送達するための装置にどのように適用するかを理解するであろう。

まず図１Ａおよび１Ｂを参照すると、ボーラス（１００）が提供されている。ボーラス（１００）は、反芻動物からの１以上の温室効果ガス（「ＧＨＧ」）の放出を低減または排除するように構成される。例えば、ボーラス（１００）は、反芻動物によるＧＨＧの生成を低減させるか排除することができ、したがって、動物によって放出されるガスを低減させることができる。

さらに、または代替として、ボーラス（１００）は、反芻動物からの飼料の１以上のＧＨＧへの変換を防止することによって動物の生産を改善することができる。

ボーラス（１００）は、コア（１１０）およびハウジング（１２０）を含む。

いくつかの実施形態では、ボーラス（１００）はバリア層（１３０）も含む。 バリア層（１３０）は、コア（１１０）をハウジング（１２０）から分離するように構成される。

ハウジング（１２０）は、概して円筒形であり、概して（６０）として示される開放端と、丸い、閉鎖端（１７０）とを有する。開放端（１６０）により、反芻動物のルーメン内の液体がコア（１１０）に接触することができる。

ボーラス（１００）のさらなる側面は、以下の議論からより明らかになるはずである。

コア
コア（１１０）は少なくとも１つの阻害剤を含み、これを任意に適切な担体と混合することができる。特に好ましい担体としては、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４００、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪族アミン、リン脂質－レシチン、および吸着剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

適切なワックスとしては、蜜蝋、パラフィン、ヒマシワックス、カルナバワックス、キャンデリラワックス、ホホバワックス、およびラノリンが挙げられる。

さらに、ゼオライト、ベントナイト、カオリン、活性炭、またはそれらの組み合わせなどの鉱物も抑制剤と適切に混合することができる。亜鉛（すなわち、粉末状）または酸化亜鉛などの他の化合物を含めることも可能である。

代替的に、コア（１１０）は、濃縮された（実質的に純粋な）形態の阻害剤を含んでもよい。

好ましい実施形態では、阻害剤はメタン阻害剤である。特に好ましい形態としては、ハロホルム、例えばブロモホルム（ＣＨＢｒ_３）などのハロメタンが挙げられ－以下でさらに詳しく説明する。

当業者であれば、用途に応じて他の担体を選択または使用できることを理解されたい。阻害剤の所望の放出プロファイルを提供するために、代替的にコア材料の所望の物理的特性－密度または体積など－を提供するために、特定の担体を選択できることが想定される。

好ましい実施形態では、本発明で使用される担体は、５０～９０℃、より好ましくは６０～８０℃の好ましい融点を有する天然ワックス状物質である。

本発明者らは、この融点範囲を有する担体を有することにより、担体の融解および阻害剤との混合が可能となり、均質なコア（１１０）を形成すること、そしてその後室温で固化できることを見出した。

特に好ましい担体は、ヒマシワックスと、パラフィンワックス、蜜蝋、およびカルナバワックスのうちの１以上とを含有する混合物である。さらに好ましくは、担体はヒマシワックスとパラフィンワックスを含む混合物である。

担体と阻害剤の比率は、例えば阻害剤の望ましい放出プロファイルに適合させるため、ボーラス（１００）の機能を最適化するように選択できることを理解されたい。

形成されるとき、コア（担体と阻害剤の両方を含む）は、好ましくは少なくとも４５℃の融点を有する。この最低融点を有することは、ボーラス（１００）が反芻動物に投与されたときにコア（１１０）が融解しないことを確実にするのに役立つ。さらに、ボーラス（１００）が不用意に高温に、例えば輸送中および／または保管中に合理的に経験される可能性のある温度にさらされても融解される可能性が低くなる。

コア（１１０）の融点の範囲は、コア（１１０）を形成する担体に対する阻害剤の比率を変えることによって適合され得ることが理解されるべきである。

阻害剤と担体との好ましい比率としては、実質的に８０：２０ｗ／ｗ％～実質的に５０：５０ｗ／ｗ％、または好ましくは実質的に７０：３０ｗ／ｗ％～実質的に６０：４０ｗ／ｗ％、またはより好ましくは実質的に６６：３３ｗ／ｗ％が挙げられる。

阻害剤
好ましい実施形態では、阻害剤は１以上のメタン阻害化合物である。

適切なメタン阻害剤には、ブロモホルム、クロロホルム、ヨードホルムなどのハロホルムおよびそれらの組み合わせが含まれる。反芻動物への内部投与に適した任意のメタン阻害剤を本発明で使用できることが想定される。

本発明者らは、驚くべきことに、ブロモホルムが本発明によるボーラス（１００）での使用に特によく適していることを発見した。したがって、本明細書では阻害剤をブロモホルムとして言及する。しかしながら、これは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、代替例も本発明の範囲内であると考えられる。

ブロモホルムは反応性があり、動物における半減期が短い（ラットで０．８時間、マウスで１．２時間、米国保健省、２００３年）。室温では液体であり、水よりも密度が高い。以前の試験では、保存期間を含めて４８時間経過しても、屠殺された去勢牛の肉や組織に残留物が存在しないことが実証され（Kinley et al. Mitigating thecarbon footprint and Improvement Productivity of ruminant livestock Agriculture using a red foam, Journal of Cleaner Production 259 (2020) 120836）、また、牛乳中のレベルの有意な増加はない（Roque et al. Inclusion of Asparagopsis armata in lactionating pressures’ Diet is enteric methane exit by over 50%; Journal of Cleaner Production 234 (2019) 132-138）。

ブロモホルムは比較的高い有効性、例えば投与量あたりの効果を有する。これにより、長期間にわたって阻害剤の制御された放出を送達できるボーラス（１００）を製造するのに十分な量をコア（１１０）内に提供することが可能になる。

追加的に、ブロモホルムは比較的高密度でもある。これは、ボーラス（１００）が浮遊するのではなくルーメンの腹側部分に沈むことを促進するようにボーラスの密度を最適化できるため、ルーメン内でのボーラス（１００）のより高い保持を達成するのに役立つことができる。

上記の点にもかかわらず、動物へのブロモホルムの使用については一般的な懸念がある。この化合物は、特定の暴露レベルで発がん性があるなどの悪影響があると考えられている。

さらに、ブロモホルムを動物に投与する場合には技術的な課題が存在する。これらには、物質の揮発性と、その送達に使用される物質を溶解する能力が含まれる。さらに、一定期間にわたって正確な（そして比較的低い）投与速度を達成することは課題である。

ハウジング
ハウジング（１２０）は、コア（１１０）を受け入れるようなサイズおよび寸法のキャビティ（図では番号を付けていない）を含む。ハウジング（１２０）は、ボーラス（１００）の外部構造を形成する。

ハウジング（１２０）は、ボーラス（１００）に構造的完全性を提供するように構成されているが、時間の経過とともに分解するようにも適合されている。ハウジング（１２０）の分解により、所定の期間にわたる阻害剤の放出が促進される可能性がある。

ハウジング（１２０）は、好ましくは非毒性であり、コア（１１０）からの阻害剤の所望の速度での放出を促進するのに十分な期間、反芻動物のルーメン内での侵食に耐える。ハウジング（１２０）およびコア（１１０）の溶解速度は、反芻動物のルーメン内での阻害剤の制御された放出を可能にするように構成され得ることが、当業者には理解されるべきである。

好ましくは、ハウジング（１２０）は、生分解性、非吸収性材料、または屠殺施設における廃棄物処理に適合する材料で構成される。所望の溶解速度で反芻動物への内部投与に適した任意の材料を本発明で使用できることを理解されたい。

好ましい実施形態では、ハウジング（１２０）は生分解性材料、特に好ましくは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリプロピレン、ＳＬＡポリマー、ＰＢＳ、およびそれらの組み合わせなどのポリマーが含まれる生分解性材料から選択されることが好ましい。特に好ましい実施形態では、ハウジング（１２０）は、ＰＬＡおよびＰＢＡＴを含む材料で作られる。

好ましい実施形態では、ハウジング（１２０）はＰＬＡで構成される。ＰＬＡは、Ｄ―、Ｌ―、およびＤおよびＬ両方のラセミ混合物の３つの形態で入手可能である。３つのタイプのＰＬＡすべてを本発明のハウジング（１２０）に使用することができる。

