CN104523681A - 一种驱虫缓释控释大丸剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药领域，公开了一种驱虫缓释控释大丸剂，包含下述百分比的组分：0.5-25％驱虫药物、30-65％比重调节剂、20-60％可溶性玻璃、6-20％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量1-20％的润湿剂润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂。本发明生产工艺简单、质量可控，具有可操作性，便于实际生产；驱虫缓释控释大丸剂克服常规制剂在使用时出现的血药浓度峰谷现象，保持6个月以上，适用反刍动物体表体内寄生虫防治，尤其是牛、羊体内体表寄生虫病防治，降低了牛、羊排出的带有虫卵的粪便对牧草的污染，减少了牛、羊反复感染发病的可能。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种驱虫缓释控释大丸剂及其制备方法，尤其是涉及一种以莫西菌素作为主要有效成分的反刍动物体内体表驱虫缓释控释大丸剂及其制备方法，适用牛、羊体内体表寄生虫病防治，特别适合牧区放牧季节牛、羊的使用。
背景技术
反刍动物牛、羊的寄生虫病一直是牛、羊养殖过程的常见病，且对牛、羊的健康带来了严重的威胁，使动物机体消瘦，营养不良，若不能及时的治疗甚至能造成牛、羊的死亡，给养殖单位造成较大的经济损失。
目前，常见的牛羊用驱虫药物主要有有机磷类、伊维菌素、多拉菌素、吡喹酮等，剂型主要有溶液剂，浇泼剂、注射剂等。使用有机磷类药物驱虫，如果在药浴后处置不当，会给环境带来严重污染。溶液剂、浇泼剂、注射剂等常规的剂型在使用时易受到环境、放牧方式等因素的限制，一般只适合于规模化的圈养方式的牛、羊使用，使用过程中存在给药不方便，需要消耗大量的人力和物力的问题。在使用时，这些常规剂型中药物在动物体内不能够持续释放，导致出现血药浓度峰谷现象，放牧的牛、羊所排出的带有虫卵的粪便污染牧草，增加了牛、羊反复感染、发病的可能性。
发明专利申请(申请号201110055578.3)公开了牛羊复合微量元素缓释弹丸的制备方法，采用100吨油压机下压制，由于成型压力要求过大而损坏模具，不便于实际生产。现有的缓释控释大丸剂一般采用水泥块、塑料外壳作为组分，虽然起到了驱虫目的，但是水泥块、塑料外壳容易在动物机体内残留。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种含莫西菌素的驱虫缓释控释大丸剂，将驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂按照一定的比例混合，加入适量的润湿剂润湿搅拌后，加入到模具中，压制，制成反刍动物体内体外驱虫缓释控释大丸剂，该缓释控释大丸剂在反刍动物瘤胃内的前部的下1/3处，以恒定的速度释放所载的驱虫药物，血药浓度稳定，驱虫效果好，避免了因反复给药在动物机体内出现的血药浓度的峰谷现象，也避免了寄生虫对药物的耐药性的产生。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种驱虫缓释控释大丸剂，包含下述百分比的组分：0.5-25％驱虫药物、30-65％比重调节剂、20-60％可溶性玻璃、6-20％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量1-20％的润湿剂润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂；其中，所述的驱虫药物为莫西菌素，或者莫西菌素与伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、吡喹酮、左旋咪唑、氯氰碘柳胺、阿苯达唑、芬苯达唑、丙硫苯咪唑、甲苯达唑、哈乐松、双羟萘酸噻嘧啶中的至少一种组成的复方。
所述的驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂总量为100％。