好ましい形態では、乳酸に分解されるＰＬＡが好ましく、医療用インプラントとして一般に使用される。使用するＰＬＡの種類に応じて、ＰＬＡは６か月から２年以内に体内で分解される。

当業者であれば、他の適切な生分解性材料をハウジング（１２０）として使用できることを理解されたい。

任意の実施形態では、さらなる充填剤、結合剤、界面活性剤、活性剤および／または吸収剤が本発明のボーラスに含まれてもよい。

図１Ａおよび１Ｂに見られるように、ボーラス（１００）は、実質的に円筒形の形状を有する。ハウジング（１２０）は、反芻動物によるボーラス（１００）の摂取を助ける滑らかな外面を含む。

当業者であれば、コア（１１０）、提供される場合にはバリア層（１３０）、およびハウジング（１２０）を含む、ボーラス（１００）のサイズ、厚さおよび／または寸法は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、反芻動物に送達される阻害剤の投与量に応じて調整可能であることを理解するであろう。例えば、より小さいサイズのボーラス（１００）は、ヒツジやヤギなどのより小型の反芻動物での使用に適合させることができ、より大きなサイズのボーラス（１００）は、ウシなどのより大型の反芻動物で使用することができる。ウシなどの大型動物のボーラスは、長さ１３ｃｍ、直径３．４ｃｍ、重さ２５７ｇｍの寸法を有する場合がある（本明細書全体を通じて、「ｇｍ」はグラムを指す）。ヒツジなどの比較的小さな動物のボーラスは、長さ８．５ｃｍ、直径２ｃｍ、重さ６０ｇの寸法を有する場合がある。代替的に、牛などの比較的大型の反芻動物には、より少ないボーラスを投与することもでき、このような比較的小さいボーラスは、長さ３．４～３．８ｃｍおよび直径２．６～３．０ｃｍの寸法を有し得る。

この論文では、複数のより少量のボーラスを組み合わせて使用できることも想定されている。好ましい実施形態では、本発明のボーラスおよび遅延剤形は、少なくとも５ｃｍの長さを有し、最も好ましくは少なくとも１０ｃｍ、好ましくは１０．３ｃｍの長さを有する。好ましい実施形態では、本発明のボーラスおよび遅延剤形は、少なくとも２ｃｍ、好ましくは３．４ｃｍの直径、および少なくとも１０ｃｍ、好ましくは１０．３ｃｍの長さを有する。好ましくは、本発明のボーラスおよび遅延剤形は、１００～３００グラムの重量を有する。

追加的に、ハウジング（１２０）は、コア（１１０）の放出速度および／またはボーラス（１００）の分解を制御するように構成されてもよい。例えば、キャビティの内部断面積は、ボーラス（１００）内に存在するコア（１１０）の量を制御するように適合され得る。このような実施形態では、キャビティの内部容積は、開放端（１６０）から閉鎖端（１７０）までサイズが増加するように適合され得る。これは、時間の経過とともに阻害剤の量を増やすのに役立つ可能性がある。これは、動物の飼料摂取量が増加する動物の成長を説明する可能性がある。

追加的に、または代わりに、ハウジング（１２０）を形成する壁の断面厚さは、ハウジング（１２０）の長さに沿って増加することができる。例えば、壁は、ハウジング（１２０）の一端が他端よりも厚くてもよい。このような実施形態では、開放端（１６０）における壁の厚さは、閉鎖端（１７０）に向かうときよりも薄くてもよい。これは、ボーラスからのコア配合物の制御された溶解を提供するのに役立つ。

バリア層
バリア層（１３０）は、本発明のボーラス（１００）の任意の構成要素であり、ボーラス（１００）にさらなる安定性を提供するために含めることができる。バリア層（１３０）は、コア（１１０）とハウジング（１２０）との間の接触を部分的または完全に防止するように構成することができる。バリア層（１３０）は、ワックス状材料、エポキシまたはシリコン材料から選択されることが好ましい。

当業者であれば、バリア（１３０）層は、所望の用途および／または放出プロファイルに応じて選択できることを理解されたい。例えば、阻害剤の放出速度のさらなる制御が望ましい場合、バリア層（１３０）の材料、形状および構成を選択することにより、所望の放出プロファイルを得ることが容易になり得る。

組成例
例示的な実施形態として、ボーラスは、ハウジングによって囲まれたコアを備えることができる。ボーラスは、長さ約１３ｃｍ、直径約３．４ｃｍ、重量約２５７ｇであり得る。

ハウジングはＰＬＡ（３０５２Ｄ、３００１Ｄ、３２５１Ｄ、Ｌ１３０など）で、例えば射出成形により、作られている場合があり、厚さは１ｍｍである。

コアのマトリックスは、５０：５０（重量）の比率のヒマシワックスとパラフィンワックスの混合物から作製され得る。このマトリックスは、阻害剤としてブロモホルムを約５０％（重量）の濃度で含むことができる。

治療方法
ボーラス（１００）は、治療される反芻動物のルーメン内に経口的に送達され、食道を通ってルーメンに入る。ルーメン内では、胃液（および植物繊維マットなどの他の物質）が作用して、最終的にはコア（１１０）を侵食または溶解して、時間の経過とともに阻害剤を放出する。しかしながら、治療期間中、ハウジングは実質的に無傷である。

開放端（１６０）により、胃液および繊維状物質がコア（１１０）と接触することが可能になる。さらに、それは、そこからルーメンへのコア（１１０）の放出を制御するのを助ける。

コア（１１０）およびハウジング（１２０）は、本明細書に開示される方法に従って動物が治療される期間にわたって阻害剤の放出を促進するように設計される。

ボーラス（１００）は、少なくとも６ヶ月、好ましくは１２ヶ月、場合によっては最大２年の期間にわたって阻害剤を放出するように適合されている。

好ましくは、阻害剤の放出速度は、治療される反芻動物の体重および使用される阻害剤の種類に基づいて計算され得る。したがって、所望の放出速度は動物ごとに異なり得ることが理解されるであろう。典型的には、所望の放出速度は、阻害剤の量/動物の体重に基づいて計算され得る。代替的に、所望の放出速度は、動物が消費した飼料の量に基づいて計算することもできる。ブロモホルムの特に好ましい放出速度には、約０．１～約０．５ｇ／日が含まれ、より好ましくは約０．２ｇ／日が含まれる。

追加的に、阻害剤の好ましい用量を達成するために、本発明による複数回ボーラス（１００）によって反芻動物を治療できることを当業者は理解すべきである。これにより、阻害剤の濃度および総量を有するボーラス（１００）を製造することができる。これらのボーラスの複数（１００）を動物に同時にまたは連続的に投与することができる。これにより、所望の用量を動物に与えることが可能になる。これは、異なる投与量の阻害剤を必要とする動物、例えばより大きな動物やより小さな動物にボーラス（１００）を使用できるように、または時間の経過による自然な成長を補うのに特に有益である。

ボーラス（１００）は、ある投与量の阻害剤を動物のルーメン内に直接送達するように適合されている。例えば、ブロモホルムは、消化中のメタン生成を効果的に低減または排除できる速度で放出される可能性がある。これにより、動物による温室効果ガスの排出が低減され、農業が環境に与える影響も低減される。

さらに、ボーラス（１００）は、反芻動物の動物生産のための飼料の変換を改善する可能性がある。例えば、消化中のメタン生成を低減することで、摂取した飼料のより効率的な利用につながり、成長や体重増加、あるいは乳生産などの他の生産の改善につながる可能性があると考えられている。さらに、コア用の組成物と、担体と阻害剤の組み合わせから生じる相乗効果により、動物の生産性を向上させ、および／または温室効果ガスの排出を低減するための、徐放性の長期送達デバイスの提供が可能になる可能性がある。

第１の代替ハウジングの実施形態
ここで図２Ａおよび図２Ｂを参照すると、本発明の一実施形態によるボーラス（２００）の代替実施形態が示されている。

ボーラス（２００）の態様はボーラス（１００）の態様と同様であり、したがって、同様の参照符号は同様の構成要素を指す。

一連のリブ（２４０）がハウジング（１２０）の外面に沿って設けられる。リブ（２４０）は、ボーラス（２００）に追加の構造強度を提供することができ、コア（１１０）が膨張した場合にボーラス（２００）が破裂するのを防ぐのに役立つことができる。追加的に、または代替的に、リブ（２４０）は、反芻動物へのボーラス（２００）の投与を補助することもできる。

図示されるように、リブ（２４０）は、一連の同心の「フープ（hoop）」として提供される。しかしながら、リブ（２４０）は、ボーラス（２００）の長さに沿って延びる一連の平行または非平行なリブ（図示せず）であってもよい。

第２の代替ハウジングの実施形態
次に、本発明の一実施形態によるボーラス（３００）の代替実施形態を示す図３Ａ～３Ｂを参照する。

ボーラス（３００）の態様は、上述のボーラス（１００）の態様と同様であり、したがって、同様の参照符号は同様の構成要素を指す。

ボーラス（３００）は、ハウジング（１２０）の外面上に、くぼみまたは溝（３５０）を含む追加の特徴を含む。

溝（３５０）は、ハウジング（１２０）が分解するにつれて、ハウジング（１２０）の一部が剥離することを促進することができる。これを使用して、阻害剤の放出プロファイルをさらに制御できる。

第３の代替ハウジングの実施形態
次に、本発明の一実施形態によるボーラス（４００）の代替実施形態を示す図４Ａ～４Ｂを参照する。

ボーラス（４００）の態様は、上述のボーラス（１００）の態様と同様であり、したがって、同様の参照符号は同様の構成要素を指す。

ボーラス（４００）は、コア（１１０）を受け入れて保持するように構成されたキャビティ（図示せず）を有するハウジング（１２０）を含む。

ハウジング（１２０）は、その長さに沿ってテーパになっている。例えば、ハウジング（１２０）の遠位側の外面間の距離は、ボーラス（４００）の長さに沿って増加する。例えば、図４Ａに示すように、幅（Ｘ）は幅（Ｙ）よりも小さい。

代替的に、ボーラス（４００）は、実質的に一定の厚さの側壁を有してもよいが、ボーラス（４００）のテーパを画定するように構造化され配向されている。

この構成により、コア（１１０）の分解をより良く制御できるようになり、それによって阻害剤の放出をさらに制御できるようになる。

第４の代替ハウジングの実施形態
ここで図５Ａを参照すると、本発明の一実施形態によるボーラス（５００）の代替実施形態が示されている。

ボーラス（５００）の態様は上述のものと同様であり、したがって、同様の参照符号は同様の構成要素を指す。

ボーラス（５００）は、比較的濃縮された形態の阻害剤、例えば実質的に純粋な液体形態のブロモホルムを保持するように適合されたリザーバ（５８０）を含む。

ボーラス（５００）は、リザーバ（５８０）から所定投与量の阻害剤を分注するように構成された分注機構を含む。

図示の実施形態では、分注機構は、バルブと連通するポンプ（５９０）である。所定の時間に、ポンプ（５９０）は弁（５９０）を介して阻害剤の投与量を分注し、ボーラス（５００）が投与されたルーメンに阻害剤を放出する。

分注機構は、粘稠度（consistent）、例えば規定の間隔で同じ量の阻害剤を放出するように構成されてもよい。

代替的に、分配機構は、異なる時点で放出される阻害剤の量を変えるように構成されてもよい。これは、ボーラス（５００）が動物の成長を考慮した有効量の阻害剤を提供できるようにするのに有用であり得る。さらに、またはその代わりに、他の要因の変化を補うこともでき、例えばメタン生成量には季節変動があり、より大きな投与量の抑制剤が必要となる。

さらなる実施形態では、ボーラス（５００）はセンサー（図示せず）を含むことができる。例えば、ボーラス（５００）内に温度センサーを含めることができる。追加的に、または代替的に、運動量やｐＨなどの他のセンサーもボーラスに含めることができる。このようなセンサーを追加すると、動物の飼料摂取に関する貴重な情報が得られ、阻害剤の量が動物にとって十分であるかどうかを評価できる。

第５の代替ハウジングの実施形態
次に、本発明の一実施形態によるボーラス（６００）の代替実施形態を示す図６Ａおよび６Ｂを参照する。

ボーラス（６００）は、ハウジングのキャビティ内に、キャビティを画定するハウジング（１２０）の内壁に形成された溝またはリブ（６８０）などの追加の特徴を含むように適合され得る。

ボーラス（６００）の態様はボーラス（１００）の態様と類似しており、したがって、同様の参照符号は同様の構成要素を指す。

一連のリブ（６８０）がハウジング（１２０）の内面に沿って設けられている。リブ（６８０）は、ボーラス（６００）に追加の構造強度を提供し、および／またはハウジングのキャビティ内にコア配合物の内容物を保持するための追加の手段を提供することができる。追加的に、または代替的に、（６８０）リブは、ハウジング内でのコアの保持を補助することもできる。さらに、リブは、ボーラス（６００）から反芻動物へのコア形成物の制御された溶解も提供し得る。

一実施形態では、ハウジングの外面は滑らかまたは均一のままである。

第６の代替ハウジングの実施形態
次に、本発明の一態様によるボーラス（７００）のさらなる実施形態を示す図１５Ａ～１５Ｄを参照する。図中のボーラスの寸法は mm 単位で示されている。好ましくは、ボーラスは、長さ１３ｃｍ、直径３．４ｃｍ、そして好ましくは重量約２５０グラムを有する。

ボーラス（７００）は、ハウジング上の内部強化構造を備えた追加の特徴を含むように適合させることができる。

ボーラス（７００）の態様はボーラス（１００）の態様と同様であり、したがって、同様の参照符号は同様の構成要素を指す。

ボーラス（７００）は、ハウジング構造によって画定されるキャビティ（番号なし）内に位置する少なくとも１つの補強リブ（７１０）を含む。例えば、ボーラス（７００）の開放端を閉じるために、ボーラス（７００）に解放可能に取り付けられる、キャップ（７２０）もまた提供され得る。取り付けは、摩擦嵌め構成、またはハウジングとキャップ上の対応するネジ山が互いに係合するネジ山構成によって提供されてもよい。代替的に、キャップは、接着剤または他の機械的留め具によってハウジングに取り付けられてもよい。

補強リブ（７２０）は、ボーラス（７００）の構造的完全性を改善し、ボーラスがその形状を保持するのを助けることができる。

製造方法
ここで図７を参照すると、これは、例えば本発明によれば、ボーラス（１００）、（２００）、（３００）、（４００）の製造方法（８００）における代表的なステップを示すフローチャートである。

一般的に言えば、この方法は、ハウジング（１２０）を形成するステップ（８１０）と、コア（１１０）を形成するステップ（８２０）とを含む。

ハウジング
ハウジング（１２０）の形成は、当業者に知られている任意の技術を使用して行うことができる。例えば、適切な材料を所望の形状に押し出し、キャビティを画定することができる。代替的に、追加積層製造プロセスを使用して、キャビティを画定するハウジング形状を構築することもできる。また、成形プロセスを使用できることも想定されており、犠牲成形または射出成形プロセス、３Ｄ印刷または高温融解押出プロセスが使用される場合がある。

コア
ステップ８２０では、コア（１１０）が製造される。

ステップ８２０は、以下のステップのうちの１以上を含むことができる。

ステップ８２２は、融解された担体材料を提供するために担体材料を融解することを含む。

ステップ８２４は、融解した担体材料に阻害剤を添加することを含む。

ステップ８２６では、阻害剤と融解した担体材料を混合して、実質的に均質な混合物を生成する。

ステップ８２８は、実質的に均質な混合物を所望の形状に形成することを含む。

実質的に均質な混合物は、反芻動物への装置の投与時に阻害剤の所望の放出プロファイルを達成するのに十分な濃度で阻害剤を含むことを理解されたい。濃度は、治療される反芻動物の種類、装置の形状および寸法、または達成される所望の放出プロフィールに応じて変えることができる。

実質的に均質な混合物を所望の形状に形成するステップは、混合物を型に供給することを含み得ることを理解されたい。特に好ましい形態では、実質的に均質な混合物が、ステップ８１０で製造されたハウジング（１２０）内のキャビティに追加（注入）される。

代替的に、型は、実質的に均質な混合物を受け入れる別個の構成要素であってもよい。これらの実施形態では、所望の形状が形成されると、続いてコアをハウジング（１２０）内のキャビティに設けることができる。