优选的，一种驱虫缓释控释大丸剂，包含下述百分比的组分：7-25％驱虫药物、30-60％比重调节剂、20-50％可溶性玻璃、6-15％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量5-20％的润湿剂润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂。
进一步优选的，本发明所述的驱虫缓释控释大丸剂包含下述百分比的组分：7-20％驱虫药物、30-55％比重调节剂、22-40％可溶性玻璃、8-12％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量5-10％的润湿剂润润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂；其中，所述的驱虫药物为莫西菌素，或者莫西菌素与吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶中的一种组成的复方。
所述的比重调节剂为重晶石粉、铁粉、铜粉中的至少一种，优选为重金石粉。
所述的可溶性玻璃为模数为2.10-3.53的可溶性硅酸盐玻璃，优选为模数为2.10-3.53的可溶性硅酸钠。
所述的粘合剂为淀粉浆、壳聚糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的至少一种，优选为微晶纤维素。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸铝中至少一种，优选为硬脂酸镁。
所述的润湿剂为水或者模数为2.09-3.53的液体硅酸钠。
所述的模具为圆柱形，根据驱虫缓释控释大丸剂的适用对象选用不同的模具，当适用对象是牛时，模具的直径为20-30mm，高度为40-60mm；当适用对象是羊时，模具的直径为10-20mm，高度为20-30mm。
本发明所述的驱虫缓释控释大丸剂的密度为2.0-3.5g/cm3之间。所述的驱虫瘤胃缓释控释大丸剂为圆柱状，大小：牛用直径为20-30mm，高度为40-60mm；羊用直径为10-20mm，高度为20-30mm。
本发明的另一个目的是提供驱虫缓释控释大丸剂的制备方法，包括：按照配方称取组分：驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂，将上述组分混合均匀，再加入润湿剂润湿搅拌后，加入到模具中，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂。
所述的驱虫缓释控释大丸剂由液压制丸机压制成型，所述的液压压力为30-60吨。
所述的驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂的百分比分别为0.5-25％、30-65％、20-60％、6-20％和0.5-2％，所述的润湿剂占上述组分总含量的1-20％。
优选的，所述的驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂的百分比分别为7-25％、30-60％、20-50％、6-15％、0.5-2％，所述的润湿剂占上述组分总含量的5-20％。
进一步优选的，所述的驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂的百分比分别为7-20％、30-55％、22-40％、8-12％、0.5-2％，所述的润湿剂占上述组分总含量的5-10％。
本发明所述的驱虫缓释控释大丸剂在制备反刍动物体内体表驱虫药物中的应用，尤其是在制备牛、羊体内体表驱虫药物中的应用。本发明所述的驱虫缓释控释大丸剂中莫西菌素在动物机体内能以6-12ng/mL的血药浓度稳定的释放，其他驱虫药物也以稳定的速度释放，使莫西菌素和其他驱虫药物的血药浓度满足起到驱虫的血药浓度要求，且缓慢释放能保持6个月以上，可以克服常规制剂在使用时出现的血药浓度峰谷现象，适用牛、羊体内体表寄生虫病防治，特别适合牧区放牧季节牛、羊的使用。