この方法はまた、実質的に均質な混合物が冷却してゆくステップを含む。冷却すると、担体材料は硬化し、それが組み込まれた金型またはハウジングの形状に応じた形状になる。

配合物例
以下のコアは、本発明のボーラスで使用するために配合された。

検証
実施例１：放出／拡散研究
ＲＭＥ（ルーメンエミュレータ）内で６６．７％（重量）のブロモホルムと３３．３％（重量）の蜜蝋を充填した厚さ２ｍｍの３Ｄプリントされた大きなキャップ付きボーラス（ＬＣＢ２）を用いた試験（ＲＭＥ試験２）が、ボーラスからのブロモホルムの拡散速度を決定するために実施された。

ボーラスデザイン
この研究では、図１５に示すような強化ボーラスを使用した。内部の補強構造と壁を支えるために広げられたリブが含まれており、上部はキャップを取り付けるために適合されている。補強を施したボーラスは、溶融したブロモホルム／蜜蝋混合物を注入して冷却したときに、補強をしない場合よりもより堅牢で、その形状をよりよく保持することが判明し、試験では物理的により堅牢なボーラスとなった。

方法
材料
ブロモホルム（試薬グレード、Sigma Aldrich、９６％ブロモホルム、４％エタノール）、蜜蝋（食品グレード、ＮＺ蜜蝋、ＭＰ６５℃）、およびNative Elements NZの酸化亜鉛。

ボーラスの製造
ボーラスはSolidworksで描画され、.stlファイルに変換され、FlashPrintで開かれて印刷ジョブが作成された。ボーラスは、E-Sun PLA+を１００％充填して使用し、標準解像度、第一層高さ０．２７ｍｍ、層高さ０．１８ｍｍ、周囲シェル２層、上部固体層３層、下部固体層３層、充填パターン六角形、印刷速度６０ｍｍ／ｓ、押出機温度２００°Ｃ、プレート温度５０°Ｃで、FlashForge Creator Pro 3Dプリンターで３つの部分（ケース、内部構造、キャップ）に分けて印刷された。

８つのＬＲＢボーラスを６７％（重量）ブロモホルムで調製し、８つのＬＲＢボーラスを７５％（重量）ブロモホルムで調製し、６つのＬＣＢ２ボーラスをブロモホルムなしで調製した（対照）。成分を以下に列挙する（表１）。すべての成分をビーカー内の校正済み４ｄｐ電子天秤で秤量した。ブロモホルム溶液は蒸発を防ぐためにパラフィルムで覆われた。成分は、あらかじめ秤量した蜜蝋と酸化亜鉛をビーカー内で１００℃（サーモプリズムオーブン）で融解し、混合物を８０℃まで冷却し、ブロモホルムを添加し、ボーラスに注入する前に、酸化亜鉛が沈降するのを防ぐために混合物をよく混合することによって調製した。キャップを圧入し、はんだ付けしてボーラスを密閉した。

ボーラスは、蒸留水中の約３８０ｍｌの０．０２Ｍリン酸緩衝液（Ｍｅｒｃｋ）とともに５００ｍｌのポリプロピレンボトルに置かれ、２Ｌ以上のバッチで調製され、１Ｍ ＨＣｌ（Ｍｅｒｃｋ）と事前に校正されたｐＨメーター（ｐＨ４、７、および１０ｐＨ緩衝液を使用）を使用してｐＨ６．５に調整された。ボトルを密封し、４０℃のインキュベーターに置いた。１０ｍｌのサンプルを収集し、溶液全体を２４時間ごとに交換した。

１０ｍｌのオートピペットを使用して１５ｍｌのファルコンチューブに１０ｍｌのサンプルを収集した。１ｇの塩化ナトリウムを各ファルコンチューブに加えた。ＧＣ－ＭＳ分析では、１ｍｌの酢酸エチル（分析グレード、Ｍｅｒｃｋ）を各ファルコンチューブに加えた。ＧＣ－ＦＩＤを使用した場合、２ｍｌの酢酸エチルを各ファルコンチューブに加えた。ファルコンチューブに蓋をし、Ｖｏｒｔｅｘを使用してよく混合し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。ＧＣ－ＭＳ分析では、目盛り付きガラス製注射器を使用してすべての酢酸エチルを回収し、容量を記録した。

ＧＣ－ＦＩＤ分析のために、０．５ｍｌの酢酸エチルを回収した。ＧＣ－ＦＩＤ分析では、オートサンプラーを使用して２００μｌのサンプルを注入し、ＺＢ５ＨＴ３０ｍキャピラリーカラムを使用して、５ｍｌ／分の窒素ガス流下で２０分間にわたって３０～３００℃の温度勾配を使用して、スプリットレスモードで分析した。ブロモホルムの保持時間は７．５分だった。ピーク面積を酢酸エチレンで作成した校正標準と比較して、ブロモホルムの質量（ｍｇ）を決定した。これを注入量で割って、酢酸エチル中のブロモホルムの濃度（ｍｇ／Ｌ）を求めた。酢酸エチル中の濃度にサンプルに加えた酢酸エチルの総量を掛け、回収率で割ってサンプル中のブロモホルムの質量を求めた。次に、これを収集したサンプルの体積で割って、溶液中の濃度を求め、次に、これにショットボトル内の溶液の体積を掛けて、ボーラスから溶液に移送した質量を求めた。溶液からのブロモホルム回収率は、さまざまな濃度のブロモホルムで調製された標準溶液を使用してチェックされ、通常は４３％だった。ＧＣ－ＦＩＤの性能は、キャリブレーションサンプルを基準として使用し、１０個のサンプルの実行ごとにチェックされた。

結果
どちらのボーラスでも、低い拡散速度とその後の急速な拡散速度の増加が観察された（図８）。６７％ボーラスでは最大拡散速度に達するまでに４～５日の遅れがあったが、７５％では３日で最大拡散速度に達した。

拡散速度は、７３０ｍｇ／日の６６．７％と比較して、１０１０ｍｇ／日のボーラス７５％の方が高かった。６７％ブロモホルムのＬＣＢ１ボーラスの予測拡散速度は３００ｍｇ／日、７５％ブロモホルムのＬＣＢ１ボーラスでは４６２ｍｇ／日であったため、これは驚くべきことだったが、良い結果でもあった（これは、単一ボーラスを使用して７００ｋｇの雄牛に投与し、メタン低減を達成できることを意味する）。ＬＲＢボーラスは、厚さ１ｍｍで表面積が低減しているため（ＬＣＢ１ボーラスの約７１％）、より低い拡散速度が期待された（表２）。理論的には、ＬＲＢボーラスは、ブロモホルム６７％の場合は２２０ｍｇ／日、７５％の場合は３４４ｍｇ／日のみを送達する必要がある。

拡散データのばらつきは、最初は変動係数が約１と高く、ボーラスが最大拡散速度に達するにつれて０．０５～０．２２に減少した（図９）。７５％ボーラスは２日以内に安定し、６７％ボーラスは４日以内に安定した。

ゼロ次放出が両方のボーラスで観察され、放出速度がボーラス中のブロモホルムの濃度に依存しないことを示した（図１１）。

結論
ＬＲＢボーラスの拡散速度は、７５％ボーラスでは１０１０ｍｇ／日、６６．７％ボーラスでは７３０ｍｇ／日で、以前の拡散研究から予測されたよりも高かった。

７５％ボーラスの培地中のブロモホルムの濃度は、水中でのブロモホルムの溶解度限界（３．２ｇ／Ｌ）に近いため、拡散速度はこの研究で測定されたものよりも高くなる可能性がある。

実施例２：担体の放出テスト
この研究のために、さまざまな担体の放出テストが行われた。

方法
材料
ブロモホルム（試薬グレード、Sigma Aldrich、９６％ブロモホルム、４％エタノール）、ルーメン液（Dairy NZ試験）、パラフィンワックス（ＭＰｓ４６－４８、５５および６５°Ｃ、Sigma Aldrich）、ヒマシワックス（Lotus Oils）、カルナバワックス（PureNature NZ）、酸化亜鉛（PureNature NZ）。