本发明的有益效果：
本发明将驱虫药物、可溶性玻璃、粘合剂、比重调节剂和润滑剂按照一定的比例混合，制成驱虫缓释控释大丸剂，与其他的缓释控释大丸剂相比，采用新型的辅料可溶性玻璃，在动物机体内无残留；本发明驱虫缓释控释大丸剂生产工艺简单、质量可控，采用的液压制丸机进行压制，液压压力为30至60吨之间，保证了模具不会因为压力过大而损坏，更具有可操作性，便于实际生产；驱虫缓释控释大丸剂克服常规制剂在使用时出现的血药浓度峰谷现象，在动物机体内莫西菌素以6-12ng/mL的血药浓度稳定的释放，其他驱虫药物也以稳定的速度释放，保持6个月以上，适用反刍动物体表体内寄生虫防治，尤其是牛、羊体内体表寄生虫病防治，特别适合牧区放牧季节牛、羊的使用，降低了牛、羊排出的带有虫卵的粪便对牧草的污染，减少了牛、羊反复感染发病的可能。
附图说明
图1为驱虫缓释控释大丸剂。
图2为实施例1制得的驱虫缓释控释大丸剂在牛体内释放血药浓度区间图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
称取375g莫西菌素、2100g重晶石粉、2000g模数为3.40-3.53的可溶性硅酸钠、500g微晶纤维素和25g硬脂酸镁，将上述组分混合均匀，加入250g水进行润湿，将润湿后的混合物加入到直径为25mm、高度为50mm的模具中，采用液压制丸机在50吨的液压压力下进行压制，制成驱虫缓释控释大丸剂。
密度测试：随机抽取压制好的大丸10个，用游标卡尺测量压制好大丸的直径与高度，用分析天平称量其质量，根据密度计算公式(密度＝质量/体积)计算大丸的密度。具体数据见表1，本实施例制得的缓释控释大丸剂的密度在2.1-2.3g/cm3之间。
表1 实施例1制得的驱虫缓释控释大丸剂的密度
体外崩解试验：随机抽取压制好的4个大丸，配制人工瘤胃液(人工瘤胃液采用Menke和Steingass(1988)设计的配方配制)，模拟大丸体外崩解速度。用游标卡尺分别测定大丸的高度和直径，用天平分别称量大丸的质量，分别计录每个大丸初始的质量与表面积作为初始质量和初始表面积；再将大丸放到装有人工瘤胃液的烧杯中，将烧杯放到带有磁力搅拌功能的恒温水浴锅中40℃水浴，每天上午和下午打开磁力搅拌，搅拌2小时。分别在第1、2、3、4、5、6、7、10、15、22、29、36、51、66、96、126、156、186天进行溶出度的测定，测定溶出度的方法为：从人工瘤胃液中取出大丸，测定其质量与表面积，与前一次测量的质量和表面积比较，计算其质量与表面积的减少的值，减少质量/减少表面积即得出该大丸的溶出度(g/cm2)，见表2。大丸在初始放入到人工瘤胃液中后，由于吸收水分，质量和表面积都增加了，因此在第1-3天中溶出度出现了负值，从第4天开始，大丸基本上是按照每天0.1-0.3g/cm2的速度在稳定地崩解释放。
表2 驱虫缓释控释大丸剂的体外崩解试验结果
稳定性测试：将压制好的大丸用铝锡箔袋包装好，通过加速试验来检测驱虫大丸的稳定性。试验仪器为WD-A药物稳定性检查仪，国家药典标准，天津仪器厂生产。
加速试验是在超常条件(温度40±2℃、相对湿度75±5％)下进行，其目的是通过加速驱虫大丸的化学或物理变化，预测驱虫大丸剂的稳定性，为其运输和存贮提供必要的资料。取三组大丸，每组3粒，在温度40±2℃、相对湿度75±5％条件下，将供试品放置6个月，每1个月取样一次，对稳定性考察项目含量、外观色泽等进行检测，并将考察结果与受试样品的0月测定数据进行比较。见表3，结果表明，用铝锡箔袋包装的驱虫大丸稳定性好，莫西菌素含量变化很小，感官颜色没有变化。
表3 驱虫缓释控释大丸剂稳定性测试结果
体内释放血药浓度测试：试验方法，将本实施例制得的大丸经口给药，投到牛的瘤胃中，分别在第1、2、3、4、5、6、7、10、15、22、29、36、51、66、96、126、156、186天经牛颈静脉采血，分离血浆，通过HPLC来测定大丸中莫西菌素在体内的药物释放的血药浓度。结果见图2，可知本实施例制得的驱虫缓释控释大丸剂在牛体内以8-12ng/mL的血药浓度稳定的释放，保持6个月以上。
临床药效试验：为了验证驱虫缓释控释大丸剂的临床驱虫效果，选取了一个牛养殖场，该养殖场在周边牧场进行自由放牧。随机选取了体重相近的60头牛，分为2组，每组30只，一组为对照组，不给大丸，另外一组每头牛经口投服大丸一颗。在180天后，通过饱和盐水法检测其粪便中的虫卵，计算寄生虫的感染率，同时在体表随机选取5个部位用载玻片进行刮，然后进行涂片镜检，观察体外的寄生虫感染情况并统计感染的牛数量。结果见表4，表明，服用了含有莫西菌素的大丸剂的牛体外感染率为0，体内感染率为3.3％，明显低于对照组的体外感染率(33.3％)和体内感染率(66.7％)，具有良好的体内体外驱虫效果。
表4 驱虫缓释控释大丸剂的临床药效试验结果
实施例2
称取350g莫西菌素、2250g重晶石粉、1750g的模数为3.10-3.20的可溶性硅酸钠、600g微晶纤维素和50g硬脂酸镁，将上述组分混合均匀，加入300g模数为2.20-2.50的液体硅酸钠进行润湿，将润湿后的混合物加入到直径为15mm、高度为25mm的模具中，采用液压制丸机在50吨的液压压力下进行压制，制成驱虫缓释控释大丸剂。
采用本实施例1的使用的测试方法进行密度测试、体外崩解试验、稳定性测试、体内释放血药浓度测试，采用羊考察临床药效，本实施例制得的缓释控释大丸剂的密度在2.2-2.5g/cm3之间；体外崩解试验可知基本上以每天0.1-0.3g/cm2的速度在崩解释放；稳定性良好，所含的莫西菌素含量基本上没有变化，感官颜色无变化；在体内的药物释放稳定，在6个月内血药浓度维持在6-10ng/mL的区间；临床药效试验结果表明缓释控释大丸剂对羊体内体表的寄生虫具有很好的预防与治疗作用。
实施例3
称取325g莫西菌素、600g吡喹酮、2500g重晶石粉、1100g模数为3.10-3.20的可溶性硅酸钠、450g微晶纤维素和25g硬脂酸镁，将上述组分混合均匀，加入400g水进行润湿，将润湿后的混合物加入到直径为15mm、高度为25mm的模具中，采用液压制丸机在40吨的液压压力下进行压制，制成驱虫缓释控释大丸剂。
采用本实施例1的使用的测试方法进行密度测试、体外崩解试验、稳定性测试、体内释放血药浓度测试，采用羊考察临床药效，本实施例制得的驱虫缓释控释大丸剂的密度在2.5-2.8g/cm3之间；体外崩解试验可知基本上以每天0.1-0.3g/cm2的速度在崩解释放；稳定性良好，所含的莫西菌素、吡喹酮含量基本上没有变化，感官颜色无变化；在体内的药物释放稳定，在6个月内莫西菌素血药浓度维持在6-10ng/mL的区间，吡喹酮血药浓度维持在30-50ng/mL；临床药效试验结果表明缓释控释大丸剂对羊体内体表的寄生虫具有很好的预防与治疗作用。
实施例4
称取500g莫西菌素、2750g重晶石粉、1250g模数为3.10-3.20的可溶性硅酸钠、400g微晶纤维素和100g硬脂酸镁，将上述组分混合均匀，加入500g水进行润湿，将润湿后的混合物加入到直径为15mm、高度为25mm的模具中，采用液压制丸机在40吨的液压压力下进行压制，制成驱虫缓释控释大丸剂。
采用本实施例1的使用的测试方法进行密度测试、体外崩解试验、稳定性测试、体内释放血药浓度测试，采用羊考察临床药效，本实施例制得的缓释控释大丸剂的密度在2.5-2.8g/cm3之间；体外崩解试验可知基本上以每天0.1-0.3g/cm2的速度在崩解释放；稳定性良好，所含的莫西菌素含量基本上没有变化，感官颜色无变化；在体内的药物释放稳定，在6个月内血药浓度维持在6-10ng/mL的区间；临床药效试验结果表明缓释控释大丸剂对羊体内体表的寄生虫具有很好的预防与治疗作用。
实施例5
称取400g莫西菌素、600g双羟萘酸噻嘧啶、1500g重晶石粉、2000g模数为3.10-3.20的可溶性硅酸钠、450g微晶纤维素和50g硬脂酸镁，将上述组分混合均匀，加入500g模数为2.20-2.50的液体硅酸钠进行润湿，将润湿后的混合物加入到直径为15mm、高度为25mm的模具中，采用液压制丸机在50吨的液压压力下进行压制，制成驱虫缓释控释大丸剂。