ルーメン液のｐＨと緩衝能
Dairy NZから収集したルーメン液を解凍し、遠心分離してから、ｐＨと緩衝能を分析した。各牛から受け取ったルーメン液１０ｍｌを採取し、継続的にｐＨを監視しながら０．０５Ｎ ＮａＯＨに対して滴定した。ｐＨをユニット単位で変化させるためのＮａＯＨの量を記録した。

各種担体の放出とテスト
上記の実施例１に記載したように、小さなキャップ付きボーラスを調製した。

パラフィンワックス、蜜蝋、カルナバワックスおよびヒマシワックスをブロモホルムと混合して、ブロモホルムの重量が３３％、５０％、６７％および７５％となった。ミックスは次のように置かれた。
ａ．パラフィンワックス：厚さ２ｍｍの小さなキャップ付きボーラスおよび１５ｍｌファルコンチューブ；
ｂ．ヒマシ、カルナバおよび蜜蝋：１、２、および３ｍｍの小さなキャップ付きボーラスおよび１５ｍｌファルコンチューブ。

これらを、蒸留水中の０．０２Ｍリン酸緩衝液（Ｍｅｒｃｋ）４００ｍｌとともに５００ｍｌのポリプロピレンボトルに置いて、２Ｌ以上のバッチで調製し、１Ｍ ＨＣｌ（Ｍｅｒｃｋ）と事前に校正されたｐＨメーター（ｐＨ４、７、および１０ｐＨ緩衝液を使用）とを使用してｐＨ６．５に調整した。ボトルを密封し、４０℃のインキュベーターに置いた。１０ｍｌのサンプルを収集し、週末を除く２日ごと（月曜日、水曜日、金曜日）に溶液全体を交換した。

上記の実施例１に記載したように、サンプルをＧＣ～ＭＳおよびＧＣ―ＦＩＤによって分析した。

結果
ｐＨと緩衝能
平均ｐＨおよび緩衝能は、それぞれ６．９±０．２（ｎ＝４）および７．４７±１．４ｍＭｏｌ／Ｌ／デルタｐＨ（ｎ＝４）であった。ルーメン液のｐＨ値に関する文献は出版されているが、緩衝能に関するデータは入手できなかった。ルーメン液について得られた緩衝能は、リン酸緩衝食塩水よりも５～６倍高いため、ルーメン環境が回復力があることを示している。拡散実験におけるリン酸緩衝液のｐＨは、ブロモフロム濃度が３ｍｇ／ｍｌ付近でも安定していることがわかった（レポート番号ＢＲ２０２１－０１、図４）。ルーメン液の体積が９１Ｌであるとすると、ボーラスが完全に破裂した極限状態でのブロモホルムの最大濃度は約１．０９ｍｇ／ｍｌに達し、これはＰＢＳで以前に観察されたものよりも低かった。したがって、この濃度でルーメン液の強力な緩衝能力を考慮すると、突然のボーラス破裂の場合でもｐＨが低下する可能性は低くなる。

担体の放出テスト
パラフィンワックスの放出速度は１９０ｍｇ／ｃｍ２／日で最も高く、次に蜜蝋、カルナバワックス、ヒマシワックスが続いた（図１２）。カルナバワックスとキャスターワックスは、蜜蝋に比べて放出速度が５０～４０％低いため、担体としてはより良い選択肢と思われる。

ブロモホルムは、パラフィンワックスで作製されたボーラスにおいて、厚さ２ｍｍの小さなキャップ付きボーラスにおいて３．５～５．４ｍｇ／ｃｍ２／日で最大の放出速度を示した（図１３Ａ～Ｃ）。

カルナバワックスで作られたボーラスの放出速度は、厚さ１ｍｍのボーラスで最大５．５ｍｇ／ｃｍ２／日、厚さ３ｍｍのボーラスで１．６６ｍｇ／ｃｍ２／日だった。

比較すると、蜜蝋で作られたボーラスは、７５％（重量）ブロモホルムで３ｍｇ／ｃｍ２／日の放出速度を示した（図１３Ｃ）。

ブロモホルムはヒマシワックスを溶解し、ボーラスを通して拡散して容器の底に溜まり、容器を溶解し、採取されたサンプルの水中にはブロモホルムが検出されなかったため、放出率を決定することはできなかった。キャスターワックスの実験はガラス瓶の中で繰り返すことができた。

強化されたボーラスからの放出率
別の試験から、上記の実施例１に記載したように調製した、６７％（重量）および７５％（重量）のブロモホルムを含む大型強化ボーラスの平均放出速度を図１４に示し、研究室で測定された同じボーラスからの放出速度と比較した。ボーラスの半分は、ｐＨ６．５の緩衝液で満たされた１ｋｇの砂が入った２０Ｌのバケツに入れられ、残りの半分は、４００ｇの木くずと１ｋｇの砂が入った２０Ｌのバケツに入れられた。２８日目の放出速度は、実験室で観察されたものと同等であった。木くずが入ったバケツと木くずが入っていないバケツの間では、ブロモホルム濃度にほとんど差が観察されなかった。ボーラスはほとんど無傷で残っているが、砂による圧縮があり、一部は蓋が開いていた。

実施例３：動物研究
本発明のボーラスを移植された動物からのメタン排出を測定するために動物研究が実施された。この実験は、８～１２週間離れた３つの期間で３回の治療と経時的な３回の繰り返し測定を行う、不均衡で完全にランダム化されたデザインとして設計された。

ニュージーランド、マナワツの研究農場から、行動特性と生体重に基づいて、予備の３頭を含む１９頭の乳牛未経産牛（生体重３１２±１４ｋｇ）を５０頭の集団から選択した。これらは、以下の３つの治療法のうちの１つに割り当てられた：ブロモホルムを含まないボーラス（対照；ｎ＝４）；約３００～４００ｍｇ／日の速度でブロモホルムを放出するボーラス（低、ｎ＝６）；または、約４５０～５８０ｍｇ／日を放出するボーラス（高、ｎ＝６）。SmaXtecボーラスは、動物の健康モニターとしてルーメン温度を監視し、毎週の血液サンプルを補うために同時に投与された。

未経産牛は研究農場からテストセンターに輸送され、食餌適応と呼吸室を使用したガス測定が行われた。未経産牛は、割り当てられた治療ボーラスを受ける前に７日間、牛舎と刈り取ったばかりの牧草地の環境に適応させた。ガス測定は、ボーラス投与の１３日後に開始した。ガス測定期間中、各未経産牛は４８時間呼吸室に入れられ、４つの測定グループで２週間かかった。呼吸室での測定が終了すると、動物は研究農場に戻された。

ボーラスの準備
ボーラスは、上記の実施例１に記載の手順に従って製造した。この試験で使用した以下の配合物を以下の表４に示す。

ボーラス投与
３つのバージョンのボーラスは、実験の最初の１０日以内に行われた。第１のバージョンは、ボーラス投与後５日以内にすべての動物が逆流した短いボーラスだった。対照ボーラスは治療ボーラスより長く、最初の３日間は逆流していなかったので、ボーラスのサイズが逆流の主な要因であると想定された。すべての第１のバージョンの治療ボーラスは、投与後５日目に第２のバージョンのボーラスに置き換えられた。しかし、第２のバージョンのより長いボーラスも逆流された。したがって、これらのボーラスは、第２のバージョンのボーラスと同じサイズの大幅に重いボーラスである第３のバージョンの治療ボーラスに置き換えられた。第３のバージョンのボーラスは現在まで逆流されていない。現在、低治療の未経産牛３頭を除き、ほぼすべての未経産牛に第３のバージョンのボーラスが投与されている。ボーラス逆流と再投与の詳細を表５に示す。

２つの対照ボーラスが逆流されたが、ボーラスＩＤが判読できなかったため、１つだけが特定された。未経産牛とボーラスの一致を特定することができなかったため、対照ボーラスはいずれも再投与されなかった。

飼料摂取量と生体重
未経産牛には、カットライグラスベースの牧草を自由に与えた。飼料は毎日約１０：００に研究農場で収穫され、テストセンターに輸送された。収穫した飼料を２つの割り当てに分け、第１の割り当てには午後１５：３０に給餌し、第２の割り当てには翌朝の０８：３０の給餌まで４℃で保管した。乾物の測定と飼料分析のために、各牧草の供給からサンプルが収集された。乾物（ＤＭ）は、３つのサブサンプルから１０５℃で２４時間オーブン乾燥することによって決定された。化学栄養素分析のために、別のサブサンプルを６５℃で４８時間オーブン乾燥した。使用した乾燥オーブンは両方とも強制空気オーブン（Avantgarde FED 720、Binder GmbH、ドイツ）だった。