采用本实施例1的使用的测试方法进行密度测试、体外崩解试验、稳定性测试、体内释放血药浓度测试，采用羊考察临床药效，本实施例所压制的缓释控释大丸剂的密度在2.0-2.2g/cm3之间；体外崩解试验可知基本上以每天0.1-0.3g/cm2的速度在崩解释放；稳定性良好，所含的莫西菌素、双羟萘酸嘧啶含量基本上没有变化，感官颜色无变化；在体内的药物释放稳定，在6个月内莫西菌素血药浓度维持在6-10ng/mL的区间，双羟萘酸噻嘧啶血药浓度维持在20-40ng/mL；临床试验结果表明缓释控释大丸剂对羊体内体表的寄生虫具有很好的预防与治疗作用。
尽管本发明是参照具体的实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。
Claims (10)
1.一种驱虫缓释控释大丸剂，其特征在于包含下述百分比的组分：0.5-25％驱虫药物、30-65％比重调节剂、20-60％可溶性玻璃、6-20％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量1-20％的润湿剂润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂；其中，所述的驱虫药物为莫西菌素，或者莫西菌素与伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、吡喹酮、左旋咪唑、氯氰碘柳胺、阿苯达唑、芬苯达唑、丙硫苯咪唑、甲苯达唑、哈乐松、双羟萘酸噻嘧啶中的至少一种组成的复方。
2.根据权利要求1所述的驱虫缓释控释大丸剂，其特征在于所述的驱虫缓释控释大丸剂包含下述百分比的组分：7-25％驱虫药物、30-60％比重调节剂、20-50％可溶性玻璃、6-15％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量5-20％的润湿剂润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂。
3.根据权利要求1所述的驱虫缓释控释大丸剂，其特征在于所述的驱虫缓释控释大丸剂包含下述百分比的组分：7-20％驱虫药物、30-55％比重调节剂、22-40％可溶性玻璃、8-12％粘合剂、0.5-2％润滑剂，将上述组分按照比例混合均匀，再加入占上述组分总含量5-10％的润湿剂润润湿搅拌后，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂。
4.根据权利要求1-3任一一项所述的驱虫缓释控释大丸剂，其特征在于所述的比重调节剂为重晶石粉、铁粉、铜粉中的至少一种；
所述的可溶性玻璃为模数为2.10-3.53的可溶性硅酸盐玻璃。
5.根据权利要求1-3任一一项所述的驱虫缓释控释大丸剂，其特征在于所述的粘合剂为淀粉浆、壳聚糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的至少一种；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸铝中至少一种。
6.根据权利要求1-3任一一项所述的驱虫缓释控释大丸剂，其特征在于所述的润湿剂为水或者模数为2.09-3.53的液体硅酸钠。
7.权利要求1所述的驱虫缓释控释大丸剂的制备方法，其特征在于包括：按照配方称取组分：驱虫药物、比重调节剂、可溶性玻璃、粘合剂和润滑剂，将上述组分混合均匀，再加入润湿剂润湿搅拌后，加入到模具中，压制成型，即得驱虫瘤胃缓释控释大丸剂。
8.根据权利要求7所述的驱虫缓释控释大丸剂的制备方法，其特征在于所述的驱虫缓释控释大丸剂由液压制丸机压制成型，所述的液压压力为30-60吨。
9.权利要求1所述的驱虫缓释控释大丸剂在制备反刍动物体内体表驱虫药物中的应用。
10.权利要求1所述的驱虫缓释控释大丸剂在制备牛、羊体内体表驱虫药物中的应用。
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