メタン測定のために呼吸室に入る２日前に、牛は狭い空間に適応させるために代謝箱に入れられ、縛られていた。動物が代謝クレートまたは呼吸チャンバーに入っている場合、拒否された給餌を１日２回収集し、上記のように拒否されたＤＭを測定した。次いで、未経産牛の毎日の乾物摂取量を、提供された乾物と拒否された乾物の差から決定した。

生体重は、試験前に動物が研究農場で放牧されているときに２回（２０２１年７月１３日と２０２１年７月１６日）記録された。動物の体重は、２０２１年７月１９日にテスト農場に到着したときと、現場にいる間は７～１０日ごとに再度測定された。最初の生体重はボーラス投与前の２０２１年７月２３日に測定され、最終の生体重は動物が呼吸室から出た後のものだった。測定は２週間にわたって行われたため、一部の動物では最終的な生体重の日付が異なる。

ガス測定
発酵ガスであるメタン（ＣＨ_４）、二酸化炭素（ＣＯ_２）、および水素（Ｈ_２）は、ニュージーランド反芻動物メタン測定センター（AgResearch、パーマストンノース、ニュージーランド）にある４つの開回路呼吸チャンバーで定量された。各チャンバーは１５．４ｍ^３（長さ３．５ｍ×幅２ｍ×高さ２．２ｍ）で、空気流速度は約１．０ｍ^３／ｍｉｎで、ベンチュリ流量計を使用して差圧を測定することによって継続的に監視された。呼吸チャンバー内の温度は約２０℃、相対湿度は平均約７９％だった。すべてのガスは、4900C Continuous Emission Analyzer（Servomex Group Ltd、イーストサセックス、英国）を使用して約２．８分間隔で測定され、各ガスの１日あたりの生成量は、チャンバーに流入する濃度とチャンバーから流出する濃度の差から計算された（Pinares-Patino et al., 2012）。洗浄、給餌、糞便サンプリング、および飼料拒否の収集のために、呼吸チャンバーを１日２回（毎回約２０分）開けた。チャンバーが開いている間は測定は行われず、欠落したデータはドアが開く前の最後の１２個の値（約４５分）の平均を取ることによって補間された。

統計分析
最初の期間のガス測定のデータは、統計ソフトウェアＲ４．０．３（R Core Team、2020）の「predictmeans」および「lme4」パッケージを使用して分析された。各未経産牛の乾物摂取量とガス排出量のデータは、２つの測定日にわたって平均された。未経産牛は実験ユニットとして機能した。混合モデルには、固定効果として治療が含まれ、変量効果として測定グループにネストされた呼吸チャンバーが含まれていた。

生体重分析には、固定効果としての治療と反復測定としての時間を含み、反復測定の対象として未経産牛を使用した。この分析には、最初と最後の生体重のみが含まれていた。

結果
乾物の摂取量とガス排出量
未経産牛にブロモホルムを約３００～４００ｍｇ／日（低）または約４５０～５８０ｍｇ／日（高）で投与しても、呼吸室にいた２日間に測定された乾物摂取量には、対照群と比較して、影響しなかった。（ｐ＝０．４２）。両方：ＣＨ_４生成（ｇ／日）とＣＨ_４収量（ｇ／ｋｇ乾物摂取量単位）は、対照と比較して、低および高で９９％以上低減した（ｐ＜０．０１）。低および高処理でのＣＨ_４排出量の低減には、１日あたりのＨ_２排出量の増加が伴った（表７）。どちらの処理でもメタン排出量が完全に減少したため、より低い投与量で３０～９０％のメタン削減レベルを達成できる。１日の用量を減らすと、ボーラスの寿命を延ばすために必要以上のブロモホルムが使用されなくなり、動物への悪影響や動物製品の汚染の可能性のリスクが減少する。メタンの排出が完全に抑制されていることを考えると、アスパラゴプシスを含むブロモホルムを与えたときに観察されたように、乾物摂取量に悪影響が及ばなかったことは注目に値する（Roque et al. 2019）。

結論
観察されたように、上記の結果は、メタンの約９９％低減によって実証されるように、本発明によるボーラスを使用する治療がボーラス投与後数週間で非常に効果的であることを示している。

文脈上明らかに別途の必要がない限り、説明および特許請求の範囲全体を通じて、「含む」、「含んでいる」などの用語は、排他的または網羅的な意味ではなく、包括的な意味で解釈されるべきであり、つまり、「含むがこれに限定されない」という意味である。

上記および下記で引用されるすべての出願、特許および出版物の全開示は、もしあれば、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書における先行技術への言及は、その先行技術が世界のどの国の努力分野における共通一般知識の一部を形成するという承認または何らかの形の示唆ではなく、またそのように解釈されるべきではない。

本発明はまた、本出願の明細書において個別にまたは集合的に言及または示される部分、要素および特徴、および前記部分、要素または特徴の２以上の任意またはすべての組み合わせからなる、と広義に言うこともできる。

前述の説明において、整数または既知の等価物を有する構成要素に言及した場合、それらの整数は、あたかも個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載の現時点で好ましい実施形態に対する様々な変更および修正が当業者には明らかであることに留意されたい。このような変更および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、またそれに付随する利点を損なうことなく行うことができる。したがって、そのような変更および修正は本発明に含まれることが意図される。

実施例４
方法
材料
ＰＬＡ（３０５２Ｄ）、ＰＢＳ（サプライヤーConvex）、およびＰＢＡＴ（サプライヤーConvex）は、使用前にLabcono凍結乾燥機を使用してアルミホイルトレイ内で凍結乾燥し、ブレンド内の水分含有量を低減した。

ボーラスの製造
ＰＬＡ（３０５２Ｄ）、ＰＢＳ、ＰＢＡＴのブレンドは、ペレットを次の比率で混合して作成した。

ブレンドは、スクリュー速度２００ｒｐｍのLabTech同方向回転二軸押出機（Ｌ／Ｄ４４：１）中で融解ブレンドすることによって調製した。温度プロファイルは、１１のバレル加熱セクションにわたって上昇し、フィードスロートの７０℃からメインバレルに沿って２２０℃まで、そしてダイの２３０℃まで上昇した。ブレンドは、４ｍｍプレートを備えたトライブレード造粒機（Castin Machinery、NZ）を使用して造粒した。ブレンドをアルミホイルトレイに保管し、使用前にジップロックバッグに詰めた。すべてのブレンドは射出成形前に４０℃で一晩オーブン乾燥された。引張試験片（ASTM D368）および衝撃試験片（ISO 179）は、BOY 35A射出成形機で、フィードからノズルまで７０～２２０℃の温度プロファイルで製造された。金型温度を５０℃で一定に保った。ラノリンは離型剤として使用され、各引張棒が製造される前に金型にスプレーされた。

ボーラスの分析
射出成形による収縮は、引張試験片の幅と厚さを測定し、これを金型の幅と深さから差し引き、金型の幅と深さで割って１００を掛けて百分率を得ることで求めた。バンドソーを使用して引張棒を約２ｃｍの長さに切断し、５００グリットのサンドペーパーを使用して滑らかになるまで端を研磨した。直径１２０ｃｍの平底ガラスペトリ皿に、以下のブロモホルム濃度：３３、５０、６７、７５重量％の蜜蝋／ブロモホルム混合物を充填した。各ＰＬＡブレンドの３つのサンプルにラベルを付け、４ｄｐ電子天秤で重量を量り、デジタルノギスを使用して厚さ、長さ、幅を測定した。次に、これらを平らに置き、各ブロモホルム／蜜蝋配合物にゆっくりと押し込み、蜜蝋とＰＬＡ表面が確実に良好に接触するようにした。次に、ガラス蓋をペトリ皿の上に置き、絶縁テープを使用して密封した後、４０℃のインキュベーターに置いた。

ショアＤ硬度計を使用して７ｋｇの重さでサンプルの硬度をテストし、ＸＲＤを使用して構造特性もテストした。

２、３日ごとに、サンプルをペトリ皿から取り出し、ティッシュペーパーを使用して洗浄し、４ｄｐ電子天秤を使用して重量を量り、デジタルノギスを使用して測定した。

ブロモホルムの吸収は、サンプルの質量の全変化を測定し、サンプルの開始質量で割ることによって決定された。吸収速度は、測定間のサンプルの質量変化をブロモホルム/蜜蝋混合物と接触するサンプルの面積で割り、測定間の時間の変化で割ることによって決定された。

膨潤は、サンプルの体積の変化を測定し、サンプルの元の体積で割ることによって決定された。

結果
射出成形
ＰＬＡの収縮は約０．２％だったが、ＰＢＳおよびＰＢＡＴブレンドを増やすと約１～１．２％に増加した（図１６）。平均的な当業者は、所望のサイズおよび寸法のボーラスを生成するために収縮を調整する方法を知っている。様々なサイズのボーラスが可能であり、本特許出願の教示を考慮すると、それらはハロホルムの遅延放出を達成するために重要ではないことを理解されたい。

５０重量％未満の蜜蝋中のブロモホルム濃度では、より少ないブロモホルムが吸収され、これは、蜜蝋中の低ブロモホルム濃度ではブロモホルムの移動性が制限されていること、およびブロモホルムに対する蜜蝋の強力な保持能力を示唆している（図１６Ｂ）。蜜蝋中のブロモホルム濃度が増加し、ＰＬＡ中のＰＢＡＴおよびＰＢＳの質量分率が増加するにつれて、吸収されるブロモホルムの質量が増加し、最大吸収速度も増加した（図１６ＣおよびＤ）。ＰＬＡブレンドの吸収質量は、２００３Ｄ ＰＬＡおよび３Ｄプリント ＰＬＡの質量よりも低かった（図１６Ｅ）。

実施例５
方法
他に示さない限り、実施例４に記載したようにサンプルを調製し、分析した。

ショアＤ硬度計を使用して７ｋｇの重さでサンプルの硬度をテストし、ブロモホルム／蜜蝋混合物にさらす前後のＸＲＤを使用して構造特性もテストした。

ＸＲＤ分析には、５～７０ ２Ｔｈｅｔａの間のすべての角度で１ｃｍｘ５ｍｍの露出領域を維持するための調整可能なビームを備えたフラットサンプルステージホルダーを備えたPANalytica Empyrean XRDを次の構成で使用した。

ＸＲＤデータをＥｘｃｅｌにエクスポートし、１０ポイントスムージングで平滑化し、ベースラインを５～６０ ２ｔｈｅｔａの間で補正した。
結果
図１７は、ブロモホルムにさらす前後のＰＬＡブレンドの硬度分析を示している。したがって、担体にＰＢＳを含めることにより、混合物はブロモホルムへの曝露に対する感受性が低くなり、保存期間が促進される可能性がある。

実施例６：
強化された大量のボーラスの放出テスト（Rissington試験）
ボーラスはSolidworksで描画され、.stlファイルに変換され、FlashPrintで開かれて印刷ジョブが作成された。ボーラスは、E-Sun PLA+を１００％充填して使用し、標準解像度、第一層高さ０．２７ｍｍ、層高さ０．１８ｍｍ、周囲シェル２層、上部固体層３層、下部固体層３層、充填パターン六角形、印刷速度６０ｍｍ／ｓ、押出機温度２００℃、プレート温度５０°Ｃで、FlashForge Creator Pro ３Ｄプリンターで３つの部分（ケース、内部構造、キャップ）に分けて印刷された。

担体混合物としてヒマシワックス：パラフィンワックス（この実施例では、比は５０：５０）中に６７％および５５％（重量）のブロモホルムを含む２つの個別の配合物を調製した。次に、緻密化剤として亜鉛棒を挿入した後、個々のブロモホルムワックス混合物を厚さ１ｍｍのケーシングに注入した。はんだ付けガンを使用してキャップを取り付けて密封した。放出テストは、実施例１に記載の方法に若干の変更を加えて実施し、代わりに２Ｌ培地を使用し、毎日交換した。１０ｍｌのサンプルを採取し、酢酸エチルで適切に抽出した後、ＧＣに注入してブロモホルム放出を定量した。

ブロモホルムは、６７％（重量）のブロモホルム（１１５０ｍｇ／日）のボーラスからより高い速度で放出された。一方、放出速度は、９．５ｍｇ／日の５５％（重量）ブロモホルム負荷のボーラスからは遅くなった（図１８Ａ）。

次に、５７％（重量）のブロモホルムと１ｍｍおよび２ｍｍのケーシング、および５５％（重量）と６７％（重量）のブロモホルムと２ｍｍのケーシングを含む４つの異なるタイプのボーラス（各２つ）を亜鉛棒を用意して同様の担体組成で投与した。放出テストは上記の方法に従って実施した。２ｍｍのケーシングでは放出速度が遅く、ブロモホルム含有量に関係なく放出速度が遅いことが判明した（図１８Ｂ～Ｄ）。一方、５７％（重量）のブロモホルムを含む１ｍｍケーシングボーラスは７日間の遅れがあり、８日目には２４０ｍｇ、９日目には４００ｍｇに達した（図１８Ｄ）。７、８および９日間の累積プロットは、３１９ｍｇ／日の放出速度を示す最良の適合を示した（図１８Ｃ）。

それぞれのボーラスのそれぞれを、上記の実施例に記載の方法に従ってＲＭＥ中でテストした。６日間の研究後にボーラスを回収し、視覚的に検査した。ボーラスは損傷や変形の兆候もなく無傷のままだった。
実施例７：
ブロモホルム含有ボーラスの設計
この例で試験された好ましい一実施形態では、ボーラスは、以下に定義されるように構成されたハウジングおよびコアを備える。

Claims (59)

1. 動物に投与するために構成された遅延放出剤形またはボーラスであって、前記剤形および前記ボーラスが、一定期間にわたって動物に疎水性物質を放出するように構成されている、前記遅延放出剤形またはボーラス。
2. 反芻動物に投与するための遅延放出剤形またはボーラスであって、前記遅延放出剤形および前記ボーラスは、有効量の物質を放出するように構成される、前記遅延放出剤形またはボーラス。
3. 反芻動物に投与するための遅延放出剤形またはボーラスであって、
   前記遅延放出剤形および前記ボーラスは：
   担体と混合された反芻動物に投与される少なくとも１つの物質を含むコア；および
   コアの少なくとも一部を覆うハウジングを含み、
   ボーラスは、所定の期間にわたってハウジングを通して物質を放出するように構成されている、前記遅延放出剤形またはボーラス。
4. 担体と物質とが、ハウジングと物質との相互の親和性と比較して、相互に比較的高い親和性を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のボーラス。
5. 物質が、疎水性物質である、請求項４に記載のボーラス。
6. 物質が、少なくとも１つの阻害剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載のボーラス。
7. 阻害剤が、ハロホルムであり、該ハロホルムは、好ましくはブロモホルム、クロロホルム、ヨードホルム、およびそれらの組み合わせのリストから選択される、請求項６に記載のボーラス。
8. 少なくとも１つの阻害剤が、ブロモホルムである、請求項７に記載のボーラス。
9. ハロホルム、好ましくはブロモホルムが、コア中に３０重量％～８０重量％の量で含まれ、好ましくは３０重量％～７０重量％の量で含まれる、請求項７または８に記載のボーラス。
10. ハロホルム、好ましくはブロモホルムが、コア中に最大５５重量％の量で含まれる、請求項７～９のいずれか一項に記載のボーラス。
11. ハロホルム、好ましくブロモホルムが、コアに含まれ、担体はワックスを含むか、またはワックスからなる、請求項７～１０のいずれか一項に記載のボーラス。
12. 担体が、極性の物質である、請求項３～１１のいずれか一項に記載のボーラス。
13. 担体が、エステル、アルコールまたはカルボニル基などの極性官能基を含む、請求項１２に記載のボーラス。
14. 担体が、ミリスチン酸、ステアリン酸、ステリルアルコール、セチルアルコール、セトステリルアルコール、ヒマシワックス、蜜蝋、パラフィンワックス、ＰＥＧ４０００、カルナウバ、カンデリラ、ホホバ、ラノリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３～１３のいずれか一項に記載のボーラス。
15. ワックスが、ハロホルム（好ましくはブロモホルム）と混合され、好ましくは、担体が、蜜蝋、パラフィンワックスおよび／またはヒマシワックスを含み、より好ましくは、担体が、ヒマシワックスとパラフィンワックスとを、ヒマシワックスとパラフィンワックスとの重量比が４０：６０～６０：４０の間で含む、請求項１４に記載のボーラス。
16. 担体が、パラフィンワックスおよびヒマシワックスを含む、請求項１１または１２に記載のボーラス。
17. 少なくとも１つの金属片である、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のボーラス。
18. ハウジングが、コアの少なくとも一部が配置されるキャビティを含む、請求項３～１７のいずれか一項に記載のボーラス。
19. ハウジングが、開放端を含む、請求項３～１８のいずれか一項に記載のボーラス。
20. ボーラスが、開放端を閉じるように構成されたキャップを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のボーラス。
21. ハウジングおよびキャップが、コアを実質的にまたは完全に覆い、および取り囲んで、コアを画定する、請求項１～２０のいずれか一項に記載のボーラス。
22. ハウジングが、コアを完全に覆い取り囲む、請求項３～２１のいずれか一項に記載のボーラス。
23. ハウジングが、少なくとも４０のショアＤ硬度を有する物質から形成される、請求項３～２２のいずれか一項に記載のボーラス。
24. ハウジングが、７０未満のショアＤ硬度を有する物質から形成される、請求項３～２３のいずれか一項に記載のボーラス。
25. ハウジングが、阻害剤が移動できる材料から形成されている、請求項３～２４のいずれか一項に記載のボーラス。
26. ハウジングが、プラスチック材料から作られる、請求項３～２５のいずれか一項に記載のボーラス。
27. プラスチックが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリプロピレン、ＳＬＡポリマー、ＰＢＳ、ＰＢＡＴ、またはそれらの組み合わせのうちの１以上である、請求項２６に記載のボーラス。
28. ハウジングが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリブチレンアジパットテレフタレート（ＰＢＡＴ）を含む材料から作られ、担体が、ワックスを含むかまたはワックスからなる、請求項３～２７のいずれか一項に記載のボーラス。
29. 材料が、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリブチレンアジパットテレフタラート（ＰＢＡＴ）を、重量比１００：０から４０：６０の範囲のポリ乳酸（ＰＬＡ）：ポリブチレンアジパットテレフタラート（ＰＢＡＴ）比で含み、担体はワックスを含む、請求項２８に記載のボーラス。
30. ハウジングが、１以上の賦形剤を含む材料から作られる、請求項３～２９のいずれか一項に記載のボーラス。
31. １以上の賦形剤が、可塑剤、硬化剤および／または着色剤を含む、請求項３０に記載のボーラス。
32. ハウジングが、２ｍｍ未満の材料厚さを有し、好ましくは０．３～１．５ｍｍの範囲の材料厚さを有する、請求項３～３１のいずれか一項に記載のボーラス。
33. ハウジングが、所定の期間にわたって分解するように構成されている、請求項３～３２のいずれか一項に記載のボーラス。
34. コアが、３７℃を超える融点を有する、請求項３～３３のいずれか一項に記載のボーラス。
35. ハウジングの一部とコアとが互いに接触しないように隔離するために、ハウジングの少なくとも一部とコアとの間にバリア層をさらに備える、請求項３～３４のいずれか一項に記載のボーラス。
36. ボーラスが、ルーメン内へのブロモホルムの最大放出速度が１日当たり約０．０５ｇ～２ｇに達するように適合される、請求項７～３５のいずれか一項に記載のボーラス。
37. ボーラスが、ルーメン内へのブロモホルム１日当たり約０．１～０．５ｇ、好ましくはルーメン内へのブロモホルム１日当たり約０．２～０．３ｇの最大放出速度に達するように適合される、請求項３６に記載のボーラス。
38. ボーラスが、少なくとも２ヶ月の期間にわたって物質を放出するように適合される、請求項１～３７のいずれか一項に記載のボーラス。
39. 物質が、請求項４～３８のいずれか一項に定義される物質（最も好ましくはブロモホルム）であり、コアが、請求項４～３８のいずれか一項に定義されるコアであり、ハウジングが、請求項４～３８のいずれか一項に定義されるハウジングである、請求項１～３のいずれか一項に記載の遅延放出剤形。
40. 動物に物質を投与する方法であって、請求項１～３８のいずれか一項に記載のボーラス、または請求項１～３もしくは３９のいずれか一項に記載の遅延放出剤形を動物に投与するステップを含む、前記方法。
41. 反芻動物におけるメタン生成を低減させる方法であって、
    請求項１～３９のいずれか一項に記載のボーラス、または請求項１～３もしくは３９のいずれか一項に記載の遅延放出剤形を反芻動物に投与するステップを含む、前記方法。
42. 反芻動物におけるメタン生成を低減させるためのボーラスにおけるメタン阻害剤および担体の使用。
43. 反芻動物からのメタン排出を低減するためのボーラスにおけるメタン阻害剤および担体の使用。
44. 反芻動物からの１以上の温室効果ガス（「ＧＨＧ」）の排出を低減するためのボーラスの製造におけるハロホルムの使用。
45. 請求項１～３８のいずれか一項に記載のボーラスの製造方法であって、
    ａ．キャビティを有するハウジングを形成すること、
    ｂ．物質を含むコアを形成すること、
    ｃ．コアをキャビティに移送すること
    を含む、前記方法。
46. コアを形成するステップが、担体材料を物質と混合することを含む、請求項４５に記載の方法。
47. コアを形成するステップが、担体材料を物質と混合して混合物を生成する前に、担体材料を加熱して担体材料を融解することを含む、請求項４５または４６に記載の方法。
48. コアをキャビティに移送するステップが、混合物をキャビティに注入することを含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 反芻動物に投与するのに適合された遅延放出剤形であって、系がワックスとハロホルムの混合物を含む、前記遅延放出剤形。
50. 請求項４９に記載の反芻動物に投与するのに適合された遅延放出剤形であって、該遅延放出剤形が、ワックスおよびハロホルム（好ましくはブロモホルム）を含むコアと；およびコアの少なくとも一部を覆い、好ましくはコア全体を覆う、コーティングとを含み；遅延放出剤形が、ハロホルムを放出する、前記遅延放出剤形。
51. コーティングが、請求項４～３８のいずれか一項に記載のハウジングであり、コアが、請求項４～３８のいずれか一項に記載のコアである、請求項５０に記載の遅延放出剤形。
52. ハロホルムが、ブロモホルムである、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の遅延放出剤形。
53. 請求項４９～５２のいずれか一項に記載の遅延放出剤形、または請求項３～３８のいずれか一項に記載のボーラスであって、
    担体が、ワックスを含むか、もしくはワックスからなり、コーティング／ハウジングが、ＰＬＡ、ＰＢＡＴ、または両方の混合物を含み；好ましくは、コーティング／ハウジングが、ＰＬＡを含む、前記遅延放出剤形またはボーラス。
54. 請求項１、２、３９、４９～５３のいずれか一項に記載の遅延放出剤形、または請求項１～３８のいずれか一項に記載のボーラスであって、
    遅延放出剤形またはボーラスのコアが、１以上の金属粒子（好ましくは鋼粒子）を含み、粒子は好ましくは丸いものであり、ボーラス当たりまたは遅延放出剤形当たりの全粒子の合計が少なくとも１００グラムの質量を有する、前記遅延放出剤形またはボーラス。
55. 粒子が、顆粒および／または球である、請求項５４に記載の遅延放出剤形。
56. ワックスが、パラフィンおよび／またはカルナバおよび／またはヒマシワックスである、請求項４９～５５のいずれか一項に記載の遅延放出剤形。
57. コアが、３０重量％～７５重量％のハロホルム、好ましくはブロモホルムを含む、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の遅延放出剤形。
58. コーティング／ハウジングの厚さが、２ｍｍ未満である、請求項４９～５７のいずれか一項に記載の遅延放出剤形。
59. 遅延放出剤形が、ボーラスの形状を有する、請求項４９～５８のいずれか一項に記載の遅延放出剤形。